• -Gélules à 0,5 mg, 1 mg et 5 mg: hydroxypropylméthylcellulose, croscarmellose sodique, lactose, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E 171). Les gélules à 0,5 mg et à 5 mg contiennent en plus de l’oxyde de fer (E 172), jaune pour les gélules de 0,5 mg et rouge pour celles de 5 mg.
• +Gélules à 0,5 mg, 1 mg et 5 mg: hydroxypropylméthylcellulose, croscarmellose sodique, lactose, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E 171). Les gélules à 0,5 mg et à 5 mg contiennent en plus de l'oxyde de fer (E 172), jaune pour les gélules de 0,5 mg et rouge pour celles de 5 mg.
• -Prévention des rejets de greffes cardiaques allogéniques en association avec de l’azathioprine et des stéroïdes ou en association avec du mycophénolate mofétil et des stéroïdes.
• -Traitement de rejets de greffes résistants à d’autres thérapies immunosuppressives conventionnelles.
• +Prévention des rejets de greffes cardiaques allogéniques en association avec de l'azathioprine et des stéroïdes ou en association avec du mycophénolate mofétil et des stéroïdes.
• +Traitement de rejets de greffes résistants à d'autres thérapies immunosuppressives conventionnelles.
• -Remarques générales pour l’administration de Prograf
• -Les dosages recommandés ci-après pour l’administration orale ou intraveineuse de Prograf doivent être adaptés aux besoins de chaque patient, à l’aide des taux sanguins.
• -L’analyse des études cliniques suggère que la majorité des patients sont traités avec succès si les taux sanguins de tacrolimus sont maintenus en dessous de 20 ng/ml. Il faut tenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation des taux sanguins (voir aussi «Recommandations concernant les taux sanguins»).
• +Remarques générales pour l'administration de Prograf
• +Les dosages recommandés ci-après pour l'administration orale ou intraveineuse de Prograf doivent être adaptés aux besoins de chaque patient, à l'aide des taux sanguins.
• +L'analyse des études cliniques suggère que la majorité des patients sont traités avec succès si les taux sanguins de tacrolimus sont maintenus en dessous de 20 ng/ml. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des taux sanguins (voir aussi «Recommandations concernant les taux sanguins»).
• -En général, l’administration de Prograf doit être commencée per os; si nécessaire, le contenu des capsules peut être mélangé à de l’eau et administré par sonde nasogastrique. Aucune limite de la durée du traitement ne peut être indiquée.
• -Dès que l’état du patient le permet, la voie orale doit remplacer l’administration intraveineuse.
• +En général, l'administration de Prograf doit être commencée per os; si nécessaire, le contenu des capsules peut être mélangé à de l'eau et administré par sonde nasogastrique.
• +Aucune limite de la durée du traitement ne peut être indiquée.
• +Dès que l'état du patient le permet, la voie orale doit remplacer l'administration intraveineuse.
• -Prograf est administré communément avec d’autres immunosuppresseurs. La dose de Prograf dépend du traitement immunosuppresseur choisi.
• -Lors du passage à une formulation alternative, il est nécessaire de procéder à un contrôle thérapeutique du médicament et d’adapter la dose en conséquence afin d’assurer un niveau d’efficacité constant.
• -Recommandations pour l’utilisation
• +Prograf est administré communément avec d'autres immunosuppresseurs. La dose de Prograf dépend du traitement immunosuppresseur choisi.
• +Lors du passage à une formulation alternative, il est nécessaire de procéder à un contrôle thérapeutique du médicament et d'adapter la dose en conséquence afin d'assurer un niveau d'efficacité constant.
• +Recommandations pour l'utilisation
• -Il est recommandé d’administrer la dose en 2 prises quotidiennes (matin et soir). Les gélules doivent être avalées avec du liquide, de préférence de l’eau.
• -Pour des raisons pharmacocinétiques, les gélules seront avalées l’estomac vide, 1 h avant un repas ou 2 à 3 h après, afin de permettre une absorption maximale (voir chapitre «Pharmacocinétique»).
• +Il est recommandé d'administrer la dose en 2 prises quotidiennes (matin et soir). Les gélules doivent être avalées avec du liquide, de préférence de l'eau.
• +Pour des raisons pharmacocinétiques, les gélules seront avalées l'estomac vide, 1 h avant un repas ou 2 à 3 h après, afin de permettre une absorption maximale (voir chapitre «Pharmacocinétique»).
• -Prévention des rejets de greffes chez l’adulte
• -L’administration orale de Prograf devrait commencer avec une dose initiale de 0,3 mg/kg/jour, répartie en 2 prises. Il est recommandé de commencer le traitement 12 h après la fin de l’intervention chirurgicale.
• -Si Prograf ne peut être administré par voie orale en raison de l’état clinique du patient, le traitement doit être initié par voie intraveineuse à la dose de 0,01–0,05 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
• +Prévention des rejets de greffes chez l'adulte
• +L'administration orale de Prograf devrait commencer avec une dose initiale de 0,3 mg/kg/jour, répartie en 2 prises. Il est recommandé de commencer le traitement 12 h après la fin de l'intervention chirurgicale.
• +Si Prograf ne peut être administré par voie orale en raison de l'état clinique du patient, le traitement doit être initié par voie intraveineuse à la dose de 0,01–0,05 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
• -Une dose orale de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir), devrait initier le traitement. Si l’état du patient empêche l’administration orale, une dose de 0,05 mg/kg/24 h devrait être administrée en perfusion intraveineuse continue.
• +Une dose orale de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir), devrait initier le traitement. Si l'état du patient empêche l'administration orale, une dose de 0,05 mg/kg/24 h devrait être administrée en perfusion intraveineuse continue.
• -La dose d’entretien doit être adaptée au cas de chaque patient en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.
• -Il est possible dans certains cas de supprimer la thérapie immunosuppressive concomitante et de poursuivre une monothérapie avec Prograf. L’état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter un ajustement des doses.
• -En général, en pédiatrie il faut des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que celles administrées aux adultes pour atteindre des taux plasmatiques similaires, en raison d’un métabolisme plus actif.
• +La dose d'entretien doit être adaptée au cas de chaque patient en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.
• +Il est possible dans certains cas de supprimer la thérapie immunosuppressive concomitante et de poursuivre une monothérapie avec Prograf. L'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter un ajustement des doses.
• +En général, en pédiatrie il faut des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que celles administrées aux adultes pour atteindre des taux plasmatiques similaires, en raison d'un métabolisme plus actif.
• -Les rejets de greffes ont été traités en augmentant les doses de Prograf, avec une médication concomitante de corticostéroïdes et une administration brève d’anticorps mono-/polyclonaux. Lorsque des signes de toxicité sont observés (effets indésirables prononcés, voir section «Effets indésirables»), la dose de Prograf peut nécessiter une réduction.
• -Pour le traitement de rejets de greffes de patients qui n’ont pas réagi à la ciclosporine et pour la conversion d’une thérapie avec Prograf, veuillez vous référer au paragraphe «Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf».
• +Les rejets de greffes ont été traités en augmentant les doses de Prograf, avec une médication concomitante de corticostéroïdes et une administration brève d'anticorps mono-/polyclonaux. Lorsque des signes de toxicité sont observés (effets indésirables prononcés, voir section «Effets indésirables»), la dose de Prograf peut nécessiter une réduction.
• +Pour le traitement de rejets de greffes de patients qui n'ont pas réagi à la ciclosporine et pour la conversion d'une thérapie avec Prograf, veuillez vous référer au paragraphe «Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf».
• -Prévention des rejets de greffes chez l’adulte – avec et sans traitement initial avec des anticorps
• -Chez les patients sans traitement initial avec des anticorps, la thérapie orale de Prograf devrait commencer avec 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir) dans les 24 h suivant l’intervention chirurgicale.
• +Prévention des rejets de greffes chez l'adulte – avec et sans traitement initial avec des anticorps
• +Chez les patients sans traitement initial avec des anticorps, la thérapie orale de Prograf devrait commencer avec 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir) dans les 24 h suivant l'intervention chirurgicale.
• -Si le traitement ne peut être commencé par voie orale en raison des conditions cliniques du patient, l’administration intraveineuse devait être de 0,05–0,10 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
• +Si le traitement ne peut être commencé par voie orale en raison des conditions cliniques du patient, l'administration intraveineuse devait être de 0,05–0,10 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
• -Un traitement préopératoire per os peut être administré à raison de 0,15 mg/kg. Après l’intervention chirurgicale 0,075 mg–0,100 mg/kg/24 h sont recommandés en perfusion intraveineuse continue jusqu’à ce que le traitement per os puisse être supporté. La dose orale est alors de 0,30 mg/kg/jour répartie en 2 prises. La première dose orale doit être administrée dans les 12 h qui suivent la fin de la perfusion.
• +Un traitement préopératoire per os peut être administré à raison de 0,15 mg/kg. Après l'intervention chirurgicale 0,075 mg–0,100 mg/kg/24 h sont recommandés en perfusion intraveineuse continue jusqu'à ce que le traitement per os puisse être supporté. La dose orale est alors de 0,30 mg/kg/jour répartie en 2 prises. La première dose orale doit être administrée dans les 12 h qui suivent la fin de la perfusion.
• -Une immunosuppression continue avec du tacrolimus par voie orale est nécessaire pour assurer la survie d’une greffe. La dose d’entretien doit être adaptée au cas de chaque patient. Elle peut généralement être diminuée durant le traitement d’entretien en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.
• +Une immunosuppression continue avec du tacrolimus par voie orale est nécessaire pour assurer la survie d'une greffe. La dose d'entretien doit être adaptée au cas de chaque patient. Elle peut généralement être diminuée durant le traitement d'entretien en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.
• -Chez les patients présentant un rejet de greffe, qui n’ont pas réagi aux thérapies immunosuppressives conventionnelles (ciclosporine, voir le paragraphe suivant), et qui requièrent un traitement avec le tacrolimus, l’administration de Prograf commence avec la dose initiale recommandée pour la prévention de rejets primaires de greffes de rein.
• -Chez l’enfant, lors du passage à Prograf, la dose orale est de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises.
• +Chez les patients présentant un rejet de greffe, qui n'ont pas réagi aux thérapies immunosuppressives conventionnelles (ciclosporine, voir le paragraphe suivant), et qui requièrent un traitement avec le tacrolimus, l'administration de Prograf commence avec la dose initiale recommandée pour la prévention de rejets primaires de greffes de rein.
• +Chez l'enfant, lors du passage à Prograf, la dose orale est de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises.
• -Prévention des rejets de greffes chez l’adulte – avec et sans traitement initial avec des anticorps
• -·Prograf peut être utilisé soit en association avec un traitement d’induction par des anticorps (permettant une administration retardée de Prograf), soit sans traitement d’induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables. Après traitement d’induction par des anticorps, le traitement par Prograf par voie orale débutera à la dose orale de 0,075 mg/kg/jour, administré en 2 prises séparées (matin et soir).
• -Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l’état du patient est stabilisé. Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
• -·Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d’organes (p.ex. insuffisance rénale).
• +Prévention des rejets de greffes chez l'adulte – avec et sans traitement initial avec des anticorps
• +·Prograf peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de Prograf), soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par Prograf par voie orale débutera à la dose orale de 0,075 mg/kg/jour, administré en 2 prises séparées (matin et soir).Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stabilisé. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
• +·Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (p.ex. insuffisance rénale).
• -L’association de Prograf avec du sirolimus et des corticostéroïdes n’est pas recommandée pour le traitement des patients ayant subi une transplantation cardiaque.
• -Prévention des rejets de greffes chez l’enfant
• -Prograf a été utilisé avec ou sans induction par anticorps chez l’enfant transplanté cardiaque. Chez les patients n’ayant pas reçu de traitement d’induction par anticorps, si Prograf est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03–0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 h afin d’atteindre des concentrations sanguines de tacrolimus comprises entre 15–25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l’état clinique du patient le permet.
• -La dose orale initiale doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l’arrêt de la thérapie intraveineuse.
• -Après traitement d’induction par des anticorps, si Prograf est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10–0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
• +L'association de Prograf avec du sirolimus et des corticostéroïdes n'est pas recommandée pour le traitement des patients ayant subi une transplantation cardiaque.
• +Prévention des rejets de greffes chez l'enfant
• +Prograf a été utilisé avec ou sans induction par anticorps chez l'enfant transplanté cardiaque. Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, si Prograf est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03–0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 h afin d'atteindre des concentrations sanguines de tacrolimus comprises entre 15–25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet.
• +La dose orale initiale doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l'arrêt de la thérapie intraveineuse.
• +Après traitement d'induction par des anticorps, si Prograf est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10–0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
• -L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
• +L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
• -L’augmentation de la posologie de Prograf, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.
• -Chez l’adulte, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
• -Chez l’enfant, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,20–0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
• -Pour plus d’informations sur la substitution de la ciclosporine par Prograf, se reporter ci-dessous au paragraphe «Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf».
• +L'augmentation de la posologie de Prograf, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.
• +Chez l'adulte, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
• +Chez l'enfant, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,20–0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
• +Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine par Prograf, se reporter ci-dessous au paragraphe «Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf».
• -L’administration concomitante de ciclosporine et de Prograf peut augmenter la demi-vie de la ciclosporine et exacerber les effets toxiques. Un soin tout particulier doit être apporté à la conversion d’un traitement à la ciclosporine en Prograf.
• -Prograf ne devrait être administré qu’après contrôle des taux sanguins de la ciclosporine et de l’état clinique du patient. La thérapie avec Prograf doit être initiée 12 à 24 heures après l’arrêt de la ciclosporine. Le traitement devrait commencer avec la dose orale initiale recommandée pour l’immunosuppression primaire de la greffe hépatique ou rénale (aussi bien chez les adultes que chez les enfants).
• +L'administration concomitante de ciclosporine et de Prograf peut augmenter la demi-vie de la ciclosporine et exacerber les effets toxiques. Un soin tout particulier doit être apporté à la conversion d'un traitement à la ciclosporine en Prograf.
• +Prograf ne devrait être administré qu'après contrôle des taux sanguins de la ciclosporine et de l'état clinique du patient. La thérapie avec Prograf doit être initiée 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. Le traitement devrait commencer avec la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire de la greffe hépatique ou rénale (aussi bien chez les adultes que chez les enfants).
• -Une réduction des doses est recommandée pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique afin de maintenir les taux sanguins dans les limites recommandées.
• +Une réduction des doses est recommandée pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique afin de maintenir les taux sanguins dans les limites recommandées.
• -La pharmacocinétique du tacrolimus n’étant pas modifiée par l’insuffisance rénale, il n’est pas nécessaire de réduire les doses de Prograf chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Cependant, il est prudent de contrôler soigneusement la fonction rénale incluant la mesure répétée des concentrations sériques de la créatinine, sa clairance et la quantité d’urine émise.
• +La pharmacocinétique du tacrolimus n'étant pas modifiée par l'insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire de réduire les doses de Prograf chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Cependant, il est prudent de contrôler soigneusement la fonction rénale incluant la mesure répétée des concentrations sériques de la créatinine, sa clairance et la quantité d'urine émise.
• -Les taux minimaux sanguins de tacrolimus devraient être suivis régulièrement durant la première période post-opératoire. Quand le tacrolimus est administré par voie orale, les taux sanguins minimaux devraient être mesurés environ 12 heures après la dose administrée, et juste avant la dose suivante. La fréquence des mesures des taux sanguins dépend des besoins cliniques. Etant donné la faible clairance de Prograf, l’ajustement de la posologie peut prendre plusieurs jours avant que la modification des taux sanguins ne soit apparente.
• -Les taux sanguins minimaux devraient être contrôlés environ 2 fois par semaine dans la période suivant la transplantation, puis régulièrement pendant le traitement de maintien. Les taux sanguins minimaux doivent également être contrôlés après un ajustement de la posologie, un changement de la médication immunosuppressive, ou lors d’administration concomitante de médicaments pouvant modifier la concentration sanguine du tacrolimus (voir chapitre «Interactions»).
• -En pratique clinique, pendant la première période post-opératoire, les taux minimaux sanguins se trouvent généralement entre 5 et 20 ng/ml chez les greffés hépatiques, entre 10 et 20 ng/ml chez les greffés rénaux et les greffés cardiaques. Ensuite ces taux sanguins se situent entre 5 et 15 ng/ml pour ces trois catégories de patients. Les principaux facteurs déterminant la posologie sont l’évidence clinique du rejet de greffe et la tolérance individuelle de chaque patient.
• +Les taux minimaux sanguins de tacrolimus devraient être suivis régulièrement durant la première période post-opératoire. Quand le tacrolimus est administré par voie orale, les taux sanguins minimaux devraient être mesurés environ 12 heures après la dose administrée, et juste avant la dose suivante. La fréquence des mesures des taux sanguins dépend des besoins cliniques. Etant donné la faible clairance de Prograf, l'ajustement de la posologie peut prendre plusieurs jours avant que la modification des taux sanguins ne soit apparente.
• +Les taux sanguins minimaux devraient être contrôlés environ 2 fois par semaine dans la période suivant la transplantation, puis régulièrement pendant le traitement de maintien. Les taux sanguins minimaux doivent également être contrôlés après un ajustement de la posologie, un changement de la médication immunosuppressive, ou lors d'administration concomitante de médicaments pouvant modifier la concentration sanguine du tacrolimus (voir chapitre «Interactions»).
• +En pratique clinique, pendant la première période post-opératoire, les taux minimaux sanguins se trouvent généralement entre 5 et 20 ng/ml chez les greffés hépatiques, entre 10 et 20 ng/ml chez les greffés rénaux et les greffés cardiaques. Ensuite ces taux sanguins se situent entre 5 et 15 ng/ml pour ces trois catégories de patients. Les principaux facteurs déterminant la posologie sont l'évidence clinique du rejet de greffe et la tolérance individuelle de chaque patient.
• -Hypersensibilité connue au tacrolimus ou à d’autres macrolides ainsi qu’aux excipients des gélules pour l’administration orale. Hypersensibilité à l’huile de ricin polyoxyéthylénée (PEG-60) ou composés proches, pour l’administration intraveineuse.
• +Hypersensibilité connue au tacrolimus ou à d'autres macrolides ainsi qu'aux excipients des gélules pour l'administration orale. Hypersensibilité à l'huile de ricin polyoxyéthylénée (PEG-60) ou composés proches, pour l'administration intraveineuse.
• -Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d’autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d’une sous-exposition soit d’une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d’un spécialiste en transplantation.
• -Lorsque des substances présentant un potentiel d’interaction (voir le chapitre «Interactions»), en particulier des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme p.ex. le télaprévir, le bocéprevir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l’itraconazole, la télithromycine et la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (comme p.ex. la rifampicine et la rifabutine) sont associées au tacrolimus, les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés. La posologie du tacrolimus doit le cas échéant être ajustée pour obtenir une concentration sanguine comparable de tacrolimus. Chez certains patients isolés, avant tout lors de l’administration de télaprévir, il convient de réduire considérablement la posologie, parfois de plus de 90%.
• +Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation.
• +Lorsque des substances présentant un potentiel d'interaction (voir le chapitre «Interactions»), en particulier des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme p.ex. le télaprévir, le bocéprevir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine et la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (comme p.ex. la rifampicine et la rifabutine) sont associées au tacrolimus, les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés. La posologie du tacrolimus doit le cas échéant être ajustée pour obtenir une concentration sanguine comparable de tacrolimus. Chez certains patients isolés, avant tout lors de l'administration de télaprévir, il convient de réduire considérablement la posologie, parfois de plus de 90%.
• -D’autres facteurs augmentant le risque de ces états pathologiques ont été observés, comme, par exemple, des pathologies cardiaques préexistantes, l’usage de corticostéroïdes, l’hypertension, des insuffisances rénales ou hépatiques, des infections et des surcharges de fluides, des oedèmes. Selon le niveau de risque, les patients, en particulier les jeunes enfants et ceux fortement immunosupprimés, devraient être soumis à des échocardiographies ou des ECG pré- et post-transplantation (par exemple après 3 mois, puis entre 9 mois et une année). Si une anomalie se développait, une réduction des doses de Prograf ou le changement d’immunosuppresseur devraient être envisagés.
• -Le tacrolimus peut prolonger l’intervalle QT et induire des torsades de pointes. Les patients présentant des facteurs de risque pour une prolongation de l’intervalle QT, y compris les patients avec des antécédents personnels ou familiaux de prolongation de l’intervalle QT, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou des anomalies électrolytiques, doivent être prudents. Les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital, lors d’une prolongation acquise de l’intervalle QT ou lors de l’administration simultanée de médicaments qui prolongent l’intervalle QT, qui causent des anomalies électrolytiques ou qui augmentent l’exposition au tacrolimus doivent également être prudents.
• -De même qu’avec d’autres composés immunosuppresseurs, certains patients traités avec le tacrolimus ont développé des troubles lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein Barr (EBV). Chez les patients prenant du tacrolimus après d’autres immunosuppresseurs ce phénomène peut être attribué à une immunodépression excessive avant le commencement de la nouvelle thérapie. Les patients recevant du tacrolimus en traitement d’urgence ne devraient pas recevoir de traitement anti-lymphocytes concomitants. Les très jeunes enfants, EBV séro-négatifs, ont plus de risques de développer des troubles lymphoprolifératifs. Il est donc important de vérifier la sérologie EBV chez cette catégorie de patients avant de commencer un traitement et de contrôler soigneusement les malades pendant la thérapie.
• -Des patients traités avec le tacrolimus ont développé un syndrome d’encéphalite postérieure réversible (PRES). Si des patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes révélateurs du PRES tels que maux de tête, détérioration de l’état mental, crises épileptiques et troubles visuels, il faut procéder à un contrôle radiologique (par ex. IRM). Si un PRES est diagnostiqué, des mesures adéquates de la pression sanguine ainsi qu’un arrêt immédiat de l’administration systémique de tacrolimus est préconisé. La plupart des patients récupèrent complètement après l’application de mesures appropriées.
• -Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Prograf, ont un risque accru d’infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces états, on trouve des néphropathies associées au virus BK et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associées au virus JC. Ces affections sont souvent liées à un degré d’immunosuppression élevé et peuvent conduire à des conditions sévères ou fatales que le médecin doit prendre en compte chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
• -Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d’autres préparations de phytothérapie, doivent être évitées lors de la prise de Prograf en raison du risque d’interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir chapitre «Interactions»).
• +D'autres facteurs augmentant le risque de ces états pathologiques ont été observés, comme, par exemple, des pathologies cardiaques préexistantes, l'usage de corticostéroïdes, l'hypertension, des insuffisances rénales ou hépatiques, des infections et des surcharges de fluides, des oedèmes. Selon le niveau de risque, les patients, en particulier les jeunes enfants et ceux fortement immunosupprimés, devraient être soumis à des échocardiographies ou des ECG pré- et post-transplantation (par exemple après 3 mois, puis entre 9 mois et une année). Si une anomalie se développait, une réduction des doses de Prograf ou le changement d'immunosuppresseur devraient être envisagés.
• +Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT et induire des torsades de pointes. Les patients présentant des facteurs de risque pour une prolongation de l'intervalle QT, y compris les patients avec des antécédents personnels ou familiaux de prolongation de l'intervalle QT, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou des anomalies électrolytiques, doivent être prudents. Les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital, lors d'une prolongation acquise de l'intervalle QT ou lors de l'administration simultanée de médicaments qui prolongent l'intervalle QT, qui causent des anomalies électrolytiques ou qui augmentent l'exposition au tacrolimus doivent également être prudents.
• +De même qu'avec d'autres composés immunosuppresseurs, certains patients traités avec le tacrolimus ont développé des troubles lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein Barr (EBV). Chez les patients prenant du tacrolimus après d'autres immunosuppresseurs ce phénomène peut être attribué à une immunodépression excessive avant le commencement de la nouvelle thérapie. Les patients recevant du tacrolimus en traitement d'urgence ne devraient pas recevoir de traitement anti-lymphocytes concomitants. Les très jeunes enfants, EBV séro-négatifs, ont plus de risques de développer des troubles lymphoprolifératifs. Il est donc important de vérifier la sérologie EBV chez cette catégorie de patients avant de commencer un traitement et de contrôler soigneusement les malades pendant la thérapie.
• +Des patients traités avec le tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalite postérieure réversible (PRES). Si des patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes révélateurs du PRES tels que maux de tête, détérioration de l'état mental, crises épileptiques et troubles visuels, il faut procéder à un contrôle radiologique (par ex. IRM). Si un PRES est diagnostiqué, des mesures adéquates de la pression sanguine ainsi qu'un arrêt immédiat de l'administration systémique de tacrolimus est préconisé. La plupart des patients récupèrent complètement après l'application de mesures appropriées.
• +Des cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ont été rapportés chez des patients qui étaient sous tacrolimus. Il a été constaté chez tous les patients des facteurs de risque pour une PRCA telle qu'une infection au Parvovirus B19 ainsi que des pathologies sous-jacentes ou des traitements concomitants, associés à une PRCA.
• +Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Prograf, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces états, on trouve des néphropathies associées au virus BK et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associées au virus JC. Ces affections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des conditions sévères ou fatales que le médecin doit prendre en compte chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
• +Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres préparations de phytothérapie, doivent être évitées lors de la prise de Prograf en raison du risque d'interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir chapitre «Interactions»).
• -Le traitement avec Prograf requiert un suivi attentif du patient dans une unité clinique avec un personnel formé, équipée d’un laboratoire et de ressources médicales adéquates. Le médicament ne devrait être prescrit et des modifications de la thérapie ne devraient être entreprises que par des médecins spécialisés dans la thérapie immunosuppressive de patients transplantés.
• -Les doses administrées ainsi que l’ajustement des taux sanguins ne devraient être décidés que par le centre de transplantation responsable du patient. Une concentration sanguine à long terme dépassant 20 ng/ml peut être associée à une probabilité augmentée de développement d’effets indésirables (voir chapitre «Interactions» et «Effets indésirables»).
• -Le patient fera l’objet de contrôles approfondis, surtout au cours des premiers mois suivant l’intervention.
• -Un contrôle régulier des paramètres suivants doit être effectué en routine: pression sanguine, ECG, statut neurologique et ophtalmologique, taux sanguins de glucose, potassium et autres électrolytes, fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques et de l’hémostase, protéines plasmatiques. En cas de modification cliniquement significative de ces paramètres, les doses de tacrolimus doivent être reconsidérées.
• -Des examens de la fonction rénale seront effectués fréquemment, en particulier un monitoring du volume d’urine émis pendant les premiers jours de la greffe. Si nécessaire, la posologie sera ajustée.
• -La solution concentrée pour perfusion contient de l’huile de ricin polyoxyéthylénée (PEG-60) avec laquelle des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées. Des précautions particulières doivent être prises avec les patients à qui il a déjà été administré précédemment de l’huile de ricin polyoxyéthylénée par voie intraveineuse et chez les patients ayant des prédispositions allergiques. Le risque anaphylactique peut être réduit par une perfusion lente de Prograf reconstituée à partir de la solution concentrée à 5 mg/ml ou par l’administration préalable d’un antihistaminique.
• -Des transplantés rénaux stables traités par la ciclosporine et le mycophénolate de mofétil (1 g deux fois par jour), ont présenté, lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus, une augmentation d’environ 30% de l’AUC de la concentration plasmatique de l’acide mycophénolique (MPA), ainsi qu’une diminution d’environ 20% de l’AUC de la concentration plasmatique du glucuronide de l’acide mycophénolique (MPAG). La Cmax du MPA est resté inchangée tandis que la Cmax du MPAG a été réduite d’environ 20%. Lors du passage de l’association ciclosporine-mycophénolate de mofétil à l’association tacrolimus-mycophénolate de mofétil, il convient donc de doser les taux d’acide mycophénolique et d’adapter, si nécessaire, la dose de mycophénolate de mofétil.
• -Exposition aux rayons UV: en raison du risque potentiel de modifications malignes de la peau, les patients qui sont longtemps exposés au soleil ou aux UV doivent se protéger avec des produits anti-solaires d’indice élevé.
• -Lors du traitement par Prograf, les vaccinations peuvent être moins efficaces. Il convient d’éviter complètement les vaccins vivants atténués.
• -
• +Le traitement avec Prograf requiert un suivi attentif du patient dans une unité clinique avec un personnel formé, équipée d'un laboratoire et de ressources médicales adéquates. Le médicament ne devrait être prescrit et des modifications de la thérapie ne devraient être entreprises que par des médecins spécialisés dans la thérapie immunosuppressive de patients transplantés.
• +Les doses administrées ainsi que l'ajustement des taux sanguins ne devraient être décidés que par le centre de transplantation responsable du patient. Une concentration sanguine à long terme dépassant 20 ng/ml peut être associée à une probabilité augmentée de développement d'effets indésirables (voir chapitre «Interactions» et «Effets indésirables»).
• +Le patient fera l'objet de contrôles approfondis, surtout au cours des premiers mois suivant l'intervention.
• +Un contrôle régulier des paramètres suivants doit être effectué en routine: pression sanguine, ECG, statut neurologique et ophtalmologique, taux sanguins de glucose, potassium et autres électrolytes, fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques et de l'hémostase, protéines plasmatiques. En cas de modification cliniquement significative de ces paramètres, les doses de tacrolimus doivent être reconsidérées.
• +Des examens de la fonction rénale seront effectués fréquemment, en particulier un monitoring du volume d'urine émis pendant les premiers jours de la greffe. Si nécessaire, la posologie sera ajustée.
• +La solution concentrée pour perfusion contient de l'huile de ricin polyoxyéthylénée (PEG-60) avec laquelle des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées. Des précautions particulières doivent être prises avec les patients à qui il a déjà été administré précédemment de l'huile de ricin polyoxyéthylénée par voie intraveineuse et chez les patients ayant des prédispositions allergiques. Le risque anaphylactique peut être réduit par une perfusion lente de Prograf reconstituée à partir de la solution concentrée à 5 mg/ml ou par l'administration préalable d'un antihistaminique.
• +Des transplantés rénaux stables traités par la ciclosporine et le mycophénolate de mofétil (1 g deux fois par jour), ont présenté, lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus, une augmentation d'environ 30% de l'AUC de la concentration plasmatique de l'acide mycophénolique (MPA), ainsi qu'une diminution d'environ 20% de l'AUC de la concentration plasmatique du glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG). La Cmax du MPA est resté inchangée tandis que la Cmax du MPAG a été réduite d'environ 20%. Lors du passage de l'association ciclosporine-mycophénolate de mofétil à l'association tacrolimus-mycophénolate de mofétil, il convient donc de doser les taux d'acide mycophénolique et d'adapter, si nécessaire, la dose de mycophénolate de mofétil.
• +Vaccinations: Lors du traitement par Prograf, les vaccinations peuvent être moins efficaces. Il convient d'éviter complètement les vaccins vivants atténués.
• +Exposition aux rayons UV: en raison du risque potentiel de modifications malignes de la peau, les patients qui sont longtemps exposés au soleil ou aux UV doivent se protéger avec des produits anti-solaires d'indice élevé.
• -Prograf est essentiellement métabolisé par l’isozyme du cytochrome hépatique P-450 3A4 (CYP3A4). L’utilisation concomitante de médicaments (ou de plantes) connus comme inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, peut influencer le métabolisme du tacrolimus et par conséquent en élever ou en abaisser les taux sanguins.
• -Lors de l’administration simultanée de substances qui modifient le métabolisme par le CYP3A4 ou qui peuvent influencer les taux sanguins de tacrolimus d’une autre manière, il faut instamment surveiller étroitement les taux sanguins de tacrolimus ainsi que la prolongation de l’intervalle QT (sur la base de l’ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables. Ajuster ensuite de façon adéquate ou interrompre les doses de tacrolimus afin de maintenir une concentration sanguine comparable de tacrolimus (voir les chapitres «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Sur la base des études in vitro, les substances inhibitrices du CYP3A4 suivantes inhibent le métabolisme du tacrolimus: la bromocriptine, la cortisone, le dapsone, l’ergotamine, le gestodène, la lidocaïne, la méphénytoïne, le miconazole, le midazolam, la nilvadipine, la noréthindrone, la quinidine, le tamoxifène, la (triacétyl) oléandomycine et le vérapamil.
• +Prograf est essentiellement métabolisé par l'isozyme du cytochrome hépatique P-450 3A4 (CYP3A4). L'utilisation concomitante de médicaments (ou de plantes) connus comme inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, peut influencer le métabolisme du tacrolimus et par conséquent en élever ou en abaisser les taux sanguins.
• +Lors de l'administration simultanée de substances qui modifient le métabolisme par le CYP3A4 ou qui peuvent influencer les taux sanguins de tacrolimus d'une autre manière, il faut instamment surveiller étroitement les taux sanguins de tacrolimus ainsi que la prolongation de l'intervalle QT (sur la base de l'ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables. Ajuster ensuite de façon adéquate ou interrompre les doses de tacrolimus afin de maintenir une concentration sanguine comparable de tacrolimus (voir les chapitres «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Sur la base des études in vitro, les substances inhibitrices du CYP3A4 suivantes inhibent le métabolisme du tacrolimus: la bromocriptine, la cortisone, le dapsone, l'ergotamine, le gestodène, la lidocaïne, la méphénytoïne, le miconazole, le midazolam, la nilvadipine, la noréthindrone, la quinidine, le tamoxifène, la (triacétyl) oléandomycine et le vérapamil.
• -Les substances inhibitrices du CYP3A4 suivantes peuvent faire monter le taux sanguin de tacrolimus: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, clotrimazole, voriconazole érythromycine, clarithromycine, josamycine, inhibiteurs de la protéase du HIV (p.ex. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) et inhibiteurs de la protéase du VHC (p.ex. télaprévir, bocéprévir), danazole, amiodarone, éthinyl estradiol, oméprazole, néfazodone, les antagonistes du calcium comme le diltiazem, la nifédipine et la nicardipine.
• -Le jus de grapefruit peut aussi augmenter les taux sanguins de tacrolimus par inhibition de l’activité du CYP3A4.
• +Les substances inhibitrices du CYP3A4 suivantes peuvent faire monter le taux sanguin de tacrolimus: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, clotrimazole, voriconazole érythromycine, clarithromycine, josamycine, inhibiteurs de la protéase du HIV (p.ex. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) et inhibiteurs de la protéase du VHC (p.ex. télaprévir, bocéprévir), danazole, amiodarone, éthinyl estradiol, oméprazole, néfazodone, les antagonistes du calcium comme le diltiazem,la nifédipine, la nicardipine et des remèdes (chinois) à base de plantes contenant des extraits de Schisandra sphenanthera (également connu sous le nom de magnolia à grandes fleurs (en anglais, southern magnolia vine) ou baie aux cinq saveurs (en anglais, southern five-flavour-berry)).
• +Le jus de grapefruit peut aussi augmenter les taux sanguins de tacrolimus par inhibition de l'activité du CYP3A4.
• -Des cas de réduction ou d’augmentation des taux plasmatiques de tacrolimus ont été décrits avec la méthylprednisolone.
• -L’usage concomitant du tacrolimus avec des substances dont le métabolisme est dépendant du CYP3A4 peut en affecter le métabolisme (cortisone, testostérone) car le tacrolimus possède un important effet inhibiteur sur le métabolisme dépendant du CYP3A4.
• +Des cas de réduction ou d'augmentation des taux plasmatiques de tacrolimus ont été décrits avec la méthylprednisolone.
• +L'usage concomitant du tacrolimus avec des substances dont le métabolisme est dépendant du CYP3A4 peut en affecter le métabolisme (cortisone, testostérone) car le tacrolimus possède un important effet inhibiteur sur le métabolisme dépendant du CYP3A4.
• -L’expérimentation animale a montré que le tacrolimus diminue la clairance du pentobarbital et de la phénazone et qu’il accroît leur demi-vie de façon correspondante.
• +L'expérimentation animale a montré que le tacrolimus diminue la clairance du pentobarbital et de la phénazone et qu'il accroît leur demi-vie de façon correspondante.
• -Une attention particulière doit être portée aux patients traités par Prograf en association avec des principes actifs connus pour leur néphrotoxicité ou leur neurotoxicité car celles-ci peuvent augmenter; c’est le cas avec les aminoglycosides, la vancomycine, le cotrimoxazole, les AINS et les inhibiteurs de la gyrase, du ganciclovir et de l’aciclovir. Une augmentation de la néphrotoxicité a été rapportée lors de l’administration d’amphotéricine B ou d’ibuprofène avec le tacrolimus.
• -Il a été rapporté une augmentation de la demi-vie de la ciclosporine lors de l’administration concomitante de celle-ci avec Prograf. De plus, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. L’association de ciclosporine et de tacrolimus est donc déconseillée; une attention particulière doit être apportée lors de l’administration de tacrolimus à des patients ayant été traités préalablement par de la ciclosporine.
• +Une attention particulière doit être portée aux patients traités par Prograf en association avec des principes actifs connus pour leur néphrotoxicité ou leur neurotoxicité car celles-ci peuvent augmenter; c'est le cas avec les aminoglycosides, la vancomycine, le cotrimoxazole, les AINS et les inhibiteurs de la gyrase, du ganciclovir et de l'aciclovir. Une augmentation de la néphrotoxicité a été rapportée lors de l'administration d'amphotéricine B ou d'ibuprofène avec le tacrolimus.
• +Il a été rapporté une augmentation de la demi-vie de la ciclosporine lors de l'administration concomitante de celle-ci avec Prograf. De plus, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. L'association de ciclosporine et de tacrolimus est donc déconseillée; une attention particulière doit être apportée lors de l'administration de tacrolimus à des patients ayant été traités préalablement par de la ciclosporine.
• +Autres interactions possibles
• +Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
• +
• -Les données observées chez l’homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière foeto-placentaire. Des données limitées issues de patients transplantés n’ont pas mis en évidence de risque accru d’effets indésirables sur le déroulement et l’issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. A ce jour, il n’y a pas d’autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. Etant donné la nécessité d’un traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus. En cas d’exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d’accouchement prématuré (<37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d’hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.
• -Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l’embryon et le foetus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Chez le rat, le tacrolimus a altéré la fertilité des mâles (voir chapitre «Données précliniques»).
• +Les données observées chez l'homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière foeto-placentaire. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. Etant donné la nécessité d'un traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.
• +Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le foetus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Chez le rat, le tacrolimus a altéré la fertilité des mâles (voir chapitre «Données précliniques»).
• -Des études chez l’animal et chez la femme, indiquent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Comme on ne peut exclure des effets indésirables pour le nouveau-né, les femmes traitées avec le tacrolimus devraient s’abstenir d’allaiter.
• +Des études chez l'animal et chez la femme, indiquent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Comme on ne peut exclure des effets indésirables pour le nouveau-né, les femmes traitées avec le tacrolimus devraient s'abstenir d'allaiter.
• -Le tacrolimus peut engendrer des troubles visuels et neurologiques. Les patients traités avec Prograf et atteints de ces symptômes devraient éviter de conduire ou d’utiliser des machines dangereuses. Ces effets sont potentialisés par l’alcool.
• +Le tacrolimus peut engendrer des troubles visuels et neurologiques.
• +Les patients traités avec Prograf et atteints de ces symptômes devraient éviter de conduire ou d'utiliser des machines dangereuses. Ces effets sont potentialisés par l'alcool.
• -Le profil des effets indésirables associé à des agents immunodépresseurs est souvent difficile à établir en raison d’affections sous-jacentes et de l’utilisation concomitante de plusieurs autres médications.
• -La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la dose. Il semble que l’administration orale est associée à une plus faible incidence de ces effets en comparaison de l’administration intraveineuse.
• -Les effets secondaires sont classés ci-dessous selon un système de classes d’organes et en fonction de leur fréquence d’apparition: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1%–<10%), occasionnels (≥0,1%–<1%), rares (≥0,01%–<0,1%) ou très rares (<0,01% incluant des rapports isolés).
• +Le profil des effets indésirables associé à des agents immunodépresseurs est souvent difficile à établir en raison d'affections sous-jacentes et de l'utilisation concomitante de plusieurs autres médications.
• +La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la dose. Il semble que l'administration orale est associée à une plus faible incidence de ces effets en comparaison de l'administration intraveineuse.
• +Les effets secondaires sont classés ci-dessous selon un système de classes d'organes et en fonction de leur fréquence d'apparition: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1%–<10%), occasionnels (≥0,1%–<1%), rares (≥0,01%–<0,1%) ou très rares (<0,01% incluant des rapports isolés).
• -Comme avec d’autres substances immunosuppressives puissantes, les patients recevant du tacrolimus présentent un risque élevé d’infections (virales, bactériennes, fongiques et protozoaires).
• -Dans les études cliniques, elles étaient présentes chez 25–76% (43% en moyenne) des patients. Le cours d’infections pré-existantes peut être aggravé.
• +Comme avec d'autres substances immunosuppressives puissantes, les patients recevant du tacrolimus présentent un risque élevé d'infections (virales, bactériennes, fongiques et protozoaires).
• +Dans les études cliniques, elles étaient présentes chez 25–76% (43% en moyenne) des patients. Le cours d'infections pré-existantes peut être aggravé.
• -Fréquents: dans les études cliniques lors de traitements de durée supérieure à un an, 1,5% des patients en moyenne présentaient des néoplasmes bénins ou malins incluant des tumeurs malignes cutanées et des troubles lymphoprolifératifs associés à l’EBV.
• +Fréquents: dans les études cliniques lors de traitements de durée supérieure à un an, 1,5% des patients en moyenne présentaient des néoplasmes bénins ou malins incluant des tumeurs malignes cutanées et des troubles lymphoprolifératifs associés à l'EBV.
• +Inconnus: Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia), agranulocytose, anémie hémolytique.
• +
• -Fréquents: symptômes d’anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur déprimée, troubles et perturbations de l’humeur, cauchemars, hallucination, troubles mentaux.
• +Fréquents: symptômes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur déprimée, troubles et perturbations de l'humeur, cauchemars, hallucination, troubles mentaux.
• -Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et cérébrovasculaires, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles du langage et de l’élocution, amnésie.
• +Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et cérébrovasculaires, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles du langage et de l'élocution, amnésie.
• -Troubles de l’oreille et du conduit auditif
• +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Très rares: troubles de l’audition.
• +Très rares: troubles de l'audition.
• -Fréquents: ischémie de l’artère coronaire incluant l’angine de poitrine, tachycardie.
• +Fréquents: ischémie de l'artère coronaire incluant l'angine de poitrine, tachycardie.
• -Occasionnels: insuffisance respiratoire, infiltrations pulmonaires, atélectasie, sensation d’oppression et de constriction thoracique, asthme.
• +Occasionnels: insuffisance respiratoire, infiltrations pulmonaires, atélectasie, sensation d'oppression et de constriction thoracique, asthme.
• -Rares: thrombose de l’artère hépatique, maladie occlusive des veines du foie.
• +Rares: thrombose de l'artère hépatique, maladie occlusive des veines du foie.
• -Rares: nécrolyse toxique de l’épiderme, hirsutisme, ulcère.
• +Rares: nécrolyse toxique de l'épiderme, hirsutisme, ulcère.
• -Troubles généraux et états au site d’administration
• -Fréquents: états asthéniques, états fébriles, oedèmes, douleurs et sensation d’inconfort, phosphatase alcaline sanguine augmentée, perception altérée de la température corporelle.
• +Troubles généraux et états au site d'administration
• +Fréquents: états asthéniques, états fébriles, oedèmes, douleurs et sensation d'inconfort, phosphatase alcaline sanguine augmentée, perception altérée de la température corporelle.
• -L’expérience de surdosage est limitée bien que plusieurs cas de surdosages accidentels aient été rapportés avec des symptômes comme des tremblements, maux de tête, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, augmentation du BUN et des concentrations sériques de créatinine, ainsi que des taux d’alanine et d’aspartate aminotransférase.
• -Il n’existe pas d’antidote spécifique du tacrolimus. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être entrepris.
• -Le tacrolimus en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques et aux érythrocytes ainsi que de sa faible hydrosolubilité, n’est pas dialysable. Cependant, chez certains patients isolés, présentant des taux plasmatiques très élevés, l’hémofiltration ou l’hémodiafiltration ont permis une réduction des concentrations toxiques.
• -En cas d’intoxication orale un lavage gastrique et l’administration d’absorbants (par ex.: charbon actif) peuvent être utiles.
• +L'expérience de surdosage est limitée bien que plusieurs cas de surdosages accidentels aient été rapportés avec des symptômes comme des tremblements, maux de tête, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, augmentation du BUN et des concentrations sériques de créatinine, ainsi que des taux d'alanine et d'aspartate aminotransférase.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique du tacrolimus. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être entrepris.
• +Le tacrolimus en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques et aux érythrocytes ainsi que de sa faible hydrosolubilité, n'est pas dialysable. Cependant, chez certains patients isolés, présentant des taux plasmatiques très élevés, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis une réduction des concentrations toxiques.
• +En cas d'intoxication orale un lavage gastrique et l'administration d'absorbants (par ex.: charbon actif) peuvent être utiles.
• -Le tacrolimus, est un macrolide produit par une souche bactérienne de Streptomyces tsukubaensis. C’est un immunosuppresseur dont l’activité est démontrée in vitro et in vivo.
• -Le tacrolimus empêche le fonctionnement des lymphocytes cytotoxiques, principaux responsables du rejet de greffes. Il supprime l’activation des cellules T, des cellules T auxiliaires (dont dépend la prolifération des cellules B) ainsi que la formation de lymphokines comme l’interleukine-2, -3, le γ-interféron et l’expression du récepteur de l’interleukine-2.
• -Au niveau moléculaire les propriétés du tacrolimus semblent découler de sa liaison avec une protéine cytosolique (FKBP12), également responsable de l’accumulation intracellulaire du médicament. Le complexe tacrolimus FKBP12 se lie spécifiquement et compétitivement à la calcineurine qu’il inhibe, ce qui conduit à une inhibition calcidépendante du signal de transduction des cellules T. Il empêche ainsi la transcription d’un ensemble distinct de gènes de lymphokines.
• -Des études pharmacologiques in vivo ont mis en évidence l’efficacité du tacrolimus lors de transplantations de foie et de rein.
• -Par ses propriétés, le tacrolimus est indiqué en tant qu’immunosuppresseur primaire pour la prévention de rejets de greffes hépatiques et rénales chez des patients transplantés, ainsi que lors de rejets de même greffes chez des patients ayant précédemment reçu d’autres immunosuppresseurs.
• +Le tacrolimus, est un macrolide produit par une souche bactérienne de Streptomyces tsukubaensis. C'est un immunosuppresseur dont l'activité est démontrée in vitro et in vivo. Le tacrolimus empêche le fonctionnement des lymphocytes cytotoxiques, principaux responsables du rejet de greffes.
• +Il supprime l'activation des cellules T, des cellules T auxiliaires (dont dépend la prolifération des cellules B) ainsi que la formation de lymphokines comme l'interleukine-2, -3, le γ-interféron et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
• +Au niveau moléculaire les propriétés du tacrolimus semblent découler de sa liaison avec une protéine cytosolique (FKBP12), également responsable de l'accumulation intracellulaire du médicament. Le complexe tacrolimus FKBP12 se lie spécifiquement et compétitivement à la calcineurine qu'il inhibe, ce qui conduit à une inhibition calcidépendante du signal de transduction des cellules T. Il empêche ainsi la transcription d'un ensemble distinct de gènes de lymphokines.
• +Des études pharmacologiques in vivo ont mis en évidence l'efficacité du tacrolimus lors de transplantations de foie et de rein.
• +Par ses propriétés, le tacrolimus est indiqué en tant qu'immunosuppresseur primaire pour la prévention de rejets de greffes hépatiques et rénales chez des patients transplantés, ainsi que lors de rejets de même greffes chez des patients ayant précédemment reçu d'autres immunosuppresseurs.
• -Deux études comparatives, randomisées et ouvertes, ont évalué l’efficacité de l’immunosuppression à base de Prograf et de ciclosporine en transplantation primaire cardiaque orthotopique. Dans une étude européenne de phase 3, 314 patients ont reçu durant 18 mois un traitement d’induction par anticorps, des corticostéroïdes et de l’azathioprine en association avec Prograf ou de la micro-émulsion de ciclosporine. Dans une étude américaine à 3 bras, 331 patients ont reçu durant 1 année des corticostéroïdes et Prograf en association avec le sirolimus, Prograf en association avec le mycophénolate de mofétil (MMF) ou une microémulsion de ciclosporine en association avec le MMF. Dans l’étude européenne de phase 3, la survie du patient et de la greffe 18 mois après la transplantation était similaire entre les bras de traitement, soit 91,7% dans le groupe du tacrolimus et 89,2% dans le groupe de la ciclosporine. Dans l’étude américaine, la survie du patient et de la greffe à 12 mois était similaire avec 93,5% de survie dans le groupe Prograf plus MMF et 86,1% de survie dans le groupe de la micro-émulsion de ciclosporine plus MMF.
• -Dans l’étude européenne, les taux minimaux de ciclosporine étaient au-dessus des valeurs cibles prédéfinies (c.-à-d. 100–200 ng/ml) au 122ème jour et au-delà chez 32–68% des patients faisant partie du bras ciclosporine, alors que les concentrations minimales de tacrolimus se trouvaient dans les limites des valeurs cibles prédéfinies (c.-à-d. 5–15 ng/ml) chez 74 à 86% des patients dans le bras de traitement par le tacrolimus.
• +Deux études comparatives, randomisées et ouvertes, ont évalué l'efficacité de l'immunosuppression à base de Prograf et de ciclosporine en transplantation primaire cardiaque orthotopique. Dans une étude européenne de phase 3, 314 patients ont reçu durant 18 mois un traitement d'induction par anticorps, des corticostéroïdes et de l'azathioprine en association avec Prograf ou de la micro-émulsion de ciclosporine. Dans une étude américaine à 3 bras, 331 patients ont reçu durant 1 année des corticostéroïdes et Prograf en association avec le sirolimus, Prograf en association avec le mycophénolate de mofétil (MMF) ou une microémulsion de ciclosporine en association avec le MMF.
• +Dans l'étude européenne de phase 3, la survie du patient et de la greffe 18 mois après la transplantation était similaire entre les bras de traitement, soit 91,7% dans le groupe du tacrolimus et 89,2% dans le groupe de la ciclosporine. Dans l'étude américaine, la survie du patient et de la greffe à 12 mois était similaire avec 93,5% de survie dans le groupe Prograf plus MMF et 86,1% de survie dans le groupe de la micro-émulsion de ciclosporine plus MMF. Dans l'étude européenne, les taux minimaux de ciclosporine étaient au-dessus des valeurs cibles prédéfinies (c.-à-d. 100–200 ng/ml) au 122ème jour et au-delà chez 32–68% des patients faisant partie du bras ciclosporine, alors que les concentrations minimales de tacrolimus se trouvaient dans les limites des valeurs cibles prédéfinies (c.-à-d. 5–15 ng/ml) chez 74 à 86% des patients dans le bras de traitement par le tacrolimus.
• -La partie supérieure du tractus gastro-intestinal a été identifiée dans le modèle animal comme étant le principal site d’absorption du tacrolimus. Chez l’homme, l’absorption orale est incomplète et varie considérablement d’un individu à l’autre. Chez certains patients, le pic plasmatique est atteint en 30 min, chez d’autres l’absorption est lente et continue pendant une période prolongée jusqu’à 6 h. En général, elle est de 1 à 3 h. La faible dissolution du tacrolimus dans le suc gastrique et l’altération de la motilité gastrique peuvent être une des causes de cette observation.
• -Au steady-state (atteint en env. 3 jours), avec une dose moyenne de 0,30 mg/kg/jour, les paramètres moyens liés à l’absorption sont les suivants chez les patients transplantés:
• +La partie supérieure du tractus gastro-intestinal a été identifiée dans le modèle animal comme étant le principal site d'absorption du tacrolimus. Chez l'homme, l'absorption orale est incomplète et varie considérablement d'un individu à l'autre. Chez certains patients, le pic plasmatique est atteint en 30 min, chez d'autres l'absorption est lente et continue pendant une période prolongée jusqu'à 6 h. En général, elle est de 1 à 3 h. La faible dissolution du tacrolimus dans le suc gastrique et l'altération de la motilité gastrique peuvent être une des causes de cette observation.
• +Au steady-state (atteint en env. 3 jours), avec une dose moyenne de 0,30 mg/kg/jour, les paramètres moyens liés à l'absorption sont les suivants chez les patients transplantés:
• -Adultes (foie) 74,1 3,0 21,8 (±6,3)
• -Enfants (foie) 37,0 (±26,5) 2,1 (±1,3) 25,0 (±20,0)
• -Adultes (rein) 44,3 (±21,9) 1,5 20,1 (±11,0)
• +Adultes (foie) 74,1 3.0 21,8 (± 6,3)
• +Enfants (foie) 37,0 (± 26,5) 2,1 (± 1,3) 25,0 (± 20,0)
• +Adultes (rein) 44,3 (±21,9) 1,5 20,1 (± 11,0)
• -La biodisponibilité orale du tacrolimus diminue (env. 27%) s’il est administré avec des aliments modérément gras. Cependant, chez les transplantés rénaux, aucun effet dû à la nourriture n’a été observé.
• -La bile n’influence pas l’absorption du principe actif; la thérapie orale avec Prograf peut donc être débutée rapidement après une transplantation du foie.
• -Chez le sujet sain les gélules de Prograf à 0,5, 1 et 5 mg, sont bioéquivalentes lorsqu’elles sont administrées en doses équivalentes.
• +La biodisponibilité orale du tacrolimus diminue (env. 27%) s'il est administré avec des aliments modérément gras. Cependant, chez les transplantés rénaux, aucun effet dû à la nourriture n'a été observé.
• +La bile n'influence pas l'absorption du principe actif; la thérapie orale avec Prograf peut donc être débutée rapidement après une transplantation du foie.
• +Chez le sujet sain les gélules de Prograf à 0,5, 1 et 5 mg, sont bioéquivalentes lorsqu'elles sont administrées en doses équivalentes.
• -Le tacrolimus se lie fortement aux globules rouges et aux protéines plasmatiques, surtout à l’albumine sérique et à l’α-1-acide glycoprotéine.
• -La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 98,8% chez le rat, le chien le singe et l’homme.
• -Le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes. Cet effet dépend de la température corporelle, une température basse entraînant une concentration plasmatique moins élevée.
• -Les études chez les volontaires sains montrent un rapport sang/plasma de 20 à 1.
• -La pharmacocinétique du tacrolimus par voie intraveineuse chez des patients transplantés correspond à un modèle à 2 compartiments. La distribution du tacrolimus est extensive. Chez le volontaire sain, le volume de distribution est d’environ 1300 l.
• -Chez les greffés du foie, le volume moyen de distribution, basé sur les concentrations sanguines, est de 47,6 l; basé sur les concentrations plasmatiques, il est de 1094 l.
• +Le tacrolimus se lie fortement aux globules rouges et aux protéines plasmatiques, surtout à l'albumine sérique et à l'α-1-acide glycoprotéine.
• +La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 98,8% chez le rat, le chien le singe et l'homme.
• +Le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes. Cet effet dépend de la température corporelle, une température basse entraînant une concentration plasmatique moins élevée. Les études chez les volontaires sains montrent un rapport sang/plasma de 20 à 1.
• +La pharmacocinétique du tacrolimus par voie intraveineuse chez des patients transplantés correspond à un modèle à 2 compartiments. La distribution du tacrolimus est extensive. Chez le volontaire sain, le volume de distribution est d'environ 1300 l. Chez les greffés du foie, le volume moyen de distribution, basé sur les concentrations sanguines, est de 47,6 l; basé sur les concentrations plasmatiques, il est de 1094 l.
• -Le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le foie. Moins de 1% du principe actif inchangé se retrouve dans l’urine après administration orale ou intraveineuse.
• -Le tacrolimus a une affinité élevée pour le cytochrome hépatique P450 3A4 (voir «Interactions»). Il exerce un effet fortement inhibiteur sur les cytochromes P450-1A et 3A4. Des études in vitro, avec des hépatocytes humains et animaux, ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyl-tacrolimus, a une activité similaire à celle du tacrolimus.
• -Par voie orale, il semble que le tacrolimus soit également métabolisé par la paroi intestinale.
• -Lors du premier passage hépatique, la métabolisation du principe actif semble inclure une mono-déméthylation et une hydroxylation. Il n’existe pas de données sur le deuxième passage.
• +Le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le foie. Moins de 1% du principe actif inchangé se retrouve dans l'urine après administration orale ou intraveineuse. Le tacrolimus a une affinité élevée pour le cytochrome hépatique P450 3A4 (voir «Interactions»). Il exerce un effet fortement inhibiteur sur les cytochromes P450-1A et 3A4. Des études in vitro, avec des hépatocytes humains et animaux, ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyl-tacrolimus, a une activité similaire à celle du tacrolimus.
• +Par voie orale, il semble que le tacrolimus soit également métabolisé par la paroi intestinale. Lors du premier passage hépatique, la métabolisation du principe actif semble inclure une mono-déméthylation et une hydroxylation. Il n'existe pas de données sur le deuxième passage.
• -La demi-vie du tacrolimus basée sur le sang complet est très variable; elle est en moyenne de 43 h, mais peut aller parfois jusqu’à 50 h.
• -Chez les greffés du foie, adultes et enfants, la demi-vie moyenne d’élimination basée sur le sang complet est respectivement de 11,7 h et de 12,4 h alors que chez le transplanté rénal adulte, elle est de 15,6 h.
• -La clairance moyenne totale chez le volontaire sain est d’environ 2,25 l/h. Chez les patients ayant subi une transplantation de foie ou de rein, la clairance totale est respectivement de 4,1 l/h et de 6,7 l/h (sang complet).
• -Une augmentation de la clairance après transplantation peut être due à des facteurs tels que des valeurs basses de l’hématocrite ou des taux de protéines, ce qui entraîne une augmentation de la fraction non liée du principe actif. Une augmentation de la clairance est également observée lors de la stimulation du métabolisme, induite, par exemple, par des corticostéroïdes.
• -La clairance rénale est inférieure à 1 ml/min.
• +La demi-vie du tacrolimus basée sur le sang complet est très variable; elle est en moyenne de 43 h, mais peut aller parfois jusqu'à 50 h.
• +Chez les greffés du foie, adultes et enfants, la demi-vie moyenne d'élimination basée sur le sang complet est respectivement de 11,7 h et de 12,4 h alors que chez le transplanté rénal adulte, elle est de 15,6 h. La clairance moyenne totale chez le volontaire sain est d'environ 2,25 l/h. Chez les patients ayant subi une transplantation de foie ou de rein, la clairance totale est respectivement de 4,1 l/h et de 6,7 l/h (sang complet).
• +Une augmentation de la clairance après transplantation peut être due à des facteurs tels que des valeurs basses de l'hématocrite ou des taux de protéines, ce qui entraîne une augmentation de la fraction non liée du principe actif. Une augmentation de la clairance est également observée lors de la stimulation du métabolisme, induite, par exemple, par des corticostéroïdes. La clairance rénale est inférieure à 1 ml/min.
• -Personnes âgées: Selon l’expérience clinique préliminaire, les propriétés cinétiques du tacrolimus ne sont pas modifiées chez ces patients.
• -Enfants: Chez l’enfant, la clairance moyenne totale est approximativement 2 fois celle de l’adulte. Il n’y a des données que pour les transplantations hépatiques.
• -Insuffisance hépatique: Les insuffisants hépatiques tendent à avoir des concentrations sanguines plus élevées de tacrolimus, correspondant à une plus longue demi-vie d’élimination et une clairance réduite par rapport aux patients ayant un fonctionnement hépatique normal.
• +Personnes âgées: Selon l'expérience clinique préliminaire, les propriétés cinétiques du tacrolimus ne sont pas modifiées chez ces patients.
• +Enfants: Chez l'enfant, la clairance moyenne totale est approximativement 2 fois celle de l'adulte. Il n'y a des données que pour les transplantations hépatiques.
• +Insuffisance hépatique: Les insuffisants hépatiques tendent à avoir des concentrations sanguines plus élevées de tacrolimus, correspondant à une plus longue demi-vie d'élimination et une clairance réduite par rapport aux patients ayant un fonctionnement hépatique normal.
• -Insuffisance rénale: Presque complètement métabolisé, fortement liposoluble et d’un poids moléculaire de 822, le tacrolimus n’est pas dialysable. Moins de 1% du principe actif inchangé est excrété dans les urines lors de l’administration intraveineuse.
• -Il n’est pas nécessaire, par conséquent, de modifier la posologie chez des patients souffrant d’insuffisance rénale ou sous dialyse. Cependant, un ajustement des doses administrées peut être requis pour des patients présentant une insuffisance rénale due au tacrolimus.
• +Insuffisance rénale: Presque complètement métabolisé, fortement liposoluble et d'un poids moléculaire de 822, le tacrolimus n'est pas dialysable. Moins de 1% du principe actif inchangé est excrété dans les urines lors de l'administration intraveineuse.
• +Il n'est pas nécessaire, par conséquent, de modifier la posologie chez des patients souffrant d'insuffisance rénale ou sous dialyse. Cependant, un ajustement des doses administrées peut être requis pour des patients présentant une insuffisance rénale due au tacrolimus.
• -Les tests de mutagénicité in vitro et in vivo ne démontrent aucun signe de pouvoir mutagène du tacrolimus. Les essais de toxicité à un an, chez le rat et le babouin de même que les études de carcinogénicité à long terme sur 18 mois chez la souris et sur 24 mois chez le rat, à des doses maximales tolérées de 2,5 à 5 mg/kg, indiquent que le tacrolimus n’a aucun pouvoir carcinogène direct.
• -Les études de carcinogénicité systémiques réalisées avec du tacrolimus (souris: 18 mois, rats: 24 mois) n’ont fait apparaître aucun potentiel carcinogène.
• +Les tests de mutagénicité in vitro et in vivo ne démontrent aucun signe de pouvoir mutagène du tacrolimus. Les essais de toxicité à un an, chez le rat et le babouin de même que les études de carcinogénicité à long terme sur 18 mois chez la souris et sur 24 mois chez le rat, à des doses maximales tolérées de 2,5 à 5 mg/kg, indiquent que le tacrolimus n'a aucun pouvoir carcinogène direct.
• +Les études de carcinogénicité systémiques réalisées avec du tacrolimus (souris: 18 mois,rats: 24 mois) n'ont fait apparaître aucun potentiel carcinogène.
• -Le tacrolimus n’est pas compatible avec le PVC. Le tacrolimus est absorbé par le PVC; les poches et matériel de perfusion contenant du PVC ne doivent pas être utilisés.
• -Le tacrolimus n’est pas stable en milieu alcalin. Les combinaisons avec des préparations pharmaceutiques, en particulier des concentrés pour perfusion, formant une solution alcaline (par ex. aciclovir et ganciclovir) doivent être évitées.
• +Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC. Le tacrolimus est absorbé par le PVC; les poches et matériel de perfusion contenant du PVC ne doivent pas être utilisés.
• +Le tacrolimus n'est pas stable en milieu alcalin. Les combinaisons avec des préparations pharmaceutiques, en particulier des concentrés pour perfusion, formant une solution alcaline (par ex. aciclovir et ganciclovir) doivent être évitées.
• -Il n’y a pas de données concernant l’influence du tacrolimus sur les méthodes de diagnostic.
• +Il n'y a pas de données concernant l'influence du tacrolimus sur les méthodes de diagnostic.
• -Non ouvert, Prograf est utilisable jusqu’à la date mentionnée sur l’emballage par «EXP».
• +Non ouvert, Prograf est utilisable jusqu'à la date mentionnée sur l'emballage par «EXP».
• -Conserver à l’abri de l’humidité, à température ambiante et 15–25 °C.
• -Une fois que la protection en aluminium a été enlevée, les gélules contenues dans les blisters sont encore utilisables durant 12 mois, si conservées dans les conditions mentionnées, à l’abri de l’humidité, à température ambiante entre 15 et 25 °C.
• +Conserver à l'abri de l'humidité, à température ambiante et 15–25 °C.
• +Une fois que la protection en aluminium a été enlevée, les gélules contenues dans les blisters sont encore utilisables durant 12 mois, si conservées dans les conditions mentionnées, à l'abri de l'humidité, à température ambiante entre 15 et 25 °C.
• -Conserver en dessous de 25 °C; protéger de la lumière. Après avoir ouvert les ampoules, la solution doit être utilisée immédiatement. Les restes doivent être jetés. La solution diluée
• -est stable pendant 24 h.
• +Conserver en dessous de 25 °C; protéger de la lumière. Après avoir ouvert les ampoules, la solution doit être utilisée immédiatement. Les restes doivent être jetés. La solution diluée est stable pendant 24 h.
• -Il faut avaler les gélules aussitôt après les avoir retirées du blister. Les gélules ne doivent être sorties du blister qu’au dernier moment, juste avant la prise.
• +Il faut avaler les gélules aussitôt après les avoir retirées du blister.
• +Les gélules ne doivent être sorties du blister qu'au dernier moment, juste avant la prise.
• -Prograf caps 0,5 mg: 50, 5 × 50 (emballage hospitalier). (A)
• -Prograf caps 1 mg: 50, 5 × 50 (emballage hospitalier). (A)
• -Prograf caps 5 mg: 50, 5 × 50 (emballage hospitalier). (A)
• -Prograf conc perf 5 mg/ml amp: 10 × 1 ml. (A)
• +Prograf caps 0,5 mg: 50. (A)
• +Prograf caps 0,5 mg: 5× 50 (emballage hospitalier). (A)
• +Prograf caps 1 mg: 50. (A)
• +Prograf caps 1 mg: 5× 50 (emballage hospitalier). (A)
• +Prograf caps 5 mg: 50. (A)
• +Prograf caps 5 mg: 5× 50 (emballage hospitalier). (A)
• +Prograf conc perf 5 mg/ml amp: 10× 1 ml. (A)
• -Octobre 2014.
• +Mars 2016.