• - 
• -Concentré pour solution de perfusion.
• -Flacons multidoses: 30 mg/5 ml; 100 mg/16,7 ml; 300 mg/50 ml.
• - 
• -
• +Solution à diluer pour perfusion.
• +Flacons multidoses à 30 mg/5 ml; 100 mg/16,7 ml; 300 mg/50 ml.
• -Traitement primaire des carcinomes ovariens au stade avancé (Stade FIGO III, IV) ou de carcinomes résiduels (>1 cm) après laparotomie, en association avec du cisplatine.
• -Traitement des carcinomes ovariens métastatiques après l'échec d'un traitement standard par des associations chimiothérapeutiques contenant du platine.
• +Traitement primaire des carcinomes ovariens à un stade avancé (stade FIGO III, IV) ou de carcinomes résiduels (>1 cm) après laparotomie, en association avec du cisplatine.
• +Traitement des carcinomes ovariens métastatiques après l’échec d’un traitement standard par des associations chimiothérapeutiques contenant du platine.
• -Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC), en association avec du cisplatine, lorsqu'une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie ne sont pas indiquées.
• +Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC), en association avec du cisplatine, lorsqu’une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie ne sont pas indiquées.
• -En association avec le trastuzumab pour le traitement du carcinome du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER 2 chez les patients n'ayant pas encore reçu de chimiothérapie pour le traitement de leur maladie métastatique.
• -Traitement du carcinome du sein métastatique lorsqu'un traitement standard à base d'anthracycline a échoué ou n'est pas indiqué.
• -Traitement adjuvant du carcinome du sein avec atteinte des ganglions lymphatiques loco-régionaux (ganglions positifs) après une thérapie à base d'anthracycline avec de la doxorubicine et du cyclophosphamide.
• - 
• -
• +En association avec le trastuzumab pour le traitement du carcinome du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER 2 chez les patients n’ayant pas encore reçu de chimiothérapie pour le traitement de leur maladie métastatique.
• +Traitement du carcinome du sein métastatique lorsqu’un traitement standard à base d’anthracycline a échoué ou n’est pas indiqué.
• +Traitement adjuvant du carcinome du sein avec atteinte des ganglions lymphatiques loco-régionaux (ganglions positifs) après une thérapie à base d’anthracycline avec de la doxorubicine et du cyclophosphamide.
• -Taxol ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans le domaine de la chimiothérapie cytostatique. De plus, un équipement approprié pour le traitement d'éventuelles complications doit être disponible.
• +Taxol ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans le domaine de la chimiothérapie cytostatique. De plus, un équipement approprié pour le traitement d’éventuelles complications doit être disponible.
• -Avant d'instaurer un traitement par Taxol, il sera nécessaire de faire une prémédication avec un corticostéroïde, un antagoniste des récepteurs H1 et un antagoniste des récepteurs H2 (par ex. en utilisant le schéma posologique suivant).
• -Médicament Dose Administration avant Taxol
• +Avant d’instaurer un traitement par Taxol, il sera nécessaire de faire une prémédication avec un corticostéroïde, un antagoniste des récepteurs H1 et un antagoniste des récepteurs H2 (p. ex. en utilisant le schéma posologique suivant).
• + Médicament Dose Administration avant Taxol
• - 
• -Traitement primaire du carcinome ovarien au stade avancé
• -La posologie recommandée de Taxol est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d'un traitement par le cisplatine à une posologie de 75 mg/m2. Lorsqu'on choisit une perfusion de 24 h, la dose de Taxol est de 135 mg/m2, suivie de 75 mg de cisplatine par m2. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• +Traitement primaire du carcinome ovarien à un stade avancé
• +La posologie recommandée de Taxol est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d’un traitement par le cisplatine à une posologie de 75 mg/m2. Lorsqu’on choisit une perfusion de 24 h, la dose de Taxol est de 135 mg/m2, suivie de 75 mg de cisplatine par m2. Les divers cycles d’application doivent se dérouler à 3 semaines d’intervalle.
• -Pour le cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.
• +Pour le cisplatine: voir l’information professionnelle correspondante.
• -La posologie recommandée de Taxol est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une durée de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• +La posologie recommandée de Taxol est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une durée de 3 h. Les divers cycles d’application doivent se dérouler à 3 semaines d’intervalle.
• -La posologie recommandée de Taxol est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion de Taxol est suivie d'un traitement par le cisplatine (dans l'étude EORTC 08925, la dose de cisplatine était de 80 mg/m2 en association avec Taxol). Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle et le traitement devrait être limité à 6 cycles.
• +La posologie recommandée de Taxol est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion de Taxol est suivie d’un traitement par le cisplatine (dans l’étude EORTC 08925, la dose de cisplatine était de 80 mg/m2 en association avec Taxol). Les divers cycles d’application doivent se dérouler à 3 semaines d’intervalle et le traitement doit être limité à 6 cycles.
• -Pour le cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.
• +Pour le cisplatine: voir l’information professionnelle correspondante.
• -La posologie recommandée de Taxol est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle. La perfusion de Taxol sera administrée le jour après la première dose de trastuzumab, resp. immédiatement après la deuxième dose de trastuzumab si l'administration initiale de trastuzumab a été bien tolérée. Pour trastuzumab: voir l'information professionnelle correspondante.
• +La posologie recommandée de Taxol est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d’application doivent se dérouler à 3 semaines d’intervalle. La perfusion de Taxol sera administrée le jour après la première dose de trastuzumab, resp. immédiatement après la deuxième dose de trastuzumab si l’administration initiale de trastuzumab a été bien tolérée. Pour trastuzumab: voir l’information professionnelle correspondante.
• -La dose recommandée de Taxol est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• +La dose recommandée de Taxol est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d’application doivent se dérouler à 3 semaines d’intervalle.
• -Après l'administration de 4 cycles de doxorubicine à 60 mg/m2 et de cyclophosphamide à 600 mg/m2, on appliquera 4 cycles additionnels de Taxol 175 mg/m2 (en perfusion de 3 h). Respecter un intervalle de 3 semaines entre les cycles.
• +Après l’administration de 4 cycles de doxorubicine à 60 mg/m2 et de cyclophosphamide à 600 mg/m2, on appliquera 4 cycles additionnels de Taxol 175 mg/m2 (en perfusion de 3 h). Respecter un intervalle de 3 semaines entre les cycles.
• -Ajustement de la dose en cas d'effets indésirables
• -Un cycle de traitement par Taxol ne doit pas être envisagé avant que le nombre des granulocytes neutrophiles ait atteint au moins 1500/mm3 et celui des thrombocytes au moins 100'000/mm3.
• -Chez les personnes qui subissent une neutropénie sévère (granulocytes neutrophiles <500/mm3) ou une neuropathie périphérique sévère au cours du traitement par Taxol, la dose des cycles suivants devrait être diminuée de 20%.
• +Ajustement de la dose du fait d’effets indésirables
• +Un cycle de traitement par Taxol ne doit pas être envisagé avant que le nombre des granulocytes neutrophiles ait atteint au moins 1500/mm3 et celui des thrombocytes au moins 100’000/mm3.
• +Chez les personnes qui subissent une neutropénie sévère (granulocytes neutrophiles <500/mm3) ou une neuropathie périphérique sévère au cours du traitement par Taxol, la dose des cycles suivants doit être diminuée de 20%.
• -Le risque de toxicité est accru chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (en particulier dépression médullaire de grade III à IV). En présence d'une insuffisance hépatique, la dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous et les patients seront surveillés pour déceler le développement éventuel d'une dépression médullaire sévère.
• -Valeurs hépatiques Dose de Taxol
• +Le risque de toxicité est accru chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère (en particulier dépression de la moelle osseuse de grade III à IV). En présence d’une insuffisance hépatique, la dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous et les patients seront surveillés pour déceler la présence éventuelle d’une dépression de la moelle osseuse sévère.
• + Valeurs hépatiques Dose de Taxol
• - 
• -La sécurité et l'efficacité de Taxol n'a pas été établie chez les enfants et les adolescents.
• - 
• -
• +La sécurité et l’efficacité de Taxol n’a pas été établie chez les enfants et les adolescents.
• -Antécédents d'hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à d'autres composants de Taxol (en particulier au ricinoléate de macrogolglycérol), Neutropénie <1500/mm3, Grossesse et allaitement.
• - 
• -
• +Antécédents d’hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à d’autres composants de Taxol (en particulier au ricinoléate de macrogolglycérol), neutropénie <1500/mm3, grossesse et allaitement.
• -Étant donné qu'une extravasation ne peut être exclue, il est recommandé de surveiller le site de perfusion. Voir aussi "Effets indésirables: troubles généraux et anomalies au site d'administration" .
• +Étant donné qu’une extravasation ne peut être exclue, il est recommandé de surveiller le site de perfusion. Voir aussi "Effets indésirables: troubles généraux et anomalies au site d’administration" .
• -Ce médicament contient 0,4 g d'éthanol par ml, équivalent à jusqu'à 20 g par perfusion en fonction de la posologie recommandée, calculé pour une surface corporelle moyenne de 1,73 m2. Cela est équivalent à 500 ml de bière ou 200 ml de vin.
• -La dose recommandée de 175 mg/m2 de surface corporelle de ce médicament, administrée à un adulte ayant un poids corporel de 70 kg, correspondrait à une exposition de 0,29 g d'éthanol par kg, susceptible de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 50 mg/100 ml. À titre de comparaison: chez un adulte qui boit un verre de vin ou 500 ml de bière, l'alcoolémie se situe probablement aux environs de 50 mg/100 ml.
• -La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Elle pourrait en effet altérer votre jugement et votre rapidité de réaction.
• -La prudence est de mise en cas d'épilepsie ou de problèmes hépatiques.
• -La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.
• -Risque pour la santé des patients souffrant d'alcoolisme.
• -Étant donné que Taxol contient de l'éthanol, on sera attentif aux effets possibles sur le SNC ou à tout autre effet possible.
• +Ce médicament contient 0,4 g d’éthanol par ml, équivalent à jusqu’à 20 g par perfusion en fonction de la posologie recommandée, calculé pour une surface corporelle moyenne de 1,73 m2. Cela est équivalent à 500 ml de bière ou 200 ml de vin.
• +La dose recommandée de 175 mg/m2 de surface corporelle de ce médicament, administrée à un adulte ayant un poids corporel de 70 kg, correspondrait à une exposition de 0,29 g d’éthanol par kg, susceptible de provoquer une augmentation de l’alcoolémie d’environ 50 mg/100 ml. À titre de comparaison: chez un adulte qui boit un verre de vin ou 500 ml de bière, l’alcoolémie se situe probablement aux environs de 50 mg/100 ml.
• +La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Elle pourrait en effet altérer votre jugement et votre rapidité de réaction.
• +La prudence est de mise en cas d’épilepsie ou de problèmes hépatiques.
• +La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d’autres médicaments.
• +Risque pour la santé des patients souffrant d’alcoolisme.
• +Étant donné que Taxol contient de l’éthanol, on sera attentif aux effets possibles sur le SNC ou à tout autre effet possible.
• -La dépression de la moelle osseuse est plus prononcée lors d'une perfusion de 24 h comparé à une perfusion de 3 h. Voir aussi "Effets indésirables: myélotoxicité" .
• +La dépression de la moelle osseuse est plus prononcée lors d’une perfusion de 24 h comparé à une perfusion de 3 h. Voir aussi "Effets indésirables: myélotoxicité" .
• -Bien que l'apparition d'une neuropathie périphérique soit relativement fréquente, des symptômes sévères ne se développent que rarement.
• -Chez les patients atteints d'un carcinome bronchique non à petites cellules et les patientes atteintes d'un carcinome ovarien (qui ont reçu Taxol comme traitement primaire), on a observé une plus grande incidence de neurotoxicité sévère sous le traitement associant Taxol (perfusion de 3 h) et le cisplatine que sous Taxol en monothérapie.
• +Bien que l’apparition d’une neuropathie périphérique soit relativement fréquente, des symptômes sévères ne se développent que rarement.
• +Chez les patients atteints d’un carcinome bronchique non à petites cellules et les patientes atteintes d’un carcinome ovarien (qui ont reçu Taxol comme traitement primaire), on a observé une plus grande incidence de neurotoxicité sévère sous le traitement associant Taxol (perfusion de 3 h) et le cisplatine que sous Taxol en monothérapie.
• -Réactions d'hypersensibilité
• -L'huile de ricin polyoxyéthylénée contenue (ricinoléate de macrogolglycérol) peut provoquer de graves réactions allergiques.
• -Des réactions d'hypersensibilité graves, comme par exemple une anaphylaxie, ont été observées sous le traitement par Taxol (sécrétion d'histamine). C'est pourquoi une prémédication avec un corticostéroïde, un antihistaminique H1 et un antihistaminique H2 doit être administrée (voir également la section "Posologie/Mode d'emploi" ). Dans de rares cas, les réactions ont été mortelles malgré une prémédication appropriée. Si des réactions d'hypersensibilité sévères se manifestent, la perfusion de Taxol doit immédiatement être interrompue et un traitement symptomatique doit être appliqué. Dans ce cas, une nouvelle utilisation de Taxol est à exclure.
• +Réactions d’hypersensibilité
• +L’huile de ricin polyoxyéthylénée contenue (ricinoléate de macrogolglycérol) peut provoquer de graves réactions allergiques.
• +Des réactions d’hypersensibilité graves, comme par exemple une anaphylaxie, ont été observées sous le traitement par Taxol (sécrétion d’histamine). C’est pourquoi une prémédication avec un corticostéroïde, un antihistaminique H1 et un antihistaminique H2 doit être administrée (voir également la section "Posologie/Mode d’emploi" ). Dans de rares cas, les réactions ont été mortelles malgré une prémédication appropriée. Si des réactions d’hypersensibilité sévères se manifestent, la perfusion de Taxol doit immédiatement être interrompue et un traitement symptomatique doit être appliqué. Dans ce cas, une nouvelle utilisation de Taxol est à exclure.
• -Des troubles graves de la conduction cardiaque surviennent rarement. Si l'on observe durant la perfusion de Taxol des troubles significatifs de la conduction cardiaque, un traitement approprié doit être instauré. Dans ce cas, la poursuite du traitement par Taxol se fera uniquement sous stricte surveillance de la fonction cardiaque.
• -Hypotension, hypertension et bradycardie ont été observées chez des sujets non cardiaques sous traitement par Taxol. La plupart de ces patients étaient asymptomatiques et n'ont généralement pas nécessité de traitement.
• -Des effets cardiaques sévères ont été observés plus souvent chez les personnes atteintes d'un carcinome bronchique non à petites cellules que chez les patientes avec un carcinome ovarien ou un carcinome du sein.
• -Lors du traitement associant Taxol et le trastuzumab, la fonction cardiaque doit être surveillée par mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG).
• +Des troubles graves de la conduction cardiaque surviennent rarement. Si l’on observe durant la perfusion de Taxol des troubles significatifs de la conduction cardiaque, un traitement approprié doit être instauré. Dans ce cas, la poursuite du traitement par Taxol se fera uniquement sous stricte surveillance de la fonction cardiaque.
• +Hypotension, hypertension et bradycardie ont été observées chez des sujets non cardiaques sous traitement par Taxol. La plupart de ces patients étaient asymptomatiques et n’ont généralement pas nécessité de traitement.
• +Des effets cardiaques sévères ont été observés plus souvent chez les personnes atteintes d’un carcinome bronchique non à petites cellules que chez les patientes avec un carcinome ovarien ou un carcinome du sein.
• +Lors du traitement associant Taxol et le trastuzumab, la fonction cardiaque doit être surveillée par mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG).
• -On ne dispose pas d'expériences avec Taxol sur le traitement des personnes avec des métastases cérébrales, des personnes âgées de >75 ans ou des personnes souffrant de maladies cardiovasculaires non compensées. Ces patients ne devraient être traités qu'avec une prudence particulière.
• -Troubles de la fonction hépatique
• -En présence d'une insuffisance hépatique légère, la toxicité de Taxol peut être accrue (en particulier lors d'une dépression médullaire de grade III à IV). La dose doit être ajustée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée (voir la section "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'administration de Taxol n'est pas recommandée.
• +On ne dispose pas d’expériences avec Taxol sur le traitement des personnes avec des métastases cérébrales, des personnes âgées de >75 ans ou des personnes souffrant de maladies cardiovasculaires non compensées. Ces patients ne doivent être traités qu’avec une prudence particulière.
• +Insuffisance hépatique
• +En présence d’un léger trouble de la fonction hépatique, la toxicité de Taxol peut être accrue (en particulier lors d’une dépression de la moelle osseuse de grade III à IV). La dose doit être ajustée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée (voir la section "Posologie/Mode d’emploi" ).
• +En cas d’insuffisance hépatique sévère, l’administration de Taxol n’est pas recommandée.
• -Dans de rares cas, l'apparition d'une colite pseudomembraneuse a été rapportée sous Taxol, également chez des patients n'ayant pas reçu d'antibiotiques simultanément. Ce fait doit être pris en compte pour le diagnostic différentiel lors d'une diarrhée sévère ou persistante pendant ou peu après un traitement par Taxol.
• +Dans de rares cas, l’apparition d’une colite pseudomembraneuse a été rapportée sous Taxol, également chez des patients n’ayant pas reçu d’antibiotiques simultanément. Ce fait doit être pris en compte pour le diagnostic différentiel lors d’une diarrhée sévère ou persistante pendant ou peu après un traitement par Taxol.
• -Les mécanismes de défense naturels pouvant être supprimés par Taxol, l'usage concomitant de Taxol et d'un vaccin vivant peut considérablement accélérer la réplication du pathogène du vaccin et/ou intensifier les réactions indésirables à celui-ci. Chez un patient sous Taxol, l'administration d'un vaccin vivant peut entraîner une infection grave. La réponse des anticorps au vaccin peut être réduite. Il convient donc d'éviter l'utilisation de vaccins vivants et de consulter un spécialiste en la matière.
• - 
• -
• +Les mécanismes de défense naturels pouvant être supprimés par Taxol, l’usage concomitant de Taxol et d’un vaccin vivant peut considérablement accélérer la réplication du pathogène du vaccin et/ou intensifier les réactions indésirables à celui-ci. Chez un patient sous Taxol, l’administration d’un vaccin vivant peut entraîner une infection grave. La réponse des anticorps au vaccin peut être réduite. Il convient donc d’éviter l’utilisation de vaccins vivants et de consulter un spécialiste en la matière.
• -En associant Taxol au cisplatine, on appliquera Taxol toujours avant le cisplatine; ainsi, le profil de toxicité de Taxol sera similaire à celui d'une monothérapie par Taxol. Lorsque Taxol a été administré après le cisplatine, on a observé une diminution de la clairance (20%) du paclitaxel et une dépression prononcée de la moelle osseuse.
• +En associant Taxol au cisplatine, on appliquera Taxol toujours avant le cisplatine; ainsi, le profil de toxicité de Taxol sera similaire à celui d’une monothérapie par Taxol. Lorsque Taxol a été administré après le cisplatine, on a observé une diminution de la clairance (20%) du paclitaxel et une dépression prononcée de la moelle osseuse.
• -Lors d'une administration séquentielle de doxorubicine/cyclophosphamide (4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide suivis de 4 cycles de Taxol) pour le traitement adjuvant du carcinome du sein, Taxol sera toujours administré après l'association doxorubicine/cyclophosphamide. Une neutropénie prononcée et des stomatites (provoquées par la doxorubicine) sont survenues lors d'une administration de Taxol avant l'association doxorubicine/cyclophosphamide et une administration au-delà de la durée de traitement recommandée.
• +Lors d’une administration séquentielle de doxorubicine/cyclophosphamide (4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide suivis de 4 cycles de Taxol) pour le traitement adjuvant du carcinome du sein, Taxol sera toujours administré après l’association doxorubicine/cyclophosphamide. Une neutropénie prononcée et des stomatites (provoquées par la doxorubicine) sont survenues lors d’une administration de Taxol avant l’association doxorubicine/cyclophosphamide et une administration au-delà de la durée de traitement recommandée.
• -La prudence est donc de rigueur lorsque le paclitaxel est utilisé avec d'autres médicaments ayant une action inhibitrice sur le CYP 2C8 ou le CYP 3A4 (par ex. kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) ou inductrice sur ces isoenzymes (par ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine).
• - 
• +La prudence est donc de rigueur lorsque le paclitaxel est utilisé avec d’autres médicaments ayant une action inhibitrice sur le CYP 2C8 ou le CYP 3A4 (p. ex. kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) ou inductrice sur ces isoenzymes (p. ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine).
• +Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
• +Compte tenu du potentiel mutagène de Taxol, une contraception efficace est nécessaire chez les femmes pendant le traitement et jusqu’à 7 mois après la fin du traitement, ainsi que jusqu’à 4 mois après la fin du traitement chez les hommes.
• -Dans les essais sur des animaux, le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique et a diminué la fertilité.
• -Aucune expérience chez la femme enceinte n'est disponible. Comme les autres substances cytotoxiques, le paclitaxel pourrait entraîner des lésions sur le fœtus.
• -Le médicament est contre-indiqué durant la grossesse (voir "Contre-indications" ). La patiente doit être avertie d'éviter une grossesse durant le traitement par Taxol. Si une grossesse est constatée, la patiente doit immédiatement en informer son médecin traitant.
• +Dans les essais sur des animaux, le paclitaxel s’est révélé embryotoxique et fœtotoxique et a diminué la fertilité.
• +Aucune expérience chez la femme enceinte n’est disponible. Comme les autres substances cytotoxiques, le paclitaxel pourrait entraîner des lésions sur le fœtus.
• +Le médicament est contre-indiqué durant la grossesse (voir "Contre-indications" ). La patiente doit être avertie d’éviter une grossesse durant le traitement par Taxol. Si une grossesse est constatée, la patiente doit immédiatement en informer son médecin traitant.
• -On ignore si le paclitaxel passe dans le lait maternel. Par conséquent, Taxol est contre-indiqué durant la période d'allaitement (voir "Contre-indications" ).
• +On ignore si le paclitaxel passe dans le lait maternel. Par conséquent, Taxol est contre-indiqué durant la période d’allaitement (voir "Contre-indications" ).
• -Compte tenu du potentiel mutagène de Taxol, une contraception efficace est nécessaire chez les hommes comme chez les femmes pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Taxol ayant une incidence sur la fertilité masculine, une conservation du sperme peut être envisagée en vue d'une paternité ultérieure (voir "Données précliniques" ).
• - 
• -
• +Taxol ayant une incidence sur la fertilité masculine, une conservation du sperme peut être envisagée en vue d’une paternité ultérieure (voir "Données précliniques" ).
• -Le paclitaxel ne semble pas réduire la capacité de réaction, mais une altération de l'aptitude à conduire un véhicule ou à manipuler des machines sous l'influence d'éthanol et d'une prémédication administrée doit être prise en considération.
• - 
• -
• +Le paclitaxel ne semble pas réduire la capacité de réaction, mais une altération de l’aptitude à conduire un véhicule ou à manipuler des machines sous l’influence d’éthanol et d’une prémédication administrée doit être prise en considération.
• -Sauf autre mention, les fréquences et sévérités des effets indésirables sous le traitement par Taxol sont généralement comparables chez les personnes présentant un carcinome ovarien, un carcinome du sein ou un carcinome bronchique non à petites cellules.
• -La sécurité de Taxol a été étudiée chez >3000 patients dans le cadre d'études cliniques. Les effets indésirables importants sont: myélotoxicité, neurotoxicité et réactions d'hypersensibilité.
• -Les effets indésirables sont accrus lors d'un traitement associé avec la doxorubicine (notamment infarctus du myocarde) et le trastuzumab (cardiomyopathie, infections [46% vs 27%]). L'association de Taxol et de trastuzumab chez des personnes ayant suivi traitement aux anthracyclines a entraîné une augmentation de l'incidence et de la sévérité des troubles cardiaques en comparaison avec les patients sous Taxol seul (classes NYHA I/II 10% vs 0%; classes NYHA III/IV 2% vs 1%), mais a rarement été associée à des cas de décès. À l'exception de ces rares cas, toutes les personnes concernées ont bien répondu à un traitement adéquat.
• -La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à <1/10), "occasionnels" (≥1/1000 à <1/100), "rares" (≥1/10'000 à <1/1000), "très rares" (<1/10'000), "fréquence inconnue" (ne peuvent pas être estimés sur la base des données disponibles).
• +Sauf autre mention, les fréquences et sévérités des effets indésirables sous traitement par Taxol sont généralement comparables chez les personnes présentant un carcinome ovarien, un carcinome du sein ou un carcinome bronchique non à petites cellules.
• +La sécurité de Taxol a été étudiée chez >3000 patients dans le cadre d’études cliniques. Les effets indésirables importants sont: myélotoxicité, neurotoxicité et réactions d’hypersensibilité.
• +Les effets indésirables sont accrus lors d’un traitement associé avec la doxorubicine (notamment infarctus du myocarde) et le trastuzumab (cardiomyopathie, infections [46% vs 27%]). L’association de Taxol et de trastuzumab chez des personnes ayant suivi un traitement par anthracycline a entraîné une augmentation de l’incidence et de la sévérité des troubles cardiaques en comparaison avec les patients sous Taxol seul (classes NYHA I/II 10% vs 0%; classes NYHA III/IV 2% vs 1%), mais a rarement été associée à des cas de décès. À l’exception de ces rares cas, toutes les personnes concernées ont bien répondu à un traitement adéquat.
• +La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: "très fréquent" (≥1/10), "fréquent" (≥1/100 à <1/10), "occasionnel" (≥1/1000 à <1/100), "rare" (≥1/10’000 à <1/1000), "très rare" (<1/10’000), "fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: infections (24%; surtout infections urinaires, infections des voies respiratoires supérieures)
• -Occasionnels: choc septique, pneumonie, péritonite
• -Rares: pneumonie, sepsis
• +Très fréquent: infections (24%; surtout infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires supérieures)
• +Occasionnel: choc septique, pneumonie, péritonite
• +Rare: pneumonie, sepsis
• -Très rares: leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique
• +Très rare: leucémie myéloblastique aiguë, syndrome myélodysplasique
• -Très fréquents: neutropénie (28 à 81%), anémie (78%; Hb <8 g/dl 16%), thrombopénie (11%), hémorragies (14%)
• -Rares: neutropénie fébrile
• +Très fréquent: neutropénie (28 à 81%), anémie (78%; Hb <8 g/dl 16%), thrombopénie (11%), hémorragies (14%)
• +Rare: neutropénie fébrile
• -Très fréquents: réactions légères d'hypersensibilité (environ 34%, essentiellement rougeurs et rashs cutanés)
• -Occasionnels: réactions sévères d'hypersensibilité, exigeant un traitement (entre autres hypotension, œdème angioneurotique, détresse respiratoire, urticaire généralisée, œdèmes, douleurs dorsales, frissons, pneumopathie inflammatoire)
• -Rares: réactions anaphylactiques, partiellement avec issue fatale
• -Au sujet des réactions d'hypersensibilité, voir également la section "Mises en garde et précautions: Réactions d'hypersensibilité" .
• -Troubles métaboliques et nutritionnels
• -Très rares: anorexie
• +Très fréquent: réactions légères d’hypersensibilité (environ 34%, essentiellement rougeurs et rashs cutanés)
• +Occasionnel: réactions sévères d’hypersensibilité, exigeant un traitement (entre autres hypotension, œdème angioneurotique, dyspnée, urticaire généralisée, œdèmes, dorsalgie, frissons, pneumopathie inflammatoire)
• +Rare: réactions anaphylactiques, partiellement avec issue fatale
• +Au sujet des réactions d’hypersensibilité, voir également la section "Mises en garde et précautions: Réactions d’hypersensibilité" .
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très rare: anorexie
• -Très rares: confusion
• +Très rare: confusion mentale
• -Très fréquents: principalement neuropathie périphérique, en particulier paresthésies, (chez 66% des patients sous schéma thérapeutique de 3 heures avec l'association Taxol/cisplatine: 79%, dont 11% de grade III; sous schéma thérapeutique de 24 heures avec l'association Taxol/cisplatine: 24%, dont 3% de grade III)
• -Rares: neuropathie motrice (avec légère faiblesse distale)
• -Très rares: neuropathie autonome entraînant iléus paralytique et hypotension orthostatique, crises de grand mal épileptique, autres convulsions, encéphalopathie, étourdissements, céphalées, ataxie
• -L'incidence et la sévérité des manifestations neurologiques dépendent généralement de la dose. La fréquence des neuropathies périphériques a augmenté avec la dose totale. La paresthésie se produit souvent sous forme d'hyperesthésie. Des neuropathies périphériques ont conduit à un arrêt du traitement chez 1% des patients. Les paresthésies régressent ou disparaissent en général en l'espace de quelques mois après l'arrêt d'administration de Taxol. Des cas de neuropathie persistante après commercialisation ont été signalés, même 6 mois après l'arrêt de Taxol. Les neuropathies existantes résultant de thérapies antérieures ne constituent pas une contre-indication absolue au traitement par Taxol.
• +Très fréquent: principalement neuropathie périphérique, en particulier paresthésies, (chez 66% des patients sous schéma thérapeutique de 3 heures avec l’association Taxol/cisplatine: 79%, dont 11% de grade III; sous schéma thérapeutique de 24 heures avec l’association Taxol/cisplatine: 24%, dont 3% de grade III)
• +Rare: neuropathie motrice (avec légère faiblesse distale)
• +Très rare: neuropathie du système nerveux autonome entraînant iléus paralytique et hypotension orthostatique, convulsions grand mal, autres convulsions, encéphalopathie, étourdissements, céphalées, ataxie
• +L’incidence et la sévérité des manifestations neurologiques dépendent généralement de la dose. La fréquence des neuropathies périphériques a augmenté avec la dose totale. La paresthésie se produit souvent sous forme d’hyperesthésie. Des neuropathies périphériques ont conduit à un arrêt du traitement chez 1% des patients. Les paresthésies régressent ou disparaissent en général en l’espace de quelques mois après l’arrêt d’administration de Taxol. Des cas de neuropathie persistante après commercialisation ont été signalés, même 6 mois après l’arrêt de Taxol. Les neuropathies existantes résultant de thérapies antérieures ne constituent pas une contre-indication absolue au traitement par Taxol.
• -Très rares: lésions réversibles du nerf optique et/ou troubles de la vision (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures aux doses recommandées.
• +Très rare: lésions réversibles du nerf optique et/ou troubles de la vision (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures aux doses recommandées.
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Très rares: perte auditive et acouphène, vertige
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Très rare: perte auditive et acouphène, vertige
• -Très fréquents: changements de l'ECG (environ 17%)
• -Fréquents: bradycardie (généralement légère, ne nécessitant aucun traitement)
• -Occasionnels: cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc AV, syncopes, infarctus du myocarde
• +Très fréquent: changements de l’ECG (environ 17%)
• +Fréquent: bradycardie (généralement légère, ne nécessitant aucun traitement)
• +Occasionnel: cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc AV, syncopes, infarctus du myocarde
• -Très fréquents: hypotension artérielle (environ 22%)
• -Occasionnels: hypertension, thrombose, thrombophlébite
• +Très fréquent: hypotension artérielle (environ 22%)
• +Occasionnel: hypertension, thrombose, thrombophlébite
• -Rares: dyspnée, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, pneumonie interstitielle, embolie pulmonaire
• -Très rares: toux, pneumonie en réaction à une radiothérapie concomitante
• +Rare: dyspnée, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire
• +Très rare: toux, pneumonie en réaction à une radiothérapie concomitante
• -Très fréquents: nausée/vomissement (43%), diarrhée (28%), mucite (18%, plus fréquente sous perfusion de 24 heures que sous perfusion de 3 heures); ces effets indésirables gastro-intestinaux sont de nature légère à modérée.
• -Rares: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite
• -Très rares: thrombose du mésentère, colite pseudomembraneuse, œsophagite, constipation, ascite, entérocolite neutropénique
• +Très fréquent: nausée/vomissement (43%), diarrhée (28%), mucite (18%, plus fréquente sous perfusion de 24 heures que sous perfusion de 3 heures); ces effets indésirables gastro-intestinaux sont de nature légère à modérée.
• +Rare: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite
• +Très rare: thrombose du mésentère, colite pseudomembraneuse, œsophagite, constipation, ascite, entérocolite neutropénique
• -Fréquents: élévations sévères (>5x la LNS) de l'ASAT (SGOT) et de la phosphatase alcaline
• -Occasionnels: augmentation sévère du taux de bilirubine
• -Très rares: nécrose hépatique (avec issue fatale), encéphalopathie hépatique (avec issue fatale)
• +Fréquent: augmentations sévères (>5x la LNS) de l’ASAT (SGOT) et de la phosphatase alcaline
• +Occasionnel: augmentation sévère du taux de bilirubine
• +Très rare: nécrose hépatique (avec issue fatale), encéphalopathie hépatique (avec issue fatale)
• -Très fréquents: alopécie (pratiquement toujours)
• -Fréquents: modifications légères et passagères des ongles et de la peau
• -Rares: prurit, rash cutané, phlébite, érythème, cellulite, desquamation, nécroses et fibroses, réapparition de réactions cutanées dues à une radiothérapie ( "radiation recall" )
• -Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse
• -Fréquence inconnue: sclérodermie, lupus érythémateux cutané, érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome d'enflure douloureuse des mains et des pieds) (observée après la mise sur le marché)
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: arthralgies, myalgies (60%, 13% de cas sévères)
• +Très fréquent: alopécie (pratiquement toujours)
• +Fréquent: modifications légères et passagères des ongles et de la peau
• +Rare: prurit, rash cutané, phlébite, érythème, cellulite, desquamation, nécroses et fibroses, réapparition de réactions cutanées dues à une radiothérapie ( "radiation recall" )
• +Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse nécrosante, érythème polymorphe, dermite exfoliative, urticaire, onycholyse
• +Fréquence inconnue: sclérodermie, lupus érythémateux cutané, érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome d’enflure douloureuse des mains et des pieds) (observée après la mise sur le marché)
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: arthralgies, myalgies (60%, 13% de cas sévères)
• -Fréquence inconnue: lupus érythémateux disséminé
• +Fréquence inconnue: lupus érythémateux systémique
• -Rares: augmentation du taux de créatinine
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Fréquents: réactions locales au site d'administration, sous forme d'œdèmes localisés, de douleurs, d'érythème ou de durcissement
• -Occasionnels: cellulite, induration de la peau et/ou desquamation en association avec une extravasation, colorations de la peau
• -Rares: asthénie, malaise, fièvre, déshydratation, œdème, réapparition de réactions cutanées au site d'une extravasation antérieure lorsque Taxol est administré en utilisant un nouveau site de ponction ( "recall" ).
• +Rare: augmentation du taux de créatinine
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquent: réactions locales au site d’administration sous forme d’œdèmes localisés, de douleurs, d’érythème ou de durcissement
• +Occasionnel: cellulite, induration de la peau et/ou desquamation en association avec une extravasation, colorations de la peau
• +Rare: asthénie, malaise, fièvre, déshydratation, œdème, réapparition de réactions cutanées au site d’une extravasation antérieure lorsque Taxol est administré en utilisant un nouveau site de ponction ( "recall" ).
• - 
• - 
• -Aucun antidote contre les effets d'un surdosage de Taxol n'est connu. Les complications primaires à craindre lors d'un surdosage sont la dépression de la moelle osseuse, la neurotoxicité périphérique et la mucosite.
• - 
• -
• +Aucun antidote contre les effets d’un surdosage de Taxol n’est connu. Les complications primaires à craindre lors d’un surdosage sont la dépression de la moelle osseuse, la neurotoxicité périphérique et la mucite.
• -Le paclitaxel est un principe actif antimitotique de la famille des taxanes. Le paclitaxel favorise la formation de microtubules à partir de dimères de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant la dépolymérisation. Il en résulte une inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire qui est nécessaire pour l'interphase et certaines phases de la mitose.
• +Le paclitaxel est un principe actif antimitotique de la famille des taxanes. Le paclitaxel favorise la formation de microtubules à partir de dimères de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant la dépolymérisation. Il en résulte une inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire qui est nécessaire pour l’interphase et certaines phases de la mitose.
• -Voir "Mécanisme d'action"
• +Voir "Mécanisme d’action"
• -Deux études randomisées et contrôlées ont examiné la sécurité et l'efficacité de Taxol (perfusion de 3 h et de 24 h) en comparaison avec l'association cyclophosphamide (750 mg/m2) / cisplatine (75 mg/m2) dans le traitement primaire du carcinome ovarien.
• -L'étude "Intergroup" (B-MS CA 139-209) a inclus plus de 650 patientes souffrant d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO IIb-c, III ou IV). Les patientes ont reçu au maximum 9 cycles de Taxol (175 mg/m2 durant 3 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression (time to progression): 15,3 vs 11,5 mois; survie médiane (survival): 35,6 vs 25,9 mois.
• -La deuxième étude (GOG-111/B-MS CA 139-022) portait sur plus de 400 patientes atteintes d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO III/IV) avec un carcinome résiduel >1 cm après une laparotomie ou d'un carcinome ovarien avec des métastases. Les patientes ont reçu au maximum 6 cycles de Taxol (135 mg/m2 durant 24 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression: 16,6 vs 13,0 mois; survie médiane: 35,5 vs 24,2 mois.
• -Chez les patientes atteintes d'un carcinome ovarien avancé ayant été traitées par Taxol/cisplatine (perfusion de 3 h), on a observé plus de neurotoxicités et plus d'arthralgies/myalgies, mais moins de dépressions de la moelle osseuse par rapport à l'association cyclophosphamide/cisplatine.
• +Deux études randomisées et contrôlées ont examiné la sécurité et l’efficacité de Taxol (perfusion de 3 h et de 24 h) en comparaison avec l’association cyclophosphamide (750 mg/m2) / cisplatine (75 mg/m2) dans le traitement primaire du carcinome ovarien.
• +L’étude "Intergroup" (B-MS CA 139-209) a inclus plus de 650 patientes souffrant d’un carcinome ovarien primaire (stades FIGO IIb-c, III ou IV). Les patientes ont reçu au maximum 9 cycles de Taxol (175 mg/m2 durant 3 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu’à la progression (time to progression): 15,3 vs 11,5 mois; survie médiane (survival): 35,6 vs 25,9 mois.
• +La deuxième étude (GOG-111/B-MS CA 139-022) portait sur plus de 400 patientes atteintes d’un carcinome ovarien primaire (stades FIGO III/IV) avec un carcinome résiduel >1 cm après une laparotomie ou d’un carcinome ovarien avec des métastases. Les patientes ont reçu au maximum 6 cycles de Taxol (135 mg/m2 durant 24 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu’à la progression: 16,6 vs 13,0 mois; survie médiane: 35,5 vs 24,2 mois.
• +Chez les patientes atteintes d’un carcinome ovarien avancé ayant été traitées par Taxol/cisplatine (perfusion de 3 h), on a observé plus de neurotoxicités et plus d’arthralgies/myalgies, mais moins de dépressions de la moelle osseuse par rapport à l’association cyclophosphamide/cisplatine.
• -L'efficacité et l'innocuité de Taxol dans le traitement du carcinome bronchique non à petites cellules ont été étudiées dans le cadre de quatre études de phase II (n=224) et de deux études randomisées de phase III (n=931) chez des patients sans chimiothérapie préalable.
• -Dans les études de phase III, Taxol (en association avec du cisplatine à 75 mg ou 80 mg/m2) s'est révélé significativement plus efficace au plan statistique que le traitement comparatif (étoposide ou téniposide en association avec du cisplatine). Dans le groupe sous Taxol, le délai jusqu'à la progression de la maladie a été de 4,3 à 5,1 mois, avec une survie moyenne de 9,3 à 10,0 mois; le taux de survie sur un an a été de 36% à 41%. La qualité de la vie des personnes traitées par Taxol a été améliorée significativement dans les deux études.
• +L’efficacité et l’innocuité de Taxol dans le traitement du carcinome bronchique non à petites cellules ont été étudiées dans le cadre de quatre études de phase II (n=224) et de deux études randomisées de phase III (n=931) chez des patients sans chimiothérapie préalable.
• +Dans les études de phase III, Taxol (en association avec du cisplatine à 75 mg ou 80 mg/m2) s’est révélé significativement plus efficace au plan statistique que le traitement comparatif (étoposide ou téniposide en association avec du cisplatine). Dans le groupe sous Taxol, le délai jusqu’à la progression de la maladie a été de 4,3 à 5,1 mois, avec une survie moyenne de 9,3 à 10,0 mois; le taux de survie sur un an a été de 36% à 41%. La qualité de la vie des personnes traitées par Taxol a été améliorée significativement dans les deux études.
• -Voir l'information professionnelle pour Herceptin (trastuzumab)
• +Voir l’information professionnelle pour Herceptin (trastuzumab)
• -Dans une étude multicentrique randomisée de phase III, des patientes ayant subi une récidive après un traitement adjuvant ou après une prémédication avec une chimiothérapie associée ont reçu Taxol à une posologie de 175 mg/m2 ou de 135 mg/m2 (perfusion de 3 h). Le taux de réponse total pour les 454 patientes évaluables a été de 26% (réponse complète dans 17 cas et réponse partielle dans 99 cas). La durée de réponse médiane, mesurée à partir du premier jour de traitement, a été de 8,1 mois. Le temps médian jusqu'à la progression a été de 3,0 mois pour les patientes traitées à une posologie de 135 mg/m2 et de 4,2 mois pour les patientes traitées à une posologie de 175 mg/m2. La survie médiane globale (n=471) a été de 11,7 mois.
• +Dans une étude multicentrique randomisée de phase III, des patientes ayant subi une récidive après un traitement adjuvant ou après une prémédication avec une chimiothérapie associée ont reçu Taxol à une posologie de 175 mg/m2 ou de 135 mg/m2 (perfusion de 3 h). Le taux de réponse total pour les 454 patientes évaluables a été de 26% (réponse complète dans 17 cas et réponse partielle dans 99 cas). La durée de réponse médiane, mesurée à partir du premier jour de traitement, a été de 8,1 mois. Le temps médian jusqu’à la progression a été de 3,0 mois pour les patientes traitées à une posologie de 135 mg/m2 et de 4,2 mois pour les patientes traitées à une posologie de 175 mg/m2. La survie médiane globale (n=471) a été de 11,7 mois.
• -Une étude "Intergroup" américaine, en ouvert, randomisée, a examiné le traitement adjuvant du carcinome du sein chez 3121 patientes présentant une atteinte des ganglions lymphatiques (stades I à III). Ces patientes ont été traitées soit par 4 cycles de Taxol 175 mg/m2 (T) après une thérapie par AC (doxorubicine + cyclophosphamide), soit par AC seul. Les patientes présentant des récepteurs hormonaux positifs ont également reçu du tamoxifène. L'analyse intérimaire de cette étude, sur une durée médiane de 52,2 mois, a révélé des résultats significativement plus favorables chez les patientes traitées par AC + T. L'avantage du traitement additionnel par Taxol était de 13% (hazard ratio 0,87) pour la survie sans maladie (DFS, disease free survival) et de 14% (hazard ratio 0,86) pour la survie totale (OS, overall survival). Les taux de récidives étaient de 469/1551 (32%) dans le groupe sous AC et de 432/1570 (27,5%) dans le groupe sous AC + T. Seules les patientes aux récepteurs œstrogéniques négatifs (n'ayant pas reçu de tamoxifène) ont atteint des résultats hautement significatifs attribuables au traitement additionnel par Taxol: hazard ratio de 0,71 pour la DFS (IC à 95% 0,58-0,88; p <0,001). Chez les patientes à récepteurs œstrogéniques positifs ayant reçu un traitement additionnel au tamoxifène (2/3 des sujets étudiés), les résultats n'ont révélé aucune différence entre les groupes traités par AC et AC + T (hazard ratio 1,0 pour la DFS). De même, le traitement additionnel par Taxol n'a pas été associé à des différences significatives chez les patientes dont la tumeur était de faible taille (<2 cm, T1) et les patientes à haut risque avec atteinte de ≥10 ganglions lymphatiques (LN) ou avec une tumeur >5 cm (T3).
• - 
• -
• +Une étude "Intergroup" américaine, en ouvert, randomisée, a examiné le traitement adjuvant du carcinome du sein chez 3121 patientes présentant une atteinte des ganglions lymphatiques (stades I à III). Ces patientes ont été traitées soit par 4 cycles de Taxol 175 mg/m2 (T) après une thérapie par AC (doxorubicine + cyclophosphamide), soit par AC seul. Les patientes présentant des récepteurs hormonaux positifs ont également reçu du tamoxifène. L’analyse intérimaire de cette étude, sur une durée médiane de 52,2 mois, a révélé des résultats significativement plus favorables chez les patientes traitées par AC + T. L’avantage du traitement additionnel par Taxol était de 13% (hazard ratio 0,87) pour la survie sans maladie (DFS, disease free survival) et de 14% (hazard ratio 0,86) pour la survie totale (OS, overall survival). Les taux de récidives étaient de 469/1551 (32%) dans le groupe sous AC et de 432/1570 (27,5%) dans le groupe sous AC + T. Seules les patientes aux récepteurs œstrogéniques négatifs (n’ayant pas reçu de tamoxifène) ont atteint des résultats hautement significatifs attribuables au traitement additionnel par Taxol: hazard ratio de 0,71 pour la DFS (IC à 95% 0,58-0,88; p <0,001). Chez les patientes à récepteurs œstrogéniques positifs ayant reçu un traitement additionnel au tamoxifène (2/3 des sujets étudiés), les résultats n’ont révélé aucune différence entre les groupes traités par AC et AC + T (hazard ratio 1,0 pour la DFS). De même, le traitement additionnel par Taxol n’a pas été associé à des différences significatives chez les patientes dont la tumeur était de faible taille (<2 cm, T1) et les patientes à haut risque avec atteinte de ≥10 ganglions lymphatiques (LN) ou avec une tumeur >5 cm (T3).
• -Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration intraveineuse de paclitaxel à une posologie de 135 mg et de 175 mg/m2, avec une durée de perfusion de 24 h et de 3 h. La variabilité intra-individuelle en ce qui concerne l'exposition au paclitaxel était faible. Pour la courte durée de perfusion, la pharmacocinétique est principalement déterminée par le ricinoléate de macrogolglycérol.
• +Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration intraveineuse de paclitaxel à une posologie de 135 mg et de 175 mg/m2, avec une durée de perfusion de 24 h et de 3 h. La variabilité intra-individuelle en ce qui concerne l’exposition au paclitaxel était faible. Pour la courte durée de perfusion, la pharmacocinétique est principalement déterminée par le ricinoléate de macrogolglycérol.
• -La distribution dans l'organisme humain n'est pas encore complètement élucidée. Le volume de distribution moyen du paclitaxel à l'état d'équilibre est de 198 à 688 l/m2, ce qui indique une distribution tissulaire et/ou une liaison tissulaire prononcée. Des études de liaison in vitro ont montré que le taux de liaison protéique du principe actif est de 89 à 98%. La cimétidine, la ranitidine, la dexaméthasone et la diphénhydramine n'influencent pas la liaison aux protéines plasmatiques.
• -Aucune accumulation du principe actif n'a été observée après plusieurs cycles de traitement.
• +La distribution dans l’organisme humain n’est pas encore complètement élucidée. Le volume de distribution moyen du paclitaxel à l’état d’équilibre est de 198 à 688 l/m2, ce qui indique une distribution tissulaire et/ou une liaison tissulaire prononcée. Des études de liaison in vitro ont montré que le taux de liaison protéique du principe actif est de 89 à 98%. La cimétidine, la ranitidine, la dexaméthasone et la diphénhydramine n’influencent pas la liaison aux protéines plasmatiques.
• +Aucune accumulation du principe actif n’a été observée après plusieurs cycles de traitement.
• -Le paclitaxel est principalement métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. Le 6α-hydroxypaclitaxel, le 3'-p-hydroxypaclitaxel et le 6α,3'-p-dihydroxypaclitaxel ont été identifiés comme métabolites majeurs du paclitaxel, dont la formation est catalysée par les CYP 2C8 et 3A4. La voie métabolique primaire est la métabolisation en 6α-hydroxypaclitaxel par le CYP 2C8. Voir aussi "Interactions" .
• +Le paclitaxel est principalement métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. Le 6α-hydroxypaclitaxel, le 3’-p-hydroxypaclitaxel et le 6α,3’-p-dihydroxypaclitaxel ont été identifiés comme métabolites majeurs du paclitaxel, dont la formation est catalysée par les CYP 2C8 et 3A4. La voie métabolique primaire est la métabolisation en 6α-hydroxypaclitaxel par le CYP 2C8. Voir aussi "Interactions" .
• -Après administration par voie intraveineuse, les taux plasmatiques du paclitaxel diminuent en suivant une courbe biphasique, le métabolisme hépatique et la clairance biliaire étant les deux principaux mécanismes d'élimination. La demi-vie terminale moyenne se situe entre 3,0 h et 52,7 h et les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale sont de 11,6 à 24,0 l/h/m2. La clairance corporelle totale semble diminuer lorsque les taux plasmatiques du paclitaxel s'élèvent. Les valeurs moyennes de la fraction du principe actif excrétée sous forme inchangée par voie urinaire sont de 1,3% à 12,6%, ce qui indique une clairance non rénale prononcée.
• +Après administration par voie intraveineuse, les taux plasmatiques du paclitaxel diminuent en suivant une courbe biphasique, le métabolisme hépatique et la clairance biliaire étant les deux principaux mécanismes d’élimination. La demi-vie terminale moyenne se situe entre 3,0 h et 52,7 h et les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale sont de 11,6 à 24,0 l/h/m2. La clairance corporelle totale semble diminuer lorsque les taux plasmatiques du paclitaxel s’élèvent. Les valeurs moyennes de la fraction du principe actif excrétée sous forme inchangée par voie urinaire sont de 1,3% à 12,6%, ce qui indique une clairance non rénale prononcée.
• -Avec une perfusion de 24 h, la pharmacocinétique est approximativement linéaire en fonction de la dose.
• +Avec une perfusion de 24h, la pharmacocinétique est approximativement linéaire en fonction de la dose.
• -L'influence d'une fonction rénale réduite sur la disponibilité du paclitaxel administré en perfusion de 3 heures n'est pas encore éclaircie à ce jour. Le paclitaxel n'est pas dialysable.
• +L’influence d’une fonction rénale réduite sur la disponibilité du paclitaxel administré en perfusion de 3 heures n’est pas encore éclaircie à ce jour. Le paclitaxel n’est pas dialysable.
• -La pharmacocinétique du paclitaxel a été examinée chez 35 patients présentant des taux accrus de bilirubine. En présence de taux de bilirubine entre 1 et 2x la LNS, on a observé une augmentation de l'ASC, mais aucune augmentation de la toxicité. En présence de taux de bilirubine >2x la LNS, on a observé une augmentation de la myélotoxicité.
• - 
• -
• +La pharmacocinétique du paclitaxel a été examinée chez 35 patients présentant des taux accrus de bilirubine. En présence de taux de bilirubine entre 1 et 2x la LNS, on a observé une augmentation de l’ASC, mais aucune augmentation de la toxicité. En présence de taux de bilirubine >2x la LNS, on a observé une augmentation de la myélotoxicité.
• -Il n'existe pas d'études sur la carcinogénicité. En raison de son mécanisme d'action, le paclitaxel appartient aux substances potentiellement carcinogènes et génotoxiques. Le paclitaxel s'est révélé mutagène dans des essais in vitro et in vivo sur des cellules de mammifères.
• - 
• +Le paclitaxel s’est révélé mutagène dans des essais in vitro et in vivo sur des cellules de mammifères. Il n’existe pas d’études sur la carcinogénicité.
• -Le ricinoléate de macrogolglycérol pourrait détacher le plastifiant DEHP à partir des récipients en PVC (voir aussi ci-dessous "Remarques concernant la manipulation" ).
• +Le ricinoléate de macrogolglycérol pourrait faire migrer le plastifiant DEHP à partir des récipients en PVC (voir aussi ci-dessous "Remarques concernant la manipulation" ).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -Après ouverture du flacon multidose, tout résidu peut être conservé jusqu'à 28 jours à température ambiante (15-25 °C) et sous une lumière ambiante normale.
• +Après ouverture du flacon multidose, tout résidu peut être conservé jusqu’à 28 jours à température ambiante (15-25 °C) et sous une lumière ambiante normale.
• -La solution de perfusion prête à l'emploi est physiquement et chimiquement stable pendant 14 jours si diluée avec une solution de NaCl à 0,9% et pendant 7 jours si diluée avec une solution de glucose à 5% (voir la section "Remarques concernant la manipulation" ci-dessous), à température ambiante (15-25 °C) à la lumière du jour ou au réfrigérateur (2-8 °C).
• -D'un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Au besoin, elle peut être stockée pendant 24 heures au maximum à une température de 2-8 °C. Le contenu résiduel d'un récipient déjà entamé doit être détruit.
• +La solution de perfusion prête à l’emploi est physiquement et chimiquement stable pendant 14 jours si diluée avec une solution de NaCl à 0,9% et pendant 7 jours si diluée avec une solution de glucose à 5% (voir la section "Remarques concernant la manipulation" ci-dessous), à température ambiante (15-25 °C) à la lumière du jour ou au réfrigérateur (2-8 °C).
• +D’un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Au besoin, elle peut être stockée pendant 24 heures au maximum à une température de 2-8 °C. Le contenu résiduel d’un récipient déjà entamé doit être détruit.
• -Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et à des températures ne dépassant pas 25 °C.
• -Le stockage au réfrigérateur (2-8 °C) et la congélation n'affectent pas la qualité.
• -La conservation au réfrigérateur pourrait entraîner la formation d'un précipité qui se dissout à nouveau à température ambiante (secouer légèrement si nécessaire). Si la turbidité persiste ou si le précipité reste insoluble, jeter le flacon.
• +Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et à des températures ne dépassant pas 25 °C.
• +Le stockage au réfrigérateur (2-8 °C) et la congélation n’affectent pas la qualité.
• +La conservation au réfrigérateur pourrait entraîner la formation d’un précipité qui se dissout à nouveau à température ambiante (secouer légèrement si nécessaire). Si la turbidité persiste ou si le précipité reste insoluble, jeter le flacon.
• -Taxol est un concentré qui doit être dilué avant la perfusion à une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml. Il faudra donc ajouter 4 ml (1,2 mg/ml) à 19 ml (0,3 mg/ml) de l'un des diluants suivants par ml de solution mère:
• +Taxol est un concentré qui doit être dilué avant la perfusion à une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml. Il faudra donc ajouter 4 ml (1,2 mg/ml) à 19 ml (0,3 mg/ml) de l’un des diluants suivants par ml de solution mère:
• -Avant l'emploi, les kits de perfusion doivent être rincés abondamment avec l'une des solutions compatibles mentionnées ci-dessus.
• -Taxol sera administré au moyen d'un filtre micropore-in-line dont la taille des pores sera de 0,22 µm au maximum (aucune perte significative d'efficacité liée à l'emploi d'un système de perfusion comprenant un filtre in-line n'est connue).
• -Le ricinoléate de macrogolglycérol, excipient contenu dans le produit, pourrait provoquer le détachement du plastifiant DEHP [Di-(2-éthylhexyl)phtalate] à partir des poches de perfusion en PVC, des sets de perfusion en PVC ou d'autres instruments en PVC.
• -Par conséquent, la solution pour perfusion doit être préparée dans un récipient sans PVC (par ex. verre, polypropylène, polyoléfine) et administrée au moyen d'un kit de perfusion en polyéthylène. L'emploi des filtres (par ex. IVEX-2) pourvus d'une courte tubulure d'entrée/sortie en PVC, n'a pas mené à un détachement significatif de plastifiants.
• -Renoncer à l'emploi du Chemo-Pin ou de tout autre dispositif à grosse aiguille, car le bouchon en caoutchouc pourrait s'enfoncer dans le flacon-ampoule et compromettre la stérilité.
• -Dans des conditions d'administration normales, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité due au solvant (contenu dans le concentré pour solution de perfusion); une telle turbidité ne peut être éliminée par filtration et n'entraîne aucun effet négatif sur le traitement.
• -Précipités: Durant la perfusion de Taxol, la formation de précipités a été rare (généralement vers la fin d'une perfusion de 24 h). Bien que la cause de ces précipités ne soit pas établie, il se pourrait que le phénomène soit dû à une sursaturation de la solution diluée. En cas de formation de précipités, la solution ne doit plus être utilisée. Afin d'éviter des précipités, il est recommandé d'administrer la solution pour perfusion aussitôt que possible après la préparation, et d'éviter les secousses, vibrations ou chocs excessifs.
• -Manipulation des cytostatiques: Comme pour toutes les substances cytostatiques, la préparation de la solution de perfusion et le traitement des déchets s'effectuent en observant les instructions habituelles concernant la manipulation des cytostatiques.
• - 
• -
• +Avant l’emploi, les kits de perfusion doivent être rincés abondamment avec l’une des solutions compatibles mentionnées ci-dessus.
• +Taxol sera administré au moyen d’un filtre micropore-in-line dont la taille des pores sera de 0,22 µm au maximum (aucune perte significative d’efficacité liée à l’emploi d’un système de perfusion comprenant un filtre in-line n’est connue).
• +Le ricinoléate de macrogolglycérol, excipient contenu dans le produit, pourrait provoquer la migration du plastifiant DEHP [Di-(2-éthylhexyl)phtalate] à partir des poches de perfusion en PVC, des sets de perfusion en PVC ou d’autres instruments en PVC.
• +Par conséquent, la solution pour perfusion doit être préparée dans un récipient sans PVC (p. ex. verre, polypropylène, polyoléfine) et administrée au moyen d’un kit de perfusion en polyéthylène. L’emploi des filtres (p. ex. IVEX-2) pourvus d’une courte tubulure d’entrée/sortie en PVC, n’a pas mené à un détachement significatif de plastifiants.
• +Renoncer à l’emploi du Chemo-Pin ou de tout autre dispositif à grosse aiguille, car le bouchon en caoutchouc pourrait s’enfoncer dans le flacon-ampoule et compromettre la stérilité.
• +Dans des conditions d’administration normales, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité due au solvant (contenu dans le concentré pour solution de perfusion); une telle turbidité ne peut être éliminée par filtration et n’entraîne aucun effet négatif sur le traitement.
• +Précipités: Durant la perfusion de Taxol, la formation de précipités a été rare (généralement vers la fin d’une perfusion de 24 h). Bien que la cause de ces précipités ne soit pas établie, il se pourrait que le phénomène soit dû à une sursaturation de la solution diluée. En cas de formation de précipités, la solution ne doit plus être utilisée. Afin d’éviter des précipités, il est recommandé d’administrer la solution pour perfusion aussitôt que possible après la préparation, et d’éviter les secousses, vibrations ou chocs excessifs.
• +Manipulation des cytostatiques: Comme pour toutes les substances cytostatiques, la préparation de la solution de perfusion et le traitement des déchets s’effectuent en observant les instructions habituelles concernant la manipulation des cytostatiques.
• - 
• - 
• - 
• -Novembre 2023
• +Juin 2026