• -Cellulose microcristalline, crospovidone, povidone K90, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 400, polysorbate 80 (seulement Valtrex 500 mg), cire de carnauba.
• +Cellulose microcristalline, crospovidone, povidone K90, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 400, polysorbate 80 (seulement Valtrex 500 mg), cire de carnauba.
• -Comprimés pelliculés à 250 mg et à 500 mg.
• +Comprimés pelliculés à 250 mg et à 500 mg.
• -Valtrex est indiqué pour le traitement du zona (entreprendre le traitement aussi rapidement que possible, au plus tard dans les 72 heures).
• +Valtrex est indiqué pour le traitement du zona (entreprendre le traitement aussi rapidement que possible, au plus tard dans les 72 heures).
• -1000 mg de Valtrex 3 fois par jour pendant 7 jours.
• +1000 mg de Valtrex 3 fois par jour pendant 7 jours.
• -500 mg de Valtrex 2 fois par jour. Durée du traitement: 5 jours en cas de récidive; pour les primo-infections susceptibles d'être plus graves, le traitement peut être poursuivi pendant 10 jours.
• +500 mg de Valtrex 2 fois par jour. Durée du traitement: 5 jours en cas de récidive; pour les primo-infections susceptibles d'être plus sévères, le traitement peut être poursuivi pendant 10 jours.
• --Chez les patients immunocompétents, 500 mg de Valtrex une fois par jour. Si les récidives sont très fréquentes (≥10 par an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières, de 250 mg chacune. Afin de pouvoir constater d'éventuelles modifications de l'évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.
• --Chez les patients immunodéprimés, administrer Valtrex à raison de 500 mg 2 fois par jour.
• +-Chez les patients immunocompétents, 500 mg de Valtrex une fois par jour. Si les récidives sont très fréquentes (≥10 par an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières, de 250 mg chacune. Afin de pouvoir constater d'éventuelles modifications de l'évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.
• +-Chez les patients immunodéprimés, administrer Valtrex à raison de 500 mg 2 fois par jour.
• -Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g de Valtrex 4 fois par jour. Il convient d'instaurer le traitement aussi rapidement que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir "Instructions posologiques particulières" ).
• +Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g de Valtrex 4 fois par jour. Il convient d'instaurer le traitement aussi rapidement que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir "Instructions posologiques particulières" ).
• -Des études portant sur une dose unique de 1 g de Valtrex montrent qu'un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). D'après les données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de cirrhose évoluée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunt porte), mais l'expérience clinique est limitée.
• +Des études portant sur une dose unique de 1 g de Valtrex montrent qu'un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). D'après les données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de cirrhose évoluée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunts portosystémiques), mais l'expérience clinique est limitée.
• -Clairance de la créatinine Posologie de Valtrex
• -≥50 ml/minute 1'000 mg 3 fois par jour(aucun ajustement nécessaire)
• -30 à 49 ml/minute 1'000 mg 2 fois par jour
• -10 à 29 ml/minute 1'000 mg 1 fois par jour
• -<10 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• +Clairance de la créatinine Posologie de Valtrex
• +≥50 ml/minute 1000 mg 3 fois par jour (aucun ajustement nécessaire)
• +30 à 49 ml/minute 1000 mg 2 fois par jour
• +10 à 29 ml/minute 1000 mg 1 fois par jour
• +<10 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• - 
• -Clairance de la créatinine Posologie de Valtrex
• -≥30 ml/minute 500 mg 2 fois par jour(aucun ajustement nécessaire)
• -<30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• +Clairance de la créatinine Posologie de Valtrex
• +≥30 ml/minute 500 mg 2 fois par jour (aucun ajustement nécessaire)
• +<30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• - 
• -Clairance de la Posologie de Valtrex
• -créatinine
• - Immunocompétent Immunodéprimé
• -≥30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour(aucun 500 mg 2 fois par jour(aucun
• - ajustement nécessaire) ajustement nécessaire)
• -<30 ml/minute 250 mg 1 fois par jour 500 mg 1 fois par jour
• +Clairance de la créatinine Posologie de Valtrex
• + Immunocompétent Immunodéprimé
• +≥30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour (aucun ajustement nécessaire) 500 mg 2 fois par jour (aucun ajustement nécessaire)
• +<30 ml/minute 250 mg 1 fois par jour 500 mg 1 fois par jour
• - 
• -Clairance de la créatinine Posologie de Valtrex
• -≥75 ml/minute 2 g 4 fois par jour
• -50 à 74 ml/minute 1,5 g 4 fois par jour
• -25 à 49 ml/minute 1,5 g 3 fois par jour
• -10 à 24 ml/minute 1,5 g 2 fois par jour
• -<10 ml/minuteou patient sous dialyse 1,5 g 1 fois par jour
• +Clairance de la créatinine Posologie de Valtrex
• +≥75 ml/minute 2 g 4 fois par jour
• +50 à 74 ml/minute 1,5 g 4 fois par jour
• +25 à 49 ml/minute 1,5 g 3 fois par jour
• +10 à 24 ml/minute 1,5 g 2 fois par jour
• +<10 ml/minute ou patient sous dialyse 1,5 g 1 fois par jour
• - 
• -Chez les patients traités par hémodialyse, l'administration de Valtrex doit avoir lieu après l'hémodialyse.
• -Il faut régulièrement contrôler la clairance de la créatinine, en particulier pendant la période où la fonction rénale se modifie rapidement (par exemple immédiatement après la transplantation) et exige l'ajustement de la posologie de Valtrex en conséquence.
• +Chez les patients traités par hémodialyse intermittente, l'administration de Valtrex doit avoir lieu après l'hémodialyse.
• +Il faut régulièrement contrôler la clairance de la créatinine, en particulier pendant la période où la fonction rénale se modifie rapidement (p.ex. immédiatement après la transplantation) et exige l'ajustement de la posologie de Valtrex en conséquence.
• -Chez le patient âgé, il faut tenir compte d'une éventuelle insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en conséquence (cf. "Instructions posologiques particulières - Patients présentant des troubles de la fonction rénale" ).
• +Chez le patient âgé, il faut tenir compte d'une éventuelle insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en conséquence (voir "Instructions posologiques particulières - Patients présentant des troubles de la fonction rénale" ).
• -L'usage de Valtrex est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité avérée au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l'un des excipients selon la composition.
• +L'usage de Valtrex est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité avérée (y compris p.ex. en cas de réaction indésirable cutanée sévère (SCAR) telle que réaction d'hypersensibilité retardée médiée par les lymphocytes T) au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l'un des excipients selon la composition.
• -L'aciclovir étant éliminé par voie rénale, la posologie de Valtrex doit être réduite chez les patients insuffisants rénaux (cf. "Posologie/Mode d'emploi" ). Étant donné que la probabilité de troubles de la fonction rénale est majorée chez les patients âgés, une réduction posologique peut s'avérer nécessaire chez ce groupe de patients. Aussi bien les insuffisants rénaux que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques; ces patients seront par conséquent surveillés étroitement quant aux signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement (cf. "Effets indésirables" ).
• +L'aciclovir étant éliminé par voie rénale, la posologie de Valtrex doit être réduite chez les patients insuffisants rénaux (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Étant donné que la probabilité de troubles de la fonction rénale est majorée chez les patients âgés, une réduction posologique peut s'avérer nécessaire chez ce groupe de patients. Aussi bien les insuffisants rénaux que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques; ces patients seront par conséquent surveillés étroitement quant aux signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement (voir "Effets indésirables" ).
• -À ce jour, on ne dispose pas de données concernant l'administration de doses fortes de Valtrex (4 g par jour ou supérieures) chez les patients présentant des maladies hépatiques. La prudence est donc de rigueur lorsque Valtrex est utilisé à haute dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n'a été menée avec Valtrex chez des patients ayant subi une greffe du foie; toutefois, un traitement préventif par l'aciclovir à haute dose a permis de réduire la fréquence des infections et maladies à CMV.
• -Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)
• -Un syndrome DRESS, pouvant engager le pronostic vital ou être d'issue fatale, a été rapporté en association avec un traitement par le valaciclovir. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter en particulier d'éventuelles réactions cutanées. Si des signes et symptômes évoquant la présence d'un syndrome DRESS apparaissent, le traitement par le valaciclovir doit être interrompu immédiatement et un autre traitement doit être envisagé (le cas échéant). Si le patient a développé un syndrome DRESS lors de l'utilisation du valaciclovir, le traitement par le valaciclovir ne doit être repris à aucun moment chez ce patient.
• +À ce jour, on ne dispose pas de données concernant l'administration de fortes doses de Valtrex (4 g par jour ou supérieures) chez les patients présentant des maladies hépatiques. La prudence est donc de rigueur lorsque Valtrex est utilisé à haute dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n'a été menée avec Valtrex chez des patients ayant subi une greffe du foie; toutefois, un traitement préventif par l'aciclovir à haute dose a permis de réduire la fréquence des infections et maladies à CMV.
• +Réactions médicamenteuses cutanées sévères
• +Des réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCAR), y compris une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) et un exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportées chez des patients qui avaient reçu du valaciclovir. Par ailleurs, des cas de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et d'érythème polymorphe (EP) ont été rapportés chez des patients qui avaient été traités par aciclovir. Après administration, le valaciclovir est rapidement et presque intégralement transformé en son métabolite principal, l'aciclovir (voir "Pharmacocinétique" ).
• +Les réactions médicamenteuses cutanées sévères pouvant engager le pronostic vital ou être mortelles, le traitement par valaciclovir doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif instauré à l'apparition de signes et de symptômes de telles réactions cutanées. Les patients chez lesquels de telles réactions médicamenteuses cutanées sévères se sont produites sous traitement par valaciclovir ou aciclovir ne doivent plus recevoir aucun de ces deux principes actifs (voir "Contre-indications" et "Effets indésirables" ).
• -Après l'administration de 1 g de Valtrex, la cimétidine et le probénécide provoquent par le biais de ce mécanisme une augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations d'aciclovir en fonction du temps, par suite d'une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n'est cependant pas nécessaire car la marge de sécurité thérapeutique de l'aciclovir est large.
• -Chez les patients recevant des doses élevées de Valtrex (de 4 g par jour ou supérieures) pour la prévention de l'infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres médicaments éliminés selon la même voie que l'aciclovir, car les taux plasmatiques d'aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d'être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l'ASC plasmatique de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil (un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés) après administration concomitante des deux substances.
• -Il faut également être prudent lorsque des doses élevées de Valtrex (de 4 g par jour ou supérieures) sont administrées en même temps que des substances modifiant la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
• +Après l'administration de 1 g de Valtrex, la cimétidine et le probénécide provoquent par le biais de ce mécanisme une augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations d'aciclovir en fonction du temps, par suite d'une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n'est cependant pas nécessaire car la marge de sécurité thérapeutique de l'aciclovir est large.
• +Chez les patients recevant des doses élevées de Valtrex (de 4 g par jour ou supérieures) pour la prévention de l'infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres médicaments éliminés selon la même voie que l'aciclovir, car les taux plasmatiques d'aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d'être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l'ASC plasmatique de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil (un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés) après administration concomitante des deux substances.
• +Il faut également être prudent lorsque des doses élevées de Valtrex (de 4 g par jour ou supérieures) sont administrées en même temps que des substances modifiant la physiologie rénale (p.ex. ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
• -Dans un registre des grossesses, on a consigné les informations fournies librement par des femmes traitées par le valaciclovir ou l'aciclovir (métabolite actif du valaciclovir) pendant la grossesse. On a ainsi recueilli des données concernant 111 et 1'246 naissances respectivement (dont 29 et 756 avec traitement au cours du premier trimestre de la grossesse). Aucune augmentation des anomalies congénitales ou des anomalies individuelles présentant un tableau constant ou permettant de supposer une origine commune n'a été constatée chez les enfants issus de femmes traitées par l'aciclovir. Le nombre de femmes traitées par le valaciclovir pendant la grossesse étant limité, il est impossible de se prononcer sur la sécurité d'emploi de ce médicament chez la femme enceinte (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Pour les effets tératogènes observés chez l'animal, voir la section "Données précliniques" .
• +Dans un registre des grossesses, on a consigné les informations fournies librement par des femmes traitées par valaciclovir ou aciclovir (métabolite actif du valaciclovir) pendant la grossesse. On a ainsi recueilli des données concernant 111 et 1246 naissances respectivement (dont 29 et 756 avec traitement au cours du premier trimestre de la grossesse). Aucune augmentation des anomalies congénitales ou des anomalies individuelles présentant un tableau constant ou permettant de supposer une origine commune n'a été constatée chez les enfants nés de femmes traitées par aciclovir. Le nombre de femmes traitées par valaciclovir pendant la grossesse étant limité, il est impossible de se prononcer sur la sécurité d'emploi de ce médicament chez la femme enceinte (voir "Pharmacocinétique" ).
• +Pour les effets tératogènes observés chez l'animal, voir "Données précliniques" .
• -L'aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d'aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration moyenne d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l'exposition (ASC) à l'aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0,61 mg/kg. En revanche, l'aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kilo/jour chez le nouveau-né pour le traitement de l'herpès. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.
• -Le valaciclovir à l'état inchangé n'a pas été décelé dans le sérum de la mère, dans le lait maternel ou dans l'urine du nourrisson.
• +L'aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d'aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration moyenne d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l'exposition (ASC) à l'aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0,61 mg/kg. En revanche, l'aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kg PC/jour chez le nouveau-né pour le traitement de l'herpès. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.
• +Le valaciclovir à l'état inchangé n'a pas été décelé ni dans le sérum de la mère, ni dans le lait maternel, ni dans l'urine du nourrisson.
• -Aucune étude de fertilité sur le valaciclovir n'a été effectuée chez la femme. Vingt patients de sexe masculin qui avaient reçu 400 mg à 1 g d'aciclovir par voie orale jusqu'à 6 mois n'ont présenté aucun changement du nombre, de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes.
• +Aucune étude de fertilité sur le valaciclovir n'a été effectuée chez la femme. Vingt patients de sexe masculin qui avaient reçu 400 mg à 1 g d'aciclovir par voie orale jusqu'à 6 mois n'ont présenté aucun changement du nombre, de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes.
• -Les effets indésirables observés ont été classés comme suit, en fonction de leur fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables observés ont été classés comme suit, en fonction de leur fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquents: céphalée.
• +Fréquents: céphalée.
• -Fréquents: nausées.
• +Fréquents: nausées.
• -La leucopénie se présente principalement chez les immunodéprimés.
• +La leucopénie a été observée principalement chez les patients immunodéprimés.
• -Très rares: anaphylaxie.
• +Très rares: anaphylaxie.
• -Rares: vertiges, confusion mentale, hallucinations, obnubilation.
• -Très rares: agitation, tremblement, paresthésies, engourdissement, ataxie, troubles du langage, symptômes psychotiques, convulsions, encéphalopathie, coma.
• -Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (cf. "Mises en garde et précautions" ). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant de hautes doses de Valtrex (8 g par jour) en prévention des infections à CMV après une greffe d'organe que chez les patients traités par des doses plus faibles.
• +Rares: vertiges, confusion mentale, hallucinations, obnubilation.
• +Très rares: agitation, tremblement, paresthésies, engourdissement, ataxie, troubles du langage, symptômes psychotiques, convulsions, encéphalopathie, coma.
• +Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (voir "Mises en garde et précautions" ). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant de hautes doses de Valtrex (8 g par jour) en prévention des infections à CMV après une greffe d'organe que chez les patients traités par des doses plus faibles.
• -Très rares: troubles visuels divers tels que vision floue.
• +Très rares: troubles visuels divers tels que vision floue.
• -Occasionnels: dyspnée.
• +Occasionnels: dyspnée.
• -Rares: douleurs abdominales, vomissements, diarrhée.
• +Rares: douleurs abdominales, vomissements, diarrhée.
• -Très rares: augmentation réversible du taux des enzymes hépatiques.
• +Très rares: augmentation réversible du taux des enzymes hépatiques.
• -Occasionnels: exanthème, y compris photosensibilité.
• -Rares: prurit.
• -Très rares: urticaire, angio-œdème.
• -Fréquence inconnue: réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).
• +Occasionnels: exanthème, y compris photosensibilité.
• +Rares: prurit.
• +Très rares: pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) (voir "Mises en garde et précautions" ), urticaire, angio-œdème.
• +Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique (NET)*, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)*, érythème polymorphe (EP)*.
• +* Ces événements ont été rapportés sous aciclovir (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Rares: troubles de la fonction rénale.
• +Rares: troubles de la fonction rénale.
• -Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade évolué de l'infection par le VIH) traités pendant longtemps par de hautes doses de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique mais non traités par le valaciclovir.
• +Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade évolué de l'infection par le VIH) traités pendant longtemps par de hautes doses de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique mais non traités par le valaciclovir.
• -Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l'aciclovir à titre thérapeutique ou préventif ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l'aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu'ils survenaient occasionnellement en cas d'immunodépression sévère (par exemple à la suite d'une greffe d'organe ou de moelle osseuse) chez les patients recevant une chimiothérapie contre un cancer et les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine kinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l'hôte.
• +Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l'aciclovir à titre thérapeutique ou préventif ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l'aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu'ils survenaient occasionnellement en cas d'immunodépression sévère (p.ex. à la suite d'une greffe d'organe ou de moelle osseuse), chez les patients recevant une chimiothérapie contre un cancer et chez les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine kinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l'hôte.
• -La douleur zostérienne aiguë est abrégée, notamment chez les patients âgés.
• +La durée de la douleur zostérienne aiguë est abrégée, notamment chez les patients âgés.
• -Dans toutes les études dont le principal critère d'évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez des patients à la suite d'une greffe du rein qui étaient exposés à un risque élevé d'infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78% du risque d'infection (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 16% des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV, contre 45% des patients (D+R-) sous placebo (p<0,001). Chez des patients à la suite d'une greffe du rein qui étaient exposés à un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82% de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 1% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints, contre 6% des patients (D+R+) sous placebo (p = 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p = 0,004) et confirmées par la biopsie (p = 0,001), n'a été observée que dans le groupe D+R-, tandis que la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative dans la configuration D+R+. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n = 27) a montré une réduction de 81% du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d'une maladie à CMV, contre 33% de ceux recevant de l'aciclovir (0,8 g/jour) (p = 0,09).
• +Dans toutes les études dont le principal critère d'évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez des patients ayant reçu une greffe du rein qui étaient exposés à un risque élevé d'infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78% du risque d'infection (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 16% des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV, contre 45% des patients (D+R-) sous placebo (p<0,001). Chez des patients ayant reçu une greffe du rein qui étaient exposés à un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82% de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 1% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints, contre 6% des patients (D+R+) sous placebo (p = 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p = 0,004) et confirmées par la biopsie (p = 0,001), n'a été observée que dans le groupe D+R-, tandis que la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative dans la configuration D+R+. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n = 27) a montré une réduction de 81% du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d'une maladie à CMV, contre 33% de ceux recevant de l'aciclovir (0,8 g/jour) (p = 0,09).
• -Bien résorbé après administration orale, le valaciclovir est rapidement et presque intégralement transformé en aciclovir et valine.
• -La biodisponibilité de l'aciclovir issu du valaciclovir (1'000 mg) est de 54% et n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• -La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose. Le taux et l'ampleur de l'absorption baissent avec l'augmentation de la dose. Il en résulte une augmentation moins que proportionnelle de la Cmax dans le cadre des doses thérapeutiques et une biodisponibilité réduite lors de doses supérieures à 500 mg. Chez des sujets sains à fonction rénale normale qui avaient pris des doses uniques de 250 à 2'000 mg de valaciclovir, les pics plasmatiques moyens d'aciclovir ont été de 10 à 37 µM (2,2 à 8,3 µg/ml); ces pics ont été enregistrés en moyenne 1 à 2 heures après la prise. La concentration plasmatique maximale de valaciclovir ne représente que 4% (0,93 µM) de celle d'aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l'administration. 3 heures après la prise, la concentration se situe au seuil de quantification ou en dessous. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.
• +Bien absorbé après administration orale, le valaciclovir est rapidement et presque intégralement transformé en aciclovir et valine.
• +La biodisponibilité de l'aciclovir issu du valaciclovir (1000 mg) est de 54% et n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• +La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose. Le taux et l'ampleur de l'absorption baissent avec l'augmentation de la dose. Il en résulte une augmentation moins que proportionnelle de la Cmax dans le cadre des doses thérapeutiques et une biodisponibilité réduite lors de doses supérieures à 500 mg. Chez des sujets sains à fonction rénale normale qui avaient pris des doses uniques de 250 à 2000 mg de valaciclovir, les pics plasmatiques moyens d'aciclovir ont été de 10 à 37 µM (2,2 à 8,3 µg/ml); ces pics ont été enregistrés en moyenne 1 à 2 heures après la prise. La concentration plasmatique maximale de valaciclovir ne représente que 4% (0,93 µM) de celle d'aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l'administration. 3 heures après la prise, la concentration se situe au seuil de quantification ou en dessous. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.
• -Le taux de liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est faible (15%). Le passage dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), évalué à l'aide du rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC plasmatique, est d'environ 25% pour l'aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) et d'environ 2,5% pour le métabolite 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) (cf. "Pharmacocinétique – Métabolisme" et "Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients" ).
• +Le taux de liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est faible (15%). Le passage dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), évalué à l'aide du rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC plasmatique, est d'environ 25% pour l'aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) et d'environ 2,5% pour le métabolite 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) (voir "Pharmacocinétique – Métabolisme" et "Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients" ).
• -Dans une étude de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir en fin de grossesse, l'ASC à l'état d'équilibre, après l'administration de 1'000 mg de valaciclovir par jour, était environ deux fois plus élevée qu'après l'administration orale de 1'200 mg d'aciclovir par jour (voir "Grossesse/Allaitement" ).
• +Dans une étude de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir en fin de grossesse, l'ASC à l'état d'équilibre, après l'administration de 1000 mg de valaciclovir par jour, était environ deux fois plus élevée qu'après l'administration orale de 1200 mg d'aciclovir par jour (voir "Grossesse/Allaitement" ).
• -Chez les sujets séropositifs pour le VIH, le devenir et les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aciclovir ne sont pas modifiés comparativement aux sujets sains, après la prise de doses uniques ou répétées de 1'000 ou 2'000 mg de valaciclovir.
• +Chez les sujets séropositifs pour le VIH, le devenir et les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aciclovir ne sont pas modifiés comparativement aux sujets sains, après la prise de doses uniques ou répétées de 1000 ou 2000 mg de valaciclovir.
• -Chez des patients greffés traités par 2'000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les pics plasmatiques d'aciclovir ont été comparables ou supérieurs à ceux obtenus chez des sujets sains qui avaient reçu la même dose. Les valeurs journalières estimées de l'ASC étaient nettement plus élevées.
• +Chez des patients greffés traités par 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les pics plasmatiques d'aciclovir ont été comparables ou supérieurs à ceux obtenus chez des sujets sains qui avaient reçu la même dose. Les valeurs journalières estimées de l'ASC étaient nettement plus élevées.
• -Lors d'insuffisance hépatique, on observe une réduction du taux de transformation de valaciclovir en aciclovir, mais aucune réduction l'ampleur de cette transformation. L'excrétion du valaciclovir n'est pas modifiée, bien que la Cmax et l'ASC soient augmentées. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas influencée.
• +Lors d'insuffisance hépatique, on observe une réduction du taux de transformation de valaciclovir en aciclovir, mais aucune réduction de l'ampleur de cette transformation. L'excrétion du valaciclovir n'est pas modifiée, bien que la Cmax et l'ASC soient augmentées. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas influencée.
• -L'excrétion d'aciclovir est corrélée avec la fonction rénale; l'exposition à l'aciclovir augmente par conséquent avec le degré d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax (1,8x) et de l'ASC (6,5x); la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d'environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (cf. "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairance moyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2'000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr de 26 ml/min [entre 17 et 31 ml/min]) auxquels des doses de 1'500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d'insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n'a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC dans le plasma) (cf. "Pharmacocinétique – Distribution" ).
• +L'excrétion d'aciclovir est corrélée avec la fonction rénale; l'exposition à l'aciclovir augmente par conséquent avec le degré d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax (1,8x) et de l'ASC (6,5x); la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d'environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairance moyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr moyenne de 26 ml/min [entre 17 et 31 ml/min]) auxquels des doses de 1500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d'insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n'a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC dans le plasma) (voir "Pharmacocinétique – Distribution" ).
• -Le valaciclovir administré à des doses élevées allant jusqu'à 200 mg/kg/jour n'a pas influencé la fertilité de rats mâles ou femelles. Des signes d'un début d'embryotoxicité (poids fœtal réduit et variations squelettiques) ont été observés à la dose de 200 mg/kg/jour.
• +Le valaciclovir administré à des doses élevées allant jusqu'à 200 mg/kg/jour n'a pas influencé la fertilité de rats mâles ou femelles. Des signes d'un début d'embryotoxicité (poids fœtal réduit et variations squelettiques) ont été observés à la dose de 200 mg/kg/jour.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
• +GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar.
• -Septembre 2024
• +Décembre 2025