• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre pour solution injectable.
• +50 et 100 unités Allergan par flacon.
• +Par voie intramusculaire et intradermique.
• +Les unités de toxine botulique ne sont pas applicables à d'autres préparations.
• +Une unité correspond à la dose létale moyenne (DL50) lorsque le produit reconstitué est injecté à des souris par voie intrapéritonéale dans des conditions définies.
• +BOTOX apparaît comme un mince dépôt blanc sur le fond du flacon qui peut être difficile à voir.
• -·traitement symptomatique du blépharospasme, de l'hémispasme facial et des dystonies focales associées, ainsi que pour la correction du strabisme chez les patients de plus de 12 ans.
• -·traitement symptomatique de la dystonie cervicale (torticolis spasmodique) chez l'adulte.
• -·traitement symptomatique de la spasticité focale des membres supérieurs et inférieurs chez l'adulte.
• -·traitement symptomatique de la spasticité focale des membres supérieurs et inférieurs chez les adolescents et les enfants à partir de 2 ans.
• -·prophylaxie des céphalées chez les patients adultes atteints de migraine chronique.
• +traitement symptomatique du blépharospasme, de l'hémispasme facial et des dystonies focales associées, ainsi que pour la correction du strabisme chez les patients de plus de 12 ans.
• +traitement symptomatique de la dystonie cervicale (torticolis spasmodique) chez l'adulte.
• +traitement symptomatique de la spasticité focale des membres supérieurs et inférieurs chez l'adulte.
• +traitement symptomatique de la spasticité focale des membres supérieurs et inférieurs chez les adolescents et les enfants à partir de 2 ans.
• +prophylaxie des céphalées chez les patients adultes atteints de migraine chronique.
• -·traitement de la vessie hyperactive accompagnée des symptômes suivants: incontinence urinaire, mictions impérieuses et mictions fréquentes, chez le patient adulte qui ne répond pas suffisamment aux anticholinergiques ou qui présente une intolérance à ces médicaments.
• -·traitement de l'incontinence urinaire causée par l'hyperactivité neurogène du détrusor associée à une affection neurologique (p.ex. lésion médullaire, sclérose en plaques) chez l'adulte.
• -·traitement de l'hyperactivité neurogène du détrusor associée à une affection neurologique (comme p.ex. le spina bifida, une lésion de la moelle épinière) chez les patients pédiatriques à partir de 5 ans, dont la vessie est vidangée de manière fiable par un sondage régulier à usage unique et qui ne répondent pas suffisamment aux médicaments anticholinergiques ou ne les tolèrent pas.
• +traitement de la vessie hyperactive accompagnée des symptômes suivants: incontinence urinaire, mictions impérieuses et mictions fréquentes, chez le patient adulte qui ne répond pas suffisamment aux anticholinergiques ou qui présente une intolérance à ces médicaments.
• +traitement de l'incontinence urinaire causée par l'hyperactivité neurogène du détrusor associée à une affection neurologique (p.ex. lésion médullaire, sclérose en plaques) chez l'adulte.
• +traitement de l'hyperactivité neurogène du détrusor associée à une affection neurologique (comme p.ex. le spina bifida, une lésion de la moelle épinière) chez les patients pédiatriques à partir de 5 ans, dont la vessie est vidangée de manière fiable par un sondage régulier à usage unique et qui ne répondent pas suffisamment aux médicaments anticholinergiques ou ne les tolèrent pas.
• -·traitement de l'hyperhidrose axillaire primaire chez l'adulte.
• +traitement de l'hyperhidrose axillaire primaire chez l'adulte.
• -Voir «Remarques particulières» quant à «Remarques concernant la manipulation» et «Élimination» des flacons.
• +Voir "Remarques particulières" quant à "Remarques concernant la manipulation" et "Élimination" des flacons.
• -Aucun ajustement spécifique de la posologie n'est nécessaire pour l'utilisation chez les patients âgés. Le dosage initial doit commencer à la dose minimale recommandée pour l'indication spécifique. Pour les injections répétées, il est recommandé d'administrer la plus faible dose efficace en respectant entre les injections l'intervalle le plus long possible qui est cliniquement indiqué. Les patients âgés présentant une anamnèse médicale importante et des médicaments concomitants doivent être traités avec précautions (pour des informations supplémentaires voir les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +Aucun ajustement spécifique de la posologie n'est nécessaire pour l'utilisation chez les patients âgés. Le dosage initial doit commencer à la dose minimale recommandée pour l'indication spécifique. Pour les injections répétées, il est recommandé d'administrer la plus faible dose efficace en respectant entre les injections l'intervalle le plus long possible qui est cliniquement indiqué. Les patients âgés présentant une anamnèse médicale importante et des médicaments concomitants doivent être traités avec précautions (pour des informations supplémentaires voir les rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés/Effets" ).
• -Il n'existe aucune étude sur la sécurité et l'efficacité du BOTOX dans le traitement du blépharospasme, du spasme hémifacial et du strabisme chez les enfants de moins de 12 ans.
• -La sécurité et l'efficacité du BOTOX dans le traitement de l'hyperactivité neurogène du détrusor chez les enfants de moins de 5 ans n'ont pas été étudiées.
• -La sécurité et l'efficacité de BOTOX pour le traitement de l'hyperactivité vésicale n'ont pas été démontrées chez les patients de moins de 18 ans (voir « Efficacité clinique» pour plus d'informations).
• +Il n'existe aucune étude sur la sécurité et l'efficacité du BOTOX dans le traitement du blépharospasme, du spasme hémifacial et du strabisme chez les enfants de moins de 12 ans.
• +La sécurité et l'efficacité du BOTOX dans le traitement de l'hyperactivité neurogène du détrusor chez les enfants de moins de 5 ans n'ont pas été étudiées.
• +La sécurité et l'efficacité de BOTOX pour le traitement de l'hyperactivité vésicale n'ont pas été démontrées chez les patients de moins de 18 ans (voir "Efficacité clinique" pour plus d'informations).
• -Instruction d'administration: Une solution de BOTOX contenant 2,5 unités par 0,1 ml (voir «Remarques concernant la manipulation» et «Élimination» sous «Remarques particulières»).
• +Instruction d'administration: Une solution de BOTOX contenant 2,5 unités par 0,1 ml (voir "Remarques concernant la manipulation" et "Élimination" sous "Remarques particulières" ).
• -·pour les muscles verticaux et un strabisme horizontal de moins de 20 dioptries prismatiques: 1,25 unité à 2,5 unités (0,05 à 0,10 ml) dans chaque muscle.
• -·pour un strabisme horizontal de 20 à 50 dioptries prismatiques: 2,5 unités à 5,0 unités (0,10 à 0,20 ml) dans chaque muscle.
• -·pour une paralysie du nerf oculomoteur externe, qui perdure depuis un mois ou plus: 1,25 unité à 2,5 unités dans le muscle rectus medialis.
• -Dose totale maximale: La dose maximale recommandée pour une injection unique dans un muscle de l'œil est de 25 unités. Le volume d'injection recommandé de BOTOX à administrer pour le traitement du strabisme est de 0,05 à 0,15 ml par muscle.
• +pour les muscles verticaux et un strabisme horizontal de moins de 20 dioptries prismatiques: 1,25 unité à 2,5 unités (0,05 à 0,10 ml) dans chaque muscle.
• +pour un strabisme horizontal de 20 à 50 dioptries prismatiques: 2,5 unités à 5,0 unités (0,10 à 0,20 ml) dans chaque muscle.
• +pour une paralysie du nerf oculomoteur externe, qui perdure depuis un mois ou plus: 1,25 unité à 2,5 unités dans le muscle rectus medialis.
• +Dose totale maximale: La dose maximale recommandée pour une injection unique dans un muscle de l'œil est de 25 unités. Le volume d'injection recommandé de BOTOX à administrer pour le traitement du strabisme est de 0,05 à 0,15 ml par muscle.
• -Muscle Posologie totale; nombre de sites d'injection
• -Biceps brachii 50 à 200 unités; jusqu'à 4 sites
• -Flexor digitorum profundus 7,5 à 30 unités; 1 à 2 sites
• -Flexor digitorum sublimis 7,5 à 30 unités; 1 à 2 sites
• -Flexor carpi radialis 15 à 60 unités; 1 à 2 sites
• -Flexor carpi ulnaris 10 à 40 unités; 1 à 2 sites
• +Muscle Posologie totale;nombre de sites d'injection
• +Biceps brachii 50 à 200 unités; jusqu'à 4 sites
• +Flexor digitorum profundus 7,5 à 30 unités; 1 à 2 sites
• +Flexor digitorum sublimis 7,5 à 30 unités; 1 à 2 sites
• +Flexor carpi radialis 15 à 60 unités; 1 à 2 sites
• +Flexor carpi ulnaris 10 à 40 unités; 1 à 2 sites
• + 
• +
• -Muscle Dose totale; nombre de sites d'injection
• -Biceps brachii 1,5 à 3 unités /kg; réparties sur 4 sites
• -Brachialis 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• -Brachioradialis 0,5 à 1 unité/kg; répartie sur 2 sites
• -Flexor carpi radialis 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• -Flexor carpi ulnaris 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• -Flexor digitorum profundus 0,5 à 1 unité/kg; répartie sur 2 sites
• -Flexor digitorum sublimis 0,5 à 1 unité/kg; répartie sur 2 sites
• +Muscle Dose totale; nombre de sites d'injection
• +Biceps brachii 1,5 à 3 unités /kg; réparties sur 4 sites
• +Brachialis 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +Brachioradialis 0,5 à 1 unité/kg; répartie sur 2 sites
• +Flexor carpi radialis 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +Flexor carpi ulnaris 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +Flexor digitorum profundus 0,5 à 1 unité/kg; répartie sur 2 sites
• +Flexor digitorum sublimis 0,5 à 1 unité/kg; répartie sur 2 sites
• + 
• +
• -Muscle Dose totale; nombre de sites d'injection
• -Chef médial du gastrocnémien 75 unités; 3 sites
• -Chef latéral du gastrocnémien 75 unités, 3 sites
• -Soleus 75 unités; 3 sites
• -Tibialis posterior 75 unités; 3 sites
• -Flexor hallucis longus 50 unités; 2 sites
• -Flexor digitorum longus 50 unités; 2 sites
• -Flexor digitorum brevis 25 unités; 1 site
• +Muscle Dose totale; nombre de sites d'injection
• +Chef médial du gastrocnémien 75 unités; 3 sites
• +Chef latéral du gastrocnémien 75 unités, 3 sites
• +Soleus 75 unités; 3 sites
• +Tibialis posterior 75 unités; 3 sites
• +Flexor hallucis longus 50 unités; 2 sites
• +Flexor digitorum longus 50 unités; 2 sites
• +Flexor digitorum brevis 25 unités; 1 site
• + 
• +
• -Muscle Dose totale; nombre de sites d'injection
• -Chef médial du gastrocnémien 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• -Chef latéral du gastrocnémien 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• -Soleus 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• -Tibialis posterior 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +Muscle Dose totale; nombre de sites d'injection
• +Chef médial du gastrocnémien 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +Chef latéral du gastrocnémien 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +Soleus 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +Tibialis posterior 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• + 
• +
• -Aiguille recommandée: Une aiguille de 30 gauges/13 mm est utilisée.
• +Aiguille recommandée: Une aiguille de 30 gauges/13 mm est utilisée.
• -Le calendrier recommandé pour le renouvellement du traitement est de 12 semaines.
• +Le calendrier recommandé pour le renouvellement du traitement est de 12 semaines.
• - Dose recommandée
• -Zone de la tête et de la nuque Dose totale (nombre de points d'injectiona)
• -Corrugatorb 10 unités (2 sites)
• -Procérus 5 unités (1 site)
• -Frontalb 20 unités (4 sites)
• -Temporalb 40 unités (8 sites) jusqu'à 50 unités (jusqu'à 10 sites)
• -Occipitalb 30 unités (6 sites) jusqu'à 40 unités (jusqu'à 8 sites)
• -Groupe musculaire cervical paraspinalb 20 unités (4 sites)
• -Trapèzeb 30 unités (6 sites) jusqu'à 50 unités (jusqu'à 10 sites)
• -Plage de dose totale: 155 unités jusqu'à 195 unités 31 à 39 sites
• + Dose recommandée
• +Zone de la tête et de la nuque Dose totale (nombre de points d'injectiona)
• +Corrugatorb 10 unités (2 sites)
• +Procérus 5 unités (1 site)
• +Frontalb 20 unités (4 sites)
• +Temporalb 40 unités (8 sites) jusqu'à 50 unités (jusqu'à 10 sites)
• +Occipitalb 30 unités (6 sites) jusqu'à 40 unités (jusqu'à 8 sites)
• +Groupe musculaire cervical paraspinalb 20 unités (4 sites)
• +Trapèzeb 30 unités (6 sites) jusqu'à 50 unités (jusqu'à 10 sites)
• +Plage de dose totale: 155 unités jusqu'à 195 unités31 à 39 sites
• -a Chaque point d'injection i.m. = 0,1 ml = 5 unités BOTOX
• + 
• +a Chaque point d'injection i.m. = 0,1 ml = 5 unités BOTOX
• -Informations complémentaires: L'amélioration survient généralement au cours des 3 premières semaines après l'injection. En règle générale, l'effet persiste pendant 12 semaines après l'injection.
• +Informations complémentaires: L'amélioration survient généralement au cours des 3 premières semaines après l'injection. En règle générale, l'effet persiste pendant 12 semaines après l'injection.
• -La solution de BOTOX reconstituée (100 unités /10 ml) est injectée dans le muscle détrusor au moyen d'un cystoscope flexible ou rigide en évitant le trigone. La vessie doit être instillée avec suffisamment de solution de chlorure de sodium afin d'obtenir une visualisation suffisante pour l'injection. Une dilatation exagérée doit cependant être évitée.
• -L'aiguille doit être introduite sur environ 2 mm dans le muscle détrusor et 20 injections de 0,5 ml (volume total de 10 ml) doivent être effectuées à une distance d'environ 1 cm (voir Figure 5).Comme injection finale, environ 1 ml de solution de chlorure de sodium physiologique stérile sera injecté afin que la dose totale soit administrée. Après administration des injections, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation de la paroi vésicale ne sera pas drainée afin que le patient puisse démontrer sa capacité d'uriner avant sa sortie de la clinique. Le patient sera surveillé pendant au moins 30 minutes après l'injection et jusqu'à ce qu'une vidange spontanée de la vessie ait eu lieu.
• +La solution de BOTOX reconstituée (100 unités /10 ml) est injectée dans le muscle détrusor au moyen d'un cystoscope flexible ou rigide en évitant le trigone. La vessie doit être instillée avec suffisamment de solution de chlorure de sodium afin d'obtenir une visualisation suffisante pour l'injection. Une dilatation exagérée doit cependant être évitée.
• +L'aiguille doit être introduite sur environ 2 mm dans le muscle détrusor et 20 injections de 0,5 ml (volume total de 10 ml) doivent être effectuées à une distance d'environ 1 cm (voir Figure 5).Comme injection finale, environ 1 ml de solution de chlorure de sodium physiologique stérile sera injecté afin que la dose totale soit administrée. Après administration des injections, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation de la paroi vésicale ne sera pas drainée afin que le patient puisse démontrer sa capacité d'uriner avant sa sortie de la clinique. Le patient sera surveillé pendant au moins 30 minutes après l'injection et jusqu'à ce qu'une vidange spontanée de la vessie ait eu lieu.
• -Dose recommandée: La dose recommandée est de 100 unités de BOTOX sous forme d'injections de 0,5 ml (5 unités), réparties sur 20 endroits du muscle détrusor.
• -Informations complémentaires: Une amélioration clinique peut se manifester dans un délai de 2 semaines. Une nouvelle injection devrait être envisagée pour les patients chez lesquels l'effet clinique de l'injection précédente a diminué (la durée médiane dans les études cliniques de phase 3 était de 166 jours [~24 semaines]). La nouvelle injection ne devrait cependant pas être effectuée dans les 3 mois qui suivent l'injection vésicale précédente.
• +Dose recommandée: La dose recommandée est de 100 unités de BOTOX sous forme d'injections de 0,5 ml (5 unités), réparties sur 20 endroits du muscle détrusor.
• +Informations complémentaires: Une amélioration clinique peut se manifester dans un délai de 2 semaines. Une nouvelle injection devrait être envisagée pour les patients chez lesquels l'effet clinique de l'injection précédente a diminué (la durée médiane dans les études cliniques de phase 3 était de 166 jours [~24 semaines]). La nouvelle injection ne devrait cependant pas être effectuée dans les 3 mois qui suivent l'injection vésicale précédente.
• -Informations complémentaires: Une amélioration clinique se produit en général dans les 2 semaines suivant l'intervention. De nouvelles injections sont envisageables chez le patient lorsque l'effet clinique des injections précédentes a diminué (la durée médiane dans les essais cliniques de phase 3 était de 256 à 295 jours (~36-42 semaines) pour BOTOX (à raison de 200 unités)), mais ces nouvelles injections ne doivent pas être faites moins de 3 mois après la dernière injection vésicale.
• -Hyperactivité neurogène du détrusor - patients pédiatriques âgés de 5 ans et plus
• +Informations complémentaires: Une amélioration clinique se produit en général dans les 2 semaines suivant l'intervention. De nouvelles injections sont envisageables chez le patient lorsque l'effet clinique des injections précédentes a diminué (la durée médiane dans les essais cliniques de phase 3 était de 256 à 295 jours (~36-42 semaines) pour BOTOX (à raison de 200 unités)), mais ces nouvelles injections ne doivent pas être faites moins de 3 mois après la dernière injection vésicale.
• +Hyperactivité neurogène du détrusor - patients pédiatriques âgés de 5 ans et plus
• -Alternativement, chez les patients recevant une anesthésie générale (ou une sédation consciente) pour le traitement de l'hyperactivité du détrusor liée à une maladie neurologique, une dose d'antibiotiques prophylactiques peut être administrée par voie IV avant le traitement, le jour du traitement. Généralement, l'utilisation d'aminoglycosides n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• -Les patients traités par antiagrégants plaquettaires doivent arrêter leur traitement au moins 3 jours avant l'injection. Les patients qui reçoivent un traitement anticoagulant doivent être pris en charge de façon appropriée pour réduire le risque d'hémorragie.
• +Alternativement, chez les patients recevant une anesthésie générale (ou une sédation consciente) pour le traitement de l'hyperactivité du détrusor liée à une maladie neurologique, une dose d'antibiotiques prophylactiques peut être administrée par voie IV avant le traitement, le jour du traitement. Généralement, l'utilisation d'aminoglycosides n'est pas recommandée (voir "Interactions" ).
• +Les patients traités par antiagrégants plaquettaires doivent arrêter leur traitement au moins 3 jours avant l'injection. Les patients qui reçoivent un traitement anticoagulant doivent être pris en charge de façon appropriée pour réduire le risque d'hémorragie.
• -·Chez les patients âgés de 5 à moins de 12 ans: Avant l'injection, il convient d'envisager une anesthésie générale (ou une sédation consciente), conformément à la procédure habituelle locale.
• -·Chez les patients âgés de 12 ans et plus: Une instillation intra-vésicale d'un anesthésique local dilué, avec ou sans sédation ou une anesthésie générale doivent être envisagée avant le traitement par injections de BOTOX, conformément à la procédure habituelle locale.
• +-Chez les patients âgés de 5 à moins de 12 ans: Avant l'injection, il convient d'envisager une anesthésie générale (ou une sédation consciente), conformément à la procédure habituelle locale.
• +-Chez les patients âgés de 12 ans et plus: Une instillation intra-vésicale d'un anesthésique local dilué, avec ou sans sédation ou une anesthésie générale doivent être envisagée avant le traitement par injections de BOTOX, conformément à la procédure habituelle locale.
• -Aiguille recommandée: Il est possible d'utiliser un cystoscope flexible ou rigide. L'aiguille d'injection stérile doit être remplie (amorcée) avec environ 1 ml de solution de dosage de BOTOX (en fonction de la longueur de l'aiguille) avant le début des injections, afin d'éliminer la totalité de l'air.
• +Aiguille recommandée: Il est possible d'utiliser un cystoscope flexible ou rigide. L'aiguille d'injection stérile doit être remplie (amorcée) avec environ 1 ml de solution de dosage de BOTOX (en fonction de la longueur de l'aiguille) avant le début des injections, afin d'éliminer la totalité de l'air.
• -L'aiguille doit être introduite sur environ 2 mm dans le muscle détrusor et 20 injections de 0,5 ml chacune (volume total: 10 ml) doivent être réalisées avec une espace d'environ 1 cm (voir Figure 5). Comme injection finale, environ 1 ml de solution de chlorure de sodium physiologique stérile doit être injecté pour que le reste de BOTOX passe de l'aiguille au muscle détrusor et que la dose totale soit administrée. Après administration de toutes les injections, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation de la paroi vésicale doit être vidée. Le patient doit être surveillé pendant encore au moins 30 minutes après la fin des injections.
• -Dose recommandée: Si le poids corporel du patient est supérieur ou égal à 34 kg, la dose recommandée s'élève à 200 unités de BOTOX par traitement, administrées sous forme d'injections intra-détrusor après dilution.
• -·Reconstituez le BOTOX pour que 20 unités de BOTOX par ml se trouvent dans le(s) flacon(s) de prélèvement:
• -·Flacons de prélèvement BOTOX avec 100 unités: Ajoutez 5 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur et secouez le(s) flacon(s) de prélèvement avec précaution.
• -·Aspirez 10 ml du ou des flacons dans une seringue de dosage de 10 ml.
• -·Utilisez la solution immédiatement après la reconstitution dans la seringue. Éliminez la solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur non utilisée.
• -Si le poids corporel du patient est inférieur à 34 kg, la dose recommandée s'élève à 6 unités de BOTOX par kg de poids et par traitement, administrées sous forme d'injection dans le détrusor:
• -·Reconstituez le BOTOX pour que 20 unités de BOTOX par ml se trouvent dans le(s) flacon(s) de prélèvement:
• -·Flacon(s) de prélèvement BOTOX avec 100 unités: Ajoutez 5 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur à un flacon de prélèvement de 100 unités de BOTOX (lorsque la dose finale est inférieure ou égale à 100 U) ou à chacune de deux flacons de BOTOX de 100 unités (lorsque la dose finale est supérieure à 100 U) et secouez le/les flacon(s) de prélèvement avec précaution.
• -·Selon le poids corporel du patient, le BOTOX reconstitué à une concentration de 20 unités pour 1 ml doit être dilué davantage. Les instructions complémentaires concernant la dilution en fonction du poids du patient se rapportent à la quantité de BOTOX reconstitué (20 unités pour 1 ml) et à la solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur supplémentaire, qui doivent être aspirés ensemble dans une seringue de dosage de 10 ml. Elles sont présentées dans le tableau 1:.
• -Tableau 1: Instructions de dilution du BOTOX et dose finale pour les patients ayant un poids corporel < 34 kg
• -Poids corporel (kg) Volume de BOTOX reconstitué (20 U/ml) et des diluants* (ml) à prélever dans la seringue de dosage, pour atteindre un volume final de 10 ml pour l'injection dans le muscle détrusor Dose finale de BOTOX dans la seringue de dosage
• -BOTOX (ml) Diluant* (ml)
• -12 à moins de 14 3,6 6,4 72 unités
• -14 à moins de 16 4,2 5,8 84 unités
• -16 à moins de 18 4,8 5,2 96 unités
• -18 à moins de 20 5,4 4,6 108 unités
• -20 à moins de 22 6 4 120 unités
• -22 à moins de 24 6,6 3,4 132 unités
• -24 à moins de 26 7,2 2,8 144 unités
• -26 à moins de 28 7,8 2,2 156 unités
• -28 à moins de 30 8,4 1,6 168 unités
• -30 à moins de 32 9 1 180 unités
• -32 à moins de 34 9,6 0,4 192 unités
• -
• -* Solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur
• -·Utilisez le BOTOX immédiatement après la reconstitution et la dilution dans la seringue. Éliminez la solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur non utilisée.
• -Informations complémentaires: Une amélioration clinique survient généralement en l'espace de 2 semaines. On peut envisager de pratiquer une nouvelle injection chez les patients lorsque l'effet clinique de l'injection précédente diminue (la durée médiane, dans l'étude clinique en double aveugle à groupes parallèles, s'élevait à 207 jours [~30 semaines] à raison de 200 unités de BOTOX, adaptées en fonction du poids afin de ne pas dépasser 6 U/kg), en respectant toutefois un délai minimum de 3 mois après l'injection vésicale précédente.
• +L'aiguille doit être introduite sur environ 2 mm dans le muscle détrusor et 20 injections de 0,5 ml chacune (volume total: 10 ml) doivent être réalisées avec une espace d'environ 1 cm (voir Figure 5). Comme injection finale, environ 1 ml de solution de chlorure de sodium physiologique stérile doit être injecté pour que le reste de BOTOX passe de l'aiguille au muscle détrusor et que la dose totale soit administrée. Après administration de toutes les injections, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation de la paroi vésicale doit être vidée. Le patient doit être surveillé pendant encore au moins 30 minutes après la fin des injections.
• +Dose recommandée: Si le poids corporel du patient est supérieur ou égal à 34 kg, la dose recommandée s'élève à 200 unités de BOTOX par traitement, administrées sous forme d'injections intra-détrusor après dilution.
• +-Reconstituez le BOTOX pour que 20 unités de BOTOX par ml se trouvent dans le(s) flacon(s) de prélèvement:
• +-Flacons de prélèvement BOTOX avec 100 unités: Ajoutez 5 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur et secouez le(s) flacon(s) de prélèvement avec précaution.
• +-Aspirez 10 ml du ou des flacons dans une seringue de dosage de 10 ml.
• +-Utilisez la solution immédiatement après la reconstitution dans la seringue. Éliminez la solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur non utilisée.
• +Si le poids corporel du patient est inférieur à 34 kg, la dose recommandée s'élève à 6 unités de BOTOX par kg de poids et par traitement, administrées sous forme d'injection dans le détrusor:
• +-Reconstituez le BOTOX pour que 20 unités de BOTOX par ml se trouvent dans le(s) flacon(s) de prélèvement:
• +-Flacon(s) de prélèvement BOTOX avec 100 unités: Ajoutez 5 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur à un flacon de prélèvement de 100 unités de BOTOX (lorsque la dose finale est inférieure ou égale à 100 U) ou à chacune de deux flacons de BOTOX de 100 unités (lorsque la dose finale est supérieure à 100 U) et secouez le/les flacon(s) de prélèvement avec précaution.
• +-Selon le poids corporel du patient, le BOTOX reconstitué à une concentration de 20 unités pour 1 ml doit être dilué davantage. Les instructions complémentaires concernant la dilution en fonction du poids du patient se rapportent à la quantité de BOTOX reconstitué (20 unités pour 1 ml) et à la solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur supplémentaire, qui doivent être aspirés ensemble dans une seringue de dosage de 10 ml. Elles sont présentées dans le tableau 1:.
• +Tableau 1: Instructions de dilution du BOTOX et dose finale pour les patients ayant un poids corporel < 34 kg
• +Poids corporel(kg) Volume de BOTOX reconstitué (20 Dose finale de
• + U/ml) et des diluants* (ml) à BOTOX dans la
• + prélever dans la seringue de seringue de dosage
• + dosage, pour atteindre un volume
• + final de 10 ml pour l'injection
• + dans le muscle détrusor
• +BOTOX(ml) Diluant*(ml)
• +12 à moins de 14 3,6 6,4 72 unités
• +14 à moins de 16 4,2 5,8 84 unités
• +16 à moins de 18 4,8 5,2 96 unités
• +18 à moins de 20 5,4 4,6 108 unités
• +20 à moins de 22 6 4 120 unités
• +22 à moins de 24 6,6 3,4 132 unités
• +24 à moins de 26 7,2 2,8 144 unités
• +26 à moins de 28 7,8 2,2 156 unités
• +28 à moins de 30 8,4 1,6 168 unités
• +30 à moins de 32 9 1 180 unités
• +32 à moins de 34 9,6 0,4 192 unités
• +
• + 
• +* Solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur
• +-Utilisez le BOTOX immédiatement après la reconstitution et la dilution dans la seringue. Éliminez la solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur non utilisée.
• +Informations complémentaires: Une amélioration clinique survient généralement en l'espace de 2 semaines. On peut envisager de pratiquer une nouvelle injection chez les patients lorsque l'effet clinique de l'injection précédente diminue (la durée médiane, dans l'étude clinique en double aveugle à groupes parallèles, s'élevait à 207 jours [~30 semaines] à raison de 200 unités de BOTOX, adaptées en fonction du poids afin de ne pas dépasser 6 U/kg), en respectant toutefois un délai minimum de 3 mois après l'injection vésicale précédente.
• -·Vérification clinique, pouvant inclure un examen électromyographique dans un centre spécialisé, de l'action de la toxine sur le(s) muscle(s) traité(s).
• -·Analyse des causes de l'échec thérapeutique, p.ex. mauvaise sélection des muscles à traiter, dose insuffisante, technique d'injection inadaptée, apparition d'une contracture fixée, muscles antagonistes trop faibles, formation d'anticorps.
• -·Réévaluation de la pertinence du traitement par la toxine botulique de type A.
• +-Vérification clinique, pouvant inclure un examen électromyographique dans un centre spécialisé, de l'action de la toxine sur le(s) muscle(s) traité(s).
• +-Analyse des causes de l'échec thérapeutique, p.ex. mauvaise sélection des muscles à traiter, dose insuffisante, technique d'injection inadaptée, apparition d'une contracture fixée, muscles antagonistes trop faibles, formation d'anticorps.
• +-Réévaluation de la pertinence du traitement par la toxine botulique de type A.
• -·Hypersensibilité connue à la substance active, à savoir la toxine botulique de type A, ou à l'un des excipients selon la composition.
• -·Présence d'une infection au niveau du (des) site(s) d'injection prévu(s).
• +-Hypersensibilité connue à la substance active, à savoir la toxine botulique de type A, ou à l'un des excipients selon la composition.
• +-Présence d'une infection au niveau du (des) site(s) d'injection prévu(s).
• -·Chez les patients qui souffrent d'une infection urinaire au moment du traitement.
• -·Chez les patients qui présentent une rétention urinaire aiguë au moment du traitement et qui n'utilisent pas régulièrement un sondage vésical.
• -·Chez les patients qui ne veulent pas et/ou ne peuvent pas, en cas de besoin, recourir au sondage après le traitement.
• +-Chez les patients qui souffrent d'une infection urinaire au moment du traitement.
• +-Chez les patients qui présentent une rétention urinaire aiguë au moment du traitement et qui n'utilisent pas régulièrement un sondage vésical.
• +-Chez les patients qui ne veulent pas et/ou ne peuvent pas, en cas de besoin, recourir au sondage après le traitement.
• -Des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'administration ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Dans quelques cas, ces effets ont été fatals et parfois associés à une dysphagie, une pneumonie et/ou des états de faiblesse. Des symptômes correspondent au mécanisme d'action de la toxine botulique et ont été rapportés plusieurs heures à plusieurs semaines après l'injection. Le risque d'apparition des symptômes est probablement élevé chez les patients souffrant de maladies susceptibles d'augmenter la prédisposition envers ces symptômes. Parmi ces patients, on trouve également des enfants et des adultes traités par de fortes doses pour cause de spasticité.
• +Des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'administration ont été rapportés (voir "Effets indésirables" ). Dans quelques cas, ces effets ont été fatals et parfois associés à une dysphagie, une pneumonie et/ou des états de faiblesse. Des symptômes correspondent au mécanisme d'action de la toxine botulique et ont été rapportés plusieurs heures à plusieurs semaines après l'injection. Le risque d'apparition des symptômes est probablement élevé chez les patients souffrant de maladies susceptibles d'augmenter la prédisposition envers ces symptômes. Parmi ces patients, on trouve également des enfants et des adultes traités par de fortes doses pour cause de spasticité.
• -Des cas de dysphagie après des injections qui n'avaient pas été effectuées dans la musculature cervicale ont aussi été rapportés (pour d'autres informations, voir la section «Précautions à prendre selon les indications», «Dystonie cervicale»).
• +Des cas de dysphagie après des injections qui n'avaient pas été effectuées dans la musculature cervicale ont aussi été rapportés (pour d'autres informations, voir la section "Précautions à prendre selon les indications" , "Dystonie cervicale" ).
• -Après un contact de BOTOX avec la peau, la zone de peau concernée doit d'abord être nettoyée avec une solution diluée d'hypochlorite, puis rincée abondamment à l'eau courante. Dans le cas d'une piqûre accidentelle, la zone de peau concernée doit également être nettoyée immédiatement et le patient doit être surveillé comme recommandé dans la rubrique «Surdosage». En cas de contact avec les yeux, l'œil concerné doit être rincé abondamment à l'eau courante ou avec une solution appropriée.
• -Si une contamination accidentelle est suspectée (p.ex. contact avec la peau ou piqûre accidentelle), la zone de peau doit immédiatement être nettoyée. Le patient doit être surveillé médicalement comme recommandé dans le paragraphe «Surdosage».
• +Après un contact de BOTOX avec la peau, la zone de peau concernée doit d'abord être nettoyée avec une solution diluée d'hypochlorite, puis rincée abondamment à l'eau courante. Dans le cas d'une piqûre accidentelle, la zone de peau concernée doit également être nettoyée immédiatement et le patient doit être surveillé comme recommandé dans la rubrique "Surdosage" . En cas de contact avec les yeux, l'œil concerné doit être rincé abondamment à l'eau courante ou avec une solution appropriée.
• +Si une contamination accidentelle est suspectée (p.ex. contact avec la peau ou piqûre accidentelle), la zone de peau doit immédiatement être nettoyée. Le patient doit être surveillé médicalement comme recommandé dans le paragraphe "Surdosage" .
• -L'innocuité et l'efficacité de BOTOX ne sont pas prouvées pour des indications autres que celles mentionnées pour les enfants et les adolescents dans la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi». Des cas de diffusion éventuelle de la toxine dans des zones éloignées du site d'injection ont été très rarement rapportés après la commercialisation du produit chez des enfants et des adolescents présentant une maladie supplémentaire. Ces cas concernaient surtout des patients présentant des parésies cérébrales infantiles. En général, la posologie utilisée dans ces cas était supérieure à celle recommandée (voir «Effets indésirables»).
• +L'innocuité et l'efficacité de BOTOX ne sont pas prouvées pour des indications autres que celles mentionnées pour les enfants et les adolescents dans la rubrique "Indications/Possibilités d'emploi" . Des cas de diffusion éventuelle de la toxine dans des zones éloignées du site d'injection ont été très rarement rapportés après la commercialisation du produit chez des enfants et des adolescents présentant une maladie supplémentaire. Ces cas concernaient surtout des patients présentant des parésies cérébrales infantiles. En général, la posologie utilisée dans ces cas était supérieure à celle recommandée (voir "Effets indésirables" ).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dosage, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dosage, c'est-à-dire qu'il est pratiquement "sans sodium" .
• -Il existe des rapports post-commercialisation signalant des cas de décès suite à un traitement par la toxine botulique (dans certains cas dus à une pneumonie d'aspiration) et une diffusion possible de la toxine dans des zones éloignées du site d'application chez des enfants souffrant de maladies supplémentaires, en particulier d'infirmité motrice cérébrale. Voir les mises en garde concernant «l'utilisation chez les enfants et les adolescents» dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Un rapport causal avec BOTOX n'a pas été démontré dans les cas mentionnés.
• +Il existe des rapports post-commercialisation signalant des cas de décès suite à un traitement par la toxine botulique (dans certains cas dus à une pneumonie d'aspiration) et une diffusion possible de la toxine dans des zones éloignées du site d'application chez des enfants souffrant de maladies supplémentaires, en particulier d'infirmité motrice cérébrale. Voir les mises en garde concernant "l'utilisation chez les enfants et les adolescents" dans la rubrique "Mises en garde et précautions" . Un rapport causal avec BOTOX n'a pas été démontré dans les cas mentionnés.
• -La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies à ce jour dans la prophylaxie des céphalées chez les patients atteints de migraine épisodique (céphalées pendant < 15 jours par mois) ou de céphalées de tension chroniques.
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies à ce jour dans la prophylaxie des céphalées chez les patients atteints de migraine épisodique (céphalées pendant < 15 jours par mois) ou de céphalées de tension chroniques.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la toxine botulique de type A pendant la grossesse. Les études réalisées sur les animaux ont mis en évidence un effet de toxicité reproductive (voir section «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la toxine botulique de type A pendant la grossesse. Les études réalisées sur les animaux ont mis en évidence un effet de toxicité reproductive (voir section "Données précliniques" ).
• -Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la toxine botulique de type A. Les études expérimentales réalisées sur des animaux avec BOTOX ont mis en évidence des effets sur la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la toxine botulique de type A. Les études expérimentales réalisées sur des animaux avec BOTOX ont mis en évidence des effets sur la fertilité masculine et féminine (voir "Données précliniques" ).
• -Dans les études cliniques sur l'hyperactivité neurogène du détrusor chez les adultes, la fréquence était de 32 % lors du premier traitement et a baissé à 18 % lors du deuxième traitement. Dans le cas de l'hyperactivité neurogène du détrusor pédiatrique, l'incidence s'élevait à 14,2 % (16/113) lors du premier traitement, 16,7 % (15/90) lors du deuxième traitement, 18,2 % (10/55) lors du troisième traitement et 45,5 % (5/11) lors du quatrième traitement.
• -Dans les études cliniques conduites dans la migraine chronique, la fréquence était de 26 % après le premier traitement et diminuait à 11 % après le deuxième traitement.
• +Dans les études cliniques sur l'hyperactivité neurogène du détrusor chez les adultes, la fréquence était de 32 % lors du premier traitement et a baissé à 18 % lors du deuxième traitement. Dans le cas de l'hyperactivité neurogène du détrusor pédiatrique, l'incidence s'élevait à 14,2 % (16/113) lors du premier traitement, 16,7 % (15/90) lors du deuxième traitement, 18,2 % (10/55) lors du troisième traitement et 45,5 % (5/11) lors du quatrième traitement.
• +Dans les études cliniques conduites dans la migraine chronique, la fréquence était de 26 % après le premier traitement et diminuait à 11 % après le deuxième traitement.
• -Très fréquents: dysphagie (jusqu'à 18,6% des patients, avec une dose moyenne de 240,5 unités) (voir également «Informations supplémentaires» plus bas).
• +Très fréquents: dysphagie (jusqu'à 18,6% des patients, avec une dose moyenne de 240,5 unités) (voir également "Informations supplémentaires" plus bas).
• -Une migraine, y compris une aggravation de la migraine, a été rapportée chez 3,8 % des patients sous BOTOX et 2,6 % des patients sous placebo, survenant généralement au cours du premier mois suivant le traitement.
• +Une migraine, y compris une aggravation de la migraine, a été rapportée chez 3,8 % des patients sous BOTOX et 2,6 % des patients sous placebo, survenant généralement au cours du premier mois suivant le traitement.
• -Le taux d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables, dans ces études de phase 3, était de 3,8 % sous BOTOX contre 1,2% sous placebo.
• +Le taux d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables, dans ces études de phase 3, était de 3,8 % sous BOTOX contre 1,2% sous placebo.
• -Un cathétérisme intermittent propre a été instauré chez 6,5% des patients après le traitement par 100 unités de BOTOX contre 0,4% dans le groupe placebo.
• -Parmi les 1'242 patients participant à des études cliniques contrôlées contre placebo, 41,4% (n = 514) avaient ≥65 ans et 14,7% (n = 182) ≥75 ans. Dans l'ensemble, aucune différence sur le plan du profil de la sécurité n'a été constatée après le traitement par BOTOX entre les patients de 65 ans et plus et les patients de moins de 65 ans, à l'exception du fait que les infections des voies urinaires se sont manifestées plus fréquemment chez les patients plus âgés, tant dans le groupe placebo que dans le groupe BOTOX, que chez les patients plus jeunes.
• +Un cathétérisme intermittent propre a été instauré chez 6,5% des patients après le traitement par 100 unités de BOTOX contre 0,4% dans le groupe placebo.
• +Parmi les 1'242 patients participant à des études cliniques contrôlées contre placebo, 41,4% (n = 514) avaient ≥65 ans et 14,7% (n = 182) ≥75 ans. Dans l'ensemble, aucune différence sur le plan du profil de la sécurité n'a été constatée après le traitement par BOTOX entre les patients de 65 ans et plus et les patients de moins de 65 ans, à l'exception du fait que les infections des voies urinaires se sont manifestées plus fréquemment chez les patients plus âgés, tant dans le groupe placebo que dans le groupe BOTOX, que chez les patients plus jeunes.
• -Chez les patients avec SEP ayant participé aux études pivots, aucune modification du taux annuel de poussée de SEP (c.-à-d. le nombre de poussées de SEP par année-patient) n'a été observée (BOTOX = 0,23; placebo = 0,20).
• +Chez les patients avec SEP ayant participé aux études pivots, aucune modification du taux annuel de poussée de SEP (c.-à-d. le nombre de poussées de SEP par année-patient) n'a été observée (BOTOX = 0,23; placebo = 0,20).
• -Indication Hyperactivité neurogène du détrusor chez les patients pédiatriques à partir de 5 ans
• -Effets indésirables (toutes doses) issus de deux études de phase 3 en pédiatrie, y compris cycle de traitement 1 de l'étude 191622-120 (N = 113) et cycles de traitement répétés 2 (N = 90), 3 (N = 55) et 4 (N = 11) de l'étude 191622-121:
• +Indication Hyperactivité neurogène du détrusor chez les patients pédiatriques à partir de 5 ans
• +Effets indésirables (toutes doses) issus de deux études de phase 3 en pédiatrie, y compris cycle de traitement 1 de l'étude 191622-120 (N = 113) et cycles de traitement répétés 2 (N = 90), 3 (N = 55) et 4 (N = 11) de l'étude 191622-121:
• -Très fréquents: Infection des voies urinaires (cycle 1 = 29,2 %, cycle 2 = 34,4 %, cycle 3 = 21,8 %, cycle 4 = 18,2 %), bactériurie (cycle 1 = 16,8 %, cycle 2 = 13,3 %, cycle 3 = 12,7 %, cycle 4 = 18,2 %).
• +Très fréquents: Infection des voies urinaires (cycle 1 = 29,2 %, cycle 2 = 34,4 %, cycle 3 = 21,8 %, cycle 4 = 18,2 %), bactériurie (cycle 1 = 16,8 %, cycle 2 = 13,3 %, cycle 3 = 12,7 %, cycle 4 = 18,2 %).
• -Très fréquents: Hématurie ou présence de sang dans les urines (cycle 1 = 4,4 %, cycle 2 = 10,0 %, cycle 3 = 16,4 %, cycle 4 = 54,5%).
• +Très fréquents: Hématurie ou présence de sang dans les urines (cycle 1 = 4,4 %, cycle 2 = 10,0 %, cycle 3 = 16,4 %, cycle 4 = 54,5%).
• -La liste suivante indique des effets médicamenteux indésirables ou d'autres effets indésirables médicalement pertinents rapportés indépendamment de l'indication depuis la commercialisation du médicament, en plus des effets indésirables mentionnés dans la rubrique «Mises en garde et précautions» et la rubrique «Effets indésirables».
• +La liste suivante indique des effets médicamenteux indésirables ou d'autres effets indésirables médicalement pertinents rapportés indépendamment de l'indication depuis la commercialisation du médicament, en plus des effets indésirables mentionnés dans la rubrique "Mises en garde et précautions" et la rubrique "Effets indésirables" .
• -Le taux de succès du traitement a été noté de 0 à 4 sur une échelle de 5 points. Le score 0 signifiait «aucun» spasme des paupières et le 4 un spasme «sérieux» invalidant pouvant éventuellement affecter d'autres muscles du visage. En cas de diminution du score ≤2 aux deux yeux, le traitement était considéré comme un succès. Le critère primaire d'évaluation se situait à la semaine 4. Les patients ont reçu une dose moyenne de 33 unités par œil, injectée dans 3 à 15 sites. Le taux de succès de la formulation BOTOX actuelle s'est élevé à environ 90% à la semaine 4, ce qui est comparable avec l'ancienne formulation BOTOX.
• +Le taux de succès du traitement a été noté de 0 à 4 sur une échelle de 5 points. Le score 0 signifiait "aucun" spasme des paupières et le 4 un spasme "sérieux" invalidant pouvant éventuellement affecter d'autres muscles du visage. En cas de diminution du score ≤2 aux deux yeux, le traitement était considéré comme un succès. Le critère primaire d'évaluation se situait à la semaine 4. Les patients ont reçu une dose moyenne de 33 unités par œil, injectée dans 3 à 15 sites. Le taux de succès de la formulation BOTOX actuelle s'est élevé à environ 90% à la semaine 4, ce qui est comparable avec l'ancienne formulation BOTOX.
• -Une étude supplémentaire, randomisée à double insu en essai croisé, a été effectuée chez des patients souffrant de dystonie cervicale pour analyser la sécurité et l'efficacité de deux formulations de BOTOX (la substance active provenait de diverses banques de cellules primaires – dont l'une correspond à la formulation actuelle de BOTOX). Les participants à l'étude avaient déjà été traités par BOTOX avec des résultats satisfaisants; le traitement comprenait 2 injections séparées par une période de «lavage» de 8 à 16 semaines. Après chaque traitement, les patients ont été observé pendant 8 à 16 semaines, le critère primaire d'évaluation étant déterminé à la semaine 6 après chaque traitement.
• -Cette étude comprenait 135 patients. La variable primaire d'efficacité était l'évaluation globale de la gravité sur la «Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale» (TWSTRS). Les variables secondaires d'efficacité étaient le score d'infirmité/douleur selon la TWSTRS modifiée et l'évaluation globale de la dystonie cervicale par le médecin et le patient. Les résultats ont confirmé qu'une amélioration clinique maximale après l'injection de BOTOX a été atteinte à la semaine 6. La diminution moyenne du score total sur la TWSTRS a correspondu à une amélioration de 35% par rapport aux valeurs initiales; la plus forte diminution moyenne du score d'infirmité/douleurs a correspondu à une amélioration de 50% par rapport à la valeur initiale à ce moment.
• +Une étude supplémentaire, randomisée à double insu en essai croisé, a été effectuée chez des patients souffrant de dystonie cervicale pour analyser la sécurité et l'efficacité de deux formulations de BOTOX (la substance active provenait de diverses banques de cellules primaires – dont l'une correspond à la formulation actuelle de BOTOX). Les participants à l'étude avaient déjà été traités par BOTOX avec des résultats satisfaisants; le traitement comprenait 2 injections séparées par une période de "lavage" de 8 à 16 semaines. Après chaque traitement, les patients ont été observé pendant 8 à 16 semaines, le critère primaire d'évaluation étant déterminé à la semaine 6 après chaque traitement.
• +Cette étude comprenait 135 patients. La variable primaire d'efficacité était l'évaluation globale de la gravité sur la "Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale" (TWSTRS). Les variables secondaires d'efficacité étaient le score d'infirmité/douleur selon la TWSTRS modifiée et l'évaluation globale de la dystonie cervicale par le médecin et le patient. Les résultats ont confirmé qu'une amélioration clinique maximale après l'injection de BOTOX a été atteinte à la semaine 6. La diminution moyenne du score total sur la TWSTRS a correspondu à une amélioration de 35% par rapport aux valeurs initiales; la plus forte diminution moyenne du score d'infirmité/douleurs a correspondu à une amélioration de 50% par rapport à la valeur initiale à ce moment.
• -Cette étude comprenait 126 patients randomisés et recevant BOTOX (n = 64) ou un placebo (n = 62). La dose de BOTOX injectée se situait entre 200 et 240 unités, répartie entre les muscles atteints du poignet et des doigts. Il est apparu que BOTOX avait amélioré le score EA du poignet et des doigts lors de tous les contrôles après injection. A la semaine 6, 88% des patients présentaient une amélioration sur l'EA sous BOTOX contre 34% dans le groupe placebo.
• +Cette étude comprenait 126 patients randomisés et recevant BOTOX (n = 64) ou un placebo (n = 62). La dose de BOTOX injectée se situait entre 200 et 240 unités, répartie entre les muscles atteints du poignet et des doigts. Il est apparu que BOTOX avait amélioré le score EA du poignet et des doigts lors de tous les contrôles après injection. A la semaine 6, 88% des patients présentaient une amélioration sur l'EA sous BOTOX contre 34% dans le groupe placebo.
• -L'efficacité et l'innocuité de BOTOX pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs ont été évaluées chez des patients pédiatriques à partir de 2 ans dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo. 234 patients pédiatriques (77 BOTOX 6 unités/kg de poids corporel, 78 BOTOX 3 unités/kg de poids corporel, 79 placebo) souffrant de spasticité due à une «paralysie cérébrale ou un AVC» (score AS modifié pour le coude ou le poignet d'au moins 2) ont été inclus dans l'étude. La dose totale de 3 unités/kg de poids corporel (maximum 100 unités) ou 6 unités/kg de poids corporel (maximum 200 unités) ou placebo a été injectée par voie intramusculaire, répartie entre les muscles du coude ou du poignet et des doigts. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines après l'injection. L'utilisation d'un contrôle par électromyogramme (EMG), d'une stimulation nerveuse ou d'une technologie à ultrasons était nécessaire pour aider à localiser correctement le muscle à injecter.
• -Le critère d'évaluation primaire était la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du score AS modifié (ASM) des principaux groupes musculaires (coude ou poignet) au cours des semaines 4 et 6. Le principal critère d'évaluation secondaire était le score moyen de la «Clinical Global Impression of Overall Change by Physician (CGI)» au cours des semaines 4 et 6. La «goal attainment scale» (GAS) évaluée par le médecin pour les objectifs actifs et passifs a été évaluée comme critère secondaire au cours des semaines 8 et 12.
• +L'efficacité et l'innocuité de BOTOX pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs ont été évaluées chez des patients pédiatriques à partir de 2 ans dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo. 234 patients pédiatriques (77 BOTOX 6 unités/kg de poids corporel, 78 BOTOX 3 unités/kg de poids corporel, 79 placebo) souffrant de spasticité due à une "paralysie cérébrale ou un AVC" (score AS modifié pour le coude ou le poignet d'au moins 2) ont été inclus dans l'étude. La dose totale de 3 unités/kg de poids corporel (maximum 100 unités) ou 6 unités/kg de poids corporel (maximum 200 unités) ou placebo a été injectée par voie intramusculaire, répartie entre les muscles du coude ou du poignet et des doigts. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines après l'injection. L'utilisation d'un contrôle par électromyogramme (EMG), d'une stimulation nerveuse ou d'une technologie à ultrasons était nécessaire pour aider à localiser correctement le muscle à injecter.
• +Le critère d'évaluation primaire était la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du score AS modifié (ASM) des principaux groupes musculaires (coude ou poignet) au cours des semaines 4 et 6. Le principal critère d'évaluation secondaire était le score moyen de la "Clinical Global Impression of Overall Change by Physician (CGI)" au cours des semaines 4 et 6. La "goal attainment scale" (GAS) évaluée par le médecin pour les objectifs actifs et passifs a été évaluée comme critère secondaire au cours des semaines 8 et 12.
• - BOTOX 3 unités/kg (n=78) BOTOX 6 unités/kg (n=77) Placebo (n=79)
• -Changement moyen par rapport à la valeur initiale dans le groupe musculaire principal (coude ou poignet) sur l'échelle d'Ashworth modifiée**
• -Moyenne des semaines 4 et 6 -1,92* -1,87* -1 21
• -Clinical Global Impression Score moyen***
• -Moyenne des semaines 4 et 6 1,88 1,87 1,66
• + BOTOX3 unités/kg(n=7 BOTOX6 unités/kg(n=7 Placebo(n=79)
• + 8) 7)
• +Changement moyen par rapport à la
• +valeur initiale dans le groupe
• +musculaire principal (coude ou
• +poignet) sur l'échelle d'Ashworth
• +modifiée**
• +Moyenne des semaines 4 et 6 -1,92* -1,87* -1 21
• +Clinical Global Impression Score
• +moyen***
• +Moyenne des semaines 4 et 6 1,88 1,87 1,66
• + 
• +
• -L'efficacité et l'innocuité de BOTOX pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, qui a inclus 468 patients suite à un AVC (233 BOTOX et 235 placebo) présentant une spasticité de la cheville (score ASM de la cheville d'au moins 3) et dont l'AVC s'est produit au moins 3 mois auparavant. Pour l'étude, 300 à 400 unités de BOTOX ou un placebo ont été injectées par voie intramusculaire dans les muscles M. gastrocnemius, M. soleus et M. tibialis posterior, ainsi que dans des muscles facultatifs, notamment les M. flexor hallucis longus, M. flexor digitorum longus, M. flexor digitorum brevis, M. extensor hallucis et M. rectus femoris. L'utilisation d'un contrôle par électromyogramme (EMG), d'une stimulation nerveuse ou d'une technologie à ultrasons était nécessaire pour aider à localiser correctement le muscle à injecter. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines.
• +L'efficacité et l'innocuité de BOTOX pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, qui a inclus 468 patients suite à un AVC (233 BOTOX et 235 placebo) présentant une spasticité de la cheville (score ASM de la cheville d'au moins 3) et dont l'AVC s'est produit au moins 3 mois auparavant. Pour l'étude, 300 à 400 unités de BOTOX ou un placebo ont été injectées par voie intramusculaire dans les muscles M. gastrocnemius, M. soleus et M. tibialis posterior, ainsi que dans des muscles facultatifs, notamment les M. flexor hallucis longus, M. flexor digitorum longus, M. flexor digitorum brevis, M. extensor hallucis et M. rectus femoris. L'utilisation d'un contrôle par électromyogramme (EMG), d'une stimulation nerveuse ou d'une technologie à ultrasons était nécessaire pour aider à localiser correctement le muscle à injecter. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines.
• - BOTOX 300 à 400 unités (n=233) Placebo (n=235)
• -Changement moyen des fléchisseurs plantaires de la cheville par rapport à la valeur initiale sur l'échelle AMS
• -Moyenne pour les semaines 4 et 6 -0,8* -0,6
• -Valeur moyenne de l'impression clinique globale du médecin investigateur
• -Moyenne pour les semaines 4 et 6 0,9* 0,7
• -Changement moyen des fléchisseurs des orteils sur l'échelle AMS
• -FHL** Moyenne pour les semaines 4 et 6 -1,0* -0,6
• -FDL + FDB** Moyenne pour les semaines 4 et 6 -0,9 -0,8
• + BOTOX300 à 400 Placebo(n=235)
• + unités (n=233)
• +Changement moyen des fléchisseurs plantaires de la
• +cheville par rapport à la valeur initiale sur l'échelle
• +AMS
• +Moyenne pour les semaines 4 et 6 -0,8* -0,6
• +Valeur moyenne de l'impression clinique globale du
• +médecin investigateur
• +Moyenne pour les semaines 4 et 6 0,9* 0,7
• +Changement moyen des fléchisseurs des orteils sur
• +l'échelle AMS
• +FHL** Moyenne pour les semaines 4 et 6 -1,0* -0,6
• +FDL + FDB** Moyenne pour les semaines 4 et 6 -0,9 -0,8
• + 
• +
• - BOTOX 4 unités/kg (n = 125) BOTOX 8 unités/kg (n=127) Placebo (n=129)
• -Changement moyen de la valeur initiale ASM des fléchisseurs plantaires
• -Moyenne semaines 4 et 6 -1,01* -1,06* -0 80
• + BOTOX 4 unités/kg(n BOTOX 8 unités/kg(n= Placebo(n=129)
• + = 125) 127)
• +Changement moyen de la valeur
• +initiale ASM des fléchisseurs
• +plantaires
• +Moyenne semaines 4 et 6 -1,01* -1,06* -0 80
• -Moyenne semaines 4 et 6 1,49 1,65* 1,36
• +Moyenne semaines 4 et 6 1,49 1,65* 1,36
• + 
• +
• -BOTOX a été évalué dans le cadre de deux études multinationales multicentriques de 56 semaines, qui comprenaient les éléments suivants: une phase en double aveugle de 24 semaines, avec 2 cycles d'injections comparant BOTOX à un placebo, suivie d'une phase en ouvert de 32 semaines, avec 3 cycles d'injection de BOTOX. Au total, 1 384 adultes atteints de migraine chronique qui n'avaient encore jamais reçu de traitement prophylactique concomitant pour les céphalées, ou qui ne l'avaient pas pris au cours d'une période de 28 jours avant le début de l'étude, et qui ont ≥15 jours de céphalées, dont 50 % migraine/migraine probable et ≥4 épisodes de céphalées, ont été évalués dans le cadre de deux études cliniques de phase 3. Ces patients ont été randomisés pour recevoir, toutes les 12 semaines, des injections avec un placebo ou 155 à 195 unités de BOTOX pour la phase en double aveugle avec 2 cycles d'injections. Ils pouvaient recevoir 3 cycles de BOTOX supplémentaires en ouvert, avec un total de 5 cycles d'injections maximum
• +BOTOX a été évalué dans le cadre de deux études multinationales multicentriques de 56 semaines, qui comprenaient les éléments suivants: une phase en double aveugle de 24 semaines, avec 2 cycles d'injections comparant BOTOX à un placebo, suivie d'une phase en ouvert de 32 semaines, avec 3 cycles d'injection de BOTOX. Au total, 1 384 adultes atteints de migraine chronique qui n'avaient encore jamais reçu de traitement prophylactique concomitant pour les céphalées, ou qui ne l'avaient pas pris au cours d'une période de 28 jours avant le début de l'étude, et qui ont ≥15 jours de céphalées, dont 50 % migraine/migraine probable et ≥4 épisodes de céphalées, ont été évalués dans le cadre de deux études cliniques de phase 3. Ces patients ont été randomisés pour recevoir, toutes les 12 semaines, des injections avec un placebo ou 155 à 195 unités de BOTOX pour la phase en double aveugle avec 2 cycles d'injections. Ils pouvaient recevoir 3 cycles de BOTOX supplémentaires en ouvert, avec un total de 5 cycles d'injections maximum
• -Le traitement par BOTOX a montré, par rapport au placebo, une amélioration statistiquement significative (p < 0,001) et cliniquement pertinente par rapport à la valeur initiale en ce qui concerne la fréquence des jours de céphalées, la fréquence des jours de migraine/migraine probable, la fréquence des jours de céphalées modérées/sévères et le nombre total d'heures cumulées de céphalées les jours de céphalées.
• +Le traitement par BOTOX a montré, par rapport au placebo, une amélioration statistiquement significative (p < 0,001) et cliniquement pertinente par rapport à la valeur initiale en ce qui concerne la fréquence des jours de céphalées, la fréquence des jours de migraine/migraine probable, la fréquence des jours de céphalées modérées/sévères et le nombre total d'heures cumulées de céphalées les jours de céphalées.
• -Résultats groupés des principaux critères d'évaluation d'efficacité lors des deux études pivots réalisées la semaine 24 (critère d'évaluation principal)
• -Efficacité sur 28 jours BOTOX (N = 688) Placebo (N = 696) Valeur p
• -Variation du nombre de jours avec céphalées par rapport à la valeur initiale -8,4 -6,6 < 0,001
• -Variation du nombre de jours de migraine/de migraine probable par rapport à la valeur initiale -8,2 -6,2 < 0,001
• -Variation du nombre de jours avec céphalées modérées/sévères par rapport à la valeur initiale -7,7 -5,8 < 0,001
• -Variation du nombre total d'heures avec céphalées pendant les jours avec céphalées par rapport à la valeur initiale -119,7 -80,5 < 0,001
• -Variation du nombre d'épisodes de céphalées par rapport à la valeur initiale -5,2 -4,9 0,009
• -Pourcentage de patients ayant au moins 50 % de céphalées en moins 47% 35% < 0,001
• -Proportion de patients ayant un score élevé dans les catégories de l'HIT-6 67,6 % 78,2 % < 0,001
• -Variation du score total HIT-6 par rapport à la valeur initiale -4,8 -2,4 < 0,001
• +Résultats groupés des principaux critères d'évaluation d'efficacité lors des deux études pivots réalisées la semaine 24 (critère d'évaluation principal)
• +Efficacité sur 28 jours BOTOX(N = 688) Placebo(N = 696) Valeur p
• +Variation du nombre de jours avec -8,4 -6,6 < 0,001
• +céphalées par rapport à la valeur
• +initiale
• +Variation du nombre de jours de -8,2 -6,2 < 0,001
• +migraine/de migraine probable par
• +rapport à la valeur initiale
• +Variation du nombre de jours avec -7,7 -5,8 < 0,001
• +céphalées modérées/sévères par
• +rapport à la valeur initiale
• +Variation du nombre total -119,7 -80,5 < 0,001
• +d'heures avec céphalées pendant
• +les jours avec céphalées par
• +rapport à la valeur initiale
• +Variation du nombre d'épisodes de -5,2 -4,9 0,009
• +céphalées par rapport à la valeur
• +initiale
• +Pourcentage de patients ayant au 47% 35% < 0,001
• +moins 50 % de céphalées en moins
• +Proportion de patients ayant un 67,6 % 78,2 % < 0,001
• +score élevé dans les catégories
• +de l'HIT-6
• +Variation du score total HIT-6 -4,8 -2,4 < 0,001
• +par rapport à la valeur initiale
• + 
• -Vessie hyperactive chez les adultes
• -Deux études cliniques de phase 3, multicentriques, randomisées, contrôlées contre placebo, menées en double aveugle sur une période de 24 semaines ont été effectuées auprès de patients atteints de vessie hyperactive accompagnée des symptômes suivants: incontinence urinaire, mictions impérieuses et mictions fréquentes. Au total, 1'105 patients dont les symptômes n'ont pas pu être contrôlés de façon adéquate par les anticholinergiques (réponse insuffisante ou effets secondaires inacceptables) ont été randomisés pour recevoir soit 100 unités BOTOX (n = 557) ou un placebo (n = 548).
• -Dans les deux études, des améliorations significatives par rapport au placebo ont été constatées pour BOTOX (100 unités) en ce qui concerne la modification de la fréquence journalière des épisodes d'incontinence urinaire par rapport à la valeur initiale, y compris la proportion de patients continents, à la semaine 12 (critère primaire). La proportion des patients, mesurée au moyen de l'échelle pour le bénéfice du traitement, qui ont rapporté une réponse positive au traitement (leur état s'était «fortement amélioré» ou «amélioré») était, dans les deux études, significativement plus élevée dans le groupe BOTOX que dans le groupe placebo.
• -Par rapport au placebo, des améliorations significatives ont également été observées au niveau de la fréquence mictionnelle journalière et de la fréquence des épisodes de mictions impérieuses et de nycturie. La quantité d'urine excrétée par miction était également significativement plus élevée. Des améliorations significatives ont été constatées à partir de la semaine 2 pour tous les symptômes de la vessie hyperactive.
• +Vessie hyperactive chez les adultes
• +Deux études cliniques de phase 3, multicentriques, randomisées, contrôlées contre placebo, menées en double aveugle sur une période de 24 semaines ont été effectuées auprès de patients atteints de vessie hyperactive accompagnée des symptômes suivants: incontinence urinaire, mictions impérieuses et mictions fréquentes. Au total, 1'105 patients dont les symptômes n'ont pas pu être contrôlés de façon adéquate par les anticholinergiques (réponse insuffisante ou effets secondaires inacceptables) ont été randomisés pour recevoir soit 100 unités BOTOX (n = 557) ou un placebo (n = 548).
• +Dans les deux études, des améliorations significatives par rapport au placebo ont été constatées pour BOTOX (100 unités) en ce qui concerne la modification de la fréquence journalière des épisodes d'incontinence urinaire par rapport à la valeur initiale, y compris la proportion de patients continents, à la semaine 12 (critère primaire). La proportion des patients, mesurée au moyen de l'échelle pour le bénéfice du traitement, qui ont rapporté une réponse positive au traitement (leur état s'était "fortement amélioré" ou "amélioré" ) était, dans les deux études, significativement plus élevée dans le groupe BOTOX que dans le groupe placebo.
• +Par rapport au placebo, des améliorations significatives ont également été observées au niveau de la fréquence mictionnelle journalière et de la fréquence des épisodes de mictions impérieuses et de nycturie. La quantité d'urine excrétée par miction était également significativement plus élevée. Des améliorations significatives ont été constatées à partir de la semaine 2 pour tous les symptômes de la vessie hyperactive.
• -Dans l'ensemble, aucune différence au niveau de l'effet n'a été constatée entre les patients de 65 ans et plus et les patients de moins de 65 ans suite au traitement par BOTOX.
• +Dans l'ensemble, aucune différence au niveau de l'effet n'a été constatée entre les patients de 65 ans et plus et les patients de moins de 65 ans suite au traitement par BOTOX.
• - BOTOX 100 unités (n = 557) Placebo (n = 548) Valeur p
• -Fréquence journalière des épisodes d'incontinence urinaire*
• -Valeur moyenne au début de l'étude 5,49 5,39
• -Modification moyenne à la semaine 2 -2,85 -1,21 <0,001
• -Modification moyenne à la semaine 6 -3,11 -1,22 <0,001
• -Modification moyenne à la semaine 12 -2,80 -0,95 <0,001
• -Proportion de réponse positive au traitement sur l'échelle du bénéfice du traitement (%)
• -Semaine 2 64,4 34,7 <0,001
• -Semaine 6 68,1 32,8 <0,001
• -Semaine 12 61,8 28,0 <0,001
• + BOTOX 100 unités(n Placebo(n = 548) Valeur p
• + = 557)
• +Fréquence journalière des
• +épisodes d'incontinence urinaire*
• +Valeur moyenne au début de l'étude 5,49 5,39
• +Modification moyenne à la semaine -2,85 -1,21 <0,001
• +2
• +Modification moyenne à la semaine -3,11 -1,22 <0,001
• +6
• +Modification moyenne à la semaine -2,80 -0,95 <0,001
• +12
• +Proportion de réponse positive au
• +traitement sur l'échelle du
• +bénéfice du traitement (%)
• +Semaine 2 64,4 34,7 <0,001
• +Semaine 6 68,1 32,8 <0,001
• +Semaine 12 61,8 28,0 <0,001
• -Valeur moyenne au début de l'étude 11,99 11,48
• -Modification moyenne à la semaine 2 -1,53 -0,78 <0,001
• -Modification moyenne à la semaine 6 -2,18 -0,97 <0,001
• -Modification moyenne à la semaine 12 -2,35 -0,87 <0,001
• -Fréquence journalière des épisodes de mictions impérieuses
• -Valeur moyenne au début de l'étude 8,82 8,31
• -Modification moyenne à la semaine 2 -2,89 -1,35 <0,001
• -Modification moyenne à la semaine 6 -3,56 -1,40 <0,001
• -Modification moyenne à la semaine 12b -3,30 -1,23 <0,001
• +Valeur moyenne au début de l'étude 11,99 11,48
• +Modification moyenne à la semaine -1,53 -0,78 <0,001
• +2
• +Modification moyenne à la semaine -2,18 -0,97 <0,001
• +6
• +Modification moyenne à la semaine -2,35 -0,87 <0,001
• +12
• +Fréquence journalière des
• +épisodes de mictions impérieuses
• +Valeur moyenne au début de l'étude 8,82 8,31
• +Modification moyenne à la semaine -2,89 -1,35 <0,001
• +2
• +Modification moyenne à la semaine -3,56 -1,40 <0,001
• +6
• +Modification moyenne à la semaine -3,30 -1,23 <0,001
• +12b
• +
• -Valeur moyenne au début de l'étude 34,1 34,7
• -Modification moyenne après la semaine 12bc +22,5 +6,6 <0,001
• -Questionnaire KHQ: Limitation des activités
• -Valeur moyenne au début de l'étude 65,4 61,2
• -Modification moyenne après la semaine 12bc -25,4 -3,7 <0,001
• -Questionnaire KHQ: limitations sociales
• -Valeur moyenne au début de l'étude 44,8 42,4 <0,001
• -Modification moyenne après la semaine 12bc -16,8 -2,5 <0,001
• +Valeur moyenne au début de l'étude 34,1 34,7
• +Modification moyenne après la +22,5 +6,6 <0,001
• +semaine 12bc
• +Questionnaire KHQ: Limitation des
• +activités
• +Valeur moyenne au début de l'étude 65,4 61,2
• +Modification moyenne après la -25,4 -3,7 <0,001
• +semaine 12bc
• +Questionnaire KHQ: limitations
• +sociales
• +Valeur moyenne au début de l'étude 44,8 42,4 <0,001
• +Modification moyenne après la -16,8 -2,5 <0,001
• +semaine 12bc
• +
• -* Dans le groupe BOTOX, la proportion de patients continents à la semaine 12 était de 27,1% et de 8,4% dans le groupe placebo. La proportion des patients atteignant une fréquence réduite d'au moins 75% ou 50% des épisodes d'incontinence par rapport à la valeur initiale était de 46,0 % ou 60,5 % dans le groupe BOTOX et de 17,7% ou 31,0% dans le groupe placebo.
• + 
• +* Dans le groupe BOTOX, la proportion de patients continents à la semaine 12 était de 27,1% et de 8,4% dans le groupe placebo. La proportion des patients atteignant une fréquence réduite d'au moins 75% ou 50% des épisodes d'incontinence par rapport à la valeur initiale était de 46,0 % ou 60,5 % dans le groupe BOTOX et de 17,7% ou 31,0% dans le groupe placebo.
• -c La différence minimale significative prédéfinie par rapport à la valeur initiale était de +10 points pour le I-QOL et de -5 points pour le KHQ.
• -La durée médiane de la réponse suite au traitement par BOTOX, basée sur une demande de retraitement exprimée par les patients, était de 166 jours (~24 semaines).
• +c La différence minimale significative prédéfinie par rapport à la valeur initiale était de +10 points pour le I-QOL et de -5 points pour le KHQ.
• +La durée médiane de la réponse suite au traitement par BOTOX, basée sur une demande de retraitement exprimée par les patients, était de 166 jours (~24 semaines).
• -Au total, 834 patients ont été examinés dans une étude de prolongation au long cours. Lors de nouveaux traitements, les patients ont montré une réponse constante pour tous les critères d'évaluation de l'efficacité.
• -Dans les études centrales, aucun des 615 patients chez lesquels des échantillons ont été analysés n'a développé d'anticorps neutralisants. Chez les patients dont les échantillons issus de l'étude pivot de phase 3 et des études de prolongation ouvertes ont été analysés, des anticorps neutralisants se sont développés dans les cas suivants: chez 0 patient sur 954 (0,0%) durant le traitement avec 100 unités de BOTOX et chez 3 patients sur 260 (1,2%) après un traitement ultérieur avec au minimum une dose de 150 unités. L'un de ces trois patients a présenté un bénéfice clinique durable.
• +Au total, 834 patients ont été examinés dans une étude de prolongation au long cours. Lors de nouveaux traitements, les patients ont montré une réponse constante pour tous les critères d'évaluation de l'efficacité.
• +Dans les études centrales, aucun des 615 patients chez lesquels des échantillons ont été analysés n'a développé d'anticorps neutralisants. Chez les patients dont les échantillons issus de l'étude pivot de phase 3 et des études de prolongation ouvertes ont été analysés, des anticorps neutralisants se sont développés dans les cas suivants: chez 0 patient sur 954 (0,0%) durant le traitement avec 100 unités de BOTOX et chez 3 patients sur 260 (1,2%) après un traitement ultérieur avec au minimum une dose de 150 unités. L'un de ces trois patients a présenté un bénéfice clinique durable.
• -En ce qui concerne le critère d'évaluation principal à la semaine 12, «Fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire diurne», ainsi que d'autres critères tels que la fréquence des épisodes quotidiens de miction, la fréquence des épisodes quotidiens de besoin impérieux d'uriner ou une réponse positive au traitement, des différences numériques sans aucune différence statistiquement significative ont pu parfois être constatées entre les groupes de traitement.
• +En ce qui concerne le critère d'évaluation principal à la semaine 12, "Fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire diurne" , ainsi que d'autres critères tels que la fréquence des épisodes quotidiens de miction, la fréquence des épisodes quotidiens de besoin impérieux d'uriner ou une réponse positive au traitement, des différences numériques sans aucune différence statistiquement significative ont pu parfois être constatées entre les groupes de traitement.
• -Deux études cliniques de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été réalisées chez des patients présentant une incontinence urinaire due à une hyperactivité neurogène du détrusor, soit avec miction spontanée, soit sondés. Au total, 691 patients présentant une lésion médullaire ou atteints de sclérose en plaques et qui n'étaient pas traités d'une manière satisfaisante par au moins un agent anticholinergique ont participé aux études. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 200 unités de BOTOX (n = 227), soit 300 unités de BOTOX (n = 223), soit un placebo (n = 241).
• +Deux études cliniques de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été réalisées chez des patients présentant une incontinence urinaire due à une hyperactivité neurogène du détrusor, soit avec miction spontanée, soit sondés. Au total, 691 patients présentant une lésion médullaire ou atteints de sclérose en plaques et qui n'étaient pas traités d'une manière satisfaisante par au moins un agent anticholinergique ont participé aux études. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 200 unités de BOTOX (n = 227), soit 300 unités de BOTOX (n = 223), soit un placebo (n = 241).
• - BOTOX 200 unités (n = 227) Placebo (n = 241) Valeur p
• -Fréquence hebdomadaire de l'incontinence urinaire*
• -Valeur moyenne au début de l'étude 32,4 31,5
• -Modification moyenne à la semaine 2 -17,7 -9,0 <0,001
• -Modification moyenne à la semaine 6a -21,3 -10,5 <0,001
• -Modification moyenne à la semaine 12 -20,6 -9,9 <0,001
• -Capacité cystométrique maximale (ml)
• -Valeur moyenne au début de l'étude 250,2 253,5
• -Modification moyenne à la semaine 6b +153,6 +11,9 <0,001
• -Pression maximale détrusorienne durant la première contraction involontaire du détrusor (cmH2O):
• -Valeur moyenne au début de l'étude 51,5 47,3
• -Modification moyenne à la semaine 6b -32,4 +1,1 <0,001
• -Score global relatif à la qualité de vie spécifiquement en rapport avec l'incontinencec,d
• -Valeur moyenne au début de l'étude 35,37 35,32
• -Modification moyenne à la semaine 6b +25,89 +11,15 <0,001
• -Modification moyenne à la semaine 12 +28,89 +8,86 <0,001
• + BOTOX200 unités(n = Placebo(n = 241) Valeur p
• + 227)
• +Fréquence hebdomadaire de
• +l'incontinence urinaire*
• +Valeur moyenne au début de l'étude 32,4 31,5
• +Modification moyenne à la semaine -17,7 -9,0 <0,001
• +2
• +Modification moyenne à la semaine -21,3 -10,5 <0,001
• +6a
• +Modification moyenne à la semaine -20,6 -9,9 <0,001
• +12
• +Capacité cystométrique maximale
• +(ml)
• +Valeur moyenne au début de l'étude 250,2 253,5
• +Modification moyenne à la semaine +153,6 +11,9 <0,001
• +6b
• +Pression maximale détrusorienne
• +durant la première contraction
• +involontaire du détrusor (cmH2O):
• +Valeur moyenne au début de l'étude 51,5 47,3
• +Modification moyenne à la semaine -32,4 +1,1 <0,001
• +6b
• +Score global relatif à la qualité
• +de vie spécifiquement en rapport
• +avec l'incontinencec,d
• +Valeur moyenne au début de l'étude 35,37 35,32
• +Modification moyenne à la semaine +25,89 +11,15 <0,001
• +6b
• +Modification moyenne à la semaine +28,89 +8,86 <0,001
• +12
• + 
• +
• - BOTOX 100 unités (n=66) Placebo (n=78) Valeur p
• -Fréquence journalière des épisodes d'incontinence urinaire*
• -Valeur moyenne au début de l'étude 4.2 4.3
• -Modification moyenne à la semaine 2 -2.9 -1.2 p<0.001
• -Modification moyenne à la semaine 6a -3.3 -1.1 p<0.001
• -Modification moyenne à la semaine 12 -2.8 -1.1 p<0.001
• -Capacité cystométrique maximale (ml)
• -Valeur moyenne au début de l'étude 246.4 245.7
• -Modification moyenne à la semaine 6b +127.2 -1.8 p<0.001
• -Pression maximale détrusorienne durant la première contraction involontaire du détrusor (cmH2O):
• -Valeur moyenne au début de l'étude 35.9 36.1
• -Modification moyenne à la semaine 6b -19.6 +3.7 p=0.007
• -Score global relatif à la qualité de vie spécifiquement en rapport avec l'incontinencec,d
• -Valeur moyenne au début de l'étude 32.4 34.2
• -Modification moyenne à la semaine 6b +40.4 +9.9 p<0.001
• -Modification moyenne à la semaine 12 +38.8 +7.6 p<0.001
• + BOTOX100 unités Placebo(n=78) Valeur p
• + (n=66)
• +Fréquence journalière des
• +épisodes d'incontinence urinaire*
• +Valeur moyenne au début de l'étude 4.2 4.3
• +Modification moyenne à la semaine -2.9 -1.2 p<0.001
• +2
• +Modification moyenne à la semaine -3.3 -1.1 p<0.001
• +6a
• +Modification moyenne à la semaine -2.8 -1.1 p<0.001
• +12
• +Capacité cystométrique maximale
• +(ml)
• +Valeur moyenne au début de l'étude 246.4 245.7
• +Modification moyenne à la semaine +127.2 -1.8 p<0.001
• +6b
• +Pression maximale détrusorienne
• +durant la première contraction
• +involontaire du détrusor (cmH2O):
• +Valeur moyenne au début de l'étude 35.9 36.1
• +Modification moyenne à la semaine -19.6 +3.7 p=0.007
• +6b
• +Score global relatif à la qualité
• +de vie spécifiquement en rapport
• +avec l'incontinencec,d
• +Valeur moyenne au début de l'étude 32.4 34.2
• +Modification moyenne à la semaine +40.4 +9.9 p<0.001
• +6b
• +Modification moyenne à la semaine +38.8 +7.6 p<0.001
• +12
• + 
• +
• -Hyperactivité neurogène du détrusor chez les patients pédiatriques à partir de 5 ans
• -Une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle avec groupes de doses parallèles, mais sans bras placebo [en raison de la population pédiatrique étudiée] (191622-120) a été réalisée chez des patients entre 5 et 17 ans, présentant une incontinence urinaire à la suite d'une hyperactivité du détrusor associée à une affection neurologique, traités par sondage propre intermittent et ayant répondu de manière insuffisante à une thérapie par anticholinergiques ou ne l'ayant pas toléré. Au total, 113 patients (dont 99 présentant des défauts du tube neural, comme le spina bifida ou le syndrome de la moelle attachée, 13 présentant des lésions de la moelle épinière [T1 ou en-dessous] et 1 présentant une myélite transverse) ont été traités par BOTOX. Ces patients ont reçu de manière aléatoire 50 unités, 100 unités ou 200 unités, sans pouvoir dépasser 6 unités/kg de poids. Les patients qui recevaient moins que la dose à laquelle ils avaient été randomisés en raison de la quantité maximale de 6 unités/kg ont été classés dans le groupe de dose le plus proche pour l'analyse. Au total, 38 patients ont été assignés au groupe recevant 50 unités, 45 patients au groupe recevant 100 unités et 30 patients au groupe recevant 200 unités de BOTOX. Avant le traitement, les patients ont reçu une anesthésie selon leur âge et la pratique locale. 109 patients (97,3 %) ont reçu une anesthésie générale ou une sédation consciente et 3 patients (2,7 %) ont reçu une anesthésie locale.
• -À la semaine 6 (première date), les résultats de l'étude ne montraient aucune différence statistiquement significative de la première variable d'efficacité [approche statistique prédéfinie], de la modification de la fréquence moyenne des épisodes d'incontinence urinaire quotidienne par rapport à la valeur initiale, entre les groupes 100 unités et 50 unités de BOTOX (p = 0,9949) ou entre les groupes 200 unités et 50 unités de BOTOX (p = 0,9123). Au sein du groupe, des améliorations d'environ 30 % ont été constatées dans tous les groupes de doses en ce qui concerne les épisodes d'incontinence urinaire quotidienne (normalisés à 12 heures).
• -Pour la deuxième variable d'efficacité, le volume urinaire après le premier sondage matinal, des différences de groupe significatives sont apparues à la semaine 6 entre le groupe de dose traité avec 200 U par rapport à celui traité avec 50 U de BOTOX (p = 0,0055), alors que l'augmentation dans le groupe recevant 100 unités de BOTOX par rapport à 50 unités n'était pas statistiquement significative (p = 0,5117).
• -En ce qui concerne les mesures pour réduire la pression maximale de la vessie à la semaine 6, l'administration de 200 unités de BOTOX s'est avérée significativement plus efficace que l'administration de 50 unités de BOTOX (p = 0,0157), en revanche, la dose de 100 U non (p = 0,1737).
• +Hyperactivité neurogène du détrusor chez les patients pédiatriques à partir de 5 ans
• +Une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle avec groupes de doses parallèles, mais sans bras placebo [en raison de la population pédiatrique étudiée] (191622-120) a été réalisée chez des patients entre 5 et 17 ans, présentant une incontinence urinaire à la suite d'une hyperactivité du détrusor associée à une affection neurologique, traités par sondage propre intermittent et ayant répondu de manière insuffisante à une thérapie par anticholinergiques ou ne l'ayant pas toléré. Au total, 113 patients (dont 99 présentant des défauts du tube neural, comme le spina bifida ou le syndrome de la moelle attachée, 13 présentant des lésions de la moelle épinière [T1 ou en-dessous] et 1 présentant une myélite transverse) ont été traités par BOTOX. Ces patients ont reçu de manière aléatoire 50 unités, 100 unités ou 200 unités, sans pouvoir dépasser 6 unités/kg de poids. Les patients qui recevaient moins que la dose à laquelle ils avaient été randomisés en raison de la quantité maximale de 6 unités/kg ont été classés dans le groupe de dose le plus proche pour l'analyse. Au total, 38 patients ont été assignés au groupe recevant 50 unités, 45 patients au groupe recevant 100 unités et 30 patients au groupe recevant 200 unités de BOTOX. Avant le traitement, les patients ont reçu une anesthésie selon leur âge et la pratique locale. 109 patients (97,3 %) ont reçu une anesthésie générale ou une sédation consciente et 3 patients (2,7 %) ont reçu une anesthésie locale.
• +À la semaine 6 (première date), les résultats de l'étude ne montraient aucune différence statistiquement significative de la première variable d'efficacité [approche statistique prédéfinie], de la modification de la fréquence moyenne des épisodes d'incontinence urinaire quotidienne par rapport à la valeur initiale, entre les groupes 100 unités et 50 unités de BOTOX (p = 0,9949) ou entre les groupes 200 unités et 50 unités de BOTOX (p = 0,9123). Au sein du groupe, des améliorations d'environ 30 % ont été constatées dans tous les groupes de doses en ce qui concerne les épisodes d'incontinence urinaire quotidienne (normalisés à 12 heures).
• +Pour la deuxième variable d'efficacité, le volume urinaire après le premier sondage matinal, des différences de groupe significatives sont apparues à la semaine 6 entre le groupe de dose traité avec 200 U par rapport à celui traité avec 50 U de BOTOX (p = 0,0055), alors que l'augmentation dans le groupe recevant 100 unités de BOTOX par rapport à 50 unités n'était pas statistiquement significative (p = 0,5117).
• +En ce qui concerne les mesures pour réduire la pression maximale de la vessie à la semaine 6, l'administration de 200 unités de BOTOX s'est avérée significativement plus efficace que l'administration de 50 unités de BOTOX (p = 0,0157), en revanche, la dose de 100 U non (p = 0,1737).
• - BOTOX 200 unités n = 30 Valeur p*
• -Fréquence quotidienne moyenne des épisodes d'incontinence urinaire pendant la journéea
• -Valeur moyenne au début de l'étude 3,7
• -Variation moyenne* à la semaine 2 (IC à 95 %) –1,1 (–1,7, –0,6) < 0,0001
• -Variation moyenne* à la semaine 6** (IC à 95 %) –1,3 (–1,8, –0,9) < 0,0001
• -Variation moyenne* à la semaine 12 (IC à 95 %) –0,9 (–1,5, –0,4) 0,0009
• + BOTOX 200 unitésn = Valeur p*
• + 30
• +Fréquence quotidienne moyenne des épisodes
• +d'incontinence urinaire pendant la journéea
• +Valeur moyenne au début de l'étude 3,7
• +Variation moyenne* à la semaine 2 (IC à 95 %) –1,1 (–1,7, –0,6) < 0,0001
• +Variation moyenne* à la semaine 6** (IC à 95 %) –1,3 (–1,8, –0,9) < 0,0001
• +Variation moyenne* à la semaine 12 (IC à 95 %) –0,9 (–1,5, –0,4) 0,0009
• -Valeur moyenne au début de l'étude 187,7
• -Variation moyenne* à la semaine 2 (IC à 95 %) 63,2 (27,9, 98,6) 0,0006
• -Variation moyenne* à la semaine 6** (IC à 95 %) 87,5 (52,1, 122,8) < 0,0001
• -Variation moyenne* à la semaine 12 (IC à 95 %) 45,2 (10,0, 80,5) 0,0125
• -Pression maximale du détrusor (Pdetmax) pendant la phase de stockage (cm H2O)b
• -Valeur moyenne au début de l'étude 56,7
• -Variation moyenne* à la semaine 6** (IC à 95 %) –27,3 (–36,4, –18,2) < 0,0001
• -Capacité cystométrique maximale (ml) (MCC)b Valeur moyenne au début de l'étude
• -Variation moyenne* à la semaine 6** (IC à 95 %) 202,3
• -Contraction involontaire du détrusor 63,6 (29,0, 98,1)
• -Début de l'étude 25 (92,6)
• -Semaine 6** 13 (46,4) 0,0004
• +Valeur moyenne au début de l'étude 187,7
• +Variation moyenne* à la semaine 2 (IC à 95 %) 63,2 (27,9, 98,6) 0,0006
• +Variation moyenne* à la semaine 6** (IC à 95 %) 87,5 (52,1, 122,8) < 0,0001
• +Variation moyenne* à la semaine 12 (IC à 95 %) 45,2 (10,0, 80,5) 0,0125
• +Pression maximale du détrusor (Pdetmax) pendant la
• +phase de stockage (cm H2O)b
• +Valeur moyenne au début de l'étude 56,7
• +Variation moyenne* à la semaine 6** (IC à 95 %) –27,3 (–36,4, –18,2) < 0,0001
• +Capacité cystométrique maximale (ml) (MCC)bValeur
• +moyenne au début de l'étude
• +Variation moyenne* à la semaine 6** (IC à 95 %) 202,3
• +Contraction involontaire du détrusor 63,6 (29,0, 98,1)
• +Début de l'étude 25 (92,6)
• +Semaine 6** 13 (46,4) 0,0004
• + 
• +
• -* La variation de la moyenne des moindres carrés et la valeur p sont basées sur le modèle ANCOVA avec la valeur initiale comme covariable et le groupe de traitement, l'âge (< 12 ans ou ≥12 ans), le nombre d'épisodes d'incontinence urinaire diurne à l'inclusion (≤6 ou > 6) et le traitement anticholinergique (oui/non) à l'inclusion comme facteurs.
• +* La variation de la moyenne des moindres carrés et la valeur p sont basées sur le modèle ANCOVA avec la valeur initiale comme covariable et le groupe de traitement, l'âge (< 12 ans ou ≥12 ans), le nombre d'épisodes d'incontinence urinaire diurne à l'inclusion (≤6 ou > 6) et le traitement anticholinergique (oui/non) à l'inclusion comme facteurs.
• -Aucun des 99 patients pédiatriques qui présentaient un taux initial négatif d'anticorps de liaison ou neutralisants au début de l'étude et qui avaient au moins une valeur évaluable au cours d'une étude randomisée en double aveugle et d'une étude d'extension en double aveugle n'a développé d'anticorps neutralisants après avoir reçu jusqu'à quatre cycles de traitement par 50 à 200 unités de BOTOX.
• +Aucun des 99 patients pédiatriques qui présentaient un taux initial négatif d'anticorps de liaison ou neutralisants au début de l'étude et qui avaient au moins une valeur évaluable au cours d'une étude randomisée en double aveugle et d'une étude d'extension en double aveugle n'a développé d'anticorps neutralisants après avoir reçu jusqu'à quatre cycles de traitement par 50 à 200 unités de BOTOX.
• -Une étude clinique multicentrique à double insu a été réalisée auprès de patients souffrant d'une hyperhidrose axillaire primaire bilatérale persistante. L'hyperhidrose axillaire primaire était présente lorsque la mesure initiale indiquait une production spontanée d'au moins 50 mg de sueur par aisselle en 5 minutes, au repos et à la température ambiante. L'étude comprenait 320 patients randomisés recevant 50 unités de BOTOX (n = 242) ou un placebo (n = 78). La réponse au traitement était définie comme une diminution de la production de sueur d'au moins 50% par rapport à la valeur initiale. Au critère d'évaluation primaire, 4 semaines après l'injection, 93,8% des patients du groupe BOTOX avaient répondu au traitement contre 35,9% du groupe placebo (p < 0,001). Lors de tous les contrôles durant les 16 semaines suivant l'injection, le taux de réponse dans le groupe BOTOX s'est continuellement montré supérieur (p < 0,001) à celui du groupe placebo.
• -Une étude ouverte a été ensuite réalisée auprès de 207 patients adéquats qui ont reçu jusqu'à 3 traitements par BOTOX. Parmi ceux-ci, 174 ont terminé les 16 mois au total que duraient les deux études combinées (4 mois en double aveugle et 12 mois à la suite en étude ouverte). Le taux de réponse 16 semaines après le premier (n = 287), le deuxième (n = 123) et le troisième (n = 30) traitement s'est élevé à 85,0%, 86,2% et 80%. Au cours des deux études combinées, la durée moyenne de l'effet a été de 7,5 mois après le premier traitement, mais l'effet a persisté encore un an ou plus chez 27,5% des patients.
• +Une étude clinique multicentrique à double insu a été réalisée auprès de patients souffrant d'une hyperhidrose axillaire primaire bilatérale persistante. L'hyperhidrose axillaire primaire était présente lorsque la mesure initiale indiquait une production spontanée d'au moins 50 mg de sueur par aisselle en 5 minutes, au repos et à la température ambiante. L'étude comprenait 320 patients randomisés recevant 50 unités de BOTOX (n = 242) ou un placebo (n = 78). La réponse au traitement était définie comme une diminution de la production de sueur d'au moins 50% par rapport à la valeur initiale. Au critère d'évaluation primaire, 4 semaines après l'injection, 93,8% des patients du groupe BOTOX avaient répondu au traitement contre 35,9% du groupe placebo (p < 0,001). Lors de tous les contrôles durant les 16 semaines suivant l'injection, le taux de réponse dans le groupe BOTOX s'est continuellement montré supérieur (p < 0,001) à celui du groupe placebo.
• +Une étude ouverte a été ensuite réalisée auprès de 207 patients adéquats qui ont reçu jusqu'à 3 traitements par BOTOX. Parmi ceux-ci, 174 ont terminé les 16 mois au total que duraient les deux études combinées (4 mois en double aveugle et 12 mois à la suite en étude ouverte). Le taux de réponse 16 semaines après le premier (n = 287), le deuxième (n = 123) et le troisième (n = 30) traitement s'est élevé à 85,0%, 86,2% et 80%. Au cours des deux études combinées, la durée moyenne de l'effet a été de 7,5 mois après le premier traitement, mais l'effet a persisté encore un an ou plus chez 27,5% des patients.
• -Aucune toxicité systémique n'a été observée après une injection unique dans le détrusor de <50 unités /kg de BOTOX chez le rat. Afin de simuler une injection accidentelle, une dose unique de BOTOX (~7 unités /kg) a été administrée dans l'urètre prostatique et le rectum proximal, la vésicule séminale et la paroi vésicale ainsi que dans l'utérus (~3 unités /kg) de singes sans qu'aucun effet clinique indésirable n'ait été observé.
• -Dans une étude d'administration répétée dans le détrusor de singes pendant 9 mois (4 injections), une ptose a été observée à la dose de 24 unités/kg. Des cas de mortalité ont été observés après une dose de 36 unités/kg après la première des quatre injections et chez un animal à la dose de 24 unités/kg après la deuxième injection. On a observé une activité motrice réduite et des difficultés respiratoires chez des animaux moribonds après administrations de doses ≥24 unités/kg. Aucun effet indésirable n'a été observé chez le singe à la dose de 12 unités/kg, qui correspond à une exposition 3 fois plus importante de BOTOX que celle attendue avec la dose clinique recommandée de 200 unités dans le traitement de l'incontinence urinaire causée par une hyperactivité neurogène du détrusor (basée sur une personne de 50 kg).
• +Aucune toxicité systémique n'a été observée après une injection unique dans le détrusor de <50 unités /kg de BOTOX chez le rat. Afin de simuler une injection accidentelle, une dose unique de BOTOX (~7 unités /kg) a été administrée dans l'urètre prostatique et le rectum proximal, la vésicule séminale et la paroi vésicale ainsi que dans l'utérus (~3 unités /kg) de singes sans qu'aucun effet clinique indésirable n'ait été observé.
• +Dans une étude d'administration répétée dans le détrusor de singes pendant 9 mois (4 injections), une ptose a été observée à la dose de 24 unités/kg. Des cas de mortalité ont été observés après une dose de 36 unités/kg après la première des quatre injections et chez un animal à la dose de 24 unités/kg après la deuxième injection. On a observé une activité motrice réduite et des difficultés respiratoires chez des animaux moribonds après administrations de doses ≥24 unités/kg. Aucun effet indésirable n'a été observé chez le singe à la dose de 12 unités/kg, qui correspond à une exposition 3 fois plus importante de BOTOX que celle attendue avec la dose clinique recommandée de 200 unités dans le traitement de l'incontinence urinaire causée par une hyperactivité neurogène du détrusor (basée sur une personne de 50 kg).
• -BOTOX s'est révélé négatif lors de tests de mutation bactérienne inverse, de tests du micro-nucleus sur des cultures de cellules de mammifères et des analyses chromosomiques. BOTOX s'est révélé négatif lors d'un test de micro-nucleus in vivo chez des rongeurs.
• +BOTOX s'est révélé négatif lors de tests de mutation bactérienne inverse, de tests du micro-nucleus sur des cultures de cellules de mammifères et des analyses chromosomiques. BOTOX s'est révélé négatif lors d'un test de micro-nucleus in vivo chez des rongeurs.
• -Dans les études de fertilité, la NOEL après injection intramusculaire de BOTOX était de 4 unités/kg chez les rats mâles et de 8 unités/kg chez les rats femelles et est équivalente à la dose maximale recommandée de 400 unités sur la base du poids corporel (kg). Des doses plus élevées étaient associées à des diminutions de la fertilité liées à la dose. Lorsque la fécondation a eu lieu, il n'y a pas eu d'effets indésirables sur le nombre ou la viabilité des embryons conçus ou conçus à partir de rats mâles ou femelles traités.
• -Des souris, des rates et des lapines gravides ont reçu pendant la période d'organogenèse des injections de BOTOX par voie intramusculaire. La dose sans effet toxique observé (NOAEL) au cours de la phase de développement était de 4, de 1 et de 0,125 unités/kg de poids corporel, respectivement. Les doses plus élevées ont entraîné une réduction du poids du fœtus et/ou un retard d'ossification. On a constaté des avortements chez le lapin.
• +Dans les études de fertilité, la NOEL après injection intramusculaire de BOTOX était de 4 unités/kg chez les rats mâles et de 8 unités/kg chez les rats femelles et est équivalente à la dose maximale recommandée de 400 unités sur la base du poids corporel (kg). Des doses plus élevées étaient associées à des diminutions de la fertilité liées à la dose. Lorsque la fécondation a eu lieu, il n'y a pas eu d'effets indésirables sur le nombre ou la viabilité des embryons conçus ou conçus à partir de rats mâles ou femelles traités.
• +Des souris, des rates et des lapines gravides ont reçu pendant la période d'organogenèse des injections de BOTOX par voie intramusculaire. La dose sans effet toxique observé (NOAEL) au cours de la phase de développement était de 4, de 1 et de 0,125 unités/kg de poids corporel, respectivement. Les doses plus élevées ont entraîné une réduction du poids du fœtus et/ou un retard d'ossification. On a constaté des avortements chez le lapin.
• -Dans une étude où des rats juvéniles ont reçu une injection intramusculaire de BOTOX à la dose de 0, 8, 16 ou 24 unités/kg de poids corporel toutes les deux semaines à partir du 21e jour postnatal pendant 3 mois, on a observé des changements dans la taille/géométrie des os associés à une diminution de la densité et de la masse osseuse secondaire, à une lésion des membres, à un manque de contraction musculaire et à une diminution du gain de poids corporel. Les changements étaient moins graves à la plus faible dose testée et présentaient des signes de réversibilité à toutes les doses. Les animaux juvéniles semblent plus sensibles que les adultes. Dans une étude où des rats juvéniles ont reçu une injection intramusculaire de BOTOX toutes les deux semaines pendant 12 semaines, la valeur NOAEL(No Observed Adverse Effect Level) était de 8 unités/kg, ce qui est comparable à la dose maximale proposée pour les patients pédiatriques de 10 unités/kg. La dose cumulée chez les rats juvéniles de 56 unités/kg (8 unités/kg administrées toutes les deux semaines pendant 12 semaines) est 5,6 fois supérieure à la dose cumulée maximale dans la population spastique pédiatrique sur la même période. La dose non efficace pour les répercussions négatives sur le développement chez les jeunes animaux (8 unités/kg de poids corporel) correspond à la dose maximale cumulée chez les adultes (400 unités) et est inférieure à la dose maximale pédiatrique (340 unités) corporel sur la base du poids corporel (kg).
• +Dans une étude où des rats juvéniles ont reçu une injection intramusculaire de BOTOX à la dose de 0, 8, 16 ou 24 unités/kg de poids corporel toutes les deux semaines à partir du 21e jour postnatal pendant 3 mois, on a observé des changements dans la taille/géométrie des os associés à une diminution de la densité et de la masse osseuse secondaire, à une lésion des membres, à un manque de contraction musculaire et à une diminution du gain de poids corporel. Les changements étaient moins graves à la plus faible dose testée et présentaient des signes de réversibilité à toutes les doses. Les animaux juvéniles semblent plus sensibles que les adultes. Dans une étude où des rats juvéniles ont reçu une injection intramusculaire de BOTOX toutes les deux semaines pendant 12 semaines, la valeur NOAEL(No Observed Adverse Effect Level) était de 8 unités/kg, ce qui est comparable à la dose maximale proposée pour les patients pédiatriques de 10 unités/kg. La dose cumulée chez les rats juvéniles de 56 unités/kg (8 unités/kg administrées toutes les deux semaines pendant 12 semaines) est 5,6 fois supérieure à la dose cumulée maximale dans la population spastique pédiatrique sur la même période. La dose non efficace pour les répercussions négatives sur le développement chez les jeunes animaux (8 unités/kg de poids corporel) correspond à la dose maximale cumulée chez les adultes (400 unités) et est inférieure à la dose maximale pédiatrique (340 unités) corporel sur la base du poids corporel (kg).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• - Flacon de 50 unités Flacon de 100 unités
• -Dose résultante (unités par 0,1 ml) Quantité de solvant (chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)), à ajouter à un flacon de 50 unités: Quantité de solvant (chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)), à ajouter à un flacon de 100 unités:
• -20,0 E 0,25 ml 0,5 ml
• -10,0 E 0,5 ml 1,0 ml
• -5,0 E 1 ml 2,0 ml
• -2,5 E 2 ml 4,0 ml
• -1,25 E 4 ml 8,0 ml
• + Flacon de 50 unités Flacon de 100 unités
• +Dose résultante(unit Quantité de solvant (chlorure de Quantité de solvant (chlorure de
• +és par 0,1 ml) sodium 9 mg/ml (0,9%)), à ajouter à sodium 9 mg/ml (0,9%)), à ajouter à
• + un flacon de 50 unités: un flacon de 100 unités:
• +20,0 E 0,25 ml 0,5 ml
• +10,0 E 0,5 ml 1,0 ml
• +5,0 E 1 ml 2,0 ml
• +2,5 E 2 ml 4,0 ml
• +1,25 E 4 ml 8,0 ml
• + 
• +
• -·Reconstituer deux flacons de BOTOX de 50 unités avec 5 ml chacun de solution de chlorure de sodium à 0,9% (sans agent conservateur) et mélanger le contenu du flacon avec précautions.
• -·Aspirer 5 ml de chaque flacon dans une seringue de 10 ml.
• -Il en résulte une seringue de 10 ml contenant au total 100 unités de BOTOX reconstitué. Utiliser immédiatement après reconstitution dans la seringue. Jeter toute solution de chlorure de sodium non utilisée.
• -Instructions pour la dilution d'un flacon BOTOX de 100 unités:
• -·Reconstituer un flacon BOTOX de 100 unités avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% (sans agent conservateur) et mélanger le contenu du flacon avec précautions.
• -·Aspirer 10 ml du flacon dans une seringue de 10 ml.
• -Il en résulte une seringue de 10 ml contenant au total 100 unités de BOTOX reconstitué. Utiliser immédiatement après reconstitution dans la seringue. Jeter toute solution de chlorure de sodium non utilisée.
• +-Reconstituer deux flacons de BOTOX de 50 unités avec 5 ml chacun de solution de chlorure de sodium à 0,9% (sans agent conservateur) et mélanger le contenu du flacon avec précautions.
• +-Aspirer 5 ml de chaque flacon dans une seringue de 10 ml.
• +Il en résulte une seringue de 10 ml contenant au total 100 unités de BOTOX reconstitué. Utiliser immédiatement après reconstitution dans la seringue. Jeter toute solution de chlorure de sodium non utilisée.
• +Instructions pour la dilution d'un flacon BOTOX de 100 unités:
• +-Reconstituer un flacon BOTOX de 100 unités avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% (sans agent conservateur) et mélanger le contenu du flacon avec précautions.
• +-Aspirer 10 ml du flacon dans une seringue de 10 ml.
• +Il en résulte une seringue de 10 ml contenant au total 100 unités de BOTOX reconstitué. Utiliser immédiatement après reconstitution dans la seringue. Jeter toute solution de chlorure de sodium non utilisée.
• -·Reconstituer quatre flacons de 50 unités de BOTOX avec 3 ml chacun d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% (sans agent conservateur) et mélanger le contenu du flacon avec précautions.
• -·Aspirer 3 ml du premier flacon et 1 ml du deuxième flacon dans une seringue de 10 ml.
• -·Aspirer 3 ml du troisième flacon et 1 ml du quatrième flacon dans une deuxième seringue de 10 ml.
• -·Aspirer les 2 ml restants des deuxième et quatrième flacons dans une troisième seringue de 10 ml.
• -·Terminer la reconstitution en ajoutant 6 ml de solution saline à 0,9% sans conservateur dans chacune des trois seringues de 10 ml et agiter-les doucement.
• +-Reconstituer quatre flacons de 50 unités de BOTOX avec 3 ml chacun d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% (sans agent conservateur) et mélanger le contenu du flacon avec précautions.
• +-Aspirer 3 ml du premier flacon et 1 ml du deuxième flacon dans une seringue de 10 ml.
• +-Aspirer 3 ml du troisième flacon et 1 ml du quatrième flacon dans une deuxième seringue de 10 ml.
• +-Aspirer les 2 ml restants des deuxième et quatrième flacons dans une troisième seringue de 10 ml.
• +-Terminer la reconstitution en ajoutant 6 ml de solution saline à 0,9% sans conservateur dans chacune des trois seringues de 10 ml et agiter-les doucement.
• -·Reconstituer deux flacons de 100 unités de BOTOX, chacun à l'aide de 6 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% (sans agent conservateur) et mélanger le contenu du flacon avec précautions.
• -·Aspirer 4 ml du contenu de chacun des flacons dans deux seringues de 10 ml chacune.
• -·Aspirer les 2 ml restants du contenu de chaque flacon dans une troisième seringue de 10 ml.
• -·Terminer la reconstitution en ajoutant 6 ml de solution saline à 0,9% sans conservateur dans chacune des seringues de 10 ml et agitez-les doucement.
• +-Reconstituer deux flacons de 100 unités de BOTOX, chacun à l'aide de 6 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% (sans agent conservateur) et mélanger le contenu du flacon avec précautions.
• +-Aspirer 4 ml du contenu de chacun des flacons dans deux seringues de 10 ml chacune.
• +-Aspirer les 2 ml restants du contenu de chaque flacon dans une troisième seringue de 10 ml.
• +-Terminer la reconstitution en ajoutant 6 ml de solution saline à 0,9% sans conservateur dans chacune des seringues de 10 ml et agitez-les doucement.
• -Si le produit BOTOX utilisé est authentique, des lignes horizontales aux couleurs de l’arc-en-ciel et le nom «abbvie» sont visibles sur l’étiquette (hologramme) en tournant le flacon à droite et à gauche sous une lampe de bureau ou un néon. Si cela n’est pas le cas et/ou si la perforation n’est pas intacte, alors le produit ne doit pas être utilisé et AbbVie doit être contacté.
• -En outre, l’autocollant avec le numéro de lot et la date d’expiration peut être détaché de l’étiquette du flacon de BOTOX et collé dans le dossier du patient pour faciliter la traçabilité du lot. Après le décollement de l’autocollant de l’étiquette du flacon, la mention «Verwendet/Utilisé» apparaît.
• +Si le produit BOTOX utilisé est authentique, des lignes horizontales aux couleurs de l’arc-en-ciel et le nom "abbvie" sont visibles sur l’étiquette (hologramme) en tournant le flacon à droite et à gauche sous une lampe de bureau ou un néon. Si cela n’est pas le cas et/ou si la perforation n’est pas intacte, alors le produit ne doit pas être utilisé et AbbVie doit être contacté.
• +En outre, l’autocollant avec le numéro de lot et la date d’expiration peut être détaché de l’étiquette du flacon de BOTOX et collé dans le dossier du patient pour faciliter la traçabilité du lot. Après le décollement de l’autocollant de l’étiquette du flacon, la mention "Verwendet/Utilisé" apparaît.