• -Polymère D, L lactide-co-glycolide, Mannitol, Carmellose sodique*, Polysorbate 80.
• +Polymère D,L lactide-co-glycolide, Mannitol, Carmellose sodique*, Polysorbate 80.
• -* la quantité de sodium apportée par la carmellose sodique correspond à 2.2 mg par dose
• +*la quantité de sodium apportée par la carmellose sodique correspond à 2.2 mg par dose
• -Cancer de la prostate hormono-dépendant localisé à haut risque ou localement avancé traité en association à une radiothérapie. (voir «Efficacité clinique»).
• +Cancer de la prostate hormono-dépendant localisé à haut risque ou localement avancé traité en association à une radiothérapie (voir «Efficacité clinique»).
• -Traitement adjuvant, en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase, du cancer du sein exprimant des récepteurs hormonaux (oestrogène et/ou progestérone) à un stade précoce chez des femmes à haut risque de récidive, confirmées comme pré-ménopausées à l'issue d'une chimiothérapie (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»).
• +Traitement adjuvant, en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase, du cancer du sein exprimant des récepteurs hormonaux (oestrogène et/ou progestérone) à un stade précoce chez des femmes à haut risque de récidive, confirmées comme pré-ménopausées à l'issue d'une chimiothérapie (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»).
• +Mode d'administration
• +La préparation Pamorelin LA 3,75 mg doit être injectée par voie intramusculaire.
• +Du fait que Pamorelin LA 3,75 mg est une suspension de microgranules, toute injection intravasculaire doit absolument être évitée. Le site d'injection doit changer périodiquement.
• +Pour la préparation de la suspension injectable prête à l'emploi, se reporter à la rubrique «Remarques particulières», paragraphe «Mode de préparation».
• +
• -La posologie usuelle est d'une injection intramusculaire de Pamorelin LA 3,75 mg chaque mois (4 semaines) sous contrôle médical.
• +La posologie usuelle pour toutes les indications est d'une injection intramusculaire de Pamorelin LA 3,75 mg chaque mois (4 semaines) sous contrôle médical.
• +Cancer de la prostate
• +L'efficacité du traitement peut être contrôlée par dosage des taux sériques de la testostérone et de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) et appréciation subjective (amélioration des symptômes tels que troubles mictionnels, douleurs cancéreuses, etc.). La testostérone peut être dosée immédiatement avant ou après l'injection.
• +Endométriose
• +Une amélioration des symptômes (p.ex. dysménorrhée, dyspareunie, ténesme, douleurs pelviennes) est à prévoir pendant le traitement. Au besoin le suivi thérapeutique peut s'appuyer sur les constantes biologiques habituelles (E2, progestérone).
• +Procréation médicalement assistée
• +
• -Dans le traitement du cancer du sein:
• +L'ampleur de la suppression hypophysaire (dans le «long protocol») peut être évaluée par le dosage du taux d'E2. Des examens biologiques et endocrinologiques réguliers avec contrôles échographiques sont requis lors de la procréation médicalement assistée. En cas de stimulation ovarienne excessive, réduire ou interrompre l'apport de gonadotrophines.
• +Cancer du sein:
• -Le traitement par la triptoréline doit être initié à l'issue de la chimiothérapie, dès que le statut de pré-ménopause a été confirmé (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• +Le traitement par la triptoréline doit être initié à l'issue de la chimiothérapie, dès que le statut de pré-ménopause a été confirmé (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Contrôle du traitement
• -Cancer de la prostate
• -L'efficacité du traitement peut être contrôlée par dosage des taux sériques de la testostérone et de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) et appréciation subjective (amélioration des symptômes tels que troubles mictionnels, douleurs cancéreuses, etc.). La testostérone peut être dosée immédiatement avant ou après l'injection.
• -Endométriose
• -Une amélioration des symptômes (p.ex. dysménorrhée, dyspareunie, ténesme, douleurs pelviennes) est à prévoir pendant le traitement. Au besoin le suivi thérapeutique peut s'appuyer sur les constantes biologiques habituelles (E2, progestérone).
• -Procréation médicalement assistée
• -L'ampleur de la suppression hypophysaire (dans le «long protocol») peut être évaluée par le dosage du taux d'E2. Des examens biologiques et endocrinologiques réguliers avec contrôles échographiques sont requis lors de la procréation médicalement assistée. En cas de stimulation ovarienne excessive, réduire ou interrompre l'apport de gonadotrophines.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Aucune adaptation de la posologie n'est requise pour les patients souffrant d'une fonction hépatique limitée.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Aucune adaptation de la posologie n'est requise pour les patients souffrant d'une fonction rénale limitée.
• -Patients âgés
• -Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
• -Mode d'administration
• -Du fait que Pamorelin LA 3,75 mg est une suspension de microgranules, toute injection intravasculaire doit absolument être évitée. Le site d'injection doit changer périodiquement.
• +Patients âgés
• +Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n'est requise pour les patients souffrant d'une fonction rénale limitée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation de la posologie n'est requise pour les patients souffrant d'une fonction hépatique limitée.
• -Hypersensibilité à la triptoréline, à d'autres analogues GnRH, ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Grossesse et allaitement.
• +Hypersensibilité à la triptoréline, à d'autres analogues de la GnRH, ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Grossesse et allaitement (voir «Grossesse et Allaitement»).
• -Cancer du sein chez la femme pré-ménopausée:
• -Initiation du traitement par inhibiteur de l'aromatase avant l'obtention d'une suppression de la fonction ovarienne suffisante par la triptoréline (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Réactions allergiques:
• -Peu après l'injection de Pamorelin LA 3,75 mg ont été observées quelques rares réactions allergiques. De rares cas de choc anaphylactique et d'oedème angioneurotique ont été décrits après administration de triptoréline.Paresthésies et migraines sévères sont rares. Dans les cas graves ou récidivants, interrompre le traitement.
• +Mises en garde générales
• +Réactions d'hypersensibilité:
• +Peu après l'injection de Pamorelin LA 3,75 mg ont été observées quelques rares réactions allergiques. De rares cas de choc anaphylactique et d'oedème angioneurotique ont été décrits après administration de triptoréline.
• +Troubles de l'humeur/Dépression:
• +Des troubles de l'humeur allant jusqu'à des dépressions (dont certaines sévères) ont été rapportés sous traitement par triptoréline. De rares cas d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide ont également été rapportés sous traitement par d'autres analogues de la GnRH. Les patients souffrant de dépression (même dans leur anamnèse) doivent donc être étroitement surveillés pendant la prise de Pamorelin LA 3,75 mg. Les patients doivent être avertis du risque d'apparition de tels symptômes (et de la possibilité d'une aggravation d'une dépression préexistante).
• +Convulsions:
• +Des cas de convulsions ont été rapportés sous traitement par des analogues de la GnRH, en particulier chez les femmes et les enfants. Certains de ces patients présentaient des facteurs de risque de convulsions (comme des antécédents d'épilepsie, des tumeurs intracrâniennes ou un traitement concomitant avec des médicaments connus pour présenter un risque de réactions sous forme de convulsions). Mais des cas de convulsions chez des patients ne présentant aucun facteur de risque de ce type ont également été déclarés.
• -Troubles de l'humeur/Dépression:
• -Des troubles de l'humeur allant jusqu'à des dépressions (dont certaines sévères) ont été rapportés sous traitement par triptoréline. Les patients souffrant de dépression (même dans leur anamnèse) doivent donc être étroitement surveillés pendant la prise de Pamorelin LA 3,75 mg.
• -Apoplexie hypophysaire:
• -De rares cas d'apoplexie hypophysaire (syndrome clinique résultant d'un infarcissement hypophysaire) ont été décrits après administration d'agonistes de la GnRH. La plupart des cas se sont produits dans les 2 semaines, certains dans l'heure ayant suivi la première injection. L'apoplexie hypophysaire s'est manifestée par céphalées soudaines, vomissements, troubles visuels, ophtalmoplégie, altération de l'état mental et parfois collapsus cardiovasculaire.
• -Une intervention médicale immédiate est indispensable.
• -Chez la plupart des patients atteints il y a déjà eu un adénome hypophysaire. Il ne faut donc pas administrer d'agoniste de la GnRH en cas d'adénome hypophysaire connu.
• -Cancer de la prostate
• -Comme les autres agonistes de la GnRH, la triptoréline provoque une ascension passagère du taux de testostérone circulante au cours de la première semaine après la première injection de la forme à libération retardée du principe actif. Ce qui est également possible si l'intervalle entre 2 injections est > 1 mois. Contrairement à la chute du taux de testostérone suite à une orchidectomie, un faible pourcentage de patients (<5%) peut présenter une aggravation passagère des signes et symptômes de carcinome prostatique en raison de l'ascension initiale du taux de testostérone circulante. Ce qui se manifeste la plupart du temps par une aggravation des douleurs cancéreuses, principalement par une neuropathie, une hématurie et des douleurs osseuses pouvant être maîtrisées par un traitement symptomatique. Des cas isolés peuvent présenter une aggravation de leurs symptômes, soit une obstruction de l'uretère ou du sphincter vésical, ou une compression médullaire par métastases, pouvant s'accompagner de paralysies avec ou sans issue fatale.
• +Autres précautions
• +Paresthésies et migraines sévères sont rares. Dans les cas graves ou récidivants, interrompre le traitement.
• +Une augmentation du nombre de lymphocytes a été décrite chez des patients sous traitement par analogues de la GnRH.
• +Mises en garde dans le traitement du cancer de la prostate
• +Symptômes et complications du cancer de la prostate: Comme les autres agonistes de la GnRH, la triptoréline provoque une ascension passagère du taux de testostérone circulante au cours de la première semaine après la première injection de la forme à libération retardée du principe actif. Ce qui est également possible si l'intervalle entre 2 injections est > 1 mois. Contrairement à la chute du taux de testostérone suite à une orchidectomie, un faible pourcentage de patients (<5%) peut présenter une aggravation passagère des signes et symptômes de carcinome prostatique en raison de l'ascension initiale du taux de testostérone circulante. Ce qui se manifeste la plupart du temps par une aggravation des douleurs cancéreuses, principalement par une neuropathie, une hématurie et des douleurs osseuses pouvant être maîtrisées par un traitement symptomatique. Des cas isolés peuvent présenter une aggravation de leurs symptômes, soit une obstruction de l'uretère ou du sphincter vésical, ou une compression médullaire par métastases, pouvant s'accompagner de paralysies avec ou sans issue fatale.
• -Risque de diabètes / risque cardiovasculaire: Un risque accru de diabète sucré et / ou d'événements cardiovasculaires a été rapporté chez les hommes traités avec des agonistes de la GnRH. Il est donc conseillé de surveiller les patients souffrant d'hypertension, d'hyperlipidémie ou de troubles cardio-vasculaires à l'égard de ce risque au cours du traitement par la triptoréline.
• -Effet sur l'intervalle QT/QTc: La privation d'androgène à long terme peut prolonger l'intervalle QT. Il est donc conseillé de surveiller les patients ayant un syndrome d'allongement de l'intervalle QT, des troubles électrolytiques ou une insuffisance cardiaque. L'utilisation concomitante de triptoréline avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou capables d'induire des torsades de pointes tels que les anti-arythmiques de classe IA (ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (ex. amiodarone, sotalol) doit être évaluée avec précaution (voir « Mises en garde et précautions»).
• -Ostéoporose / densité osseuse: L'administration d'analogues de la GnRH synthétiques dans le traitement du carcinome prostatique peut provoquer une fonte osseuse pouvant aller jusqu'à l'ostéoporose et augmenter ainsi le risque de fractures. La conséquence peut être un faux diagnostic de métastases osseuses. Une attention particulière est nécessaire pour les patients présentant des facteurs de risques additionnels d'ostéoporose (comme un abus chronique d'alcool, le tabagisme, la malnutrition, des anamnèses familiales positives d'ostéoporose ou un traitement de longue durée par des médicaments réduisant la densité osseuse tels que les corticoïdes ou les anticonvulsifs).
• -Une augmentation du nombre de lymphocytes a été décrite chez des patients sous traitement par analogues de la GnRH.
• -Chez la femme:
• -Il est indispensable de vérifier l'absence de grossesse avant toute prescription de Pamorelin.
• -Ostéoporose / densité osseuse: L'utilisation des agonistes de la GnRH est susceptible de provoquer une diminution de la densité minérale osseuse.
• -Aucune donnée spécifique n'est disponible chez les patientes qui ont déjà une ostéoporose ou qui ont des facteurs de risque d'ostéoporose (par exemple: alcoolisme chronique, tabagisme, traitements à long terme avec des médicaments qui réduisent la densité minérale osseuse, comme par exemple les anticonvulsivants ou les corticoïdes, antécédents familiaux d'ostéoporose, malnutrition liée par exemple à une anorexie mentale). Comme la réduction de la densité minérale osseuse est susceptible d'être plus néfaste chez ces patientes, l'instauration d'un traitement par la triptoréline devra être soigneusement évaluée au cas par cas en s'assurant que le bénéfice attendu est supérieur au risque. Des mesures supplémentaires visant à limiter la perte de densité minérale osseuse pourront être envisagées.
• -Endométriose
• +Apoplexie hypophysaire:
• +De rares cas d'apoplexie hypophysaire (syndrome clinique résultant d'un infarcissement hypophysaire) ont été décrits chez les patients traités avec des agonistes de la GnRH. La plupart des cas se sont produits dans les 2 semaines, certains dans l'heure ayant suivi la première injection. L'apoplexie hypophysaire s'est manifestée par céphalées soudaines, vomissements, troubles visuels, ophtalmoplégie, altération de l'état mental et parfois collapsus cardiovasculaire.
• +Une intervention médicale immédiate est indispensable.
• +Il ne faut donc pas administrer d'agoniste de la GnRH en cas d'adénome hypophysaire connu.
• +Ostéoporose / densité osseuse:
• +L'administration d'analogues de la GnRH synthétiques dans le traitement du carcinome prostatique peut provoquer une fonte osseuse pouvant aller jusqu'à l'ostéoporose et augmenter ainsi le risque de fractures. La conséquence peut être un faux diagnostic de métastases osseuses. Une attention particulière est nécessaire pour les patients présentant des facteurs de risques additionnels d'ostéoporose (comme un abus chronique d'alcool, le tabagisme, la malnutrition, des anamnèses familiales positives d'ostéoporose ou un traitement de longue durée par des médicaments réduisant la densité osseuse tels que les corticoïdes ou les anticonvulsifs).
• +Risque de diabètes / risque cardiovasculaire:
• +Des études épidémiologiques ont mis en évidence des changements métaboliques (par exemple une pertubation de la tolérance au glucose, une stéatose hépatique) et un risque accru de diabète sucré et / ou des maladies cardiovasculaires chez les hommes traités avec des agonistes de la GnRH. Il est donc conseillé de surveiller les patients souffrant d'hypertension, d'hyperlipidémie ou de troubles cardio-vasculaires à l'égard de ce risque au cours du traitement par la triptoréline.
• +Effet sur l'intervalle QT/QTc:
• +La privation d'androgène à long terme peut prolonger l'intervalle QT. Il est donc conseillé de surveiller les patients ayant un syndrome d'allongement de l'intervalle QT, des troubles électrolytiques ou une insuffisance cardiaque. L'utilisation concomitante de triptoréline avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou capables d'induire des torsades de pointes tels que les anti-arythmiques de classe IA (ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (ex. amiodarone, sotalol) doit être évaluée avec précaution.
• +Mises en gardes dans le traitement de l'endométriose
• -Aucune donnée sur les effets cliniques d'une thérapie d'une durée supérieure à 6 mois n'est disponible.
• +Avant d'entreprendre un traitement de l'endométriose par Pamorelin LA 3,75 mg, toute éventuelle grossesse doit être exclue. Durant le traitement et après sa fin, jusqu'au rétablissement de cycles menstruels normaux, il faut recourir à des méthodes contraceptives non hormonales. Pamorelin LA 3,75 mg provoque normalement une aménorrhée; si elle persiste, les patientes doivent en informer leur médecin.
• -Avant d'entreprendre un traitement de l'endométriose par Pamorelin LA 3,75 mg, toute éventuelle grossesse doit être exclue. Durant le traitement et après sa fin, jusqu'au rétablissement de cycles menstruels normaux, il faut recourir à des méthodes contraceptives non hormonales. Pamorelin LA 3,75 mg provoque normalement une aménorrhée. Si elles persistent, les patientes doivent en informer leur médecin.
• -Le traitement par triptoréline peut entraîner une réduction de la densité minérale osseuse, généralement réversible après la fin du traitement de courte durée.
• -Procréation médicalement assistée
• +Aucune donnée sur les effets cliniques d'une thérapie d'une durée supérieure à 6 mois n'est disponible. Si une durée d'utilisation plus longue est prévue la densité minérale osseuse devrait être mesurée avant le début du traitement et contrôlée au besoin à intervalles réguliers pendant le traitement. Afin d'éviter une perte de la densité osseuse due au traitement, un apport suffisant en calcium et en vitamine D (par l'alimentation) est recommandé. Il faut conseiller au besoin au patient de modifier son mode de vie en faisant p.ex. des exercices physiques réguliers entraînant une charge sur le squelette, en arrêtant de fumer et en consommant modérément de l'alcool.
• +Mises en gardes dans la procréation médicalement assistée
• -En cas de stimulation induite par gonadotrophines exogènes, le risque de grossesse gémellaire ou ectopique (dans le cadre de la procréation médicalement assistée) est augmenté. C'est pourquoi une surveillance échographique de la grossesse s'impose au cours des 4 premières semaines.
• -Cancer du sein:
• -Afin d'assurer une suppression de la fonction ovarienne suffisante chez les femmes pré-ménopausées, le traitement par la triptoréline doit être administré pendant au moins 6 à 8 semaines avant le début d'un traitement par inhibiteur de l'aromatase, et les injections de triptoréline doivent être administrées comme prévu toutes les 4 semaines et sans interruption pendant le traitement par inhibiteur de l'aromatase.
• -Chez les femmes pré-ménopausées au moment du diagnostic et devenant aménorrhéiques après la chimiothérapie, la production d'œstrogènes par les ovaires peut perdurer ou non. Après la chimiothérapie et avant le début du traitement par la triptoréline, indépendamment du statut menstruel, le statut pré-ménopausique doit être confirmé, par des concentrations sanguines d'œstradiol et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) conformes aux normes des femmes pré-ménopausées, afin d'éviter un traitement inutile par la triptoréline en cas de ménopause induite par la chimiothérapie. Après le début du traitement par la triptoréline, il est important de confirmer une suppression ovarienne adéquate (ménopause induite par l'analogue de la GnRH) par une évaluation régulière du taux de FSH circulant et d'œstradiol, si un traitement par inhibiteur de l'aromatase est envisagé dans cette sous-population de femmes, conformément aux recommandations pour la pratique clinique en vigueur.
• +En cas de stimulation induite par gonadotrophines exogènes (dans le cadre de la procréation médicalement assistée), le risque de grossesse gémellaire ou ectopique est augmenté. C'est pourquoi une surveillance échographique de la grossesse s'impose au cours des 4 premières semaines.
• +Mises en garde dans le cancer du sein
• +Le traitement des femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein exprimant des récepteurs hormonaux à un stade précoce, avec la triptoréline en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase doit faire l'objet d'une évaluation individuelle attentive des risques et des bénéfices.
• +Chez les patientes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein, le traitement par un inhibiteur de l'aromatase ne peut être instauré qu'après avoir atteint une suppression suffisante de la fonction ovarienne grâce au traitement par la triptoréline (voir également «Posologie/Mode d'emploi»). Pour ce faire, le traitement par la triptoréline doit être administré pendant au moins 6 à 8 semaines avant le début d'un traitement par inhibiteur de l'aromatase, et les injections de triptoréline doivent être administrées comme prévu toutes les 4 semaines et sans interruption pendant le traitement par inhibiteur de l'aromatase.
• +Les patientes qui ont arrêté le traitement par la triptoréline doivent également arrêter les inhibiteurs de l'aromatase dans le mois suivant la dernière administration de la triptoréline (formulation 28 jours).
• +Une chimiothérapie peut induire une aménorrhée passagère ou une perte durable de la fonction ovarienne liée à une atteinte cytotoxique du tissu gonadique. Néanmoins, les patientes qui sont pré-ménopausées au moment du diagnostic ou qui présentent une aménorrhée pendant la chimiothérapie peuvent parfois continuer d'avoir une production ovarienne d'œstrogènes. Indépendamment de la présence éventuelle de menstruations, il convient de s'assurer après la chimiothérapie et avant le début du traitement par la triptoréline que les concentrations d'œstradiol et de FSH (hormone folliculostimulante) se situent dans les fourchettes de référence pour les femmes pré-ménopausées, afin d'éviter un traitement inutile par la triptoréline en cas de ménopause induite par la chimiothérapie.
• +Après le début du traitement par la triptoréline, il est important de confirmer une suppression suffisante de la fonction ovarienne (c.-à-d. une ménopause induite par l'analogue de la GnRH) en contrôlant régulièrement les taux d'œstradiol circulant et de FSH, si l'on envisage un traitement par un inhibiteur de l'aromatase pour ce sous-groupe de patientes, conformément aux recommandations actuelles des directives cliniques.
• -La triptoréline, lorsqu'elle est utilisée comme traitement adjuvant en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase, est associée à un risque élevé d'ostéoporose. Une ostéoporose a été rapportée plus fréquemment lors de l'utilisation de la triptoréline en association avec un inhibiteur de l'aromatase qu'en association avec le tamoxifène (39% versus 25%).
• -La densité minérale osseuse doit être évaluée avant le début du traitement par la triptoréline, en particulier chez les femmes qui présentent de multiples facteurs de risque d'ostéoporose. Ces patientes doivent être étroitement surveillées et le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose doivent être initiés lorsque cela est approprié.
• -Le traitement des femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux à un stade précoce, avec la triptoréline en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase doit faire l'objet d'une évaluation individuelle attentive des risques et des bénéfices.
• -Les patientes qui ont arrêté le traitement par la triptoréline doivent également arrêter les inhibiteurs de l'aromatase dans le mois suivant la dernière administration de la triptoréline (formulation 28 jours).
• +L'hypertension a été très fréquemment rapportée comme effet indésirable faisant l'objet d'une surveillance particulière lors de l'association de la triptoréline avec l'exemestane ou le tamoxifène (voir «Effets indésirables»). Les femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein recevant de la triptoréline en association avec l'exémestane ou le tamoxifène doivent faire l'objet d'un suivi régulier concernant les facteurs de risque cardiovasculaire et la pression artérielle.
• +L'hyperglycémie et le diabète ont été fréquemment rapportés comme effets indésirables faisant l'objet d'une surveillance particulière lors de l'association de la triptoréline avec l'exémestane ou le tamoxifène (voir «Effets indésirables»). Les femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein recevant de la triptoréline en association avec l'exémestane ou le tamoxifène doivent faire l'objet d'un suivi régulier concernant les facteurs de risque de diabète avec une surveillance régulière de la glycémie et un traitement antidiabétique doit être initié si nécessaire, selon les recommandations nationales.
• +La sécurité de la triptoréline chez les femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec statut positif des récepteurs hormonaux a été examinée dans deux études: SOFT et TEXT (voir «Propriétés/Effets»). Dans tous les groupes de traitement de ces études, une dépression est survenue chez environ 50% des patientes traitées par la triptoréline en association avec le tamoxifène ou l'exemestane, mais moins de 5% des patientes présentaient une dépression sévère (grade 3-4). Les patientes doivent être informées en conséquence et traitées comme il convient en cas d'apparition de symptômes. Les patientes souffrant de dépression ou ayant des antécédents connus de dépression doivent être surveillées attentivement pendant le traitement.
• -L'hypertension a été très fréquemment rapportée comme effet indésirable faisant l'objet d'une surveillance particulière lors de l'association de la triptoréline avec l'exemestane ou le tamoxifène (voir rubrique 4.8). Les femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein recevant de la triptoréline en association avec l'exémestane ou le tamoxifène doivent faire l'objet d'un suivi régulier concernant les facteurs de risque cardiovasculaire et la pression artérielle.
• -L'hyperglycémie et le diabète ont été fréquemment rapportés comme effets indésirables faisant l'objet d'une surveillance particulière lors de l'association de la triptoréline avec l'exémestane ou le tamoxifène (voir rubrique 4.8). Les femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein recevant de la triptoréline en association avec l'exémestane ou le tamoxifène doivent faire l'objet d'un suivi régulier concernant les facteurs de risque de diabète avec une surveillance régulière de la glycémie et un traitement antidiabétique doit être initié si nécessaire, selon les recommandations nationales.
• -Une dépression est survenue chez environ 50% des patientes traitées par la triptoréline en association avec le tamoxifène ou l'exemestane dans tous les groupes de traitement des études TEXT et SOFT, mais moins de 5% des patientes présentaient une dépression sévère (grade 3-4). Les patientes doivent être informées en conséquence et traitées comme il convient en cas d'apparition de symptômes. Les patientes souffrant de dépression ou ayant des antécédents connus de dépression doivent être surveillées attentivement pendant le traitement.
• -La chimiothérapie peut induire une aménorrhée temporaire ou une perte permanente de la fonction ovarienne due aux dommages cytotoxiques sur le tissu gonadique. Le maintien du statut pré-ménopausé à l'issue de la chimiothérapie doit être confirmé conformément aux recommandations cliniques, par des taux sanguins d'œstradiol et de FSH compris dans les intervalles de référence pour les femmes pré-ménopausées.
• -Mise en garde particulière:
• +Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier
• +Interactions pharmacodynamiques
• -Études in vitro
• -Les cytochromes P450 (CYP) sont peu probablement impliqués dans le métabolisme et l'élimination de la triptoréline. De plus, des données in vitro ont montré que la triptoréline n'est pas un inhibiteur ou un inducteur de CYP, ni un substrat ou inhibiteur de P-glycoprotein (P-gp). Par conséquence, les interactions médicamenteuses avec la triptoréline sont peu probables.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Les cytochromes P450 (CYP) sont peu probablement impliqués dans le métabolisme et l'élimination de la triptoréline. De plus, des données in vitro ont montré que la triptoréline n'est pas un inhibiteur ou un inducteur de CYP, ni un substrat ou inhibiteur de P-glycoprotéine (P-gp). Par conséquence, les interactions pharmacocinétiques avec la triptoréline sont peu probables.
• -La triptoréline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse car l'utilisation des agonistes de la GnRH est associée à un risque théorique d'avortement ou d'anomalie fœtale.
• -Avant traitement les patientes en âge de procréer doivent être examinées attentivement pour vérifier l'absence de grossesse. Des méthodes de contraception non hormonale devront être utilisées jusqu'au retour des menstruations.
• +Aucune étude n'a été réalisée chez les femmes enceintes. La triptoréline est contre-indiquée pendant la grossesse, car l'utilisation des agonistes de la GnRH est associée à un risque théorique d'avortement ou d'anomalie fœtale.
• +Femmes en âge de procréer
• +Des méthodes de contraception non hormonale devront être utilisées jusqu'au retour des menstruations.
• -La préparation Pamorelin LA 3,75 mg ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.
• +On ignore si la triptoréline passe dans le lait maternel ou pourrait influer sur la production de lait maternel. La triptoréline est contre-indiquée pendant l'allaitement.
• -Des réactions allergiques ont été constatées sporadiquement peu après l'injection de Pamorelin LA 3,75 mg, qui ont régressé sous traitement conventionnel.
• +Quelques rares réactions allergiques ont été constatées peu après l'injection de Pamorelin LA 3,75 mg, qui ont régressé sous traitement conventionnel.
• +Les effets indésirables les plus fréquents observés sous traitement par la triptoréline ont été attribuables à ses effets physiologiques prévus: ascension initiale du taux de testostérone, suivie d'une suppression quasi-totale de la testostérone.
• +
• -Une aggravation des douleurs cancéreuses peut survenir pendant 7 à 10 jours après la première injection, du fait de l'augmentation passagère du taux de testostérone (voir «Mises en garde et précautions»). Ces douleurs régressent habituellement dès que le carcinome répond au traitement. Un traitement temporaire par un antiandrogène peut être envisagé.
• -Les effets indésirables les plus fréquents observés sous traitement par la triptoréline ont été attribuables à ses effets physiologiques prévus: ascension initiale du taux de testostérone, suivie d'une suppression quasi-totale de la testostérone. Parmi les effets indésirables observés très fréquemment figurent bouffées de chaleur, impuissance et baisse de la libido.
• -Les effets indésirables suivants, pour lesquels une relation avec le traitement a été jugée au moins possible, ont été signalés, mais une relation causale est souvent difficile à affirmer chez les patients ayant un carcinome prostatique métastatique. En fonction de leur incidence ces effets indésirables sont classés comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000), inconnus (reposant principalement sur des annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence précise ne pouvant être indiquée).
• -Infections:
• +Une aggravation des douleurs cancéreuses peut survenir pendant 7 à 10 jours après la première injection, du fait de l'augmentation passagère du taux de testostérone (voir « Mises en garde et précautions»). Ces douleurs régressent habituellement dès que le carcinome répond au traitement. Un traitement temporaire par un antiandrogène peut être envisagé.
• +Les effets observés le plus fréquemment étaient les bouffées de chaleur (70%), les douleurs osseuses (26%) et la diminution des organes génitaux (12%).
• +Les effets indésirables suivants ont été signalés lors des essais cliniques ou de la pharmacovigilance. En fonction de leur incidence ces effets indésirables sont classés comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000), inconnus (reposant principalement sur des annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence précise ne pouvant être indiquée).
• +Infections
• -Rare ou très rare: lymphadénopathie.
• +Rare: lymphadénopathie.
• -Troubles endocriniens
• -Très fréquent: diminution de volume des organes génitaux (12,2%).
• -Rare: migraine.
• -Rare ou très rare: dysgueusie, compression médullaire, hypoesthésie, convulsion.
• +Rare: migraine, dysgueusie, compression médullaire, hypoesthésie.
• +Inconnu: convulsions.
• +Pendant la phase post-marketing, de rares cas d'apoplexie hypophysaire ont été décrits (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rare ou très rare: troubles visuels, papille de stase, perturbations du champ visuel.
• +Rare: troubles visuels, papille de stase, perturbations du champ visuel.
• -Troubles cardiaques et vasculaires
• -Fréquent: hypertension, œdème idiopathique.
• +Troubles cardiaques
• +Rare: ischémie myocardique.
• +Inconnu: allongement de l'intervalle QT.
• +Troubles vasculaires
• +Très fréquent: bouffées de chaleur (70%).
• +Fréquent: hypertension.
• -Rare ou très rare: ischémie myocardique.
• -Inconnu: Allongement de l'intervalle QT.
• -Rare ou très rare: urticaire, réactions de photosensibilisation.
• +Rare: urticaire, réactions de photosensibilisation.
• -Très fréquent: douleurs osseuses (25,8%).
• -Fréquent: dorsalgies, douleurs dans les jambes, arthralgie, myalgie, crampes musculaires des membres inférieurs.
• +Très fréquent: douleurs osseuses (26%).
• +Fréquent: dorsalgies, douleurs dans les jambes, arthralgies, myalgies, crampes musculaires des membres inférieurs.
• -Rare ou très rare: fractures pathologiques.
• +Rare: fractures pathologiques.
• -Fréquent: impuissance, gynécomastie, douleurs de la glande mammaire.
• -Occasionnel: troubles des fonctions de la prostate, des testicules, inflammation de la glande mammaire.
• +Très fréquent: diminution de volume des organes génitaux (12%).
• +Fréquent: impuissance, gynécomastie, douleurs de la glande mammaire
• +Occasionnel: troubles prostatiques, troubles testiculaires, inflammation de la glande mammaire.
• -Très fréquent: bouffées de chaleur (70,4%).
• -Fréquent: douleurs, fatigue, douleurs dans la cage thoracique, asthénie, oedèmes, douleurs au site d'injection.
• +Fréquent: douleurs, fatigue, douleurs dans la cage thoracique, asthénie, oedèmes (idiopathiques), douleurs au site d'injection.
• -Rare ou très rare: douleurs périnéales.
• -Pendant la phase post-marketing, de rares cas d'apoplexie hypophysaire ont été décrits (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Femmes pré-ménopausées:
• -Endométriose/Procréation médicalement assistée
• +Rare: douleurs périnéales.
• +Femmes pré-ménopausées
• -Eviter un traitement de plus de 6 mois car la chute de l'oestradiol qu'il provoque à long terme fait diminuer la densité osseuse.
• -Fréquent: Réactions d'hypersensibilité.
• +Fréquent: réactions d'hypersensibilité.
• -Très fréquent: insomnie (58%), perte de la libido (18-45 %), troubles émotionnels (15%), dépression (50% lors du traitement adjuvant du cancer du sein).
• +Très fréquent: insomnie (58%), dépression (50% lors du traitement adjuvant du cancer du sein), perte de la libido (18-45 %), troubles émotionnels (15%).
• +Inconnu: convulsions.
• -Très fréquent: bouffées de chaleur, hypertension.
• -Fréquent: embolie.
• -Autres troubles vasomoteurs.
• +Très fréquent: bouffées de chaleur (presque 100%), hypertension (22-23%).
• +Fréquent: embolie, autres troubles vasomoteurs.
• -Inconnu: Fonction hépatique anormale.
• +Inconnu: fonction hépatique anormale.
• +Un traitement de l'endométriose de plus de 6 mois doit être évité car la chute de l'oestradiol qu'il provoque à long terme fait diminuer la densité osseuse (voir « Mises en garde et précautions»).
• +
• -Très fréquent: spotting (56%), sécheresse vulvo-vaginale (25-50%), dyspareunie (30,5%).
• +Très fréquent: spotting (56%), sécheresse vulvo-vaginale (25-50%), dyspareunie (30%).
• -Très fréquent: bouffées de chaleur (presque 100%), fatigue (62,3%), sudation.
• -Fréquent: Réactions au site d'injection.
• -Inconnu: Réactions au site d'injection (rougeur, inflammation et douleur).
• -L'ostéoporose a été rapportée avec une fréquence plus élevée lors de l'utilisation de la triptoréline en association à l'exemestane que lors de l'association au tamoxifène (39% versus 25%) (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• -Les troubles musculosquelettiques et les fractures ont également été plus fréquemment rapportés lors de l'association à l'exemestane que lors de l'association au tamoxifène (respectivement troubles musculosquelettiques: 89% versus 76%; fractures: 7% versus 5% respectivement).
• -L'hypertension a été rapportée comme un effet indésirable très fréquent lors de l'utilisation de la triptoréline en association avec l'exémestane ou le tamoxifène (respectivement 23% et 22%).
• -L'hyperglycémie et le diabète ont été rapportés comme des effets indésirables fréquents lors de l'utilisation de la triptoréline en association avec l'exémestane ou le tamoxifène (hyperglycémie: 2,6% et 3,4%, diabète: 2,3% et 2,3% respectivement).
• +Très fréquent: fatigue (62%), sudation.
• +Fréquent: réactions au site d'injection.
• +Inconnu: réactions au site d'injection (rougeur, inflammation et douleur)
• +Description des effets indésirables spécifiques
• +L'ostéoporose a été rapportée avec une fréquence plus élevée lors de l'utilisation de la triptoréline en association à l'exemestane que lors de l'association au tamoxifène (39% versus 25%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les troubles musculosquelettiques et les fractures ont également été plus fréquemment rapportés lors de l'association à l'exemestane que lors de l'association au tamoxifène (respectivement troubles musculosquelettiques: 89% versus 76%; fractures: 7% versus 5% respectivement)
• -Les caractéristiques pharmacologiques de triptoréline et son mode d'administration rendent tout surdosage accidentel ou intentionnel improbable. L'expérimentation animale montre qu'aucun autre effet que l'effet thérapeutique prévu sur la concentration des hormones sexuelles et le système reproducteur ne se produit, même à des doses plus élevées de triptoréline.
• +Les caractéristiques pharmacologiques de triptoréline rendent tout surdosage accidentel ou intentionnel improbable. L'expérimentation animale montre qu'aucun autre effet que l'effet thérapeutique prévu sur la concentration des hormones sexuelles et le système reproducteur ne se produit, même à des doses plus élevées de triptoréline.
• +Chez des femmes en bonne santé pré-ménopausées, le temps jusqu'à la suppression de l'oestradiol était d'environ 4,2 jours (geomean) et la durée de la suppression de l'oestradiol était d'environ 26,7 jours (geomean). Malgré une haute variabilité intersujet, globalement, 5 jours après l'injection IM de Pamorelin LA 3,75 mg, la suppression d'oestradiol était observée pour une durée d'environ 30 jours.
• +En médecine reproductive, la suppression hypophysaire sélective préalablement obtenue sous triptoréline dans le cadre du traitement d'un couple stérile se traduit par une amélioration du succès de la stimulation ovarienne sous gonadotrophines exogènes.
• +Lors de la stimulation sous gonadotrophines, en raison de la rapide augmentation de la concentration plasmatique d'oestradiol, il se produit plus souvent un pic précoce de LH accompagné d'une lutéinisation du follicule immature et le cycle thérapeutique doit être alors interrompu. Tel est le cas chez quelque 30% des patientes non traitées préalablement dans le cadre d'un programme FIV et dans 30-50% des cycles dans le syndrome polykystique ovarien. Le traitement préalable par triptoréline induit une suppression hypophysaire intégrale (downregulation) avec blocage de la libération de LH. La stimulation ovarienne est contrôlée uniquement par l'apport de gonadotrophines exogènes. Ce qui permet d'obtenir une amélioration de la maturation folliculaire, de l'activité ovocytaire et du nombre de grossesses, ainsi qu'une baisse de l'incidence du syndrome d'hyperstimulation et des interruptions de traitement.
• +
• -Environ 80% des cancers de la prostate dépendent des androgènes. C'est pourquoi l'inhibition de la sécrétion de testostérone permet souvent d'obtenir une rémission partielle ou un ralentissement de la progression de la tumeur, et du même fait une amélioration symptomatique (rétention urinaire, douleurs cancéreuses). Cette inhibition peut d'une part être obtenue par opération (orchidectomie, surrénalectomie, hypophysectomie) et de l'autre par castration chimique (traitement par œstrogènes et antiandrogènes), ou comme déjà décrit par administration continue de Pamorelin LA 3,75 mg.
• -Chez les patients avec un cancer de la prostate localement avancé, plusieurs études cliniques, randomisées, à long terme, ont démontré le bénéfice d'une privation androgénique associée à la radiothérapie (RT) en comparaison à la RT seule (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D'Amico et al., JAMA, 2008). Dans un essai clinique randomisé de phase III, (EORTC 22961) incluant 970 patients atteints de cancer de la prostate localement avancé (principalement T2c-T4, avec des patients T1c à T2b avec un envahissement ganglionnaire régional) et traités par radiothérapie, 483 patients ont été traités par une suppression androgénique courte (6 mois) associée et 487 patients par une suppression androgénique longue (3 ans ) associée. Une analyse de non-infériorité a comparé le traitement hormonal concomitant et adjuvant court par rapport au traitement hormonal concomitant et adjuvant long par agonistes de la GnRH (principalement la triptoréline (62,2%) ou la goséréline (30,1%)). Globalement, la mortalité totale à 5 ans était de 19,0% dans le groupe «traitement hormonal court» et de 15,2% dans le groupe «traitement hormonal long», soit un risque relatif de 1,42 (IC unilatéral à 95,71% =1,79; IC à 95,71% =[ 1,09; 1,85]; p=0,65 pour la non infériorité et p=0,0082 pour le test post-hoc de différence entre les groupes de traitement). La mortalité à 5 ans spécifiquement liée au cancer de la prostate était 4,78% dans le groupe «traitement hormonal court» et de 3,2% dans le groupe «traitement hormonal long», soit un risque relatif de 1,71 (IC 95% =[1,14 à 2,57]; p=0,002). L'indication du cancer de la prostate localisé à haut risque est basée sur des études publiées sur l'association de la radiothérapie et des analogues de la GnRH. Les données cliniques de cinq études publiées ont été analysées (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 et D'Amico et al., JAMA, 2008). Elles ont toutes démontré un avantage de l'association des analogues de la GnRH avec la radiothérapie. Dans les études publiées, il n'était pas possible de clairement différentier les populations respectives des indications du cancer de la prostate localement avancé et du cancer de la prostate localisé à haut risque.
• +Lors d'un essai clinique randomisé de phase III, (EORTC 22961) incluant 970 patients atteints de cancer de la prostate localement avancé (principalement T2c-T4, avec des patients T1c à T2b avec un envahissement ganglionnaire régional) et traités par radiothérapie, 483 patients ont été traités par une suppression androgénique courte (6 mois) associée et 487 patients par une suppression androgénique longue (3 ans ) associée. Globalement, la mortalité totale à 5 ans était de 19% dans le groupe «traitement hormonal court» et de 15% dans le groupe «traitement hormonal long», soit un risque relatif de 1,42. La mortalité à 5 ans spécifiquement liée au cancer de la prostate était 4,78% dans le groupe «traitement hormonal court» et de 3,2% dans le groupe "traitement hormonal long", soit un risque relatif de 1,71.
• -Downregulation dans le cadre de la procréation médicalement assistée
• -La suppression hypophysaire sélective préalablement obtenue sous triptoréline dans le cadre du traitement d'un couple stérile se traduit par une amélioration du succès de la stimulation ovarienne sous gonadotrophines exogènes.
• -Lors de la stimulation sous gonadotrophines, en raison de la rapide augmentation de la concentration plasmatique d'oestradiol, il se produit plus souvent un pic précoce de LH accompagné d'une lutéinisation du follicule immature et le cycle thérapeutique doit être alors interrompu. Tel est le cas chez quelque 30% des patientes non traitées préalablement dans le cadre d'un programme FIV et dans 30-50% des cycles dans le syndrome polykystique ovarien. Le traitement préalable par triptoréline induit une suppression hypophysaire intégrale (downregulation) avec blocage de la libération de LH. La stimulation ovarienne est contrôlée uniquement par l'apport de gonadotrophines exogènes. Ce qui permet d'obtenir une amélioration de la maturation folliculaire, de l'activité ovocytaire et du nombre de grossesses, ainsi qu'une baisse de l'incidence du syndrome d'hyperstimulation et des interruptions de traitement.
• -Dans le cadre de la procréation médicalement assistée, la triptoréline a souvent été utilisée dans des études contrôlées pour la suppression des gonadotrophines et œstrogènes endogènes.
• -L'étude SOFT comprenait des patientes ayant subis une chirurgie mammaire qui sont restées pré-ménopausées après l'achèvement de la chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante et des femmes pré-ménopausées qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie et pour qui le T adjuvant seul a été jugé un traitement approprié. Les sujets ont été randomisés pour recevoir E + SFO, T + SFO ou T seul. Dans l'étude TEXT, les femmes ont été incluses après la chirurgie mammaire et randomisées pour un traitement avec T + SFO ou E + SFO; les patientes recevant une chimiothérapie l'ont commencée concurremment avec l'analogue de la GnRH après randomisation. L'efficacité des deux études a été mesurée à l'aide du paramètre primaire de survie sans maladie (DFS) à 5 ans et des paramètres secondaires incluant l'intervalle sans cancer du sein (BCFI), l'intervalle sans récurrence (DRFI) et la survie globale (OS).
• -Résultats de l'étude SOFT:
• -
• +L'étude SOFT comprenait n=2023 patientes ayant subis une chirurgie mammaire qui sont restées pré-ménopausées après l'achèvement de la chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante et des femmes pré-ménopausées qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie et pour qui le T adjuvant seul a été jugé un traitement approprié. Les sujets ont été randomisés pour recevoir E + SFO, T + SFO ou T seul. Dans l'étude TEXT, les femmes ont été incluses après la chirurgie mammaire et randomisées pour un traitement avec T + SFO ou E + SFO; les patientes recevant une chimiothérapie l'ont commencée concurremment avec l'analogue de la GnRH après randomisation. L'efficacité des deux études a été mesurée à l'aide du paramètre primaire de survie sans maladie (DFS) à 5 ans et des paramètres secondaires incluant l'intervalle sans cancer du sein (BCFI), l'intervalle sans récurrence (DRFI) et la survie globale (OS).
• -Cette analyse de question SFO a comparé DFS entre des sujets attribués au hasard à T + OFS versus T seul. À un suivi médian de 67 mois (5,6 ans), des cas de DFS ont été signalés pour 299/2033 sujets (14,7%) dans la population de l'intention de traiter (ITT).
• +Résultats de l'étude SOFT:
• +Cette analyse de question SFO a comparé DFS entre des sujets attribués au hasard à T + OFS versus T seul. À un suivi médian de 67 mois (5,6 ans), des cas de DFS ont été signalés pour 14,7% des sujets dans la population de l'intention de traiter (ITT).
• -L'analyse de la question du AI a combiné les études TEXT et SOFT et comparé le DFS entre les sujets attribués au hasard à E + SFO versus T + SFO.
• -À un suivi médian de 68 mois (5,7 ans), des événements DFS ont été signalés pour 514/4690 sujets (11,0%) dans la population d'ITT. Dans l'ensemble, le DFS estimé à 5 ans a été amélioré de 91,1% (95% IC, 89,7% à 92,3%) parmi les sujets assignés à E + SFO contre 87,3% (95% IC, 85,7% à 88,7%) chez les sujets assignés à T + SFO (HR = 0.717; 95% IC, 0,602 à 0,855; p = 0.0002). Le tableau 2 montre les résultats d'efficacité pour les sujets qui ont reçu une chimiothérapie antérieure dans l'analyse de l'IA.
• +L'analyse de la question du AI a combiné les études TEXT et SOFT et comparé le DFS entre les sujets attribués au hasard à E + SFO versus T + SFO. L'analyse a inclus un total de 4 690 patientes.
• +À un suivi médian de 68 mois (5,7 ans), des événements DFS ont été signalés pour (11,0% des sujets dans la population d'ITT. Dans l'ensemble, le DFS estimé à 5 ans a été amélioré de 91,1% (95% IC, 89,7% à 92,3%) parmi les sujets assignés à E + SFO contre 87,3% (95% IC, 85,7% à 88,7%) chez les sujets assignés à T + SFO (HR = 0.717; 95% IC, 0,602 à 0,855; p = 0.0002). Le tableau 2 montre les résultats d'efficacité pour les sujets qui ont reçu une chimiothérapie antérieure dans l'analyse de l'IA.
• -Les pics de concentration plasmatique d'environ 30 ng/l sont atteints 1-3 heures après l'injection intramusculaire de Pamorelin LA 3,75 mg. Les concentrations diminuent rapidement et se stabilisent à des taux plasmatiques d'environ 0,1 ng/l qui se maintiendront pendant 1 mois au moins. Environ 80% du principe actif sont libérés pendant cet intervalle de 4 semaines. Il n'y aucun argument en faveur d'une accumulation du principe actif après administration répétée.
• +Les pics de concentration plasmatique d'environ 30 ng/l sont atteints 1-3 heures après l'injection intramusculaire de Pamorelin LA 3,75 mg à des volontaires sains adultes de sexe masculin. Les concentrations diminuent rapidement et se stabilisent à des taux plasmatiques d'environ 0,1 ng/l qui se maintiendront pendant 1 mois au moins. Environ 80% du principe actif sont libérés pendant cet intervalle de 4 semaines. Il n'y aucun argument en faveur d'une accumulation du principe actif après administration répétée.
• +Chez des femmes en bonne santé pré-ménopausées, après une injection intramusculaire de Pamorelin LA 3,75 mg, des concentrations maximales de triptoréline autour de 2 heures après l'injection ont été observées, avec une valeur moyenne géométrique de la Cmax de 18,5 ng/ml.
• +
• -Aucun métabolite de la triptoréline n'a été découvert chez l'être humain. Mais les données pharmacocinétiques humaines montrent que les fragments C-terminaux produits par destruction tissulaire sont soit entièrement détruits dans les tissus, soit rapidement définitivement détruits dans le plasma soit éliminés par les reins.
• +Aucun métabolite de la triptoréline n'a été découvert chez l'être humain. Mais les données pharmacocinétiques humaines montrent que les fragments C-terminaux produits par destruction tissulaire sont soit entièrement détruits dans les tissus, soit rapidement définitivement détruits dans le plasma soit éliminés par les reins. L'implication des enzymes CYP450 dans le métabolisme est peu probable.
• -Chez les femmes
• -Après une injection intramusculaire de Pamorelin LA 3,75 mg chez des femmes en bonne santé pré-ménopausées, des concentrations maximales de triptoréline autour de 2 heures après l'injection ont été observées, avec une valeur moyenne géométrique de la Cmax de 18,5 ng/ml.
• -Le temps jusqu'à la suppression de l'oestradiol était d'environ 4,2 jours (geomean) et la durée de la suppression de l'oestradiol était d'environ 26,7 jours (geomean). Malgré une haute variabilité intersujet, globalement, 5 jours après l'injection IM de Pamorelin LA 3,75 mg, la suppression d'oestradiol était observée pour une durée d'environ 30 jours.
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Chez les patients ayant une fonction hépatique limitée, la demi-vie de Pamorelin était de 7,65 heures. La part de triptoréline non métabolisée éliminée par les urines s'est accrue à 62% chez ces patients, ce qui indique que le foie joue un rôle important dans l'élimination de la triptoréline.
• -Troubles de la fonction rénale
• -Une fonction rénale limitée entraîne un retard dans l'élimination de la triptoréline.
• -La demi-vie était de 6,7 heures chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clearance de la créatinine moyenne de 40 ml/min) et de 7,8 heures chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave (clearance de la créatinine moyenne de 8,9 ml/min).
• -Polymorphismes génétiques
• -Ethnicité: L'influence de la race sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'a pas été étudiée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +En cas d'insuffisance rénale, la clairance de la triptoréline diminue proportionnellement à celle de la créatinine. La demi-vie était de 6,7 heures chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clearance de la créatinine moyenne de 40 ml/min) et de 7,8 heures chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients ayant une fonction hépatique limitée, l'AUC de la triptoréline était environ 3,7 fois plus élevée que chez des sujets sains et la demi-vie de triptoréline était de 7,65 heures. La part de triptoréline non métabolisée éliminée par les urines s'est accrue à 62% chez ces patients.
• -Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• -·1 seringue pré-remplie contenant 2 ml de solvant.
• +·1 seringue pré-remplie contenant 2 ml de solvant,
• -Debiopharm Research & Manufacturing SA
• -1920 Martigny
• +Debiopharm Research & Manufacturing SA, 1920 Martigny
• -Juin 2023
• +Mars 2024
• -5 Tenir tout le dispositif (seringue + adaptateur + flacon) fermement dans la main puis agiter levigoureusement de haut en bas pendant 30 secondes. Vérifier l'apparence de la suspension en regardant par le fond du flacon. La suspension devrait être d'apparence homogène, épaisse et laiteuse. Agiter le dispositif de nouveau en cas de sédimentation Si une partie de la suspension remonte dans la seringue pendant l'agitation, pousser le piston pour remettre la suspension dans le flacon et agiter à nouveau avant de passer à l'étape suivante. Le produit doit maintenant être injecté dans les 2 minutes. (image)
• +5 Tenir tout le dispositif (seringue + adaptateur + flacon) fermement dans la main puis agiter levigoureusement de haut en bas pendant 30 secondes. Vérifier l'apparence de la suspension en regardant par le fond du flacon. La suspension devrait être d'apparence homogène, épaisse et laiteuse. Agiter le dispositif de nouveau en cas de sédimentation Si une partie de la suspension remonte dans la seringue pendant l'agitation, pousser le piston pour remettre la suspension dans le flacon et agiter à nouveau avant de passer à l'étape suivante. Le produit doit maintenant être injecté dans les 2 minutes.
• -1.Préparation de l'injection 2 aiguilles sont fournies dans le set: ·L'aiguille de reconstitution sans système de sécurité ·L'aiguille d'injection avec système de sécurité ·Tapoter la solution se trouvant éventuellement dans le sommet de l'ampoule pour la faire couler dans le réservoir principal de l'ampoule de solvant. ·Tourner l'aiguille sans système de sécurité sur la seringue (ne pas encore enlever la protection de l'aiguille!). ·Casser l'ampoule de solvant (point contre soi).
• +1. Préparation de l'injection 2 aiguilles sont fournies dans le set: ·L'aiguille de reconstitution sans système de sécurité ·L'aiguille d'injection avec système de sécurité ·Tapoter la solution se trouvant éventuellement dans le sommet de l'ampoule pour la faire couler dans le réservoir principal de l'ampoule de solvant. ·Tourner l'aiguille sans système de sécurité sur la seringue (ne pas encore enlever la protection de l'aiguille!). ·Casser l'ampoule de solvant (point contre soi).
• -2.Injection ·Injecter la suspension pour injection relativement rapidement et sans interruption par voie intramusculaire (fig. F). (image)
• -3.Après usage ·Activer le système de sécurité de l'aiguille d'injection selon l'une des méthodes suivantes: ·presser d’une main sur la sécurité vers l’avant pour recouvrir l’aiguille et refermer la sécurité (fig. G). Toujours garder l’index ou le pouce derrière la pointe de l’aiguille. Ou ·Appuyer la sécurité dirigée vers le bas sur une surface plane, p.ex. la table, pour recouvrir l'aiguille et refermer la sécurité (fig. H). ·La sécurité de l'aiguille pour injection est refermée dès que la pointe de l'aiguille est complètement recouverte (fig. I). S'en assurer par des signes audibles, perceptibles et/ou optiques. ·Jeter les aiguilles dans un conteneur prévu à cet effet. ·A usage unique seulement. Toute suspension non utilisée doit être éliminée. (image) Ou (image) (image)
• +2. Injection ·Injecter la suspension pour injection relativement rapidement et sans interruption par voie intramusculaire (fig. F). (image)
• +3. Après usage ·Activer le système de sécurité de l'aiguille d'injection selon l'une des méthodes suivantes: ·presser d’une main sur la sécurité vers l’avant pour recouvrir l’aiguille et refermer la sécurité (fig. G). Toujours garder l’index ou le pouce derrière la pointe de l’aiguille. Ou ·Appuyer la sécurité dirigée vers le bas sur une surface plane, p.ex. la table, pour recouvrir l'aiguille et refermer la sécurité (fig. H). ·La sécurité de l'aiguille pour injection est refermée dès que la pointe de l'aiguille est complètement recouverte (fig. I). S'en assurer par des signes audibles, perceptibles et/ou optiques. ·Jeter les aiguilles dans un conteneur prévu à cet effet. ·A usage unique seulement. Toute suspension non utilisée doit être éliminée. (image) Ou (image) (image)