• -Traitement hormonal substitutif de troubles de la ménopause, involution du tractus urogénital, tendances dépressives de la ménopause avec antécédents de symptômes vasomoteurs, chez les femmes ayant encore un utérus intact.
• +Traitement hormonal substitutif (THS) de troubles de la ménopause, involution du tractus urogénital, tendances dépressives de la ménopause avec antécédents de symptômes vasomoteurs, chez les femmes ayant encore un utérus intact. Il convient de réaliser une estrogénothérapie topique et de renoncer à un TSH systémique chez les patientes souffrant uniquement de troubles urogénitaux sans autre signe de déficit estrogénique nécessitant un traitement.
• -Prendre une dragée par jour du 5e au 25e jour du cycle (le premier jour du cycle correspondant au premier jour de la menstruation). Chez les femmes postménopausées, les femmes présentant une aménorrhée ainsi que chez les femmes chez lesquelles les menstruations ne surviennent que rarement, la prise du médicament peut être débutée n'importe quel jour (il faut cependant exclure la possibilité d'une grossesse, voir le paragraphe «Grossesse/Allaitement»). Dans ces cas, la posologie est d'une dragée blanche par jour pendant 11 jours, suivie d'une dragée rose par jour pendant 10 jours.
• +Prendre une dragée par jour du 5e au 25e jour du cycle (le premier jour du cycle correspondant au premier jour de la menstruation). Chez les femmes postménopausées, les femmes présentant une aménorrhée ainsi que chez les femmes chez lesquelles les menstruations ne surviennent que rarement, la prise du médicament peut être débutée (si nécessaire, après exclusion d'une grossesse) n'importe quel jour. Dans ces cas, la posologie est d'une dragée blanche par jour pendant 11 jours, suivie d'une dragée rose par jour pendant 10 jours.
• -Sous traitement avec Climen, en particulier durant les premiers mois, des saignements intermenstruels peuvent apparaître. Le cas échéant, le traitement sera poursuivi,
• -afin d'éviter de plus fortes hémorragies de privation. On essaiera de les faire cesser par l'administration d'un estrogène supplémentaire durant 4 à 5 jours.
• +Sous traitement avec Climen, en particulier durant les premiers mois, des saignements intermenstruels peuvent apparaître. Le cas échéant, le traitement sera poursuivi, afin d'éviter de plus fortes hémorragies de privation. On essaiera de les faire cesser par l'administration d'un estrogène supplémentaire durant 4 à 5 jours.
• -Recommandations posologiques particulières
• +Instructions spéciales pour la posologie
• -Un traitement hormonal substitutif (THS) ne devra pas être entrepris ou devra être immédiatement arrêté en présence ou en cas d'apparition d'une des situations suivantes:
• -·existence ou suspicion de cancer mammaire,
• +·Existence ou suspicion de cancer mammaire,
• +·hyperplasie endométriale non traitée,
• -·atteinte hépatique sévère,
• +·affections hépatiques sévères ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques,
• -·présence de facteurs de risque d'apparition d'une thrombose veineuse ou artérielle,
• +·présence de facteurs de risque de thromboembolie artérielle ou veineuse (p.ex. déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C),
• +·porphyrie,
• -Climen n'est pas un contraceptif. Toute grossesse doit être évitée pendant le traitement (voir «Grossesse/Allaitement»). Les femmes en périménopause doivent en outre utiliser des méthodes contraceptives non hormonales fiables (et non la méthode des températures ou la méthode selon Ogino et Knaus).
• -Tout traitement hormonal substitutif sera précédé d'un examen général et d'un examen gynécologique approfondi, qui devront être répétés au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale de la patiente devra également être prise en compte. Avant tout traitement, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez chaque patiente. On choisira toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible.
• -Prévention de l'ostéoporose postménopausique:
• +Tout THS sera précédé d'un examen général et d'un examen gynécologique approfondi, qui devront être répétés au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale de la patiente devra également être prise en compte. Avant tout traitement, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez chaque patiente. On choisira toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible.
• +Prévention de l'ostéoporose postménopausique
• -Le traitement avec Climen doit être immédiatement arrêté si l'une des contre-indications susmentionnées apparaît au cours d'un traitement hormonal de substitution ou si l'une des situations suivantes se manifeste:
• -·Symptômes ou suspicion d'une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle;
• -·Première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d'une intensité inhabituelle;
• -·Perte soudaine de la vision, partielle ou complète;
• -·Troubles soudains de l'audition;
• -·Élévation importante de la tension artérielle;
• +Le traitement avec Climen doit être immédiatement arrêté si l'une des contre-indications susmentionnées apparaît au cours d'un THS ou si l'une des situations suivantes se manifeste:
• +·Symptômes ou suspicion d'une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle; en font aussi partie:
• +·Première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d'une intensité inhabituelle,
• +·Perte soudaine de la vision, partielle ou complète,
• +·Troubles soudains de l'audition,
• +·Augmentation de la pression artérielle cliniquement pertinente,
• -·Croissance perceptible de myomes;
• -·Augmentation de crises d'épilepsie;
• +·Croissance perceptible de myomes,
• +·Augmentation de crises d'épilepsie,
• +·facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes (p.ex. cancer du sein chez des parents du 1er degré)
• -·hyperplasie de l'endomètre,
• -·facteurs de risque de tumeurs dépendantes des estrogènes (p.ex. cancer du sein chez des parents au 1er degré),
• -·hypertension,
• +·hyperplasie de l'endomètre (aussi dans les antécédents),
• +·léiomyomes ou endométriose,
• +·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir également «Maladies thromboemboliques"),
• -·diabète sucré avec atteinte vasulaire,
• +·hypertension,
• +·diabète sucré,
• +·hypertriglycéridémie,
• -·porphyrie,
• -·dépression chronique sévère,
• -·chorée de Sydenham,
• -
• +·chorée de Sydenham,
• +·dépression chronique sévère,
• -Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui recevaient un THS sur plusieurs années. Par conséquent, avant d'initier un THS et chaque année par la suite, le médecin devra effectuer un examen des seins et la femme procéder à un auto-examen de ses seins. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, une mammographie additionnelle peut être indiquée.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de survenue d'un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le risque relatif de survenue d'un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21 à 1,49) pour les femmes qui recevaient un THS pendant 5 ans ou plus.
• -L'étude WHI a montré une augmentation des cancers invasifs du sein dans le groupe sous estrogènes/progestatif (risque relatif 1,24 [IC à 95%: 1,01 à 1,50]), par rapport au placebo, sous THS combiné avec des estrogènes conjugués et du MPA après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans. On ignore si le risque est comparable pour d'autres produits combinés de THS. En revanche, pour la monothérapie d'estrogènes, le risque n'était pas augmenté (risque relatif 0,77 [IC à 95%: 0,59 à 1,01]).
• -L'étude Million Woman, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes à leur inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de leur inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais reçu de THS. On a enregistré 9364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d'un cancer du sein, après une période moyenne d'observation respective de 2,6 et 4,1 ans. En comparaison avec les femmes qui n'avaient jamais reçu de THS, les femmes qui recevaient un THS au moment de leur inclusion dans l'étude présentaient un risque accru en termes de morbidité (1,66 [IC à 95% CI: 1,58 à 1,75]) et peut-être, dans une moindre mesure, également en termes de mortalité des suites d'un cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00 à 1,48]). Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (2,00 [IC à 95%: 1,88 à 2,12]). Pour la monothérapie d'estrogènes, le risque relatif était de 1,30 ([IC à 95%: 1,21 à 1,40]). Les résultats ont été semblables pour divers estrogènes et gestagènes, pour divers dosages et voies d'administration et pour les traitements continus ou séquentiels. Avec tous les types de THS, le risque s'est accru avec la durée de l'application. Après l'arrêt du traitement, le risque a régressé (dernière application il y a plus de 5 ans: risque relatif 1,04 [IC à 95%: 0,95 à 1,12]).
• +Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui recevaient un THS sur plusieurs années. Par conséquent, avant d'initier un THS et chaque année par la suite, le médecin devra effectuer un examen des seins et la femme procéder à un auto-examen de ses seins. Les utilisatrices doivent être informées des modifications mammaires à signaler impérativement à leur médecin. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, une mammographie additionnelle peut être indiquée.
• +Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de survenue d'un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le risque relatif (RR) de survenue d'un cancer du sein était de 1,35 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 1,21 à 1,49) pour les femmes qui recevaient un THS pendant 5 ans ou plus.
• +L'étude Women's Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré chez plus de 8 000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans), sous THS combiné à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs par rapport au placebo après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans dans le groupe sous estrogènes/progestatif (RR 1,24 [IC à 95%: 1,02 à 1,50]). On ignore si le risque est comparable pour d'autres produits combinés de THS. En revanche, pour la monothérapie d'estrogènes, le risque n'était pas augmenté (RR 0,77 [IC à 95%: 0,59 à 1,01]).
• +L'étude Million Women, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes à leur inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de leur inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais reçu de THS. On a enregistré 9364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d'un cancer du sein, après une période moyenne d'observation respective de 2,6 et 4,1 ans. En comparaison avec les femmes qui n'avaient jamais reçu de THS, les femmes qui recevaient un THS au moment de leur inclusion dans l'étude présentaient un risque accru en termes de morbidité (RR 1,66 [IC à 95% CI: 1,58 à 1,75]) et peut-être, dans une moindre mesure, également en termes de mortalité des suites d'un cancer du sein (RR 1,22 [IC à 95%: 1,00 à 1,48]). Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 2,00 [IC à 95%: 1,88 à 2,12]). Pour la monothérapie d'estrogènes, le risque relatif était de 1,30 ([IC à 95%: 1,21 à 1,40]). Les résultats ont été semblables pour divers estrogènes et gestagènes, pour divers dosages et voies d'administration et pour les traitements continus ou séquentiels. Avec tous les types de THS, le risque s'est accru avec la durée de l'application. Après l'arrêt du traitement, le risque a régressé (dernière application il y a plus de 5 ans: RR 1,04 [IC à 95%: 0,95 à 1,12]).
• -La prise prolongée d'estrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. Des études indiquent que cette hausse du risque est largement réduite par l'ajout d'un progestatif.
• +La prise prolongée d'estrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait être accru pendant au moins 10 ans. Des études indiquent que cette hausse du risque est largement réduite par l'ajout d'un progestatif.
• +Une surveillance médicale de toutes les femmes utilisant un THS est nécessaire. Tous les cas de saignements anormaux (saignements irréguliers, intenses ou persistants, y compris spotting) doivent faire l'objet d'investigations au moyen de méthodes diagnostiques adéquates (comprenant le cas échéant un examen histologique de l'endomètre), afin d'exclure une cause organique ou une origine maligne.
• +
• -Certaines études épidémiologiques suggèrent qu'un traitement au long cours (au minimum 5 à 10 ans) avec une monopréparation d'estrogène est associé à un risque accru de développement d'un cancer de l'ovaire. À l'inverse, l'étude WHI n'a pas montré d'augmentation significative du risque de cancer de l'ovaire sous THS combiné (estrogène conjugué [CEE] et acétate de médroxyprogestérone [MPA]).
• +Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de développer un cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée avec une monothérapie estrogénique comme avec un THS combiné. Bien que la plupart des études aient montré une augmentation du risque seulement en cas d'utilisation prolongée (au moins cinq ans), une méta-analyse publiée en 2015, portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives, n'a mis en évidence aucune corrélation avec la durée d'utilisation.
• +Dans l'étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo WHI, une augmentation du risque statistiquement non significative a été observée (HR 1,41 [IC à 95%: 0,75 à 2,66]).
• +Le cancer de l'ovaire étant nettement plus rare que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes suivant ou ayant suivi récemment un THS est faible.
• -Des effets hépatotoxiques directs, tels qu'un ictère, une hépatite et une insuffisance hépatique, dans certains cas avec issue mortelle, ont été observés chez des patients traités par l'ACP à des doses journalières de 200–300 mg. La plupart de ces cas concernaient des hommes porteurs d'un carcinome prostatique. Ces effets toxiques sont dose-dépendants et ils apparaissent généralement plusieurs mois après le début du traitement. Il importe donc de contrôler les fonctions hépatiques avant le traitement et au cours du traitement, dès l'apparition de signes d'effets hépatotoxiques. Si l'hépatotoxicité se confirme, il faudra arrêter le médicament, sauf si cette hépatotoxicité peut être imputée à d'autres causes (p.ex. des métastases tumorales), auquel cas on poursuivra le traitement uniquement si le bénéfice escompté est plus important que le risque (voir aussi «Données précliniques»).
• +Des effets hépatotoxiques directs, tels qu'un ictère, une hépatite et une insuffisance hépatique, dans certains cas avec issue mortelle, ont été observés chez des patients traités par l'ACP à des doses journalières de 200–300 mg. La plupart de ces cas concernaient des hommes porteurs d'un carcinome prostatique. Ces effets toxiques sont dose-dépendants et ils apparaissent généralement plusieurs mois après le début du traitement. Les paramètres hépatiques doivent donc être déterminés avant le traitement en présence d'éléments indiquant des effets hépatotoxiques. Si l'hépatotoxicité se confirme, il faudra arrêter le médicament, sauf si cette hépatotoxicité peut être imputée à d'autres causes (p.ex. des métastases tumorales), auquel cas on poursuivra le traitement uniquement si le bénéfice escompté est plus important que le risque (voir aussi «Données précliniques»).
• -L'étude Women's Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré, chez plus de 8000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) qui ont reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant 5,2 ans en moyenne, un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (risque relatif [RR] 1,24 [IC à 95%: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas par 10'000 années-patient). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,81 [IC à 95%: 1,09 à 3,01]). Plus le temps écoulé depuis la ménopause était important, plus le risque était élevé (ménopause <10 ans: RR 0,89; ménopause 10–19 ans: RR 1,22; ménopause ≥20 ans: RR 1,71). Dans le bras de la monothérapie sous estrogène de l'étude WHI, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été observé (RR 0,91 [IC à 95%: 0,75 à 1,12]).
• +L'étude WHI a montré, chez des femmes ménopausées qui ont reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'AMP pendant 5,2 ans en moyenne, un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR 1,24 [IC à 95%: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas par 10'000 années-personnes). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,81 [IC à 95%: 1,09 à 3,01]). Plus le temps écoulé depuis la ménopause était important, plus le risque était élevé (ménopause <10 ans: RR 0,89; ménopause 10–19 ans: RR 1,22; ménopause ≥20 ans: RR 1,71). Dans le bras de la monothérapie sous estrogène de l'étude WHI, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été observé (RR 0,91 [IC à 95%: 0,75 à 1,12]).
• -Bien qu'on ne sache pas encore aujourd'hui dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs (comme p.ex. Progynova, voir «Propriétés/Effets»), le médecin doit en tenir compte lors de la prescription d'un THS. Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de survenue d'événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires, on envisagera des traitements alternatifs.
• +On ne dispose que de données limitées concernant le THS débuté à un âge relativement jeune (p.ex. avant 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS chez les patientes plus jeunes ménopausées depuis peu pourrait être plus faible que dans la population (généralement plus âgée) étudiée dans le cadre des études mentionnées ci-dessus. Cela n'est toutefois pas le cas pour les événements cérébro-vasculaires.
• +Le risque relatif d'accidents cérébro-vasculaires est indépendant de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Le risque de base d'AVC étant cependant fortement corrélé à l'âge, le risque global augmente chez les femmes sous THS à mesure qu'elles avancent en âge.
• +Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de survenue d'événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires, on envisagera des traitements alternatifs.
• -Le traitement hormonal substitutif (THS) est associé à un risque accru de thromboembolies veineuses (TEV), p.ex. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. Deux études randomisées contrôlées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque est 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a révélé en particulier une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par le THS a été de 8 cas pour 10'000 années-personnes (15 vs 7) et le risque relatif s'est élevé à 2,13 (IC 95% 1,39–3,25).
• +Le THS est associé à un risque accru de TEV, p.ex. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. Deux études randomisées contrôlées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque est 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a révélé en particulier une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par le THS a été de 8 cas pour 10'000 années-personnes (15 vs 7) et le risque relatif s'est élevé à 2,13 (IC 95% 1,39–3,25).
• -Le produit devra être immédiatement arrêté en cas d'apparition de symptômes évocateurs ou d'une suspicion de TEV. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques devront être surveillées attentivement. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres traitements devront, si possible, être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses sont une anamnèse personnelle et familiale positives, le tabagisme, un surpoids important et un lups érythémateux systémique. Par ailleurs, le risque de TEV augmente avec l'âge. L'importance possible du rôle des veines variqueuses dans la TEV ne fait pas l'unanimité.
• -Une anamnèse d'avortements spontanés répétés fera l'objet d'une investigation afin d'exclure une prédisposition à une thrombophilie. Chez les femmes qui ont un diagnostic de ce type, un traitement hormonal substitutif est contre-indiqué.
• -Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au traitement de substitution hormonale.
• -Le risque de survenue d'un événement thromboembolique veineux peut temporairement s'accroître lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme grave. Selon la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, il faut envisager une interruption temporaire du THS, si possible quelques semaines avant l'intervention en cas d'opération élective. Le traitement ne sera repris qu'une fois que la patiente aura retrouvé une mobilité complète
• +Le produit devra être immédiatement arrêté en cas d'apparition de symptômes évocateurs ou d'une suspicion de TEV. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques devront être surveillées attentivement. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres traitements devront, si possible, être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses sont une anamnèse personnelle et familiale positives, le tabagisme, un surpoids important, un lupus érythémateux systémique et des affections malignes. Par ailleurs, le risque de TEV augmente avec l'âge. L'importance possible du rôle des veines variqueuses dans la TEV ne fait pas l'unanimité.
• +Une anamnèse d'avortements spontanés répétés fera l'objet d'une investigation afin d'exclure une prédisposition à une thrombophilie. Chez les femmes qui ont un diagnostic de ce type, un THS est contre-indiqué.
• +Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au THS.
• +Le risque de survenue d'un événement thromboembolique veineux peut temporairement s'accroître lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme grave. Selon la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, il faut envisager une interruption temporaire du THS, si possible quelques semaines (4-6 semaines) avant l'intervention en cas d'opération élective. Le traitement ne sera repris qu'une fois que la patiente aura retrouvé une mobilité complète.
• -En outre, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués seuls et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement avec les estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie d'estrogènes n'ont exercé un effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales (démence probable) était même augmenté pour le THS combiné (risque relatif 2,05 [IC à 95%: 1,21–3,48]. En chiffres absolus, cela signifie par année 23 cas suppémentaires pour 10'000 femmes traitées.
• +En outre, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués seuls et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement avec les estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie d'estrogènes n'ont exercé un effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales (démence probable) était même augmenté pour le THS combiné (RR 2,05 [IC à 95%: 1,21–3,48]. En chiffres absolus, cela signifie par année 23 cas supplémentaires pour 10'000 femmes traitées.
• -Autres affections
• +Autres précautions
• -Chez les femmes atteintes d'un prolactinome, une surveilance médicale étroite est requise (y compris une détermination du taux de prolactine à intervalles réguliers) car des cas isolés d'augmentation de la taille du prolactinome ont été rapportés sous traitement d'estrogènes.
• +Chez les femmes atteintes d'un prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris une détermination du taux de prolactine à intervalles réguliers) car des cas isolés d'augmentation de la taille du prolactinome ont été rapportés sous traitement d'estrogènes.
• +Climen n'a pas d'effet contraceptif. Le cas échéant, des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées.
• +
• -La prise prolongée de médicaments aux propriétés inductrices d'enzymes hépatiques (p.ex. certains antiépileptiques et antibiotiques) peut entraîner une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et une diminution de leur efficacité clinique ainsi que des saignements irréguliers. Un effet inducteur d'enzymes hépatiques a également été décrit pour les médicaments suivants: hydantoïnes, barbituriques, primidone, carbamazépine et rifampicine, ainsi qu'à l'oxcarbazépine, au topiramate, au felbamate, à la griséofulvine et au millepertuis (Hypericum). Une induction enzymatique maximale n'est généralement observée qu'après 2 à 3 semaines, mais peut persister pendant au moins 4 semaines après l'arrêt de ces médicaments.
• -En outre, les inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. névirapine), ainsi que l'association de ces deux principes actifs peuvent éventuellement influencer le métabolisme hépatique des stéroïdes sexuels.
• -Lors de la prise simultanée de certains antibiotiques (p.ex. pénicillines, tétracyclines), des taux abaissés d'estrogènes ont aussi été observés, ce qui est probablement dû à un effet sur le cycle entérohépatique.
• -Les substances qui sont conjuguées dans une mesure importante (p.ex. paracétamol) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'estradiol par inhibition compétitive du système de conjugaison.
• -Les besoins en antidiabétiques oraux ou en insuline peuvent changer en raison de modifications de la tolérance au glucose.
• +Afin de connaître les éventuelles interactions, il est recommandé de consulter également l'information professionnelle des médicaments co-administrés.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Climen
• +Inducteurs enzymatiques
• +Une augmentation de la clairance des hormones sexuelles due à une induction des enzymes hépatiques peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques d'estrogènes et/ou de progestatifs, ce qui diminue l'efficacité clinique et provoque éventuellement des saignements intermittents. Ces substances comprennent entre autres les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le topiramate et les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours seulement et persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. L'induction enzymatique maximale intervient généralement après quelques semaines.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, flucinazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine), le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs.
• +Substances actives ayant une influence variable sur la clairance des hormones sexuelles
• +Divers inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (p.ex. ritonavir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. névirapine) ainsi que l'association de ces deux principes actifs peuvent augmenter ou abaisser les concentrations plasmatiques d'estrogènes s'ils sont utilisés en concomitance avec un THS. Dans certains cas, ces modifications peuvent être cliniquement significatives.
• +Cycle entéro-hépatique
• +En cas de prise simultanée et sur une courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques qui n'interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n'est à prévoir. En cas de co-médication de longue durée avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou d'ostéomyélite), les données d'interaction actuellement disponibles sont insuffisantes. Dans ce cas, une réduction des taux de substances actives due une action sur le cycle entéro-hépatique n'est pas à exclure.
• +Influence de Climen sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Les hormones sexuelles peuvent également influencer la pharmacocinétique d'autres médicaments. Leurs concentrations plasmatiques peuvent donc être soit augmentées (p.ex. cyclosporine) soit diminuées (p.ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
• +Une étude d'interactions avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une augmentation cliniquement significative de la clearance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative correspondante de la concentration plasmatique de lamotrigine, lors d'une administration concomitante de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire.
• +Aucun autre contraceptif hormonal ou THS n'a été évalué. On s'attend cependant à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'un traitement par Climen est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire et les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement.
• +Il faut notamment tenir compte du fait que la concentration de lamotrigine peut à nouveau augmenter à l'arrêt du traitement par Climen. La patiente doit donc également être surveillée durant cette phase, et la dose de lamotrigine doit éventuellement être réduite.
• +L'action d'anticoagulants oraux administrés simultanément peut se trouver renforcée.
• +Interactions dont le mécanisme n'est pas connu
• +Dans les études cliniques, la co-administration de contraceptifs combinés à base d'éthinylestradiol et de l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, utilisée dans le traitement des infections par le VHC, a entraîné nettement plus souvent une augmentation cliniquement significative des ALAT (pouvant atteindre plus de cinq fois la limite supérieure de la normale dans certains cas) par rapport aux patientes traitées exclusivement par des antiviraux. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'augmentation des transaminases n'a pas été en revanche plus élevée que chez les patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre restreint de patientes ayant pris d'autres médicaments de ce type à base d'estrogènes, la prudence est de mise en cas de co-administration d'estrogènes et de l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir.
• -Les effets indésirables graves en rapport avec la prise d'un THS sont également décrits dans la rubrique (à lire) «Mises en garde et précautions».
• -Ci-après sont mentionnés les effets indésirables qui ont été annoncés chez des femmes sous traitement hormonal substitutif (effets de classe), par système d'organe et par fréquence. On ignore cependant dans quelle mesure ces effets peuvent aussi concerner Climen.
• -Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent ≥10%; fréquent ≥1 à <10%; occasionnel ≥0,1% à <1%; rare ≥0,01% à <0,1%; très rare: <0,01%; fréquence inconnue: effets indésirables qui proviennent presque exclusivement de la surveillance du marché et pour lesquels l'indication précise d'une fréquence n'est donc pas possible.
• -Néoplasies
• +Les effets indésirables graves en rapport avec l'administration d'un THS sont également décrits dans la rubrique (à lire) «Mises en garde et précautions».
• +Ci-après sont mentionnés les effets indésirables qui ont été annoncés chez des femmes sous THS (effets de classe), par système d'organe et par fréquence. On ignore cependant dans quelle mesure ces effets peuvent aussi concerner Climen.
• +Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (la fréquence exacte ne peut être estimée essentiellement sur la base des rapports spontanés issus de la surveillance postcommercialisation).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Occasionnels: modifications de la libido*, nervosité.
• +Occasionnels: modifications de la libido* (aussi bien une diminution qu'une augmentation), nervosité.
• -* On a rapporté aussi bien une augmentation qu'une diminution de la libido.
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Coeur/Vaisseaux
• +Affections cardiaques/Affections vasculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépatobiliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• -Organes de reproduction et seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Les réactions suivantes imposent l'institution d'un traitement symptomatique: troubles gastriques, nausées, vomissements, céphalées.
• +Un surdosage aigu peut entraîner des céphalées, des nausées, des vomissements, une tension mammaire et des saignements utérins.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le cas échéant, le traitement doit être symptomatique.
• -Climen est dépourvu d'action contraceptive.
• +État stationnaire (steady state)
• +On a observé des taux sériques d'estradiol environ deux fois plus élevés après une administration multiple qu'après une dose unique.
• +La concentration d'estradiol varie en moyenne entre 30 (taux minimal) et 60 pg/ml (taux maximal). L'estrone, un métabolite à faible activité estrogénique, atteint des taux huit fois plus élevés et le sulfate d'estrone, des taux 150 fois plus élevés dans le sérum.
• -L'estradiol se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques. Les taux d'estrogènes sont nettement accrus pendant environ 24 heures. Il ne faut s'attendre à aucune hausse du taux plasmatique minimal d'estradiol sous administration quotidienne répétée de Climen. L'estradiol traverse la barrière placentaire et passe en faibles quantités dans le lait maternel.
• +L'estradiol se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques. Les taux d'estrogènes sont nettement accrus pendant environ 24 heures.
• +L'estradiol traverse la barrière placentaire et passe en faibles quantités dans le lait maternel.
• -Après métabolisation, l'estradiol est éliminé essentiellement sous forme de métabolites glucuro- et sulfoconjugués, à raison de 90% dans les urines et de 10% dans les fèces; sa demi-vie est d'un jour. L'estradiol subit un cycle entérohépatique.
• -État stationnaire (steady state)
• -On a observé des taux sériques d'estradiol environ deux fois plus élevés après une administration multiple qu'après une dose unique.
• -La concentration d'estradiol varie en moyenne entre 30 (taux minimal) et 60 pg/ml (taux maximal). L'estrone, un métabolite à faible activité estrogénique, atteint des taux huit fois plus élevés et le sulfate d'estrone, des taux 150 fois plus élevés dans le sérum.
• +Après métabolisation, l'estradiol est éliminé essentiellement sous forme de métabolites glucuro- et sulfoconjugués, à raison de 90% par les urines et de 10% par les fèces; sa demi-vie est d'un jour. L'estradiol subit un cycle entérohépatique.
• +État stationnaire (steady state)
• +Lors d'une administration quotidienne répétée d'acétate de cyprotérone, l'on peut s'attendre à une augmentation de 2 à 4 fois des taux plasmatiques minimaux. L'état stationnaire («steady state») de l'acétate de cyprotérone est atteint après 8 à 10 jours.
• -L'acétate de cyprotérone est transformé dans le foie en plusieurs métabolites. Le principal métabolite dans le plasma est le dérivé 15-hydroxy qui, à activité antiandrogénique équivalente, ne possède plus que 10% de l'efficacité progestative de la substance-mère.
• +L'acétate de cyprotérone (ACP) est presque entièrement métabolisé dans le foie. Le principal métabolite identifié dans le sang est l'acétate de 15β-hydroxy-cyprotérone, qui est produit par l'entremise de l'isoenzyme CYP3A4.
• -L'acétate de cyprotérone est éliminé essentiellement sous la forme de ses métabolites, à raison de 30% par les reins et de 70% par le foie; la demi-vie est de 2 jours. L'élimination est biphasique, avec une demi-vie terminale de 2 à 3 jours.
• -État stationnaire (steady state)
• -Lors d'une administration quotidienne répétée d'acétate de cyprotérone, l'on peut s'attendre à une augmentation de 2 à 4 fois des taux plasmatiques minimaux. L'état stationnaire («steady state») de l'acétate de cyprotérone est atteint après 8 à 10 jours.
• -Cinétique pour des populations particulières
• -L'effet de troubles de la fonction hépatique et/ou rénale sur les paramètres pharmacocinétiques de l'association de principes actifs présente dans Climen n'a pas encore été étudié, mais on sait que la métabolisation des estrogènes et des progestatifs est ralentie dans l'insuffisance hépatique (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +L'acétate de cyprotérone est éliminé essentiellement sous la forme de ses métabolites, à raison de 30% par les reins et de 70% par le foie. L'élimination est biphasique, avec une demi-vie terminale de 2 à 3 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Altération de la fonction rénale: la pharmacocinétique de Climen n'a pas été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale.
• +Altération de la fonction hépatique: la pharmacocinétique de Climen n'a pas été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance hépatique. On sait toutefois que la dégradation métabolique des estrogènes et des gestagènes est ralentie en cas de troubles de la fonction hépatique (voir également «Mises en garde et précautions»).
• -Les hormones sexuelles peuvent modifier les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques hépatiques et thyroïdiens, de la fonction cortico-surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et des fractions lipidiques ou lipoprotéiniques, ainsi que les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse.
• +Les hormones sexuelles peuvent modifier les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques hépatiques et thyroïdiens, de la fonction cortico-surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et des fractions lipidiques ou lipoprotéiniques, ainsi que les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans la plage de référence.
• -Juin 2015.
• +Mai 2017.