• -Hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients conformément à la composition; grossesse.
• +Hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel mutagène et tératogène (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +CellCept est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ayant occasionellement eu une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par CellCept.
• +Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ayant occasionnellement eu une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par CellCept.
• -Jusqu'à 2,8% des patients transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de CellCept par jour ont souffert d'une neutropénie sévère, alors qu'aucun patient (0%) traité par l'azathioprine n'a été attient.
• +Jusqu'à 2,8% des patients transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de CellCept par jour ont souffert d'une neutropénie sévère, alors qu'aucun patient (0%) traité par l'azathioprine n'en a été atteint.
• -La prudence est recommandée lors du passage d'un schéma d'association comportant des immunosuppresseurs interférant avec la recirculation entérohépatique du MPA (p.ex. la ciclosporine) à un schéma comportant des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet (tels que le sirolimus ou le bélatacept) ou vice-versa, car ceci pourrait modifier l'exposition au MPA. La prudence est recommandée lors de l'administration de principes actifs d'autres classes qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine), en raison de la possibilité de réduction de la concentration plasmatique et de l'efficacité de CellCept (voir «Interactions»).
• -Il est recommandé de ne pas administrer CellCept en même temps que l'azathioprine, car ces deux produits peuvent provoquer une aplasie médullaire et leur administration simultanée n'a pas été testée.
• +La prudence est recommandée lors du passage d’un schéma d’association comportant des immunosuppresseurs interférant avec la recirculation entérohépatique du MPA (p.ex. la ciclosporine) à un schéma comportant des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet (tels que le sirolimus ou le bélatacept) ou vice-versa, car ceci pourrait modifier l’exposition au MPA. La prudence est recommandée lors de l’administration de principes actifs d’autres classes qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques), en raison de la possibilité de réduction de la concentration plasmatique et de l’efficacité de CellCept (voir «Interactions»).
• +Il est recommandé de ne pas administrer CellCept en même temps que l’azathioprine, car ces deux produits peuvent provoquer une aplasie médullaire et leur administration simultanée n’a pas été testée.
• -Par rapport aux patients plus jeunes, les patients âgés peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables, par exemple de certaines infections (y compris une maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et éventuellement d'hémorragies gastro-intestinales et d'œdèmes pulmonaires (voir «Effets indésirables»).
• -Des malformations congénitales ont été rapportées. Pour de plus amples informations sur l'utilisation pendant la grossesse et l'allaitement, voir la rubrique «Grossesse/Allaitement».
• -La poudre destinée à la préparation de la suspension de CellCept contient de l'aspartame. Aussi la suspension doit-elle être administrée avec prudence aux patients présentant une phénylcétonurie.
• +Par rapport aux patients plus jeunes, les patients âgés peuvent présenter un risque accru d’effets indésirables, par exemple de certaines infections (y compris une maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et éventuellement d’hémorragies gastro-intestinales et d’œdèmes pulmonaires (voir «Effets indésirables»).
• +CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +La poudre destinée à la préparation de la suspension de CellCept contient de l’aspartame. Aussi la suspension doit-elle être administrée avec prudence aux patients présentant une phénylcétonurie.
• -L'aciclovir et ses promédicaments (le valaciclovir, par exemple), le probénécide et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire peuvent entrer en concurrence avec le MPAG au niveau de la sécrétion tubulaire. Lorsque le mycophénolate mofétil et l'aciclovir sont administrés ensemble, l'AUC du MPAG est accrue de 8,6% et celle de l'aciclovir de 17,4%. Une insuffisance rénale peut provoquer une élévation supplémentaire de la concentration des deux substances.
• -L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil à des singes entraîne un triplement de l'AUC du MPAG.
• -Lors de l'administration combinée de mycophénolate mofétil et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire, les patients doivent être étroitement surveillés.
• +L’aciclovir et ses promédicaments (le valaciclovir, par exemple), le probénécide et d’autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire peuvent entrer en concurrence avec le MPAG au niveau de la sécrétion tubulaire. Lorsque le mycophénolate mofétil et l’aciclovir sont administrés ensemble, l’AUC du MPAG est accrue de 8,6% et celle de l’aciclovir de 17,4%. Une insuffisance rénale peut provoquer une élévation supplémentaire de la concentration des deux substances.
• +L’administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil à des singes entraîne un triplement de l’AUC du MPAG.
• +Lors de l’administration combinée de mycophénolate mofétil et d’autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire, les patients doivent être étroitement surveillés.
• -Sur la base des résultats d'une étude avec doses uniques au cours de laquelle le mycophénolate mofétil (MMF) oral et le ganciclovir i.v. ont été administrés aux doses recommandées, et compte tenu des répercussions connues d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil (voir «Pharmacocinétique») et du ganciclovir, il faut s'attendre à ce que l'administration simultanée de ces deux médicaments (qui entrent en concurrence au niveau de la sécrétion tubulaire dans le rein) entraîne une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. En ce qui concerne la pharmacocinétique du MPA, il ne faut s'attendre à aucune modification notable et une adaptation de la dose de MMF n'est pas nécessaire. Les insuffisants rénaux recevant simultanément le MMF et le ganciclovir ou ses promédicaments (le valganciclovir, par exemple) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• -Anti-acides à base d'hydroxyde de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium et des inhibiteurs de la pompe à protons
• -Lors de l'administration concomitante de CellCept et d'IPP (tels que le lansoprazole et le pantoprazole), une diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique (MPA) allant jusqu'à 30% et une diminution de la Cmax allant jusqu'à 60% ont été observées. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés rénaux et dans une analyse de données épidémiologiques, les taux de réactions de rejet aigu et de perte du greffon, observés chez les patients traités par CellCept, ont été semblables chez les patients ayant reçu des IPP et chez ceux n'en ayant pas reçu.
• -Cette observation clinique peut être extrapolée aux antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium), car la diminution de l'exposition est nettement plus faible lors de l'administration concomitante de CellCept avec ceux-ci.
• +Sur la base des résultats d’une étude avec doses uniques au cours de laquelle le mycophénolate mofétil (MMF) oral et le ganciclovir i.v. ont été administrés aux doses recommandées, et compte tenu des répercussions connues d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil (voir «Pharmacocinétique») et du ganciclovir, il faut s’attendre à ce que l’administration simultanée de ces deux médicaments (qui entrent en concurrence au niveau de la sécrétion tubulaire dans le rein) entraîne une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. En ce qui concerne la pharmacocinétique du MPA, il ne faut s’attendre à aucune modification notable et une adaptation de la dose de MMF n’est pas nécessaire. Les insuffisants rénaux recevant simultanément le MMF et le ganciclovir ou ses promédicaments (le valganciclovir, par exemple) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.
• +Anti-acides à base d’hydroxyde de magnésium et d’hydroxyde d’aluminium et des inhibiteurs de la pompe à protons
• +Lors de l’administration concomitante de CellCept et d’IPP (tels que le lansoprazole et le pantoprazole), une diminution de l’exposition à l’acide mycophénolique (MPA) allant jusqu’à 30% et une diminution de la Cmax allant jusqu’à 60% ont été observées. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés rénaux et dans une analyse de données épidémiologiques, les taux de réactions de rejet aigu et de perte du greffon, observés chez les patients traités par CellCept, ont été semblables chez les patients ayant reçu des IPP et chez ceux n’en ayant pas reçu.
• +Cette observation clinique peut être extrapolée aux antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d’aluminium), car la diminution de l’exposition est nettement plus faible lors de l’administration concomitante de CellCept avec ceux-ci.
• -Du fait de la diminution de l'absorption ou de l'interruption de la circulation entéro-hépatique par la cholestyramine, l'AUC de l'acide mycophénolique est réduite de 40%. La cholestyramine ou d'autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique, tels que les antibiotiques, ne doivent être administrés que sous contrôle étroit des concentrations de MPA en raison d'une possible réduction de l'efficacité de CellCept.
• +Du fait de la diminution de l’absorption ou de l’interruption de la circulation entéro-hépatique par la cholestyramine, l’AUC de l’acide mycophénolique est réduite de 40%. La cholestyramine ou d’autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique, tels que les antibiotiques, ne doivent être administrés que sous contrôle étroit des concentrations de MPA en raison d’une possible réduction de l’efficacité de CellCept.
• -La pharmacocinétique de la cyclosporine A n'a pas été modifiée par le mycophénolate mofétil.
• -Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de CellCept et de ciclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de CellCept.
• -Inversement, il faut s'attendre à des modifications de l'exposition au MPA lorsque les patients passent de la ciclosporine A à un immunosuppresseur n'interférant pas avec le cycle entérohépatique du MPA.
• +La pharmacocinétique de la cyclosporine A n’a pas été modifiée par le mycophénolate mofétil.
• +Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l’administration concomitante de CellCept et de ciclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l’exposition au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de CellCept.
• +Inversement, il faut s’attendre à des modifications de l’exposition au MPA lorsque les patients passent de la ciclosporine A à un immunosuppresseur n’interférant pas avec le cycle entérohépatique du MPA.
• -L'administration concomitante de telmisartan et de CellCept a entraîné une réduction d'environ 30% de la concentration d'acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l'élimination du MPA par une hausse de l'expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l'expression et l'activité de l'UGT1A9. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d'effets indésirables entre les patients traités par CellCept sans telmisartan ou en association avec ce dernier n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
• +L’administration concomitante de telmisartan et de CellCept a entraîné une réduction d’environ 30% de la concentration d’acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l’élimination du MPA par une hausse de l’expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l’expression et l’activité de l’UGT1A9. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d’effets indésirables entre les patients traités par CellCept sans telmisartan ou en association avec ce dernier n’a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
• -La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de CellCept. Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle CellCept (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinyloestradiol (0,02-0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05-0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05-0,10 mg) n'a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de CellCept sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que CellCept n'influe pas sur l'effet des inhibiteurs de l'ovulation pris par voie orale (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle CellCept (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l’éthinyloestradiol (0,02-0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05-0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05-0,10 mg) n’a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de CellCept sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que CellCept n’influe pas sur l’effet des inhibiteurs de l’ovulation pris par voie orale. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de CellCept (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l'exposition à l'acide mycophénolique (AUC0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe cœur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de CellCept de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• +Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l’exposition à l’acide mycophénolique (AUC0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe cœur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l’exposition au MPA et d’adapter les doses de CellCept de sorte que l’efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• -L'administration simultanée de tacrolimus et de CellCept à des transplantés hépatiques n'a entraîné aucune modification de l'AUC et de la Cmax du MPA. On a fait une observation similaire chez des transplantés rénaux dans le cadre d'une étude récente.
• -Une autre étude menée chez des transplantés rénaux avait montré que la concentration de tacrolimus n'était apparemment pas modifiée par CellCept.
• -Cependant, l'administration répétée de CellCept (1,5 g deux fois par jour) à des patients transplantés hépatiques stables et simultanément traités par le tacrolimus a entraîné une augmentation de l'AUC du tacrolimus d'environ 20%.
• -Triméthoprime/sulfaméthoxazole, norfloxacine et métronidazole
• -La combinaison de norfloxacine et de métronidazole a provoqué une réduction de l'AUC0–48 du MPA d'environ 30% suite à une dose unique de CellCept.
• +L’administration simultanée de tacrolimus et de CellCept à des transplantés hépatiques n’a entraîné aucune modification de l’AUC et de la Cmax du MPA. On a fait une observation similaire chez des transplantés rénaux dans le cadre d’une étude récente.
• +Une autre étude menée chez des transplantés rénaux avait montré que la concentration de tacrolimus n’était apparemment pas modifiée par CellCept.
• +Cependant, l’administration répétée de CellCept (1,5 g deux fois par jour) à des patients transplantés hépatiques stables et simultanément traités par le tacrolimus a entraîné une augmentation de l’AUC du tacrolimus d’environ 20%.
• +Antibiotiques
• +Les antibiotiques visant à éliminer les bactéries intestinales productrices de β-glucuronidase (p.ex. aminosides, céphalosporines, fluoroquinolones et antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent influencer la recirculation entéro-hépatique du MPAG/MPA. Cela peut contribuer à une diminution de l’exposition systémique au MPA (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +Des informations sont disponibles sur les antibiotiques suivants:
• +Mycostatine/Tobramycine/Céfuroxime:
• +lors de l’administration orale d’un mélange de tobramycine, céfuroxime et mycostatine pour la décontamination intestinale sélective après transplantation hépatique, il y a lieu de s’attendre à une diminution d’environ 30% de l’exposition au MPA pendant l’administration des antibiotiques.
• -Une réduction de 54% des valeurs de creux plasmatique du MPA («pre-dose (trough) MPA concentrations») a été observée chez des receveurs de greffon rénal pendant la période suivant immédiatement la prise orale de ciprofloxacine ou d'amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet a tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement antibiotique et disparaît après l'interruption de celui-ci. Il est recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de CellCept de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• +Une réduction de 54% des valeurs de creux plasmatique du MPA («pre-dose (trough) MPA concentrations») a été observée chez des receveurs de greffon rénal pendant la période suivant immédiatement la prise orale de ciprofloxacine ou d’amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet a tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement antibiotique et disparaît après l’interruption de celui-ci. Il est recommandé de surveiller l’exposition au MPA et d’adapter les doses de CellCept de sorte que l’efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• +Norfloxacine et métronidazole: la norfloxacine en association avec le métronidazole a entrainé une réduction synergique de l’AUC0-48 du MPA de 30% après une dose unique de CellCept. Lorsque ces antibiotiques ont été administrés séparément, l’effet sur l’exposition systémique au MPA a été moins important.
• +Triméthoprime/sulfaméthoxazole: Aucune influence sur l’exposition systémique au MPA (AUC, Cmax) n’a été constatée lors de l’utilisation de l’association de triméthoprime/sulfaméthoxazole.
• +
• -L'administration simultanée de sevelamer et de CellCept a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC0–12 du MPA d'environ 30% et 25%, respectivement. Le sevelamer ainsi que d'autres chélateurs de phosphate ne devraient donc de préférence être administrés que deux heures au plus tôt après la prise de CellCept.
• +L’administration simultanée de sevelamer et de CellCept a entraîné une diminution de la Cmax et de l’AUC0–12 du MPA d’environ 30% et 25%, respectivement. Le sevelamer ainsi que d’autres chélateurs de phosphate ne devraient donc de préférence être administrés que deux heures au plus tôt après la prise de CellCept.
• -Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients dont les réactions immunitaires sont compromises, étant donné que la formation d'anticorps pourrait être réduite.
• +Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients dont les réactions immunitaires sont compromises, étant donné que la formation d’anticorps pourrait être réduite.
• -CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse.
• -Des effets indésirables sur le développement fœtal (y compris des malformations) sont survenus chez des rats et des lapins femelles à des doses plus faibles que celles ayant entraîné des effets indésirables chez la mère; ces doses étaient inférieures à la dose clinique recommandée.
• -Il n'a pas été effectué d'études chez la femme enceinte.
• -Des études chez le rat ont montré que le mycophénolate mofétil est éliminé dans le lait maternel. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain. Il convient donc d'arrêter l'allaitement.
• -Troubles congénitaux
• -Des malformations congénitales, dont des malformations de l'oreille, du visage, du cœur et du système nerveux, ont été rapportées lors de la surveillance post-marketing chez des enfants de patientes ayant été traitées pendant leur grossesse par du MMF en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs. Des cas de fausses-couches spontanées, surtout après une exposition au MMF pendant le premier trimestre, ont également été rapportés.
• -Chez la femme apte à la procréation, un test de grossesse (sérique ou urinaire) ayant une sensibilité d'au moins 50 mUI/ml doit avoir donné un résultat négatif au cours de la semaine précédant le début du traitement. Il est recommandé au médecin de n'instaurer le traitement par CellCept qu'après qu'un test de grossesse a donné un résultat négatif.
• -Avant le début du traitement par CellCept, pendant ce dernier ainsi qu'au cours des six semaines suivant son arrêt, la patiente doit se soumettre à une contraception efficace, et ce même en cas de stérilité dans l'anamnèse, à moins que celle-ci ne soit due à une hystérectomie. Il convient d'avoir simultanément recours à deux méthodes fiables de contraception si l'abstinence n'a pas été choisie. Si une grossesse se déclare pendant le traitement, le médecin et la patiente doivent décider ensemble s'il est souhaitable que la grossesse soit poursuivie (voir «Interactions»).
• +Grossesse
• +CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir Contre-indications).
• +Avant l'instauration du traitement, les femmes et les hommes capables de procréer doivent être informés du risque accru de fausse-couche pendant la grossesse ainsi que de malformations congénitales et être conseillés sur la prévention et la planification d'une grossesse.
• +Avant l'instauration du traitement par CellCept, les patientes en âge de procréer doivent présenter deux tests de grossesse sériques ou urinaires négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml; le deuxième test doit être réalisé 8-10 jours après le premier test et immédiatement avant le début de l'utilisation de CellCept. Des tests de grossesse doivent être répétés lors des visites routinières de contrôle. Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de survenue d'une grossesse. En raison du potentiel mutagène et tératogène de CellCept, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables, dont au moins une méthode hautement efficace, avant l'instauration du traitement par CellCept, pendant le traitement et durant les six semaines qui suivent la fin du traitement, à moins que l'abstinence sexuelle soit la méthode de contraception choisie par la patiente. Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d'utiliser des préservatifs pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. Cela s'applique non seulement aux hommes capables de procréer, mais aussi aux hommes ayant subi une vasectomie, car le risque de passage dans le liquide séminal existe également chez ces derniers. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines des hommes traités d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 90 jours qui suivent la dernière dose de CellCept.
• +Dans le cadre de l'étude observationnelle post-commercialisation, des malformations congénitales, dont certaines sont des malformations multiples, ont été décrites chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse. Les malformations déclarées le plus fréquemment ont été les suivantes:
• +·malformations faciales, p.ex. fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme orbital;
• +·anomalies de l'oreille (p.ex. oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente) et de l'œil (p.ex. colobome, microphtalmie);
• +·malformations des doigts (p.ex. polydactylie, syndactylie, brachydactylie);
• +·anomalies cardiaques, p.ex. communications interauriculaire et interventriculaire;
• +·malformations de l'œsophage (p.ex. atrésie œsophagienne);
• +·malformations du système nerveux (p.ex. spina bifida).
• +Dans la littérature médicale spécialisée, des malformations ont été décrites chez 23% à 27% des naissances vivantes après une exposition des femmes au mycophénolate mofétil pendant la grossesse. En comparaison, le risque de malformations est estimé à environ 2% dans la population globale et à environ 4% à 5% chez les femmes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et ayant été traitées par d'autres immunosuppresseurs que le mycophénolate mofétil.
• +Des fausses couches spontanées sont survenues chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, essentiellement au cours du premier trimestre de la grossesse (voir «Effets indésirables, étude observationnelle post-commercialisation»). Dans la littérature médicale spécialisée, ce risque est compris entre 45% et 49% après exposition au mycophénolate mofétil, comparé à un taux compris entre 12% et 33% chez les femmes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et ayant été traitées par d'autres immunosuppresseurs.
• +Les expérimentations animales ont montré une toxicité de reproduction/tératogénicité chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +En raison de son potentiel d'effets indésirables sévères chez le nourrisson, CellCept est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
• +Des études chez le rat ont montré que le mycophénolate mofétil est éliminé dans le lait maternel. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain.
• -Tumeurs malignes
• -Les patients recevant CellCept en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Une affection lymphoproliférative ou un lymphome se sont développés chez 0,4% à 1% des patients ayant reçu CellCept (2 ou 3 g) avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, et ayant été suivis pendant un an au maximum.
• -Lors d'études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, le taux de lymphomes était de 3,9% pour un suivi moyen de 42 mois.
• -Des tumeurs cutanées autres que des mélanomes sont survenues chez 1,6% à 4,2% des patients; d'autres types de tumeurs ont été observés chez 0,7% à 2,1% des patients. Les données à trois ans sur l'innocuité du traitement chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont fait apparaître aucune modification inattendue de la fréquence des tumeurs malignes par rapport aux données à un an. La durée du suivi chez les transplantés hépatiques a été d'un an au minimum, mais de moins de trois ans.
• -Infections opportunistes
• -Tous les transplantés sont exposés à un risque accru d'infection opportuniste, ce risque augmentant avec l'intensité du traitement immunosuppressif.
• -Chez les transplantés rénaux et hépatiques, l'incidence globale des infections opportunistes sous CellCept et sous azathioprine a été comparable.
• -Chez les transplantés cardiaques, l'incidence globale des infections opportunistes sous CellCept a été d'environ 10% plus élevée que sous azathioprine.
• -Chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes courantes les plus fréquentes observées sous CellCept (2 g ou 3 g par jour) ont été les candidoses des muqueuses, une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus (CMV) et des infections à herpes simplex. La proportion de patients avec virémie ou syndrome à CMV a été de 13,5%.
• -Une septicémie (due généralement au cytomégalovirus) est survenue un peu plus souvent chez les transplantés rénaux traités par CellCept que chez les patients témoins et s'est également avérée un peu plus fréquente sous 3 g de CellCept par jour que sous 2 g par jour. Dans l'étude contrôlée chez les transplantés cardiaques, il n'y a pas eu de différence au niveau de l'incidence des septicémies entre patients traités par CellCept et patients témoins.
• -Lors de la prévention des réactions de rejet de greffe de rein par CellCept ou un produit de comparaison, tous deux associés à d'autres immunosuppresseurs, les infections à issue fatale sont survenues avec la même incidence (<2%).
• -Dans l'étude contrôlée sur la prévention des réactions de rejet, les infections et septicémies à issue fatale chez les transplantés cardiaques recevant CellCept ou l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs sont survenues avec une fréquence de respectivement 1,7% (CellCept) et 3,8% (azathioprine).
• -Des infections urinaires ont été observées fréquemment chez les transplantés rénaux de tous les groupes thérapeutiques, mais plus fréquemment chez les patients sous CellCept que chez ceux sous azathioprine ou placebo.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -La diarrhée s'est révélée plus fréquente chez les transplantés rénaux ou cardiaques traités par CellCept que chez ceux sous azathioprine ou placebo. Il en a été de même des vomissements. Ces effets indésirables touchant le tube digestif ont été plus fréquents chez les transplantés rénaux sous 3 g de CellCept par jour que chez ceux sous 2 g par jour.
• -Myélosuppression
• -Une leucopénie est survenue plus fréquemment chez les transplantés rénaux sous CellCept que chez ceux des groupes témoins. Elle a été la plus fréquente chez les patients ayant reçu 3 g de mycophénolate mofétil par jour.
• -En revanche, chez les transplantés cardiaques, la leucopénie a été plus fréquente sous azathioprine que sous CellCept.
• -Jusqu'à 1,5% des transplantés rénaux auxquels CellCept a été administré au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une grave neutropénie (ANC <500/µl).
• -Jusqu'à 2,8% des transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de CellCept par jour au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une neutropénie sévère, tandis que cela n'a été le cas chez aucun des patients sous azathioprine.
• -Les effets indésirables signalés chez >10% et chez 3%-<10% des patients traités par CellCept dans les études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale (3 études, avec 2 g et 3 g), après transplantation cardiaque (1 étude) et après transplantation hépatique (1 étude) sont énumérés ci-après.
• -Etudes chez des transplantés rénaux traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 1483, dont 991 traités par CellCept)
• +Les effets indésirables signalés chez >10% et chez 3%-<10% des patients traités par CellCept dans les études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale (3 études, avec 2 g et 3 g), après transplantation cardiaque (1 étude), après transplantation hépatique (1 étude) et après la commercialisation sont énumérés ci-après.
• +Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, >1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Etudes chez des transplantés rénaux traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 1483, dont 991 traités par CellCept) et données post-commercialisation
• -Très fréquemment: Infections (20,9%), septicémie (19,7%).
• +Très fréquents: Infections (20,9%), septicémie (19,7%).
• -Très fréquemment: Anémie (25,8%), anémie hypochrome (11,5%), leucocytose (10,9%), leucopénie (34,5%), thrombopénie (10,1%).
• -Fréquemment: Ecchymoses, polycythémie, hémorragies.
• +Très fréquents: Anémie (25,8%), anémie hypochrome (11,5%), leucocytose (10,9%), leucopénie (34,5%), thrombopénie (10,1%).
• +Fréquents: Ecchymoses, polycythémie, hémorragies.
• -Fréquemment: Diabète sucré, troubles fonctionnels de la parathyroïde.
• +Fréquents: Diabète sucré, troubles fonctionnels de la parathyroïde.
• -Très fréquemment: Hypercholestérolémie (12,8%), hyperglycémie (12,4%), hyperkaliémie (10,3%), hypokaliémie (10,1%), hypophosphatémie (15,8%).
• -Fréquemment: Déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, acidose, augmentation du taux de créatinine, hypercalcémie, hyperlipémie, hyperuricémie, prise de poids.
• +Très fréquents: Hypercholestérolémie (12,8%), hyperglycémie (12,4%), hyperkaliémie (10,3%), hypokaliémie (10,1%), hypophosphatémie (15,8%).
• +Fréquents: Déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, acidose, augmentation du taux de créatinine, hypercalcémie, hyperlipémie, hyperuricémie, prise de poids.
• -Fréquemment: Anxiété, dépression.
• +Fréquents: Anxiété, dépression.
• -Très fréquemment: Vertiges (11,2%), troubles du sommeil (11,8%), tremblement (11,8%), céphalées (21,1%).
• -Fréquemment: Paresthésies, somnolence.
• +Très fréquents: Vertiges (11,2%), troubles du sommeil (11,8%), tremblement (11,8%), céphalées (21,1%).
• +Fréquents: Paresthésies, somnolence.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• +* en cas de naissances vivantes.
• +** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• +
• -Fréquemment: Conjonctivite, amblyopie, cataracte.
• +Fréquents: Conjonctivite, amblyopie, cataracte.
• -Très fréquemment: Hypertension (32,4%).
• -Fréquemment: Angor, fibrillation auriculaire, hypotension orthostatique, hypotension, tachycardie, thromboses, vasodilatation, palpitations.
• +Très fréquents: Hypertension (32,4%).
• +Fréquents: Angor, fibrillation auriculaire, hypotension orthostatique, hypotension, tachycardie, thromboses, vasodilatation, palpitations.
• -Très fréquemment: Toux accrue (15,5%), dyspnée (17,3%), pharyngite (11,2%), bronchite (11,9%), pneumonie (10,6%).
• -Fréquemment: Œdème pulmonaire, asthme, épanchement pleural, rhinite, sinusite.
• +Très fréquents: Toux accrue (15,5%), dyspnée (17,3%), pharyngite (11,2%), bronchite (11,9%), pneumonie (10,6%).
• +Fréquents: Œdème pulmonaire, asthme, épanchement pleural, rhinite, sinusite.
• -Très fréquemment: Constipation (22,9%), diarrhée (36,1%), dyspepsie (17,6%), candidose buccale (12,1%), nausées (23,6%), vomissements (13,6%), douleurs abdominales (27,6%).
• -Fréquemment: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, œsophagite, stomatite, flatulences, hémorragies gastro-intestinales, candidose gastro-intestinale, iléus, gastrite, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• +Très fréquents: Constipation (22,9%), diarrhée (36,1%), dyspepsie (17,6%), candidose buccale (12,1%), nausées (23,6%), vomissements (13,6%), douleurs abdominales (27,6%).
• +Fréquents: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, œsophagite, stomatite, flatulences, hémorragies gastro-intestinales, candidose gastro-intestinale, iléus, gastrite, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• -Fréquemment: Troubles de la fonction hépatique, hépatite, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (gamma-glutamyltransférase, lactate-déshydrogénase, SGOT et SGPT).
• +Fréquents: Troubles de la fonction hépatique, hépatite, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (gamma-glutamyltransférase, lactate-déshydrogénase, SGOT et SGPT).
• -Très fréquemment: Acné (10,1%), infection à herpes simplex (18,2%).
• -Fréquemment: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, alopécie, zona, hirsutisme, exanthème.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très fréquemment: Dorso-lombalgies (12,1%).
• -Fréquemment: Arthralgies, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie.
• +Très fréquents: Acné (10,1%), infection à herpès simplex (18,2%).
• +Fréquents: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, alopécie, zona, hirsutisme, exanthème.
• +Troubles musculo-squelettiques
• +Très fréquents: Dorso-lombalgies (12,1%).
• +Fréquents: Arthralgies, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie.
• -Très fréquemment: Infections urinaires (45,5%), hématurie (14,0%), nécrose tubulaire (10,0%).
• -Fréquemment: Dysurie, miction impérieuse, albuminurie, hydronéphrose, pyélonéphrite.
• +Très fréquents: Infections urinaires (45,5%), hématurie (14,0%), nécrose tubulaire (10,0%).
• +Fréquents: Dysurie, miction impérieuse, albuminurie, hydronéphrose, pyélonéphrite.
• -Fréquemment: Impuissance.
• +Fréquents: Impuissance.
• -Très fréquemment: Asthénie (16,1%), fièvre (23,3%), douleurs mammaires (13,4%), douleurs indéterminées (33,0%), œdèmes (12,2%).
• -Fréquemment: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes.
• -Etude chez des transplantés cardiaques traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 578, dont 289 traités par CellCept)
• +Très fréquents: Asthénie (16,1%), fièvre (23,3%), douleurs mammaires (13,4%), douleurs indéterminées (33,0%), œdèmes (12,2%).
• +Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes.
• +Etude chez des transplantés cardiaques traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 578, dont 289 traités par CellCept) et données post-commercialisation
• -Très fréquemment: Infections (25,6%), septicémie (18,7%).
• +Très fréquents: Infections (25,6%), septicémie (18,7%).
• -Très fréquemment: Anémie (42,9%), anémie hypochrome (24,6%), leucocytose (40,5%), leucopénie (30,4%), thrombopénie (23,5%), ecchymoses (16,6%).
• -Fréquemment: Pétéchies, augmentation du taux de prothrombine, prolongation du temps de thromboplastine, hémorragies.
• +Très fréquents: Anémie (42,9%), anémie hypochrome (24,6%), leucocytose (40,5%), leucopénie (30,4%), thrombopénie (23,5%), ecchymoses (16,6%).
• +Fréquents: Pétéchies, augmentation du taux de prothrombine, prolongation du temps de thromboplastine, hémorragies.
• -Fréquemment: Diabète sucré, syndrome de Cushing, hypothyroïdie.
• +Fréquents: Diabète sucré, syndrome de Cushing, hypothyroïdie.
• -Très fréquemment: Hypercholestérolémie (41,2%), hyperglycémie (46,7%), hyperkaliémie (14,5%), hypokaliémie (31,8%), acidose (14,2%), taux accru d'azote uréique sanguin (34,6%), augmentation du taux de créatinine (39,4%), hyperlipémie (10,7%), hyperuricémie (16,3%), hypervolémie (16,6%), hypomagnésémie (18,3%), hyponatrémie (11,4%), prise de poids (15,6%).
• -Fréquemment: Déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, alcalose, goutte, hypochlorémie, hypophosphatémie, hypoxie, acidose respiratoire, soif, perte de poids.
• +Très fréquents: Hypercholestérolémie (41,2%), hyperglycémie (46,7%), hyperkaliémie (14,5%), hypokaliémie (31,8%), acidose (14,2%), taux accru d'azote uréique sanguin (34,6%), augmentation du taux de créatinine (39,4%), hyperlipémie (10,7%), hyperuricémie (16,3%), hypervolémie (16,6%), hypomagnésémie (18,3%), hyponatrémie (11,4%), prise de poids (15,6%).
• +Fréquents: Déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, alcalose, goutte, hypochlorémie, hypophosphatémie, hypoxie, acidose respiratoire, soif, perte de poids.
• -Très fréquemment: Anxiété (28,4%), agitation (13,1%), confusion mentale (13,5%), dépression (15,6%).
• -Fréquemment: Instabilité émotionnelle, hallucinations, troubles de la pensée.
• +Très fréquents: Anxiété (28,4%), agitation (13,1%), confusion mentale (13,5%), dépression (15,6%).
• +Fréquents: Instabilité émotionnelle, hallucinations, troubles de la pensée.
• -Très fréquemment: Vertiges (28,7%), troubles du sommeil (40,8%), tremblement (24,2%), paresthésies (20,8%), somnolence (11,1%), céphalées (54,3%).
• -Fréquemment: Convulsions, neuropathie, vertiges.
• +Très fréquents: Vertiges (28,7%), troubles du sommeil (40,8%), tremblement (24,2%), paresthésies (20,8%), somnolence (11,1%), céphalées (54,3%).
• +Fréquents: Convulsions, neuropathie, vertiges.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• +* en cas de naissances vivantes.
• +** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• +
• -Très fréquemment: Amblyopie (14,9%).
• -Fréquemment: Conjonctivite, troubles de la vision, hémorragies oculaires.
• +Très fréquents: Amblyopie (14,9%).
• +Fréquents: Conjonctivite, troubles de la vision, hémorragies oculaires.
• -Fréquemment: Surdité, otalgies, acouphènes.
• +Fréquents: Surdité, otalgies, acouphènes.
• -Très fréquemment: Hypertension (77,5%), troubles du rythme cardiaque (19,0%), bradycardie (17,3%), hypotension (32,5%), insuffisance cardiaque aiguë (11,8%), épanchement péricardique (15,9%).
• -Fréquemment: Angor, hypotension orthostatique, extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardies supraventriculaires et ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque chronique, hypertension pulmonaire, syncopes, spasmes vasculaires, pression veineuse accrue.
• +Très fréquents: Hypertension (77,5%), troubles du rythme cardiaque (19,0%), bradycardie (17,3%), hypotension (32,5%), insuffisance cardiaque aiguë (11,8%), épanchement péricardique (15,9%).
• +Fréquents: Angor, hypotension orthostatique, extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardies supraventriculaires et ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque chronique, hypertension pulmonaire, syncopes, spasmes vasculaires, pression veineuse accrue.
• -Très fréquemment: Toux accrue (31,1%), dyspnée (36,7%), pharyngite (18,3%), asthme (11,1%), rhinite (19,0%), épanchement pleural (17,0%), sinusite (26,0%), pneumonie (10,7%).
• -Fréquemment: Œdème pulmonaire, apnée, atélectasie, bronchite, épistaxis, hémoptysie, hoquet, néoplasies, pneumothorax, expectorations accrues, modifications de la voix.
• +Très fréquents: Toux accrue (31,1%), dyspnée (36,7%), pharyngite (18,3%), asthme (11,1%), rhinite (19,0%), épanchement pleural (17,0%), sinusite (26,0%), pneumonie (10,7%).
• +Fréquents: Œdème pulmonaire, apnée, atélectasie, bronchite, épistaxis, hémoptysie, hoquet, néoplasies, pneumothorax, expectorations accrues, modifications de la voix.
• -Très fréquemment: Constipation (41,2%), diarrhée (45,3%), dyspepsie (18,7%), candidose buccale (11,4%), nausées (54,0%), vomissements (33,9%), flatulences (13,8%), douleurs abdominales (33,9%).
• -Fréquemment: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, œsophagite, stomatite, dysphagie, méléna, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• +Très fréquents: Constipation (41,2%), diarrhée (45,3%), dyspepsie (18,7%), candidose buccale (11,4%), nausées (54,0%), vomissements (33,9%), flatulences (13,8%), douleurs abdominales (33,9%).
• +Fréquents: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, œsophagite, stomatite, dysphagie, méléna, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• -Très fréquemment: Taux accrus d'enzymes hépatiques (lactate déshydrogénase (23,2%), SGOT (17,3%), SGPT (15,6%)), bilirubinémie (18,0%).
• -Fréquemment: Augmentation de la phosphatase alcaline, troubles de la fonction hépatique, ictère.
• +Très fréquents: Taux accrus d'enzymes hépatiques (lactate déshydrogénase (23,2%), SGOT (17,3%), SGPT (15,6%)), bilirubinémie (18,0%).
• +Fréquents: Augmentation de la phosphatase alcaline, troubles de la fonction hépatique, ictère.
• -Très fréquemment: Acné (12,1%), infection à herpes simplex (20,4%), zona (10,7%), exanthème (22,2%).
• -Fréquemment: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, saignements, cellulite, troubles de la cicatrisation.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très fréquemment: Crampes dans les membres inférieurs (16,6%), myalgies (12,5%), dorso-lombalgies (34,6%), myasthénie (12,5%).
• -Fréquemment: Arthralgies, douleurs dans la nuque.
• +Très fréquents: Acné (12,1%), infection à herpès simplex (20,4%), zona (10,7%), exanthème (22,2%).
• +Fréquents: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, saignements, cellulite, troubles de la cicatrisation.
• +Troubles musculo-squelettiques
• +Très fréquents: Crampes dans les membres inférieurs (16,6%), myalgies (12,5%), dorso-lombalgies (34,6%), myasthénie (12,5%).
• +Fréquents: Arthralgies, douleurs dans la nuque.
• -Très fréquemment: Infections urinaires (13,2%), troubles de la fonction rénale (21,8%), oligurie (14,2%).
• -Fréquemment: Dysurie, miction impérieuse, hématurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence urinaire, rétention urinaire.
• +Très fréquents: Infections urinaires (13,2%), troubles de la fonction rénale (21,8%), oligurie (14,2%).
• +Fréquents: Dysurie, miction impérieuse, hématurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence urinaire, rétention urinaire.
• -Fréquemment: Impuissance.
• +Fréquents: Impuissance.
• -Très fréquemment: Asthénie (43,3%), fièvre (47,4%), douleurs mammaires (26,3%), douleurs indéterminées (75,8%), œdèmes (26,6%).
• -Fréquemment: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes, pâleur.
• -Etude chez des transplantés hépatiques traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 564, dont 277 traités par CellCept)
• +Très fréquents: Asthénie (43,3%), fièvre (47,4%), douleurs mammaires (26,3%), douleurs indéterminées (75,8%), œdèmes (26,6%).
• +Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes, pâleur.
• +Etude chez des transplantés hépatiques traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 564, dont 277 traités par CellCept) et après la commercialisation
• -Très fréquemment: Infections (27,1%), septicémie (27,4%).
• +Très fréquents: Infections (27,1%), septicémie (27,4%).
• -Très fréquemment: Anémie (43,0%), anémie hypochrome (13,7%), leucocytose (22,4%), leucopénie (45,8%), thrombopénie (38,3%).
• -Fréquemment: Ecchymoses, pancytopénie, prolongement du temps de prothrombine, hémorragies.
• +Très fréquents: Anémie (43,0%), anémie hypochrome (13,7%), leucocytose (22,4%), leucopénie (45,8%), thrombopénie (38,3%).
• +Fréquents: Ecchymoses, pancytopénie, prolongement du temps de prothrombine, hémorragies.
• -Fréquemment: Diabète sucré.
• +Fréquents: Diabète sucré.
• -Très fréquemment: Taux accru d'azote uréique sanguin (10,1%), taux accru de créatinine (19,9%), hyperglycémie (43,7%), hyperkaliémie (22,0%), hypocalcémie (30,0%), hypokaliémie (37,2%), hypoglycémie (10,5%), hypomagnésémie (39,0%), hypophosphatémie (14,4%), hypoprotéinémie (13,4%).
• -Fréquemment: Acidose, déshydratation, hypercholestérolémie, hyperlipémie, hyperphosphatémie, hypervolémie, hyponatrémie, hypoxie, hypovolémie, prise de poids, perte de poids.
• +Très fréquents: Taux accru d'azote uréique sanguin (10,1%), taux accru de créatinine (19,9%), hyperglycémie (43,7%), hyperkaliémie (22,0%), hypocalcémie (30,0%), hypokaliémie (37,2%), hypoglycémie (10,5%), hypomagnésémie (39,0%), hypophosphatémie (14,4%), hypoprotéinémie (13,4%).
• +Fréquents: Acidose, déshydratation, hypercholestérolémie, hyperlipémie, hyperphosphatémie, hypervolémie, hyponatrémie, hypoxie, hypovolémie, prise de poids, perte de poids.
• -Très fréquemment: Anxiété (19,5%), confusion mentale (17,3%), dépression (17,3%).
• -Fréquemment: Psychose, pensées anormales, délire, excitation.
• +Très fréquents: Anxiété (19,5%), confusion mentale (17,3%), dépression (17,3%).
• +Fréquents: Psychose, pensées anormales, délire, excitation.
• -Très fréquemment: Obnubilation (16,2%), insomnie (52,3%), paresthésies (15,2%), tremblement (33,9%), céphalées (53,8%).
• -Fréquemment: Convulsions, sécheresse buccale, hypoesthésie, neuropathie, somnolence.
• +Très fréquents: Obnubilation (16,2%), insomnie (52,3%), paresthésies (15,2%), tremblement (33,9%), céphalées (53,8%).
• +Fréquents: Convulsions, sécheresse buccale, hypoesthésie, neuropathie, somnolence.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• +* en cas de naissances vivantes.
• +** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• +
• -Fréquemment: Troubles de la vision, amblyopie, conjonctivite.
• +Fréquents: Troubles de la vision, amblyopie, conjonctivite.
• -Fréquemment: Surdité.
• +Fréquents: Surdité.
• -Très fréquemment: Hypertension (62,1%), hypotension (18,4%), tachycardie (22,0%).
• -Fréquemment: Thrombose artérielle, fibrillation auriculaire, arythmies, bradycardie, vasodilatation, syncope.
• +Très fréquents: Hypertension (62,1%), hypotension (18,4%), tachycardie (22,0%).
• +Fréquents: Thrombose artérielle, fibrillation auriculaire, arythmies, bradycardie, vasodilatation, syncope.
• -Très fréquemment: Atélectasie (13,0%), exacerbation de la toux (15,9%), dyspnée (31,0%), pharyngite (14,1%), épanchement pleural (34,3%), pneumonie (13,7%), sinusite (11,2%).
• -Fréquemment: Asthme, bronchite, épistaxis, hyperventilation, pneumothorax, œdème pulmonaire, candidose des voies respiratoires, rhinite.
• +Très fréquents: Atélectasie (13,0%), exacerbation de la toux (15,9%), dyspnée (31,0%), pharyngite (14,1%), épanchement pleural (34,3%), pneumonie (13,7%), sinusite (11,2%).
• +Fréquents: Asthme, bronchite, épistaxis, hyperventilation, pneumothorax, œdème pulmonaire, candidose des voies respiratoires, rhinite.
• -Très fréquemment: Anorexie (25,3%), constipation (37,9%), diarrhée (51,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (12,6%), nausées (54,5%), vomissements (32,9%), candidose buccale (10,1%), hernies (11,6%), péritonite (10,1%), ascite (24,2%), augmentation du volume de l'abdomen (18,8%), douleurs abdominales (62,5%).
• -Fréquemment: Dysphagie, gastrite, hémorragies gastro-intestinales, iléus, méléna, ulcères buccaux, œsophagite, troubles rectaux, ulcère gastrique.
• +Très fréquents: Anorexie (25,3%), constipation (37,9%), diarrhée (51,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (12,6%), nausées (54,5%), vomissements (32,9%), candidose buccale (10,1%), hernies (11,6%), péritonite (10,1%), ascite (24,2%), augmentation du volume de l'abdomen (18,8%), douleurs abdominales (62,5%).
• +Fréquents: Dysphagie, gastrite, hémorragies gastro-intestinales, iléus, méléna, ulcères buccaux, œsophagite, troubles rectaux, ulcère gastrique.
• -Très fréquemment: Cholangite (14,1%), ictère cholestatique (11,9%), hépatite (13,0%), bilirubinémie (14,4%), anomalies des valeurs hépatiques (24,9%).
• -Fréquemment: Jaunisse, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (SGOT et SGPT).
• +Très fréquents: Cholangite (14,1%), ictère cholestatique (11,9%), hépatite (13,0%), bilirubinémie (14,4%), anomalies des valeurs hépatiques (24,9%).
• +Fréquents: Jaunisse, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (SGOT et SGPT).
• -Très fréquemment: Prurit (14,1%), éruption cutanée (17,7%), sudation (10,8%), troubles de la cicatrisation (10,5%).
• -Fréquemment: Acné, dermatite d'origine fongique, saignements, infection à herpes simplex, zona, hirsutisme, tumeurs cutanées bénignes, ulcères cutanés, exanthème vésiculo-bulleux, cellulite, œdème scrotal, abcès.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très fréquemment: dorso-lombalgies (46,6%).
• -Fréquemment: Arthralgies, douleurs dans la nuque, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie, ostéoporose.
• +Très fréquents: Prurit (14,1%), éruption cutanée (17,7%), sudation (10,8%), troubles de la cicatrisation (10,5%).
• +Fréquents: Acné, dermatite d'origine fongique, saignements, infection à herpès simplex, zona, hirsutisme, tumeurs cutanées bénignes, ulcères cutanés, exanthème vésiculo-bulleux, cellulite, œdème scrotal, abcès.
• +Troubles musculo-squelettiques
• +Très fréquents: dorso-lombalgies (46,6%).
• +Fréquents: Arthralgies, douleurs dans la nuque, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie, ostéoporose.
• -Très fréquemment: Trouble de la fonction rénale (25,6%), oligurie (17,0%), infections des voies urinaires (18,1%).
• -Fréquemment: Défaillance rénale aiguë, dysurie, hématurie, défaillance rénale, pollakiurie, incontinence urinaire.
• +Très fréquents: Trouble de la fonction rénale (25,6%), oligurie (17,0%), infections des voies urinaires (18,1%).
• +Fréquents: Défaillance rénale aiguë, dysurie, hématurie, défaillance rénale, pollakiurie, incontinence urinaire.
• -Très fréquemment: Asthénie (35,4%), frissons (10,8%), fièvre (52,3%), douleurs thoraciques (15,9%), douleurs indéterminées (74,0%), œdèmes (28,2%).
• -Fréquemment: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, sensation de malaise.
• +Très fréquents: Asthénie (35,4%), frissons (10,8%), fièvre (52,3%), douleurs thoraciques (15,9%), douleurs indéterminées (74,0%), œdèmes (28,2%).
• +Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, sensation de malaise.
• +Autres informations sur des effets indésirables sélectionnés
• +Tumeurs malignes
• +Les patients recevant CellCept en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une affection lymphoproliférative ou un lymphome se sont développés chez 0,4% à 1% des patients ayant reçu CellCept (2 ou 3 g) avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, et ayant été suivis pendant un an au maximum.
• +Lors d'études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, le taux de lymphomes était de 3,9% pour un suivi moyen de 42 mois.
• +Des tumeurs cutanées autres que des mélanomes sont survenues chez 1,6% à 4,2% des patients; d'autres types de tumeurs ont été observés chez 0,7% à 2,1% des patients. Les données à trois ans sur l'innocuité du traitement chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont fait apparaître aucune modification inattendue de la fréquence des tumeurs malignes par rapport aux données à un an. La durée du suivi chez les transplantés hépatiques a été d'un an au minimum, mais de moins de trois ans.
• +Infections opportunistes
• +Tous les transplantés sont exposés à un risque accru d'infection opportuniste, ce risque augmentant avec l'intensité du traitement immunosuppressif.
• +Chez les transplantés rénaux et hépatiques, l'incidence globale des infections opportunistes sous CellCept et sous azathioprine a été comparable.
• +Chez les transplantés cardiaques, l'incidence globale des infections opportunistes sous CellCept a été d'environ 10% plus élevée que sous azathioprine.
• +Chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes courantes les plus fréquentes observées sous CellCept (2 g ou 3 g par jour) ont été les candidoses des muqueuses, une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus (CMV) et des infections à herpès simplex. La proportion de patients avec virémie ou syndrome à CMV a été de 13,5%.
• +Une septicémie (due généralement au cytomégalovirus) est survenue un peu plus souvent chez les transplantés rénaux traités par CellCept que chez les patients témoins et s'est également avérée un peu plus fréquente sous 3 g de CellCept par jour que sous 2 g par jour. Dans l'étude contrôlée chez les transplantés cardiaques, il n'y a pas eu de différence au niveau de l'incidence des septicémies entre patients traités par CellCept et patients témoins.
• +Lors de la prévention des réactions de rejet de greffe de rein par CellCept ou un produit de comparaison, tous deux associés à d'autres immunosuppresseurs, les infections à issue fatale sont survenues avec la même incidence (<2%).
• +Dans l'étude contrôlée sur la prévention des réactions de rejet, les infections et septicémies à issue fatale chez les transplantés cardiaques recevant CellCept ou l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs sont survenues avec une fréquence de respectivement 1,7% (CellCept) et 3,8% (azathioprine).
• +Des infections urinaires ont été observées fréquemment chez les transplantés rénaux de tous les groupes thérapeutiques, mais plus fréquemment chez les patients sous CellCept que chez ceux sous azathioprine ou placebo.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +La diarrhée s'est révélée plus fréquente chez les transplantés rénaux ou cardiaques traités par CellCept que chez ceux sous azathioprine ou placebo. Il en a été de même des vomissements. Ces effets indésirables touchant le tube digestif ont été plus fréquents chez les transplantés rénaux sous 3 g de CellCept par jour que chez ceux sous 2 g par jour.
• +Myélosuppression
• +Une leucopénie est survenue plus fréquemment chez les transplantés rénaux sous CellCept que chez ceux des groupes témoins. Elle a été la plus fréquente chez les patients ayant reçu 3 g de mycophénolate mofétil par jour.
• +En revanche, chez les transplantés cardiaques, la leucopénie a été plus fréquente sous azathioprine que sous CellCept.
• +Jusqu'à 1,5% des transplantés rénaux auxquels CellCept a été administré au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une grave neutropénie (ANC <500/µl).
• +Jusqu'à 2,8% des transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de CellCept par jour au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une neutropénie sévère, tandis que cela n'a été le cas chez aucun des patients sous azathioprine.
• +
• -Des malformations congénitales, dont des malformations de l'oreille, du visage, du cœur et du système nerveux ont été rapportées chez des enfants de patientes ayant été traitées pendant leur grossesse par du MMF en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs. Des cas de fausses-couches spontanées, surtout après une exposition au MMF pendant le premier trimestre, ont également été rapportés.
• +Après commercialisation, des malformations congénitales ont été observées chez des enfants de patientes exposées à CellCept en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse (cf. «Grossesse»)
• +Grossesse, puerperium et phase périnatale:
• +Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre (cf. «Grossesse»).
• -La détermination de la demi-vie d'élimination (t½) du MPA est rendue difficile par la présence d'un cycle entéro-hépatique. La demi-vie apparente est d'environ 16-18 heures.
• -L'élimination du MPA dépend de différentes protéines de transport. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2 = multidrug resistance-associated protein 2) participent à l'excrétion du MPA; des isoformes de l'OATP, la MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP = breast cancer resistance protein) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP1) peut également transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux d'anions organiques.
• +La détermination de la demi-vie d'élimination (t½) du MPA est rendue difficile par la présence d'un cycle entéro-hépatique. La demi-vie apparente est d'environ 16-18 heures. L'élimination du MPA dépend de différentes protéines de transport. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2 = multidrug resistance-associated protein 2) participent à l'excrétion du MPA; des isoformes de l'OATP, la MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP = breast cancer resistance protein) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP1) peut également transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux d'anions organiques.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -53337 (capsules), 53338 (comprimés pelliculés), 54701 (poudre pour suspension buvable), 54688 (lyophilisat pour solution pour perfusion), (Swissmedic)
• +53337 (capsules), 53338 (comprimés pelliculés), 54701 (poudre pour suspension buvable), 54688 (lyophilisat pour solution pour perfusion), (Swissmedic).
• -CellCept Capsules à 250 mg: 300 (3× 100) [B]
• -CellCept Comprimés pelliculés à 500 mg: 150 (3× 50) [B]
• +CellCept Capsules à 250 mg: 100, 300 ainsi qu’emballage multiple de 300 (3× 100) [B]
• +CellCept Comprimés pelliculés à 500 mg: 50, 150 ainsi qu’emballage multiple de 150 (3× 50) [B]
• -Mai 2015.
• +Février 2016.