• -Principe actif: Clarithromycinum.
• -Excipients: Vanillium; Color.: E104; Conserv.: Ac. Sorbicum (E200); Excipiens pro compr. obduct.
• +Principe actif
• +Clarithromycinum.
• +Excipients
• +Vanillium; Color.: E104; Conserv.: Ac. Sorbicum (E200); Excipiens pro compr. obduct.
• -Comme la clarithromycine est essentiellement éliminée par le foie, il faut assurer une surveillance soigneuse en cas de perturbation grave de la fonction hépatique. On a rapporté des altérations de la fonction hépatique, incluant des enzymes hépatiques augmentées ainsi que des hépatites hépatocellulaires et/ou cholestatiques avec ou sans ictère, sous traitement avec la clarithromycine. Cette altération de la fonction hépatique peut être grave et est généralement réversible. On a rapporté certains cas d'altération de la fonction hépatique à issue mortelle, ceux-ci étaient en général en lien avec une grave maladie sousjacente et/ou une médication concomitante. Si des signes/symptômes d'une hépatite, tels qu'anorexie, ictère, urine foncée, prurit ou abdomen douloureux apparaissent, le traitement par la clarithromycine doit être immédiatement interrompu.
• -En cas d'altération grave de la fonction rénale, il faut, le cas échéant, ajuster la posologie (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Comme la clarithromycine est essentiellement éliminée par le foie, la prudence est de rigueur lors d'une administration de clarithromycine chez des patients insuffisants hépatiques et il faut assurer une surveillance soigneuse en cas de perturbation grave de la fonction hépatique. On a rapporté des altérations de la fonction hépatique, incluant des enzymes hépatiques augmentées ainsi que des hépatites hépatocellulaires et/ou cholestatiques avec ou sans ictère, sous traitement avec la clarithromycine. Cette altération de la fonction hépatique peut être grave et est généralement réversible. On a rapporté certains cas d'altération de la fonction hépatique à issue mortelle, ceux-ci étaient en général en lien avec une grave maladie sous-jacente et/ou une médication concomitante. Si des signes/symptômes d'une hépatite, tels qu'anorexie, ictère, urine foncée, prurit ou abdomen douloureux apparaissent, le traitement par la clarithromycine doit être immédiatement interrompu.
• +La prudence est également de rigueur lors d'une administration de clarithromycine chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. En cas d'altération grave de la fonction rénale, il faut, le cas échéant, ajuster la posologie (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Ces infections sont souvent causées par Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes, qui peuvent tous deux être résistants aux macrolides. C'est pourquoi il est important de tester leur sensibilité. Si des antibiotiques bêta-lactamines ne peuvent pas être employés (p.ex. pour cause d'allergie), d'autres antibiotiques tels que la clindamycine peuvent être le traitement de premier choix. Actuellement, les macrolides ne jouent un rôle que dans quelques infections de la peau et des parties molles, comme les infections causées par Corynebacterium minutissimum (érythrasma), l'acné, l'érysipèle et dans des situations où la pénicilline ne doit pas être employée.
• -En cas de grave réaction aiguë d'hypersensibilité comme anaphylaxie, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome d'hypersensibilité (DRESS) et purpura d'Henoch-Schönlein, la clarithromycine doit être immédiatement arrêtée et un traitement d'urgence adéquat initié.
• +Ces infections sont souvent causées par Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes, qui peuvent tous deux être résistants aux macrolides. C'est pourquoi il est important de tester leur sensibilité. Si des antibiotiques bêtalactamines ne peuvent pas être employés (p.ex. pour cause d'allergie), d'autres antibiotiques tels que la clindamycine peuvent être le traitement de premier choix. Actuellement, les macrolides ne jouent un rôle que dans quelques infections de la peau et des parties molles, comme les infections causées par Corynebacterium minutissimum (érythrasma), l'acné, l'érysipèle et dans des situations où la pénicilline ne doit pas être employée.
• +Hypersensibilité
• +En cas de grave réaction aiguë d'hypersensibilité comme anaphylaxie, réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCAR) (p.ex. pustulose exanthématique aiguë généralisée [PEAG]), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) et purpura d'Henoch-Schönlein, la clarithromycine doit être immédiatement arrêtée et un traitement d'urgence adéquat initié. Il faut instruire les patients au sujet des signes d'alerte correspondants, p.ex. prurit, papules et détresse respiratoire lors d'anaphylaxie, ou p.ex. fièvre, éruption cutanée douloureuse qui s'étend, formation de vésicules, inflammation des yeux et des muqueuses et apparition de petites pustules douloureuses lors d'autres réactions d'hypersensibilité.
• +Cytochrome 450
• -Aussi bien la clarithromycine que l'atazanavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d'une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. L'administration concomitante de clarithromycine (500 mg 2× par jour) et d'atazanavir (400 mg 1× par jour) a entraîné un doublement de l'exposition à la clarithromycine et une réduction de 70% de l'exposition à la 14(R)-hydroxyclarithromycine, avec une augmentation de 28% de l'AUC de l'atazanavir. En raison de la grande marge thérapeutique de la clarithromycine, une réduction de la dose ne devrait pas être nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min), la dose de clarithromycine doit être réduite de 50%. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75% à l'aide de formes galéniques appropriées (par exemple suspension). La dose journalière maximale de 1 g de clarithromycine ne doit pas être dépassée lors d'une prise concomitante d'inhibiteurs de la protéase.
• +Aussi bien la clarithromycine que l'atazanavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d'une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. L'administration concomitante de clarithromycine (500 mg 2× par jour) et d'atazanavir (400 mg 1× par jour) a entraîné un doublement de l'exposition à la clarithromycine et une réduction de 70% de l'exposition à la 14(R)hydroxyclarithromycine, avec une augmentation de 28% de l'AUC de l'atazanavir. En raison de la grande marge thérapeutique de la clarithromycine, une réduction de la dose ne devrait pas être nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min), la dose de clarithromycine doit être réduite de 50%. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75% à l'aide de formes galéniques appropriées (par exemple suspension). La dose journalière maximale de 1 g de clarithromycine ne doit pas être dépassée lors d'une prise concomitante d'inhibiteurs de la protéase.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Occasionnel Leucopénie, neutropénie, éosinophilie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Occasionnel Leucopénie, neutropénie, éosinophilie.
• -Troubles psychiatriques Fréquent Insomnie.
• +Affections psychiatriques Fréquent Insomnie.
• -Troubles du système nerveux Fréquent Céphalées (2%). Obnubilation (1%), modifications du goût (1%).
• +Affections du système nerveux Fréquent Céphalées (2%). Obnubilation (1%), modifications du goût (1%).
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif Occasionnel Acouphènes, troubles auditifs.
• -Troubles cardiaques Occasionnel Intervalle QT prolongé, palpitations.
• -Troubles gastro-intestinaux Fréquent Nausées (3%), diarrhée (3%), dyspepsie (2%), douleurs abdominales (2%). Vomissements (1%)
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Occasionnel Acouphènes, troubles auditifs.
• +Affections cardiaques Occasionnel Intervalle QT prolongé, palpitations.
• +Affections gastro-intestinales Fréquent Nausées (3%), diarrhée (3%), dyspepsie (2%), douleurs abdominales (2%). Vomissements (1%)
• -Troubles hépato-biliaires Occasionnel Cholestase, hépatite, gamma-glutamyltransférase élevée.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Fréquent Prurit (1%), rash, transpiration élevée.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration Fréquent Asthénie (1%).
• +Affections hépato-biliaires Fréquent Occasionnel Augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) (1%) Cholestase, hépatite, gammaglutamyltransférase élevée, taux accru de phosphatase alcaline, taux accru de lactate déshydrogénase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Prurit (1%), rash, transpiration élevée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Asthénie (1%).
• -Investigations Fréquent Elévation des ALAT (1%), élévation des ASAT (1%).
• -Occasionnel Elévation des phosphatases alcalines, élévation de la lactate déshydrogénase.
• -Des préparations contenant de la clarithromycine comme substance active sont commercialisées dans différentes compositions et formulations galéniques. Le tableau ci-dessous présente une liste des effets secondaires constatés lors de la surveillance postmarketing de toutes les formulations et formes de clarithromycine, y compris des formulations de clarithromycine à libération retardée. En raison du grand nombre de prescriptions de clarithromycine dans le monde, il n'est pas possible de déterminer une fréquence précise des effets secondaires existants.
• +Des préparations contenant de la clarithromycine comme substance active sont commercialisées dans différentes compositions et formulations galéniques. Le tableau ci-dessous présente une liste des effets secondaires constatés lors de la surveillance post-marketing de toutes les formulations et formes de clarithromycine, y compris des formulations de clarithromycine à libération retardée. En raison du grand nombre de prescriptions de clarithromycine dans le monde, il n'est pas possible de déterminer une fréquence précise des effets secondaires existants.
• -Troubles du système sanguin et lymphatique Agranulocytose, thrombopénie, anémie hémolytique.
• -Troubles du système immunitaire Réactions allergiques comme urticaire, prurit et manifestations cutanées modérées (éruption, éruption maculo-papillaire) (1,1%) jusqu'à anaphylaxie et syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique (sous clarithromycine par voie orale), angiœdème.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Agranulocytose, thrombopénie, anémie hémolytique.
• +Affections du système immunitaire Réactions allergiques comme urticaire, prurit et manifestations cutanées modérées (éruption, éruption maculo-papillaire) (1,1%) jusqu'à anaphylaxie et syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique (sous clarithromycine par voie orale), Angiœdème.
• -Troubles psychiatriques Cauchemars, confusion, désorientation, hallucinations, psychoses, dépersonnalisation, dépression, manie.
• -Troubles du système nerveux Convulsions, obnubilation, perte du sens gustatif, perte du sens olfactif, troubles de l'odorat (généralement en association à des troubles du goût), céphalées, paresthésie.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif Perte de l'audition, généralement réversible à l'arrêt du traitement.
• -Troubles cardiaques Des cas rares de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire et de torsades de pointe ont été observés sous clarithromycine.
• -Troubles vasculaires Hémorragie chez des patients traités concomitamment avec des anticoagulants oraux.
• -Troubles gastro-intestinaux Pancréatite, vomissements, coloration des dents (coloration des dents généralement réversible avec un nettoyage dentaire professionnel), nausée, sensation de lourdeur épigastrique (de type crampe dans des cas rares), selles molles et diarrhée, dyspepsie, troubles du goût ainsi que coloration réversible de la langue (sous traitement associant l'oméprazole). Comme pour d'autres antibiotiques, l'apparition d'une colite pseudomembraneuse a également été rapportée sous clarithromycine (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles hépato-biliaires Troubles de la fonction hépatique, augmentation des enzymes hépatiques, hépatite hépatocellulaire et/ou cholestatique, avec ou sans ictère. L'atteinte hépatique peut être grave et est généralement réversible. Des cas très rares de défaillance hépatique avec issue létale ont été rapportés. En général, ces cas allaient de pair avec une maladie sous-jacente sévère et/ou une comédication. En fonction de la sévérité, un arrêt du traitement par la clarithromycine est nécessaire.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Éruption cutanée liée au médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), acné, purpura rhumatoïde de Schönlein-Henoch.
• -Système musculosquelettique (troubles fonctionnels de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os) Myalgie, rhabdomyolyse (quelques cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lorsque la clarithromycine avait été administrée en même temps que d'autres médicaments associés à un risque de rhabdomyolyse (par exemple statines, fibrates, colchicine ou allopurinol)), myopathie.
• -Troubles rénaux et urinaires Des augmentations du BUN et de la créatinine sérique ont été mesurées rarement et principalement sous hautes doses. Des défaillances rénales sont survenues dans des cas isolés. Un rapport de causalité n'a pas été démontré. Néphrite interstitielle.
• +Affections psychiatriques Cauchemars, confusion, désorientation, hallucinations, psychoses, dépersonnalisation, dépression, manie.
• +Affections du système nerveux Convulsions, obnubilation, perte du sens gustatif, perte du sens olfactif, troubles de l'odorat (généralement en association à des troubles du goût), céphalées, paresthésie.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Perte de l'audition, généralement réversible à l'arrêt du traitement.
• +Affections cardiaques Des cas rares de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire et de torsades de pointe ont été observés sous clarithromycine.
• +Affections vasculaires Hémorragie chez des patients traités concomitamment avec des anticoagulants oraux.
• +Affections gastro-intestinales Pancréatite, vomissements, coloration des dents (coloration des dents généralement réversible avec un nettoyage dentaire professionnel), nausée, sensation de lourdeur épigastrique (de type crampe dans des cas rares), selles molles et diarrhée, dyspepsie, troubles du goût ainsi que coloration réversible de la langue (sous traitement associant l'oméprazole). Comme pour d'autres antibiotiques, l'apparition d'une colite pseudomembraneuse a également été rapportée sous clarithromycine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections hépatobiliaires Troubles de la fonction hépatique, augmentation des enzymes hépatiques, hépatite hépatocellulaire et/ou cholestatique, avec ou sans ictère. L'atteinte hépatique peut être grave et est généralement réversible. Des cas très rares de défaillance hépatique avec issue létale ont été rapportés. En général, ces cas allaient de pair avec une maladie sous-jacente sévère et/ou une comédication. En fonction de la sévérité, un arrêt du traitement par la clarithromycine est nécessaire.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCAR) (p.ex. pustulose exanthématique aiguë généralisée [PEAG], exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques [DRESS]), acné, purpura rhumatoïde de Schönlein-Henoch.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Myalgie, rhabdomyolyse (quelques cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lorsque la clarithromycine avait été administrée en même temps que d'autres médicaments associés à un risque de rhabdomyolyse (par exemple statines, fibrates, colchicine ou allopurinol)), myopathie.
• +Affections du rein et des voies urinaires Des augmentations du BUN et de la créatinine sérique ont été mesurées rarement et principalement sous hautes doses. Des défaillances rénales sont survenues dans des cas isolés. Un rapport de causalité n'a pas été démontré. Néphrite interstitielle.
• -** Critères de sensibilité spéciaux suite à une répartition bifocale (voir sous «Valeurs standards pour l'interprétation»), des souches résistantes sont possibles.
• +** Critères de sensibilité spéciaux suite à une répartition bifocale; des souches résistantes sont possibles.
• -La sensibilité est généralement déterminée par le test de diffusion selon la technique de Kirby-Bauer avec des bandelettes contenant 15 µg de clarithromycine. La corrélation entre les diamètres des zones d'inhibition ainsi obtenus et les valeurs CMI obtenues par tests de dilution est la suivante:
• -Les concentrations critiques suivantes de CMI qui permettent de distinguer entre organismes sensibles et organismes résistants ont été définies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour la clarithromycine:
• -Microorganismes Diamètres du disque d'inhibition (mm) Concentrations critiques CMI (µg/ml)
• -S I R S (≤) R (>)
• -Staphylocoques >18 14-17 <13 1 2
• -Streptocoques >21 17-20 <16 0.25 0.5
• -Haemophilus influenzae >13 11-12 <10 1 32
• -Moraxella catarrhalis 0.25 0.5
• +Détermination de la sensibilité
• +La sensibilité est généralement déterminée par le test de dilution indiquant la CMI ou par le test de diffusion selon la technique de Kirby-Bauer.L'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) a défini pour la clarithromycine les seuils de sensibilité corrélés suivants pour la CMI et le diamètre de la zone d'inhibition:
• +Microorganisme Seuil de CMI (mg/l de clarithromycine) Diamètre de la zone d'inhibition (mm)
• +S1 ≤ R1 > Contenu des bandelettes (μg d'érithromycine2) S1 ≥ R1 <
• +Staphylococcus spp. 1 2 152 212 182
• +Streptococcus spp. (groupes A, B, C, G) 0,25 0,5 152 212 182
• +Streptococcus pneumoniae 0,25 0,5 152 222 192
• +Haemophilus influenzae 1 32 152 502 102
• +Moraxella catarrhalis 0,25 0,5 152 232 202
• +Helicobacter pylori3 0,25 0,5 –4 –4 –4
• -S = Sensible; I = Intermédiaire; R = Résistant
• -La clarithromycine est utilisée pour l'éradication de H. pylori. Le CLSI (The Clinical and Laboratory Standards Institute) a défini une CMI ≤ 0,25 en tant que concentration critique pour les souches sensibles.
• +1 S = Sensible; R = Résistant; la catégorie «Intermédiaire» n'est pas indiquée, elle est interprétée comme correspondant aux valeurs situées entre les seuils de sensibilité des catégories S et R.
• +2 Les diamètres des zones d'inhibition n'ont pas été déterminés pour la clarithromycine. L'érythromycine peut servir de substance de test pour démontrer la sensibilité à la clarithromycine.
• +3 Les seuils reposent sur les valeurs seuils épidémiologiques (epidemiologic cut-off values, ECOFFs), qui permettent une différenciation entre les isolats de type sauvage et les isolats de sensibilité réduite.
• +4 Les diamètres des zones d'inhibition n'ont pas été déterminés pour Helicobacter pylori. La détermination de la CMI à l'aide de la méthode de dilution doit être utilisée pour démontrer la sensibilité à la clarithromycine.
• -La clarithromycine est métabolisée principalement par N-déméthylation et oxydation en position 14 de l'érythronolide. Cette réaction donne naissance à un métabolite également doté d'un effet antibactérien, le 14-hydroxy-R-épimère.
• +La clarithromycine est métabolisée principalement par Ndéméthylation et oxydation en position 14 de l'érythronolide. Cette réaction donne naissance à un métabolite également doté d'un effet antibactérien, le 14-hydroxy-R-épimère.
• -Février 2016.
• -[Version 110 F]
• +Novembre 2017.
• +[Version 112 F]