• -Arédia ne doit jamais être administré en bolus (cf. «Mises en garde et précautions»). La solution reconstituée à partir de la poudre en flacons-ampoules doit être diluée dans un soluté de perfusion exempt de calcium (p.ex. dans du chlorure de sodium à 0.9% ou du glucose à 5%) et perfusée lentement. Arédia ne soit pas être mélangé avec du calcium ou d’autres solutions contenant des cations divalents. Arédia doit être administré séparément des autres médicaments par un système de perfusion différent. La vitesse de perfusion ne doit jamais excéder 60 mg/h (1 mg/min) et la concentration d'Arédia dans le soluté de perfusion ne doit pas dépasser 90 mg/250 ml. Cette dose de 90 mg doit normalement être perfusée en 2 heures dans 250 ml de soluté de perfusion. Il est recommandé toutefois de ne pas dépasser 90 mg/500 ml en 4 heures chez les patients porteurs de myélomes multiples ou présentant une hypercalcémie d'origine tumorale.
• +Arédia ne doit jamais être administré en bolus (cf. «Mises en garde et précautions»). La solution reconstituée à partir de la poudre en flacons-ampoules doit être diluée dans un soluté de perfusion exempt de calcium (p.ex. dans du chlorure de sodium à 0.9% ou du glucose à 5%) et perfusée lentement. Arédia ne soit pas être mélangé avec du calcium ou d'autres solutions contenant des cations divalents. Arédia doit être administré séparément des autres médicaments par un système de perfusion différent. La vitesse de perfusion ne doit jamais excéder 60 mg/h (1 mg/min) et la concentration d'Arédia dans le soluté de perfusion ne doit pas dépasser 90 mg/250 ml. Cette dose de 90 mg doit normalement être perfusée en 2 heures dans 250 ml de soluté de perfusion. Il est recommandé toutefois de ne pas dépasser 90 mg/500 ml en 4 heures chez les patients porteurs de myélomes multiples ou présentant une hypercalcémie d'origine tumorale.
• -Calcémie initiale (calcium total = Ca libre + Ca lié aux protéines) Dose totale recommandée
• +Calcémie initiale (calcium total = Ca libre + Ca lié aux protéines) Dose totale recommandée
• -< 3.0 < 12.0 15-30
• +<3.0 <12.0 15-30
• -> 4.0 > 16.0 90
• +>4.0 >16.0 90
• -Arédia ne doit pas être administré aux patients avec insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), sauf dans les cas d’hypercalcémie d’origine tumorale mettant le pronostic vital en danger lorsque les bénéfices sont supérieurs au risque potentiel.
• -Comme pour d’autres bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, un contrôle de la fonction rénale est recommandé, par ex. en mesurant la créatinine sérique avant chaque administration d’Arédia.
• -Chez des patients traités par Arédia présentant des métastases ostéolytiques ou une ostéolyse lors de myélomes multiples et montrant des signes d’aggravation de la fonction rénale, le traitement par Arédia doit être interrompu jusqu’à ce que la fonction rénale soit revenue jusqu’à 10% de la valeur initiale. Cette recommandation se base sur une étude clinique où l’aggravation de la fonction rénale était définie comme suit:
• +Arédia ne doit pas être administré aux patients avec insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), sauf dans les cas d'hypercalcémie d'origine tumorale mettant le pronostic vital en danger lorsque les bénéfices sont supérieurs au risque potentiel.
• +Comme pour d'autres bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, un contrôle de la fonction rénale est recommandé, par ex. en mesurant la créatinine sérique avant chaque administration d'Arédia.
• +Chez des patients traités par Arédia présentant des métastases ostéolytiques ou une ostéolyse lors de myélomes multiples et montrant des signes d'aggravation de la fonction rénale, le traitement par Arédia doit être interrompu jusqu'à ce que la fonction rénale soit revenue jusqu'à 10% de la valeur initiale. Cette recommandation se base sur une étude clinique où l'aggravation de la fonction rénale était définie comme suit:
• -Une étude pharmacocinétique menée auprès de patients cancéreux avec fonction rénale normale ou diminuée a montré qu’une adaptation posologique n’était pas nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 61-90 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min). Chez ces patients, la vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 90 mg/4h (environ 20-22 mg/h).
• +Une étude pharmacocinétique menée auprès de patients cancéreux avec fonction rénale normale ou diminuée a montré qu'une adaptation posologique n'était pas nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 61-90 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min). Chez ces patients, la vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 90 mg/4 h (environ 20-22 mg/h).
• -Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée (cf. «Pharmacocinétique»). Arédia n’a pas été évalué chez les patients avec insuffisance hépatique sévère. De ce fait, aucune recommandation posologique ne peut être émise pour ces patients.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée (cf. «Pharmacocinétique»). Arédia n'a pas été évalué chez les patients avec insuffisance hépatique sévère. De ce fait, aucune recommandation posologique ne peut être émise pour ces patients.
• -On ne dispose d'aucune expérience clinique avec Arédia chez l'enfant et l’adolescent. Arédia ne doit donc pas être administré aux enfants et aux adolescents.
• +On ne dispose d'aucune expérience clinique avec Arédia chez l'enfant et l'adolescent. Arédia ne doit donc pas être administré aux enfants et aux adolescents.
• -Arédia est contre-indiqué
• -chez les patients avec antécédents d'hypersensibilité au pamidronate ou à d'autres bisphosphonates ainsi qu’à l’un des excipients d’Arédia;
• +Arédia est contre-indiqué chez les patients avec antécédents d'hypersensibilité au pamidronate ou à d'autres bisphosphonates ainsi qu'à l'un des excipients d'Arédia;
• -Il faut s’assurer d’un état d’hydratation suffisant du patient avant de débuter un traitement par Arédia. Ceci est particulièrement important pour les patients sous traitement diurétique.
• -Un contrôle des paramètres standard de l’hypercalcémie, y compris les concentrations sériques de calcium, phosphate, magnésium et sodium, s’impose après l’instauration d’un traitement par Arédia.
• +Il faut s'assurer d'un état d'hydratation suffisant du patient avant de débuter un traitement par Arédia. Ceci est particulièrement important pour les patients sous traitement diurétique.
• +Un contrôle des paramètres standard de l'hypercalcémie, y compris les concentrations sériques de calcium, phosphate, magnésium et sodium, s'impose après l'instauration d'un traitement par Arédia.
• -Des anémies, leucopénies et/ou thrombopénies ont été rapportées chez les patients ayant reçu Arédia. C’est pourquoi l’hémogramme doit être régulièrement contrôlé pendant le traitement par Arédia.
• +Des anémies, leucopénies et/ou thrombopénies ont été rapportées chez les patients ayant reçu Arédia. C'est pourquoi l'hémogramme doit être régulièrement contrôlé pendant le traitement par Arédia.
• -Les bisphosphonates, y compris Arédia, ont été mis en rapport avec une néphrotoxicité se manifestant par une aggravation de la fonction rénale et une éventuelle défaillance rénale. Une péjoration de la fonction rénale, une progression jusqu’à la défaillance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après une dose initiale ou une dose unique d’Arédia. En raison du risque d’une aggravation de la fonction rénale cliniquement manifeste pouvant aller jusqu’à la défaillance rénale, les doses uniques de 90 mg ne doivent pas être dépassées et la durée de perfusion recommandée doit être respectée (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Il est recommandé de surveiller la fonction rénale avant chaque administration d’Arédia, par la mesure de la créatininémie. Si la fonction rénale s’aggrave chez les patients sous Arédia présentant des métastases ostéolytiques ou une ostéolyse lors de myélomes multiples, il faut renoncer à l’administration suivante d’Arédia (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Les bisphosphonates, y compris Arédia, ont été mis en rapport avec une néphrotoxicité se manifestant par une aggravation de la fonction rénale et une éventuelle défaillance rénale. Une péjoration de la fonction rénale, une progression jusqu'à la défaillance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après une dose initiale ou une dose unique d'Arédia. En raison du risque d'une aggravation de la fonction rénale cliniquement manifeste pouvant aller jusqu'à la défaillance rénale, les doses uniques de 90 mg ne doivent pas être dépassées et la durée de perfusion recommandée doit être respectée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il est recommandé de surveiller la fonction rénale avant chaque administration d'Arédia, par la mesure de la créatininémie. Si la fonction rénale s'aggrave chez les patients sous Arédia présentant des métastases ostéolytiques ou une ostéolyse lors de myélomes multiples, il faut renoncer à l'administration suivante d'Arédia (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les paramètres biologiques et cliniques standard de la fonction rénale seront contrôlés avant chaque administration d’Arédia chez les patients recevant des perfusions fréquentes d’Arédia sur une période prolongée, en particulier s'ils présentent une pathologie rénale ou un risque élevé d’aggravation de la fonction rénale (p.ex. en cas de myélomes multiples et/ou d’hypercalcémie d'origine tumorale).
• -Le pamidronate est excrété de manière inchangée principalement par voie rénale (cf. «Pharmacocinétique»). C’est pourquoi le risque d’effets indésirables touchant les reins est vraisemblablement plus élevé chez les patients dont la fonction rénale est altérée.
• +Les paramètres biologiques et cliniques standard de la fonction rénale seront contrôlés avant chaque administration d'Arédia chez les patients recevant des perfusions fréquentes d'Arédia sur une période prolongée, en particulier s'ils présentent une pathologie rénale ou un risque élevé d'aggravation de la fonction rénale (p.ex. en cas de myélomes multiples et/ou d'hypercalcémie d'origine tumorale).
• +Le pamidronate est excrété de manière inchangée principalement par voie rénale (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi le risque d'effets indésirables touchant les reins est vraisemblablement plus élevé chez les patients dont la fonction rénale est altérée.
• -Il n’existe aucune donnée clinique pour les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.
• +Il n'existe aucune donnée clinique pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
• -L’allaitement doit être évité pendant la prise d’Arédia (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +L'allaitement doit être évité pendant la prise d'Arédia (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés essentiellement chez les patients cancéreux ayant été traités par Arédia ou d’autres bisphosphonates. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Nombre d’entre eux présentaient des signes d’infection locale, en particulier d’ostéomyélite.
• -La fréquence d’ostéonécroses de la mâchoire dépendait du type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et de l’état des dents (extraction dentaire, maladies de gencive, traumatisme local y compris un dentier mal ajusté).
• -Il est recommandé aux patients cancéreux de veiller à une bonne hygiène buccale et de subir avant le début du traitement par bisphosphonates un contrôle dentaire dans l’optique de la mise en route des mesures de prévention appropriées.
• -On renoncera dans la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d’aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l’interruption du traitement par des bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• +Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés essentiellement chez les patients cancéreux ayant été traités par Arédia ou d'autres bisphosphonates (cf. «Effets indésirables»). Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, en particulier d'ostéomyélite.
• +La fréquence d'ostéonécroses de la mâchoire dépendait du type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et de l'état des dents (extraction dentaire, maladies de gencive, traumatisme local y compris un dentier mal ajusté).
• +Il est recommandé aux patients cancéreux de veiller à une bonne hygiène buccale et de subir avant le début du traitement par bisphosphonates un contrôle dentaire dans l'optique de la mise en route des mesures de prévention appropriées.
• +On renoncera dans la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement par des bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• -Des fractures du fémur atypiques, subtrochantériennes ou diaphysaires, ont été rapportées en relation avec un traitement par bisphosphonates, notamment chez les patients sous traitement de longue durée d’une ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques peuvent survenir n’importe où sur le fémur, du petit trochanter jusqu’au-dessus des condyles fémoraux. Les fractures surviennent en l’absence de traumatisme ou après un traumatisme minime. Certains patients présentaient des douleurs de la cuisse ou de la région inguinale des semaines voire des mois avant l’apparition d’une fracture complète du fémur.
• -Ces fractures sont souvent bilatérales; c’est la raison pour laquelle le fémur controlatéral devrait toujours être examiné chez les patients sous traitement par un bisphosphonate ayant déjà présenté une fracture du col du fémur. Par ailleurs, une mauvaise consolidation de ces fractures a été rapportée.
• -Les patients traités par Arédia devraient être informés qu’ils doivent consulter un médecin en cas de douleurs dans la cuisse, dans la hanche ou dans la région inguinale; tout patient présentant de tels symptômes devrait être examiné à la recherche d’une possible fracture du fémur. Arédia n’est pas admis pour le traitement de l’ostéoporose. Le risque de fracture du fémur n’est cependant pas exclu.
• +Des fractures du fémur atypiques, subtrochantériennes ou diaphysaires, ont été rapportées en relation avec un traitement par bisphosphonates, notamment chez les patients sous traitement de longue durée d'une ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques peuvent survenir n'importe où sur le fémur, du petit trochanter jusqu'au-dessus des condyles fémoraux. Les fractures surviennent en l'absence de traumatisme ou après un traumatisme minime. Certains patients présentaient des douleurs de la cuisse ou de la région inguinale des semaines voire des mois avant l'apparition d'une fracture complète du fémur.
• +Ces fractures sont souvent bilatérales; c'est la raison pour laquelle le fémur controlatéral devrait toujours être examiné chez les patients sous traitement par un bisphosphonate ayant déjà présenté une fracture du col du fémur. Par ailleurs, une mauvaise consolidation de ces fractures a été rapportée.
• +Les patients traités par Arédia devraient être informés qu'ils doivent consulter un médecin en cas de douleurs dans la cuisse, dans la hanche ou dans la région inguinale; tout patient présentant de tels symptômes devrait être examiné à la recherche d'une possible fracture du fémur. Arédia n'est pas admis pour le traitement de l'ostéoporose. Le risque de fracture du fémur n'est cependant pas exclu.
• -Après la mise sur le marché, des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été décrites chez des patients recevant du pamidronate ou d’autres bisphosphonates. Le délai jusqu’à l’apparition des symptômes variait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Chez la plupart des patients, les symptômes ont disparu avec l’interruption du traitement. Dans un sous-groupe, les symptômes sont réapparus avec la reprise du traitement par le même médicament ou par un autre bisphosphonate.
• +Après la mise sur le marché, des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été décrites chez des patients recevant du pamidronate ou d'autres bisphosphonates. Le délai jusqu'à l'apparition des symptômes variait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Chez la plupart des patients, les symptômes ont disparu avec l'interruption du traitement. Dans un sous-groupe, les symptômes sont réapparus avec la reprise du traitement par le même médicament ou par un autre bisphosphonate.
• -Suite à l’administration d’Arédia en même temps que les agents anticancéreux les plus utilisés (p.ex. tamoxifène, melphalan), aucune interaction n’a été constatée.
• -Arédia a été utilisé en association avec la calcitonine chez des patients présentant une hypercalcémie grave, l’effet synergique qui en a résulté a conduit à une chute plus rapide du calcium sérique.
• -D’autres interactions n'ont pas fait l'objet d'études.
• +Suite à l'administration d'Arédia en même temps que les agents anticancéreux les plus utilisés (p.ex. tamoxifène, melphalan), aucune interaction n'a été constatée.
• +Arédia a été utilisé en association avec la calcitonine chez des patients présentant une hypercalcémie grave, l'effet synergique qui en a résulté a conduit à une chute plus rapide du calcium sérique.
• +D'autres interactions n'ont pas fait l'objet d'études.
• -La prudence est recommandée lors de l’administration d’Arédia avec d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.
• +La prudence est recommandée lors de l'administration d'Arédia avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.
• -On ne dispose d'aucune étude contrôlée chez la femme enceinte. Arédia ne doit pas être administré durant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» ). Les femmes en âge de procréer doivent impérativement utiliser un moyen de contraception pendant un traitement par Arédia.
• -Il n’existe aucune preuve manifeste de la tératogénicité dans les études chez l’animal (cf. «Données précliniques»). L’action pharmacologique du pamidronate sur l’homéostasie du calcium induit un risque pour le fœtus/nouveau-né. L’administration de pamidronate à des animaux en cours de gestation peut entraîner des troubles de la minéralisation osseuse. Les os longs sont principalement touchés, entraînant une distorsion angulaire.
• -Le risque potentiel chez l’humain n’est pas connu. C’est pourquoi Arédia ne doit être administré aux femmes enceintes que lorsque le pronostic vital est menacé par une hypercalcémie.
• +On ne dispose d'aucune étude contrôlée chez la femme enceinte. Arédia ne doit pas être administré durant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions»). Les femmes en âge de procréer doivent impérativement utiliser un moyen de contraception fiable pendant un traitement par Arédia.
• +Un risque de lésions fœtales (par ex. anomalies du squelette) peut exister si une femme tombe enceinte après la fin d'un traitement par biphosphonate. L'influence de la période écoulée entre la fin du traitement par biphosphonate et la conception, du type de biphosphonate utilisé, du mode d'administration (intraveineux vs. oral) et de la dose totale sur le risque n'a pas été démontrée (cf. «Données précliniques»).
• +Les études sur les animaux ont mis en évidence des effets embryotoxiques et foetotoxiques. Toutefois, aucun indice d'action tératogène directe n'a été trouvé (cf. «Données précliniques»). L'action pharmacologique du pamidronate sur l'homéostasie du calcium induit cependant un risque pour le fœtus/nouveau-né.
• +Étant donné que le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu, Arédia ne doit être administré aux femmes enceintes que lorsque le pronostic vital est menacé par une hypercalcémie.
• -Le pamidronate dispose d’une mauvaise biodisponibilité orale. Il est donc peu probable que le nourrisson allaité absorbe le pamidronate dans sa totalité (cf. «Pharmacocinétique»). Étant donné l’expérience extrêmement limitée et le potentiel élevé du pamidronate sur la minéralisation osseuse, l’allaitement pendant le traitement doit toutefois être évité.
• +Le pamidronate dispose d'une mauvaise biodisponibilité orale. Il est donc peu probable que le nourrisson allaité absorbe le pamidronate dans sa totalité (cf. «Pharmacocinétique»). Étant donné l'expérience extrêmement limitée et le potentiel élevé d'une altération de la minéralisation osseuse par le pamidronate, l'allaitement pendant le traitement doit toutefois être évité.
• -Il n’existe aucune donnée sur la fertilité.
• +Il n'existe aucune information concernant l'effet d'Arédia sur la fertilité humaine. Chez le rat, le pamidronate administré par voie orale n'a pas eu d'effet sur la capacité reproductive générale et la fertilité (cf. «Données précliniques»).
• -L’hypocalcémie asymptomatique et la fièvre (augmentation de la température corporelle de 1-2 C) sont les effets indésirables les plus fréquents et se manifestent généralement dans les 48 h suivant la perfusion. Le plus souvent la fièvre disparaît spontanément et ne nécessite pas de traitement.
• -Fréquence: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1’000, <1/100) «rare» (≥1/10'000, <1/1’000), «très rare» (<1/10'000).
• +L'hypocalcémie asymptomatique et la fièvre (augmentation de la température corporelle de 1-2 °C) sont les effets indésirables les plus fréquents et se manifestent généralement dans les 48 h suivant la perfusion. Le plus souvent la fièvre disparaît spontanément et ne nécessite pas de traitement.
• +Les effets indésirables des médicaments utilisés dans les études cliniques sont classés par discipline médicale MedDRA. Dans chaque discipline médicale, les effets indésirables sont ordonnés par fréquence, les plus fréquents figurant en premier. À l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Par ailleurs, la catégorie de fréquence des effets indésirables repose sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100) «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• -Très rare: réactivation d’un herpès simplex ou d’un zona.
• +Très rare: réactivation d'un herpès simplex ou d'un zona.
• -Fréquent: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, lymphocytopénie.
• +Fréquent: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, lymphopénie.
• -Occasionnel: réactions allergiques y compris réactions anaphylactoïdes, bronchospasme/dyspnée, œdème de Quincke.
• +Occasionnel: réactions allergiques y compris réactions anaphylactoïdes, bronchospasme/dyspnée, œdème de Quincke (angio-œdème).
• -Occasionnel: crises convulsives, agitation motrice, vertiges, léthargie.
• +Occasionnel: convulsion, agitation motrice, vertiges, léthargie.
• -Très rare: insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, œdème pulmonaire), insuffisance cardiaque congestive (œdème) due à une surcharge hydrique.
• +Très rare: insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, œdème pulmonaire), insuffisance cardiaque décompensée (œdème) due à une surcharge hydrique.
• -Fréquent: nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, gastrite.
• +Fréquent: nausées, vomissements, perte d'appétit, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, gastrite.
• -Fréquent: douleurs osseuses transitoires, arthralgies, myalgies, douleurs généralisées. Occasionnel: crampes musculaires.
• +Fréquent: douleurs osseuses transitoires, arthralgies, myalgies, douleurs généralisées.
• +Occasionnel: spasmes musculaires.
• -Rare: glomérulosclérose segmentaire et focale y compris variante avec défaillance rénale, syndrome néphrotique.Très rare: aggravation d'une atteinte rénale préexistante, hématurie.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• -Très fréquent: fièvre et syndrome pseudo-grippal (env. 9%), parfois accompagnés de malaise, frissons, fatigue et bouffées de chaleur.
• +Rare: glomérulosclérose segmentaire et focale y compris variante avec défaillance rénale, syndrome néphrotique.
• +Très rare: aggravation d'une atteinte rénale préexistante, hématurie.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Très fréquent: fièvre et maladie pseudo-grippale (env. 9%), parfois accompagnés de malaise, frissons, fatigue et bouffées de chaleur.
• -Fréquent: élévation de la créatinine sérique.
• -Occasionnel: valeurs hépatiques anormales, élévation de l’urée sérique.
• +Fréquent: élévation de la créatinine dans le sang.
• +Occasionnel: test de fonction hépatique anormal, élévation de l'urée sanguine.
• -Les effets indésirables énoncés ci-après, consécutifs à l’utilisation d’Arédia, ont été rapportés après son autorisation de mise en vente ou sont issus de la littérature. Comme ces rapports proviennent d’une population de taille incertaine et sont soumis à des facteurs non transparents, il n’est pas possible d’évaluer leur fréquence de façon fiable ou d’établir une association causale avec la prise du médicament.
• -Des cas occasionnels d’ostéonécrose (surtout de la mâchoire) ont été décrits chez des patients cancéreux ayant été traités par des bisphosphonates, y compris par Arédia. Beaucoup d’entre eux présentaient des signes d’infection locale, notamment d’ostéomyélite. La plupart des cas rapportés concernent des patients cancéreux ayant subi une extraction ou autre opération dentaire. L’ostéonécrose de la mâchoire comporte plusieurs facteurs de risque bien documentés, dont le diagnostic d’un cancer, un traitement concomitant (p.ex. chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes) et des pathologies secondaires (p.ex. anémie, coagulopathie, infections, pathologies orales préexistantes). Bien qu’aucun lien de causalité ne puisse être établi, une opération dentaire doit être évitée par mesure de précaution pour ne pas prolonger la durée de guérison (cf. «Mises en garde et précautions»). En fonction du type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple), les données indiquent une plus grande fréquence de rapports d’ostéonécroses de la mâchoire.
• -De plus, des cas d’inflammation orbitale, de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), de pneumopathies interstitielles, de fortes douleurs musculaires, articulaires et osseuses, de néphropathies tubulaires, de néphrites tubulo-interstitielles et de néphropathies glomérulaires ont été rapportés.
• -Des cas de fractures atypiques, subtrochantériennes ou diaphysaires, du fémur ont été rapportés sous traitement par des bisphosphonates.
• -
• +Les effets indésirables énoncés ci-après, ont été identifiés sur la base de signalements spontanés après la mise sur le marché d'Arédia ou sont issus de la littérature. Comme ces réactions ont été signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'évaluer leur fréquence de façon fiable ou d'établir une association causale avec la prise du médicament.
• +Les effets indésirables du médicament sont réunis par disciplines médicales MedDRA et, au sein d'une classe, ordonnés par degré décroissant de gravité.
• +Affections oculaires: inflammation orbitale.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pneumopathies interstitielles.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques: fortes douleurs musculaires, articulaires et osseuses, ostéonécrose de la mâchoire; des cas de fractures sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques du fémur ont été rapportés sous traitement par bisphosphonates.
• +Affections congénitales des reins et des voies urinaires: néphropathies tubulaires, néphrites tubulo-interstitielles et glomérulonéphrites.
• +Des cas occasionnels d'ostéonécrose (surtout de la mâchoire) ont été décrits chez des patients cancéreux ayant été traités par des bisphosphonates, y compris par Arédia. Beaucoup d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, notamment d'ostéomyélite. La plupart des cas rapportés concernent des patients cancéreux ayant subi une extraction ou autre opération dentaire. L'ostéonécrose de la mâchoire comporte plusieurs facteurs de risque bien documentés, dont le diagnostic d'un cancer, un traitement concomitant (p.ex. chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes) et des pathologies secondaires (p.ex. anémie, coagulopathie, infections, pathologies orales préexistantes). Bien qu'aucun lien de causalité ne puisse être établi, une opération dentaire doit être évitée par mesure de précaution pour ne pas prolonger la durée de guérison (cf. «Mises en garde et précautions»). En fonction du type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple), les données indiquent une plus grande fréquence de rapports d'ostéonécroses de la mâchoire.
• -Mécanisme d’action
• +Mécanisme d'action
• -Des études cliniques incluant des patients présentant des métastases ostéolytiques lors d’un cancer du sein ou des lésions ostéolytiques lors de myélomes multiples ont montré qu'Arédia prévenait ou retardait certaines complications en relation avec l'os (hypercalcémie, fractures, radiothérapie, chirurgie osseuse) et diminuait les douleurs osseuses. Chez les patientes porteuses d'un cancer du sein, ces effets n'ont pas pu être démontrés clairement sur la base de paramètres déterminants comme le taux de fractures ou la compression médullaire. Utilisé en combinaison avec un traitement anticancéreux standard, Arédia a permis de retarder la progression métastatique osseuse. Le traitement par Arédia peut en outre entraîner la stabilisation de la maladie ou la sclérose, visible à l'examen radiographique, de métastases osseuses ostéolytiques réfractaires aux cytotoxiques et à l'hormonothérapie.
• +Des études cliniques incluant des patients présentant des métastases ostéolytiques lors d'un cancer du sein ou des lésions ostéolytiques lors de myélomes multiples ont montré qu'Arédia prévenait ou retardait certaines complications en relation avec l'os (hypercalcémie, fractures, radiothérapie, chirurgie osseuse) et diminuait les douleurs osseuses. Chez les patientes porteuses d'un cancer du sein, ces effets n'ont pas pu être démontrés clairement sur la base de paramètres déterminants comme le taux de fractures ou la compression médullaire. Utilisé en combinaison avec un traitement anticancéreux standard, Arédia a permis de retarder la progression métastatique osseuse. Le traitement par Arédia peut en outre entraîner la stabilisation de la maladie ou la sclérose, visible à l'examen radiographique, de métastases osseuses ostéolytiques réfractaires aux cytotoxiques et à l'hormonothérapie.
• -Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement à l’arrêt de celle-ci. La demi-vie plasmatique apparente est d'environ 0.8 h. Ainsi, l’état stationnaire (steady state) apparent est atteint après une perfusion de plus de 2 à 3 heures environ. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion i.v. de 60 mg en 1 h.
• +Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement à l'arrêt de celle-ci. La demi-vie plasmatique apparente est d'environ 0.8 h. Ainsi, l'état stationnaire (steady state) apparent est atteint après une perfusion de plus de 2 à 3 heures environ. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion i.v. de 60 mg en une heure.
• -La pharmacocinétique du pamidronate a été étudiée chez des patients mâles porteurs de métastases osseuses et ayant une fonction hépatique normale (n=6) ou une insuffisance légère à modérée (n=9). Chaque patient a reçu une dose de 90 mg d’Arédia sous forme de perfusion en 4 h. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, l’AUC ainsi que la Cmax étaient en moyenne plus élevées (39.7%, resp. 28.6%). Cependant, le pamidronate a été éliminé rapidement, la substance active n’étant plus décelable dans le sang 12-36 h après la perfusion.
• +La pharmacocinétique du pamidronate a été étudiée chez des patients mâles porteurs de métastases osseuses et ayant une fonction hépatique normale (n=6) ou une insuffisance légère à modérée (n=9). Chaque patient a reçu une dose de 90 mg d'Arédia sous forme de perfusion en 4 h. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, l'AUC ainsi que la Cmax étaient en moyenne plus élevées (39.7%, resp. 28.6%). Cependant, le pamidronate a été éliminé rapidement, la substance active n'étant plus décelable dans le sang 12-36 h après la perfusion.
• -Lors d’une étude pharmacocinétique menée auprès de patients cancéreux, l’AUC du pamidronate plasmatique n’était pas différente entre les patients avec fonction rénale normale et ceux avec insuffisance rénale faible à modérée. Chez les patients avec troubles graves de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), l’AUC du pamidronate était environ 3 fois supérieure à celle mesurée chez les patients dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine >90 ml/min).
• +Lors d'une étude pharmacocinétique menée auprès de patients cancéreux, l'AUC du pamidronate plasmatique n'était pas différente entre les patients avec fonction rénale normale et ceux avec insuffisance rénale faible à modérée. Chez les patients avec troubles graves de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), l'AUC du pamidronate était environ 3 fois supérieure à celle mesurée chez les patients dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine >90 ml/min).
• -La pharmacocinétique d’Arédia n’a pas été spécifiquement évaluée chez les personnes âgées.
• +La pharmacocinétique d'Arédia n'a pas été spécifiquement évaluée chez les personnes âgées.
• +D'après des études conventionnelles sur la génotoxicité, le potentiel cancérogène et les effets sur la fertilité, les données précliniques ne laissent pas percevoir de danger particulier pour l'être humain.
• +
• -La substance n’est pas mutagène et ne semble pas présenter de potentiel carcinogène.
• -Des études ont montré que l’administration en bolus i.v. de pamidronate à des rates et des lapines provoque des effets maternotoxiques et embryo-fœtotoxiques si elle est effectuée durant l’organogenèse à une dose 0.6 à 8.3 fois supérieure à la dose i.v. unique maximale recommandée chez l’être humain.
• -Comme il a été démontré qu’Arédia peut traverser la barrière placentaire chez la rate et provoquer des effets importants sur la mère et non tératogènes sur l’embryon/le fœtus chez la rate et la lapine, il ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Les bisphosphonates sont incorporés à la matrice osseuse, d’où ils sont libérés lentement pendant des semaines, voire des années.
• -L’importance de l’absorption des bisphosphonates dans l’os adulte, et par conséquent la quantité disponible pour une libération consécutive dans la circulation systémique, est en lien direct avec la dose totale et la durée d’administration d’un traitement par des bisphosphonates. Les données concernant un risque pour le fœtus chez l’être humain sont très limitées. En revanche, des résultats d’études chez l’animal montrent que les bisphosphonates sont la cause de lésions fœtales et que leur absorption dans les os fœtaux est plus importante que dans l’os maternel. Par conséquent, il existe un risque théorique de toxicité fœtale (p.ex. anomalies squelettiques et autres) si une femme tombe enceinte à la fin d’un cycle de traitement avec des bisphosphonates. L’influence de différentes variables, comme le délai entre la fin du traitement par les bisphosphonates et la conception, la particularité du bisphosphonate utilisé et le type d’administration (intraveineuse vs orale), sur le risque n’a pas été étudié.
• +À des doses orales pouvant atteindre 150 mg/kg/jour, le pamidronate n'a pas eu d'effets indésirables sur la capacité reproductive des rats mâles et femelles, bien qu'on ait observé un allongement et un déroulement anormal de l'accouchement. Des études ont montré que l'administration en bolus i.v. de pamidronate à des rates et des lapines provoque des effets maternotoxiques et embryo-fœtotoxiques si elle est effectuée durant l'organogenèse à une dose 0.6 à 8.3 fois supérieure à la dose i.v. unique maximale recommandée chez l'être humain.
• +Il a été démontré qu'Arédia peut traverser la barrière placentaire chez la rate et que l'administration orale et intraveineuse provoque des effets importants sur la mère et non tératogènes sur l'embryon/le fœtus chez la rate et la lapine, par exemple un allongement de l'accouchement qui entraîne une dystocie ou des anomalies squelettiques chez le fœtus. Les effets indésirables maternels pourraient avoir été provoqués par une hypocalcémie induite par le médicament. Des effets tératogènes directs n'ont pas été observés. Les bisphosphonates sont incorporés à la matrice osseuse, d'où ils sont libérés lentement pendant des semaines, voire des années.
• +L'importance de l'absorption des bisphosphonates dans l'os adulte, et par conséquent la quantité disponible pour une libération consécutive dans la circulation systémique, est en lien direct avec la dose totale et la durée d'administration d'un traitement par des bisphosphonates. Les données concernant un risque pour le fœtus chez l'être humain sont très limitées. En revanche, des résultats d'études chez l'animal montrent que les bisphosphonates sont la cause de lésions fœtales et que leur absorption dans les os fœtaux est plus importante que dans l'os maternel.
• -Aucune incompatibilité avec Arédia n’a été mise en évidence ni dans les études utilisant les flacons en verre ni dans celles utilisant les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle et en polyéthylène (pré-remplies avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5%).
• -Afin d’éviter d’éventuelles incompatibilités, la solution reconstituée d’Arédia sera diluée uniquement avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5%.
• -La solution reconstituée d’Arédia ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium ou d’autres cations divalents, comme p.ex. une solution de Ringer.
• +Aucune incompatibilité avec Arédia n'a été mise en évidence ni dans les études utilisant les flacons en verre ni dans celles utilisant les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle et en polyéthylène (pré-remplies avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5%).
• +Afin d'éviter d'éventuelles incompatibilités, la solution reconstituée d'Arédia sera diluée uniquement avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5%.
• +La solution reconstituée d'Arédia ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium ou d'autres cations divalents, comme p.ex. une solution de Ringer.
• -Ne pas conserver les flacons-ampoules au-dessus de 30°C.
• +Ne pas conserver les flacons-ampoules au-dessus de 30 °C.
• -En cas d’utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité du personnel soignant.
• -La durée totale entre le moment de la reconstitution, de la dilution, de la conservation au réfrigérateur (2-8°C) et la fin de l’administration ne doit pas excéder 24 heures.
• +En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité du personnel soignant.
• +La durée totale entre le moment de la reconstitution, de la dilution, de la conservation au réfrigérateur (2-8 °C) et la fin de l'administration ne doit pas excéder 24 heures.
• -Le médicament ne doit être préparé qu’avec les produits mentionnés dans les «Remarques concernant la manipulation».
• +Le médicament ne doit être préparé qu'avec les produits mentionnés dans les «Remarques concernant la manipulation».
• -52092 (Swissmedic)
• +52092 (Swissmedic).
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch ; Domicile : 6343 Rotkreuz
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• -Septembre 2012
• +Septembre 2015.