• -Comprimés filmés.
• -1 comprimé filmé de Kliogest N contient: 2 mg d'Estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum) et 1 mg de Norethisteronum acetas.
• +Comprimés filmés
• +1 comprimé filmé de Kliogest N contient:
• +2 mg d'Estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum) et 1 mg de Norethisteronum acetas.
• -·Traitement hormonal de substitution (THS) continu des manifestations du déficit d'estrogènes pendant la post-ménopause, telles que les bouffées de chaleur, les troubles du sommeil, les troubles urogénitaux (atrophie du vagin et de l'appareil génital externe, dyspareunie, incontinence urinaire) chez les patientes dont l'utérus est intact. Chez les patientes ne souffrant pas de perturbations vasomotrices, Kliogest N ne soulage pas les sautes d'humeur ni les états dépressifs. Chez les patientes présentant exclusivement des troubles urogénitaux sans manifestation simultanée d'un déficit d'estrogènes nécessitant un traitement, il convient de réaliser une estrogénothérapie topique et de renoncer à un THS systémique.
• +·Traitement hormonal de substitution (THS) continu des manifestations du déficit d'estrogènes pendant la post-ménopause, telles que les bouffées de chaleur, les troubles du sommeil, les troubles urogénitaux (atrophie du vagin et de l'appareil génital externe, dyspareunie, incontinence urinaire) chez les patientes non hystérectomisées. Chez les patientes ne souffrant pas de perturbations vasomotrices, Kliogest N ne soulage pas les sautes d'humeur ni les états dépressifs. Chez les patientes présentant exclusivement de troubles urogénitaux sans manifestation simultanée d'un déficit d'estrogènes nécessitant un traitement, il convient de réaliser une estrogénothérapie topique et de renoncer à un THS systémique.
• -Kliogest N est une association médicamenteuse de substitution hormonale estro-progestative continue destinée à l'usage chez les femmes dont l'utérus est intact. 1 comprimé filmé de Kliogest N par jour est pris sans interruption, si possible toujours à la même heure, conformément à l'emballage-calendrier, par voie orale.
• +Kliogest N est une association médicamenteuse de substitution hormonale estro-progestative continue destinée à l'usage chez les femmes non hystérectomisées. Un comprimé filmé de Kliogest N par jour est pris sans interruption, si possible toujours à la même heure, conformément à l'emballage-calendrier, par voie orale.
• -Il est préférable d'attendre une année après les dernières menstruations avant d'instaurer le traitement à Kliogest N. Les femmes en aménorrhée n'ayant jusqu'alors pas utilisé de THS ou les femmes ayant bénéficié d'une autre préparation combinée en continu peuvent commencer le traitement à Kliogest N à n'importe quel moment. Les femmes qui passent d'un traitement séquentiel à Kliogest N devraient commencer leur traitement peu après la fin de leur saignements de privation. Les symptômes de la ménopause disparaissent chez la plupart des femmes au cours des premières semaines de traitement.
• +Il est préférable d'attendre une année après les dernières menstruations avant d'instaurer le traitement à Kliogest N. Les femmes en aménorrhée n'ayant jusqu'alors pas utilisé de THS ou les femmes ayant bénéficié d'une autre préparation combinée en continu peuvent commencer le traitement avec Kliogest N à n'importe quel moment. Les femmes qui passent d'un traitement séquentiel avec Kliogest N devraient commencer leur traitement peu après la fin de leurs saignements de privation. Les symptômes de la ménopause disparaissent chez la plupart des femmes au cours des premières semaines de traitement.
• -Si la patiente oublie de prendre un comprimé, elle doit rattraper ce retard dès que possible, en l'espace de 12 heures. La probabilité de métrorragies ou de légers saignements vaginaux («spotting») peut augmenter lors de l'oubli d'une dose.
• +Si la prise a été oubliée, elle doit être rattrapée le plus vite possible, à moins que la dernière prise ne remonte à plus de 12 heures. Dans ce cas, il faut renoncer à prendre la dose manquante et prendre la dose suivante prescrite à l'heure prévue pour celle-ci.
• +La probabilité de métrorragies ou de légers saignements vaginaux («spotting») peut augmenter lors de l'oubli d'une dose.
• -·Cancer du sein actuel ou dans les antécédents, ou suspicion de cancer du sein
• -·Tumeurs malignes dépendantes d'hormones sexuelles, actuelles ou dans les antécédents, ou suspicion d'une telle tumeur (p.ex. cancer de l'endomètre)
• +·Carcinome mammaire actuel ou dans les antécédents, ou suspicion de carcinome mammaire
• +·Tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles, actuelles ou dans les antécédents, ou suspicion d'une telle tumeur (p.ex. cancer de l'endomètre)
• -·Affection thromboembolique artérielle actuelle ou récente (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, attaque d'apoplexie)
• +·Affection thromboembolique artérielle actuelle ou récente (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
• -La prescription d'un traitement hormonal de substitution est précédée d'un examen clinique de l'état de santé général et d'un examen gynécologique approfondi (y compris des seins), qui seront répétés une fois par année au moins. Il sera également tenu compte de l'anamnèse personnelle et familiale. Le type et la fréquence des examens de contrôle doivent être adaptés en fonction de la situation individuelle de risque de la patiente. Le rapport bénéfice/risque sera soigneusement pesé individuellement pour chaque patiente, avant chaque traitement. La posologie minimale efficace sera systématiquement choisie et appliquée pour la période la plus courte possible.
• +La prescription d'un traitement hormonal de substitution est précédée d'un examen clinique de l'état de santé général et d'un examen gynécologique approfondi (y compris des seins), qui seront répétés une fois par année au moins. Il sera également tenu compte de l'anamnèse personnelle et familiale. Le type et la fréquence des examens de contrôle doivent être adaptés en fonction de la situation individuelle de risque de la patiente. Le rapport bénéfice/risque sera soigneusement pesé individuellement pour chaque patiente, avant chaque traitement. La posologie minimale efficace sera systématiquement choisie et appliquée pour la période la plus courte possible. La substitution hormonale ne sera poursuivie qu'aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente demeure supérieur au risque encouru.
• -·symptômes d'une affection thromboembolique veineuse ou artérielle, avérée et/ou suspectée.
• +·symptômes d'un événement thromboembolique veineux ou artériel, avéré et/ou suspecté; en font également partie:
• -·perte brutale partielle ou complète de la vision ou apparition brutale d'une exophtalmie ou d'une diplopie
• +·perte brutale partielle ou totale de la vision
• -·hausse significative de la pression artérielle
• +·hausse cliniquement significative de la pression artérielle
• -·facteurs de risque pour des tumeurs dépendantes d'hormones sexuelles, p.ex. apparition d'un cancer du sein chez des parentes du premier degré
• +·facteurs de risque pour des tumeurs dépendantes des hormones sexuelles, p.ex. apparition d'un cancer du sein chez des parentes du premier degré
• -·facteurs de risque pour des maladies thromboemboliques (voir cidessous)
• +·facteurs de risque pour des maladies thromboemboliques (voir ci-dessous)
• -·dépressions chroniques sévères
• +·dépression chronique sévère
• +·chorée mineure
• -En cas d'aggravation ou de première apparition d'une situation ou d'un des facteurs de risque ci-après, il faut vérifier l'analyse du rapport bénéfices/risques et arrêter le traitement le cas échéant.
• +En cas d'aggravation ou de première apparition d'une situation ou d'un des facteurs de risque ci-après, il faut vérifier l'analyse individuelle du rapport bénéfices/risques et arrêter le traitement le cas échéant.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après sa cessation. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1.35 (95% CI 1.21-1.49) pour les femmes qui utilisaient un THS pendant cinq ans ou plus.
• -L'étude WHI montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combiné aux estrogènes conjugués et à l'acétate de médroxyprogestérone par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5.6 ans. Le risque relatif était de 1.24 [95% CI 1.02-1.50] pour le groupe estrogène/progestatif. Par contre sous la monothérapie, le risque n'était pas plus élevé (risque relatif 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• -L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'entrée dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu un THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ont jamais été traitées par un THS. Au total, 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès consécutifs à un cancer du sein ont été enregistrés après des durées moyennes d'observation de 2.6 et de 4.1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque significativement plus élevé que les femmes jamais traitées en termes de morbidité (1.66 [1.58-1.75), ainsi qu'éventuellement à un moindre degré en termes de mortalité due au cancer du sein (1.22 [95% CI 1.00-1.48]). Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie estro-progestative combinée (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Pour la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 [95% CI 1.21-1.40]). Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmente avec la durée d'utilisation. Après arrêt de la thérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans; risque relatif 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• +Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après sa cessation. Le risque relatif (RR) de développer un cancer du sein était de 1.35 (95% CI 1.21-1.49) pour les femmes qui utilisaient un THS pendant cinq ans ou plus.
• +L'étude Women's Health Initiative (WHI), une étude prospective de grande envergure, contrôlée contre placebo et randomisée montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combiné aux estrogènes conjugués et à l'acétate de médroxyprogestérone par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5.6 ans. Le RR était de 1.24 [95% CI 1.02-1.50] pour le groupe estrogène/progestatif. Par contre sous la monothérapie, le risque n'était pas plus élevé (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• +L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'entrée dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu un THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ont jamais été traitées par un THS. Au total, 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès consécutifs à un cancer du sein ont été enregistrés après des durées moyennes d'observation de 2.6 et de 4.1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque significativement plus élevé que les femmes jamais traitées en termes de morbidité (1.66 [95% CI 1.58-1.75), ainsi qu'éventuellement à un moindre degré en termes de mortalité due au cancer du sein (1.22 [95% CI 1.00-1.48]). Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie estro-progestative combinée (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Pour une monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 [95% CI 1.21-1.40]). Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmente avec la durée d'utilisation. Après arrêt de la thérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans; RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• -Le risque de cancer de l'endomètre sous monothérapie estrogénique chez les femmes avec un utérus intact est supérieur à celui des femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque le plus élevé semble correspondre à une utilisation de longue durée. Il a pu être montré que l'administration d'un progestatif en plus du traitement estrogénique conduit à une diminution du risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui est considérée comme un stade précurseur du cancer de l'endomètre.
• -De légers saignements vaginaux («spotting») ou des métrorragies peuvent se manifester au cours des premiers mois du traitement. Ceux-ci sont toutefois généralement passagers. Si de tels saignements apparaissent après un certain temps sous le traitement, persistent après les premiers mois de traitement ou après la fin du traitement, une clarification par des mesures diagnostiques appropriées (y compris une biopsie de l'endomètre) est indiquée, afin d'exclure les causes organiques, en particulier la présence d'une tumeur maligne.
• -
• +Le risque de survenue d'une hyperplasie de l'endomètre et de cancer de l'endomètre chez les femmes non hystérectomisées est élevé lorsque les estrogènes sont administrés seuls sur une période prolongée. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque le plus élevé semble correspondre à une utilisation de longue durée. Il a pu être montré que l'administration d'un progestatif en plus du traitement estrogénique conduit à une diminution du risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui est considérée comme un stade précurseur du cancer de l'endomètre.
• -Quelques études épidémiologiques ont indiqué qu'un traitement prolongé avec une mono-préparation aux estrogènes (d'au moins 5 à 10 ans) est lié à un risque accru de développer un cancer des ovaires. Quelques études, y compris l'étude WHI, laissent supposer un risque similaire ou un peu inférieur lors d'un usage à long terme d'un THS combiné. Dans le cadre de la Million Women Study, 4 cas supplémentaire par 10'000 utilisatrices sont survenus après 5 ans de THS.
• +Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être lié à un risque accru de développer un carcinome épithélial de l'ovaire. Un accroissement du risque a été également démontré pour un traitement par estrogènes en monothérapie et aussi pour un THS combiné. Alors que la plupart des études avaient montré un accroissement du risque uniquement lors d'un usage à long terme (c'est-à-dire d'au moins 5 ans), aucun lien avec la durée d'utilisation n'était retrouvé dans une méta-analyse publiée en 2015 (prenant en compte 17 études prospectives et 35 études rétrospectives au total).
• +Dans l'étude WHI prospective, contrôlée contre placebo et randomisée, un accroissement du risque d'une valeur statistiquement non significative était retrouvé (RR 1.41; 95% CI 0.75-2.66).
• +Le carcinome de l'ovaire étant beaucoup plus rare que le cancer du sein, l'accroissement absolu du risque chez les femmes qui utilisent un THS ou qui en ont récemment utilisé un est faible.
• -L'étude Womens Health Initiative (WHI), une étude prospective de grande envergure, contrôlée contre placebo, randomisée, réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré, pour une durée moyenne d'observation de 5.2 ans, un risque cardiovasculaire plus élevé sous traitement hormonal combiné oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone (MPA) que sous placebo (risque relatif 1.24 [95% CI 1.00-1.54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était plus élevé dans la première année de traitement, risque relatif 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, risque relatif 0.89; ménopause depuis 10 à 19 ans, risque relatif 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, risque relatif 1.71). Dans le bras sous monothérapie aux estrogènes, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a pu être démontrée (risque relatif 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• -L'étude «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study» (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4.1 ans (HERS) et 2.7 ans (HERS II) avec plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen au début de l'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronarienne préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous traitement hormonal de substitution oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone. Le risque relatif était de 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Le risque était plus élevé dans la première année de traitement (risque relatif 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• +L'étude (WHI) réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré, pour une durée moyenne d'observation de 5.2 ans, un risque cardiovasculaire plus élevé sous traitement hormonal combiné oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone (MPA) que sous placebo (RR 1.24 [95% CI 1.00-1.54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10'000 femmes-années). Le risque était plus élevé dans la première année de THS, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0.89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1.71).
• +Dans le bras sous monothérapie aux estrogènes, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a pu être démontrée (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• +L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4.1 ans (HERS) et 2.7 ans (HERS II) avec plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen au début de l'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronarienne préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous traitement hormonal de substitution oral avec estrogènes conjugués et MPA. Le risque relatif était de 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Le risque était plus élevé dans la première année de traitement (RR 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• -Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n=10'739 femmes hystérectomisées âgées entre 50 et 79 ans ont reçu soit une monothérapie avec des estrogènes équins conjugués (0.625mg/jour), soit du placebo. La durée moyenne du suivi était de 6,8 ans. Sous le THS, le risque d'accidents cérébraux vasculaires était accru (risque relatif 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). L'augmentation du risque s'est manifestée après la première année du traitement et a persisté pour le reste de la durée du traitement. Le risque relatif est indépendant de l'âge et du délai après la ménopause. Étant donné que le risque de base d'un accident vasculaire cérébral dépend fortement de l'âge, le risque total chez les femmes sous THS augmente avec l'âge.
• +Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n=10'739 femmes hystérectomisées âgées entre 50 et 79 ans ont reçu soit une monothérapie avec des estrogènes équins conjugués (0.625mg/jour), soit du placebo. La durée moyenne du suivi était de 6,8 ans. Sous le THS, le risque d'accidents cérébraux vasculaires était accru (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). L'augmentation du risque s'est manifestée après la première année du traitement et a persisté pour le reste de la durée du traitement.
• +Le risque relatif est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Étant donné que le risque de base d'un accident vasculaire cérébral dépend fortement de l'âge, le risque total chez les femmes sous THS augmente avec l'âge.
• -Un THS est associé à une augmentation du risque d'événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant une THS en comparaison aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
• -L'étude WHI montrait une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par substitution hormonale combinée s'élevait à 8 cas par 10'000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2.13 (95% CI 1.39-3.25). L'élévation du risque n'a été observée que chez les femmes sous thérapie de substitution hormonale et n'était pas présente chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
• +Un THS est associé à une augmentation du risque d'événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS par rapport aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
• +L'étude WHI montrait une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes sous THS combiné s'élevait à 8 cas par 10'000 femmes-années (15 contre 7), le risque relatif à 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• +L'élévation du risque n'a été observée que chez les femmes sous THS et n'était pas présente chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
• -Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV pendant une période de plus de 5 ans est estimé à 3 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 50-59 ans et à 8 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui suivent une thérapie de substitution hormonale pendant plus de 5 ans, il se produit entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV pour le groupe d'âge 50-59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60-69 ans, pour 1'000 femmes.
• -Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement pesé, et si possible, d'autres traitements doivent être envisagés. Les facteurs de risque pour les thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse correspondante, individuelle ou familiale, de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m2) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. La signification de la présence de veines variqueuses lors de TEV n'est actuellement pas claire. Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée, afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, une thérapie hormonale substitutive est contre-indiquée.
• +Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 50-59 ans et à 8 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui utilisent une THS pendant plus de 5 ans, il se produit entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV pour le groupe d'âge 50-59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60-69 ans, pour 1'000 femmes.
• +Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement pesé, et si possible, d'autres traitements doivent être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses (voir sous «Contre-indications») comprennent une anamnèse correspondante, individuelle ou familiale, de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m2), des affections malignes et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. La signification de la présence de veines variqueuses lors de TEV n'est actuellement pas claire.
• +Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée, afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, un THS est contre-indiquée.
• -Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d'éviter des thromboembolies veineuses postopératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la thérapie hormonale substitutive devrait être envisagée, si possible, quelques semaines avant l'intervention. Dans le cas d'interventions électives, l'interruption devrait débuter 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale ré-acquisition de la mobilité.
• -En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d'une TEV, le traitement doit être interrompu immédiatement. Les patientes doivent savoir qu'elles doivent immédiatement prendre contact avec le médecin si elles remarquent des symptômes possibles d'une TEV (comme des gonflements douloureux d'une jambe, une dyspnée ou des douleurs soudaines de la cage thoracique).
• +Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d'éviter des thromboembolies veineuses postopératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire du THS devrait être envisagée, si possible, quelques semaines avant l'intervention. Dans le cas d'interventions électives, l'interruption devrait débuter 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale ré-acquisition de la mobilité.
• +En cas d'apparition de symptômes correspondants à une TEV ou de soupçon d'une TEV, le traitement doit être interrompu immédiatement. Les patientes doivent savoir qu'elles doivent immédiatement prendre contact avec le médecin si elles remarquent des symptômes possibles d'une TEV (comme des gonflements douloureux d'une jambe, une dyspnée ou des douleurs soudaines de la cage thoracique).
• -En outre, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués oraux seuls et suivies pendant 5.2 ans en moyenne. Ni le traitement avec estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie aux estrogènes n'a montré d'effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS combiné (risque relatif 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
• -Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres modes d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques d'une THS.
• +En outre, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués oraux seuls et suivies pendant 5.2 ans en moyenne. Ni le traitement avec estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie aux estrogènes n'a montré d'effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS combiné (RR 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
• +Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres modes d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques d'un THS.
• -Les estrogènes peuvent provoquer une rétention de liquide, c'est pourquoi les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées.
• -Aucune association nette n'a été démontrée entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertension artérielle clinique. Une légère hausse de la pression artérielle a été observée chez les femmes sous THS, mais les cas d'augmentation cliniquement significative sont toutefois rares. Si des valeurs tensionnelles élevées durables apparaissent durant un THS, une interruption du traitement devrait être envisagée.
• +Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne; par conséquent, les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées.
• +Aucune association nette n'a été démontrée entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertension artérielle clinique. Une légère hausse de la pression artérielle a été observée chez les femmes sous THS, mais les cas d'augmentation cliniquement significative sont rares. Si des valeurs tensionnelles élevées durables apparaissent durant un THS, une interruption du traitement devrait être envisagée.
• -Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. C'est pourquoi le risque d'affection de la vésicule biliaire (surtout cholélithiase) est accru chez quelques femmes.
• -Les patientes présentant un prolactinome préexistant doivent être soumises à une surveillance médicale étroite (comprenant une détermination régulière du taux de prolactine), étant donné que des cas isolés d'augmentation de la taille de prolactinomes ont été rapportés sous estrogénothérapie. Lorsque l'on suspecte la présence d'une tumeur sécrétant de la prolactine (p.ex. en présence d'une galactorrhée, de céphalées, de troubles de la vision ou en cas de ménopause précoce), il faudrait l'exclure avant d'instaurer le traitement avec Kliogest N.
• -L'apport exogène d'estrogène entraîne une augmentation de la concentration sérique de la globuline liant la thyroxine (GLT). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela n'a pas de signification clinique. Des études laissent supposer que chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Kliogest N) pourrait augmenter le besoin de thyroxine. Chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait dont être surveillée régulièrement (au moyen d'une détermination de la TSH), en particulier durant les premier mois d'un THS.
• +Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. C'est pourquoi le risque d'affection de la vésicule biliaire (surtout cholélithiase) est accru chez certaines femmes sous estrogénothérapie.
• +Les patientes présentant un prolactinome préexistant doivent être soumises à une surveillance médicale étroite (comprenant une détermination régulière du taux de prolactine), étant donné que des cas isolés d'augmentation de la taille de prolactinomes ont été rapportés sous estrogénothérapie. Lorsque l'on suspecte la présence d'un prolactinome (p.ex. en présence d'une galactorrhée, de céphalées, de troubles de la vision ou en cas de ménopause précoce), il faudrait l'exclure avant d'instaurer un traitement avec Kliogest N.
• +L'apport exogène d'estrogène entraîne une augmentation de la concentration sérique de la globuline liant la thyroxine (GLT). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela n'a pas de signification clinique. Des études laissent supposer que chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Kliogest N) pourrait augmenter le besoin en thyroxine. Chez les patientes sous traitement substitutif avec des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait donc être surveillée régulièrement (au moyen d'une détermination de la TSH), en particulier durant les premier mois d'un THS.
• +De légers saignements vaginaux («spotting») ou des métrorragies peuvent se manifester au cours des premiers mois du traitement. Ceux-ci sont toutefois généralement passagers. Si de tels saignements apparaissent après un certain temps sous le traitement, persistent après les premiers mois de traitement ou après la fin du traitement, une clarification par des mesures diagnostiques appropriées (y compris une biopsie de l'endomètre) est indiquée, afin d'exclure les causes organiques, en particulier la présence d'une tumeur maligne.
• +
• -Chez les femmes atteintes d'un angiooedème héréditaire, des estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes.
• +Chez les femmes atteintes d'un angioœdème héréditaire, des estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes.
• -Les risques mentionnés plus haut d'un THS ont été décrits surtout lors du traitement de femmes de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune donnée sur la signification de ces données pour les patientes avec une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocrines/génétiques, une ovariectomie, une malignothérapie, etc.), jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans cette tranche d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfices-risques doit être réalisée, les causes de la ménopause précoce (chirurgical ou autres causes) devant être prises en compte dans l'évaluation.
• +Les risques mentionnés plus haut d'un THS ont été décrits surtout lors du traitement de femmes de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune donnée sur la signification de ces données pour les patientes avec une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, une malignothérapie, etc.), jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans cette tranche d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfices-risques doit être réalisée, les causes de la ménopause précoce (chirurgical ou autres causes) devant être prises en compte dans l'évaluation.
• -Kliogest N contient 36.3 mg de lactose par comprimé filmé. Les patientes présentant un déficit sévère en lactase devraient respecter cette quantité. Les patientes souffrant d'une forme rare héréditaire d'intolérance au galactose ou de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Kliogest N contient 36.3 mg de lactose par comprimé filmé. Les patientes présentant un déficit sévère en lactase devraient prendre cette quantité en considération. Les patientes souffrant d'une forme rare héréditaire d'intolérance au galactose ou de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique des hormones sexuelles
• +
• -Parmi ces principes actifs, on trouve p.ex. les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirez, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que le millepertuis (Hypericum perforatum). Le ritonavir, l'amprénavir, le nelfinavir et le télaprévir présentent, lorsqu'ils sont pris en même temps que des hormones stéroïdiennes, des propriétés induisant les enzymes, bien qu'ils soient en fait connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants.
• +Parmi ces principes actifs, on trouve p.ex. les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirez, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que le millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Le ritonavir, l'amprénavir, le nelfinavir et le télaprévir présentent, lorsqu'ils sont pris en même temps que des hormones stéroïdiennes, des propriétés induisant les enzymes, bien qu'ils soient en fait connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants.
• -Les hormones sexuelles peuvent également influencer le métabolisme d'autres médicaments. L'administration simultanée de cyclosporine et de Kliogest N peut entraîner une hausse des taux de cyclosporine, ce qui peut renforcer les effets indésirables de la cyclosporine (surtout hausse de la créatinine sérique et des transaminases).
• -Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clearance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. Une adaptation de la dose de lamotrigine peut s'avérer nécessaire. D'autres contraceptifs hormonaux et des traitements hormonaux de substitution n'ont pas été examinés. On s'attend toutefois à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions similaire. Lorsqu'un traitement à Kliogest N est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées étroitement au début du traitement.
• +Influence des hormones sexuelles sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Les hormones sexuelles peuvent également influencer le métabolisme d'autres médicaments. L'administration simultanée de ciclosporine et de Kliogest N peut entraîner une hausse des taux de ciclosporine, ce qui peut renforcer les effets indésirables de la ciclosporine (surtout hausse de la créatinine sérique et des transaminases).
• +À l'inverse, les hormones sexuelles peuvent aussi abaisser les concentrations plasmatiques d'autres principes actifs. Ainsi, une étude sur l'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clearance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. Une adaptation de la dose de lamotrigine peut s'avérer nécessaire. D'autres contraceptifs hormonaux et des traitements hormonaux de substitution n'ont pas été examinés. On s'attend toutefois à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions similaire. Lorsqu'un traitement avec Kliogest N est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées étroitement au début du traitement.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Interactions de mécanisme inconnu
• +Au cours d'études cliniques, on notait une élévation des ALAT cliniquement significative (notamment des cas d'élévation de plus de cinq fois la limite supérieure de la norme) apparaissant de manière significativement plus fréquente chez les patientes prenant simultanément des contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol et des principes actifs utilisés en association dans le traitement du VHC tels que l'ombitasvir/le paritaprévir/le ritonavir, avec ou sans dasabuvir, par rapport aux patientes qui avaient été traitées uniquement par des principes actifs antiviraux. En cas d'utilisation d'autres estrogènes (en particulier l'estradiol, celui contenu dans Kliogest N), l'incidence de l'élévation des transaminases n'était par contre pas supérieure à celle des patients ne prenant pas d'estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes qui prenait un autre type d'estrogène, la prudence est en principe recommandée en cas d'utilisation simultanée d'estrogène et de l'association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.
• +
• -La prise de Kliogest N est contre-indiquée durant la grossesse. Si une grossesse survient ou est suspectée sous Kliogest N, la patiente doit immédiatement arrêter le traitement et consulter un médecin.Des indices basés sur l'expérimentation animale laissent supposer qu'il existe des risques pour le fœtus.
• +La prise de Kliogest N est contre-indiquée durant la grossesse.
• +Si une grossesse survient ou est suspectée sous Kliogest N, la patiente doit immédiatement arrêter le traitement et consulter un médecin. Des indices basés sur l'expérimentation animale laissent supposer qu'il existe des risques pour le fœtus.
• -Aucune étude à ce sujet n'a été menée. On ne connaît pas d'effet indésirable de Kliogest N sur la capacité à conduire ou l'aptitude à utiliser des machines.
• +Aucune étude à ce sujet n'a été menée. On ne connaît pas d'effet indésirable de Kliogest N sur la capacité à conduire ou sur l'aptitude à utiliser des machines.
• -Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques sur Kliogest N étaient des douleurs mammaires et une légère tension mammaire ainsi que des hémorragies vaginales. Ces effets sont apparus chez 10% à 30% des patientes. Les hémorragies vaginales apparaissent surtout durant les premiers mois du traitement. Les douleurs mammaires disparaissent généralement après quelques mois de traitement.
• +Les effets secondaires les plus fréquemment survenus au cours des essais cliniques avec Kliogest N étaient des douleurs mammaires et une légère tension mammaire ainsi que des hémorragies vaginales. Ces effets sont apparus chez 10% à 30% des patientes. Les hémorragies vaginales apparaissaient surtout durant les premiers mois du traitement. Les douleurs mammaires disparaissaient généralement après quelques mois de traitement.
• -Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000); inconnus (basés principalement sur les déclarations spontannée issues de la surveillance du marché, dont la fréquence précise ne peut être estimée).
• +Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), inconnus (basés principalement sur les déclarations spontannée issues de la surveillance du marché, dont la fréquence précise ne peut être estimée).
• -Fréquents: rétention de liquide, prise de poids.
• -Inconnus: diminution du poids.
• +Fréquents: rétention liquidienne, prise de poids.
• +Inconnus: perte de poids.
• -Fréquents: dépression ou aggravation d'une dépression préexistante.
• +Fréquents: dépression ou aggravation d'une dépression préexistante
• -Fréquents: nausées, douleurs abdominales, ballonnements.
• -Inconnus: dysepsie, vomissements.
• +Fréquents: nausées, douleurs abdominales, ballonnements
• +Inconnus: dysepsie, vomissements
• -Affections musculo-squelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Autres effets secondaires rapportés en association avec un traitement par estrogènes/progestatifs sont:
• -Fibroadénome des seins, cancer du sein, infection des voies urinaires, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, nervosité, variations de l'humeur, labilité émotionnelle, palpitations, constipation, valeurs hépatiques anormales, ictère cholestatique, chloasma, érythème noueux, érythème multiforme, purpura vasculaire, sécrétions vaginales, douleurs abdominales, galactorrhée.
• +D'autres effets secondaires rapportés en association avec un traitement par estrogènes/progestatifs sont:
• +fibroadénome des seins, cancer du sein, infection des voies urinaires, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, variations de l'humeur, labilité émotionnelle, yeux secs, palpitations, constipation, valeurs hépatiques anormales, ictère cholestatique, chloasma, érythème noueux, érythème multiforme, purpura vasculaire, sécrétions vaginales, douleurs abdominales, galactorrhée.
• -Lors d'un surdosage aigu, il faut surtout s'attendre à des nausées et des vomissements. Un traitement des symptômes devrait être instauré.
• +Les symptômes possibles d'un surdosage d'associations d'estrogènes-progestatifs sont: nausées, vomissements, hypersensibilité mammaire et/ou métrorragies ainsi que, lors de surdosage chronique, humeur dépressive, acné et hirsutisme. Il n'existe aucun antidote spécifique, le traitement doit être symptomatique, le cas échéant.
• -L'estrogène synthétique 17β-estradiol contenu dans Kliogest N est identique du point de vue chimique et biologique à l'estradiol endogène humain. L'estrogène dans Kliogest N remplace l'estrogène dont la production diminue chez les femmes ménopausées, et s'oppose aux troubles ménopausiques et à l'ostéoporose.
• +L'estrogène synthétique 17β-estradiol contenu dans Kliogest N est identique du point de vue chimique et biologique à l'estradiol endogène humain. L'estrogène dans Kliogest N remplace les estrogènes dont la production diminue chez les femmes ménopausées, et s'oppose aux troubles ménopausiques et à l'ostéoporose.
• -Le remaniement osseux accru suite au déficit d'estrogènes, qui s'accompagne d'une diminution rapide de la densité osseuse, est caractéristique pour les femmes en post-ménopause. Le traitement préventif de l'ostéoporose chez les femmes exposées à un risque accru de fractures ostéoporotiques devrait être instauré dès que possible après le début de la ménopause. L'effet des estrogènes sur la densité osseuse est dosedépendant. La protection persiste aussi longtemps que le traitement est poursuivi. En ce qui concerne les risques d'un traitement à long terme, voir sous «Mises en garde et précautions».
• -L'effet de Kliogest N sur la densité minérale osseuse a été examiné dans le cadre d'une étude clinique randomisée, menée en double aveugle, contrôlées par placebo, sur n= 327 patientes d'une durée de 2 ans.
• -Toutes les femmes avaient reçu en plus 1000 mg de calcium par jour. Kliogest N a permis de prévenir de manière significative une perte de la masse osseuse dans les vertèbres lombaires, la hanche, l'avant-bras et l'ensemble du corps par comparaison avec des femmes ayant reçu un supplément de calcium, contrôlées par placebo. Chez des femmes au stade précoce de la post-ménopause (1 à 5 ans après les dernières règles), la modification en pour-cent de la valeur initiale de la densité minérale osseuse après deux ans de traitement avec Kliogest N était de 7.1% dans la vertèbre lombaire, de 4,7% dans le col du fémur et de 6,4% dans le trochanter fémoral. Le pourcentage de femmes chez lesquelles la densité minérale osseuse est restée identique ou s'est améliorée après deux ans de traitement à Kliogest N se montait à 91%.
• +Le remaniement osseux accru suite au déficit d'estrogènes, qui s'accompagne d'une diminution rapide de la densité osseuse, est caractéristique pour les femmes en post-ménopause. Le traitement préventif de l'ostéoporose chez les femmes exposées à un risque accru de fractures ostéoporotiques devrait être instauré dès que possible après le début de la ménopause. L'effet des estrogènes sur la densité osseuse est dose-dépendant. La protection persiste aussi longtemps que le traitement est poursuivi. En ce qui concerne les risques d'un traitement à long terme, voir sous «Mises en garde et précautions».
• +Études cliniques
• +L'effet de Kliogest N sur la densité minérale osseuse (DMO) a été examiné dans le cadre d'une étude clinique randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, sur n=327 patientes d'une durée de 2 ans. Toutes les femmes avaient reçu en plus 1000 mg de calcium par jour.
• +Kliogest N a permis de prévenir de manière significative une perte de la masse osseuse dans les vertèbres lombaires, la hanche, l'avant-bras et l'ensemble du corps par comparaison avec des femmes ayant reçu un supplément de calcium, contrôlées par placebo. Chez des femmes au stade précoce de la post-ménopause (1 à 5 ans après les dernières règles), la modification en pour-cent de la valeur initiale de la densité minérale osseuse après deux ans de traitement avec Kliogest N était de 7.1% dans la vertèbre lombaire, de 4,7% dans le col du fémur et de 6,4% dans le trochanter fémoral. Le pourcentage de femmes chez lesquelles la densité minérale osseuse est restée identique ou s'est améliorée après deux ans de traitement à Kliogest N® se montait à 91%.
• -L'estradiol micronisé, tel qu'il est présent dans Kliogest N, est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal après administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales, de près de 44 pg/ml (dans la fourchette de 30 à 53 pg/ml) sont atteintes au bout de 6 heures après l'administration de 2 mg. La biodisponibilité se monte à 3% environ de la dose administrée.
• +L'estradiol micronisé, tel qu'il est présent dans Kliogest N, est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal après administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales, de près de 44 pg/ml (dans la fourchette de 30 à 53 pg/ml) sont atteintes au bout de 6 heures après l'administration de 2 mg. La biodisponibilité s'élève à 3% environ de la dose administrée.
• -Elimination:
• +Élimination:
• -L'acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 0.5 à 1.5 heures. La biodisponibilité se monte à près de 60% de la dose administrée.
• +L'acétate de noréthistérone (NETA) est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone. Des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 0.5 à 1.5 heures. La biodisponibilité se monte à près de 60% de la dose administrée.
• -La NET est liée à la SHBG (36%) et à l'albumine (61%).
• -Le NETA et ses métabolites traversent le placenta et sont sécrétés dans le lait maternel.
• +Le NETA est lié à la SHBG (36%) et à l'albumine (61%).
• +Le NET et ses métabolites traversent le placenta et sont sécrétés dans le lait maternel.
• -La NET est soumise à un métabolisme de premier passage dans le foie et d'autres organes intestinaux. Les principaux métabolites sont des isomères de la 5α-dihydro-NET et de la tétrahydro-NET.
• +Le NETA est soumis à un métabolisme de premier passage dans le foie et d'autres organes intestinaux. Les principaux métabolites sont des isomères de la 5α-dihydro noréthistérone et de la tétrahydro-noréthistérone.
• -La demi-vie terminale plasmatique de la NET se monte à 10 heures environ. Les métabolites sont éliminés essentiellement avec les urines, sous forme de sulfates conjugués ou de glucuronides.
• +La demi-vie terminale plasmatique du NETA se monte à 10 heures environ. Les métabolites sont éliminés essentiellement avec les urines, sous forme de sulfates conjugués ou de glucuronides.
• -Des études précliniques avec l'estradiol ou des associations d'estradiol et de noréthistérone sur la toxicité après des administrations répétées, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérigène n'ont pas fourni d'indice laissant supposer qu'il existe un risque particulier pour l'être humain. Il faut toutefois tenir compte du fait que les hormones sexuelles stéroïdes peuvent favoriser la croissance de certains tissus et de tumeurs hormono-dépendants.
• +Des études précliniques avec l'estradiol ou des associations d'estradiol et de noréthistérone sur la toxicité après des administrations répétées, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérigène n'ont pas fourni d'indice laissant supposer qu'il existe un risque particulier pour l'être humain. Il faut toutefois tenir compte du fait que les hormones sexuelles stéroïdiennes peuvent favoriser la croissance de certains tissus et de tumeurs hormono-dépendants.
• -Kliogest N comprimés filmés 28 (emballage-calendrier) [B]
• +Kliogest N comprimés filmés: 28* (emballage-calendrier) [B]
• -Novo Nordisk Pharma SA, CH-8700 Küsnacht/ZH.
• +Novo Nordisk Pharma SA, Zürich.
• -Février 2015.
• +Mars 2017.