• -Principe actif: Atovaquonum (Hydroxynaphtoquinone).
• -Excipients: Saccharinum, Aromatica, Vanillinum, Conserv.: Alcohol benzylicus, Excip. ad suspensionem pro 5 ml.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -5 ml de suspension contiennent 750 mg d’atovaquone.
• -
• +Principes actifs
• +Atovaquone.
• +Excipients
• +Alcool benzylique (50 mg/5 mL), gomme de xanthane, poloxamère 188, saccharine sodique (correspondant à 0,95 mg de sodium/5mL), arôme multi-fruits (contient entre autres de l'huile d'orange douce, de l'huile d'orange concentrée, du propylène glycol, de l'alcool benzylique (0,66 mg/5mL), de la vanilline, de l'acétaldéhyde, de l'acétate d'amyle, du butyrate d'éthyle), eau purifiée.
• +
• +
• -– Prévention de la pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC) chez les patients hypersensibles au cotrimoxazol.
• -L’expérience clinique est limitée aux patients infectés par le VIH qui présentent un risque particulier de PPC (par exemple, un nombre de lymphocytes CD4 <200/mm² ou 15% du nombre des lymphocytes ou un antécédent de PPC) et qui sont également hypersensibles au cotrimoxazol.
• -– Traitement de la pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC) aiguë, légère ou de gravité moyenne (gradient d’oxygène artériel alvéolaire [(A-a) DO2] ≤45 mm Hg (6 kPa) et pression d’oxygène artériel (PaO2) ≥60 mm Hg (8 kPa) sous inspiration d’air ambiant) chez les patients hypersensibles au cotrimoxazol.
• +·Prévention de la pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC) chez les patients hypersensibles au cotrimoxazol.L'expérience clinique est limitée aux patients infectés par le VIH qui présentent un risque particulier de PPC (par exemple, un nombre de lymphocytes CD4 <200/mm2 respectivement 15% du nombre des lymphocytes ou un antécédent de PPC) et qui sont également hypersensibles au cotrimoxazol.
• +·Traitement de la pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC) aiguë, légère ou de gravité moyenne (gradient d'oxygène artériel alvéolaire [(A-a) DO2] ≤45 mm Hg (6 kPa) et pression d'oxygène artérielle (PaO2) ≥60 mm Hg (8 kPa) sous inspiration d'air ambiant) chez les patients hypersensibles à un traitement par du cotrimoxazol.
• +Les recommandations officielles pour un emploi adéquat des antibiotiques devraient être respectées, notamment les recommandations d'utilisation, afin d'éviter une augmentation des résistances aux antibiotiques.
• +
• -Posologie habituelle chez l’adulte
• -– Prévention de la pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC):
• -La dose recommandée est de 1500 mg 1 fois par jour (correspondant à 1× 2 mesurettes de 5 ml par jour) avec un repas complet.
• -Durée du traitement: sur les 986 patients qui ont reçu, dans le cadre d’études cliniques, Wellvone en suspension pour la prévention de la PPC, 473 ont été traités pendant plus de 6 mois et 298, pendant plus de 12 mois.
• -– Traitement de la pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC):
• -La posologie recommandée est de 750 mg 2 fois par jour (correspondant à 2× 1 mesurette de 5 ml par jour) pendant 21 jours.
• +Posologie usuelle
• +Posologie habituelle chez l'adulte à partir de 18 ans
• +Prévention de la pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC):
• +La dose recommandée est de 1500 mg 1 fois par jour (correspondant à 1 x 2 mesurettes de 5 mL par jour) avec un repas complet.
• +Durée du traitement: sur les 986 patients qui ont reçu, dans le cadre d'études cliniques, Wellvone en suspension pour la prévention de la PPC, 473 ont été traités pendant plus de 6 mois et 298, pendant plus de 12 mois.
• +Traitement de la pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC):
• +La posologie recommandée est de 750 mg 2 fois par jour (correspondant à 2 x 1 mesurette de 5 mL par jour) pendant 21 jours.
• -Les patients présentant des troubles de la déglutition et qui ne sont pas en état de prendre deux repas par jour, peuvent prendre une dose quotidienne de 1500 mg (correspondant à 1× 2 mesurettes de 5 ml par jour) avec un repas pendant 21 jours.
• -Posologies spéciales
• -Enfants: L’efficacité clinique chez l’enfant n’a pas encore été évaluée (voir «Mises en garde et précautions d’emploi»). Cependant, des concentrations plasmatiques potentiellement efficaces ont été atteintes chez l’enfant (voir «Pharmacocinétique chez les groupes de patients particuliers»).
• -Personnes âgées: Aucune étude n’a encore été réalisée chez les patients de plus de 55 ans.
• -Dans le traitement des personnes âgées, il faut particulièrement garder à l’esprit qu’une insuffisance hépatique limitée est fréquente dans cette classe d’âge.
• -Mode d’administration approprié
• -Il est important d’informer le patient que la dose complète de Wellvone doit être absorbée avec des aliments. La présence d’aliments, notamment ceux qui sont riches en matières grasses, augmente de deux à trois fois la biodisponibilité (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les patients présentant des troubles de la déglutition et qui ne sont pas en état de prendre deux repas par jour, peuvent prendre une dose quotidienne de 1500 mg (correspondant à 1 x 2 mesurettes de 5 mL par jour) avec un repas pendant 21 jours.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Aucune étude n'a encore été réalisée chez les patients de plus de 55 ans.
• +Dans le traitement des personnes âgées, il faut particulièrement garder à l'esprit qu'une insuffisance hépatique est fréquente dans cette classe d'âge.
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité clinique chez l'enfant n'a pas encore été évaluée (voir «Mises en garde et précautions»). Cependant, des concentrations plasmatiques potentiellement efficaces ont été atteintes chez l'enfant (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Mode d'administration
• +Il est important d'informer le patient que la dose complète de Wellvone doit être absorbée avec des aliments. La présence d'aliments, notamment ceux qui sont riches en matières grasses, augmente de deux à trois fois la biodisponibilité (voir «Pharmacocinétique»).
• -Wellvone est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité connue à l’atovaquone ou à l’un des excipients.
• +Wellvone est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue à l'atovaquone ou à l'un des excipients.
• -L’action de Wellvone n’a pas été systématiquement contrôlée:
• -– chez les patients qui ne répondent pas à un autre traitement de la PPC ou
• -– dans le traitement d’une poussée sévère de PPC [(A-a) DO2 >45 mm Hg (6 kPa)].
• -Un nombre limité de données met en évidence une utilité éventuelle de l’atovaquone chez les patients souffrant d’une PPC sévère qui ne répondent pas à d’autres traitements de la PPC.
• -L’association à la rifampicine ou à la rifabutine est déconseillée (voir «Interactions»).
• -L’expérience acquise à ce jour montre que Wellvone peut également être administré à l’enfant immunodéprimé. Les études disponibles ne portent toutefois que sur la pharmacocinétique et la sécurité d’emploi (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -L’absorption de l’atovaquone est limitée mais elle peut être significativement améliorée si le médicament est pris en même temps qu’un repas (voir «Pharmacocinétique»). De ce fait, chez les patients présentant des difficultés à absorber Wellvone en même temps que des aliments, une autre approche thérapeutique doit être envisagée. En revanche, une diarrhée préexistante n’a aucune influence défavorable sur la biodisponibilité et le succès thérapeutique de Wellvone.
• -Les patients souffrant de pneumopathies doivent être examinés avec soin pour détecter des affections autres que la PPC et celles-ci seront traitées en conséquence. Wellvone n’est pas censé présenter une efficacité thérapeutique contre une affection bactérienne, virale, mycobactérienne ou fongique concomitante.
• -Wellvone n’a pas fait l’objet d’études spécifiques chez les patients de plus de 55 ans ni chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique ou rénale marquée (voir «Pharmacocinétique chez les groupes de patients particuliers»).
• -Le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère doit faire l’objet d’une prudence particulière et d’une surveillance étroite. Théoriquement, il n’y a pas de raison de craindre un risque accru chez l’insuffisant rénal.
• +L'action de Wellvone n'a pas été systématiquement contrôlée:
• +·chez les patients qui ne répondent pas à un autre traitement de la PPC ou
• +·dans le traitement d'une poussée sévère de PPC [(A-a) DO2 >45 mm Hg (6 kPa)].
• +Un nombre limité de données met en évidence une utilité éventuelle de l'atovaquone chez les patients souffrant d'une PPC sévère qui ne répondent pas à d'autres traitements de la PPC.
• +L'association à la rifampicine ou à la rifabutine est déconseillée (voir «Interactions»).
• +L'expérience acquise à ce jour montre que Wellvone peut également être administré à l'enfant immunodéprimé. Les études disponibles ne portent toutefois que sur la pharmacocinétique et la sécurité d'emploi (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +L'absorption de l'atovaquone est limitée mais elle peut être significativement améliorée si le médicament est pris en même temps qu'un repas (voir «Pharmacocinétique»). De ce fait, chez les patients présentant des difficultés à absorber Wellvone en même temps que des aliments, une autre approche thérapeutique doit être envisagée. En revanche, une diarrhée préexistante n'a aucune influence défavorable sur la biodisponibilité et le succès thérapeutique de Wellvone.
• +Les patients souffrant de pneumopathies doivent être examinés avec soin pour détecter des affections autres que la PPC et celles-ci seront traitées en conséquence. Wellvone n'est pas censé présenter une efficacité thérapeutique contre une affection bactérienne, virale, mycobactérienne ou fongique concomitante.
• +Wellvone n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez les patients de plus de 55 ans ni chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale marquée (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère doit faire l'objet d'une prudence particulière et d'une surveillance étroite. Théoriquement, il n'y a pas de raison de craindre un risque accru chez l'insuffisant rénal.
• +L'alcool benzylique contenu dans Wellvone suspension peut provoquer des réactions allergiques.
• +Les volumes élevés d'alcool benzylique doivent être utilisées avec prudence et en cas de nécessité uniquement en raison du risque d'accumulation et de toxicité («acidose métabolique»), en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour 5 mL, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -En l’absence d’expériences suffisantes, une association de Wellvone à d’autres médicaments doit être envisagée avec prudence. Un traitement associant la rifampicine ou la rifabutine réduit le taux d’atovaquone de plus de 50% et 34%, respectivement, et pourrait ainsi entraîner un taux plasmatique sub-thérapeutique chez certains patients (voir «Mises en garde et précautions»). L’atovaquone réduit la clairance de la rifampicine d’environ 20%. Un traitement associé avec la tétracycline ou le métoclopramide entraîne une diminution significative de la concentration plasmatique d’atovaquone; avant que cette interaction éventuelle ne soit clarifiée, ces associations doivent être utilisées avec prudence.
• -Des études cliniques sur Wellvone ont également mis en évidence une baisse de la concentration plasmatique de l’atovaquone (en moyenne <3 µg/ml) dans les associations suivantes: paracétamol, benzodiazépines, aciclovir, opiacés, céphalosporines, anti-diarrhéiques et laxatifs. Le rapport causal entre la modification de la concentration plasmatique de l’atovaquone et l’administration de ces substances n’est pas connu.
• -La zidovudine ne semble pas interférer avec la pharmacocinétique de l’atovaquone. En revanche, les données pharmacocinétiques ont montré que l’atovaquone semble diminuer le métabolisme de la zidovudine en son métabolite glucuronide (l’ASC à l’état d’équilibre de la zidovudine a augmenté de 33% et la concentration plasmatique maximale de glucuronide a diminué de 19%).
• -La pharmacocinétique de l’atovaquone n’est pas modifiée par l’administration concomitante de didanosine (ddI). Une réduction de 24% de l’ASC de la didanosine peut cependant être observée alors que les autres paramètres pharmacocinétiques de la didanosine restent inchangés. La survenue d’interactions entre l’atovaquone et la ddI, pertinentes sur le plan clinique, est donc peu probable.
• -L’interaction entre l’atovaquone et la zalcitabine (ddC) n’a pas été étudiée. Les interactions pharmacocinétiques entre la zalcitabine (ddC) et l’atovaquone sont toutefois peu probables car les deux substances ne sont que faiblement métabolisées dans l’organisme humain et sont éliminées de façons différentes.
• -L’administration concomitante d’atovaquone et d’indinavir entraîne une baisse de la valeur Cmin de l’indinavir (réduction de 23%: IC de 90%, 8–35%). Compte tenu de cette baisse de la valeur Cmin de l’indinavir, une prescription conjointe d’atovaquone et d’indinavir ne doit être envisagée qu’avec prudence.
• -Dans les études cliniques, aucune modification de la concentration plasmatique d’atovaquone à l’état d’équilibre n’a été mise en évidence avec les substances suivantes: fluconazol, clotrimazol, kétoconazol, anti-acides, corticostéroïdes (systémiques), anti-inflammatoires non stéroïdiens, anti-émétiques (à l’exception du métoclopramide) et antagonistes H2.
• -Compte tenu de l’importante liaison protéique de l’atovaquone, Wellvone ne doit être associé qu’avec précaution à d’autres substances présentant également une liaison protéique élevée et un spectre thérapeutique étroit. In vitro, il n’existe aucune interaction relative à la liaison protéique entre l’atovaquone et la quinine, la phénytoïne, la warfarine, le sulfaméthoxazol, l’indométacine ou le diazépam.
• -Grossesse/Allaitement
• +En l'absence d'expériences suffisantes, une association de Wellvone à d'autres médicaments doit être envisagée avec prudence. Un traitement associant la rifampicine ou la rifabutine réduit le taux d'atovaquone de plus de 50% respectivement de 34%, et pourrait ainsi entraîner un taux plasmatique sub-thérapeutique chez certains patients (voir «Mises en garde et précautions»). L'atovaquone réduit la clairance de la rifampicine d'environ 20%. Un traitement associé avec la tétracycline ou le métoclopramide entraîne une diminution significative de la concentration plasmatique d'atovaquone; avant que cette interaction éventuelle ne soit clarifiée, ces associations doivent être utilisées avec prudence.
• +Des études cliniques sur Wellvone ont également mis en évidence une baisse de la concentration plasmatique de l'atovaquone (en moyenne <3 µg/mL) dans les associations suivantes: paracétamol, benzodiazépines, aciclovir, opiacés, céphalosporines, anti-diarrhéiques et laxatifs. Le rapport causal entre la modification de la concentration plasmatique de l'atovaquone et l'administration de ces substances n'est pas connu.
• +La zidovudine ne semble pas interférer avec la pharmacocinétique de l'atovaquone. En revanche, les données pharmacocinétiques ont montré que l'atovaquone semble diminuer le métabolisme de la zidovudine en son métabolite glucuronide (l'ASC à l'état d'équilibre de la zidovudine a augmenté de 33% et la concentration plasmatique maximale de glucuronide a diminué de 19%).
• +La pharmacocinétique de l'atovaquone n'est pas modifiée par l'administration concomitante de didanosine (ddI). Une réduction de 24% de l'ASC de la didanosine peut cependant être observée alors que les autres paramètres pharmacocinétiques de la didanosine restent inchangés. La survenue d'interactions entre l'atovaquone et la ddI, pertinentes sur le plan clinique, est donc peu probable.
• +L'interaction entre l'atovaquone et la zalcitabine (ddC) n'a pas été étudiée. Les interactions pharmacocinétiques entre la zalcitabine (ddC) et l'atovaquone sont toutefois peu probables car les deux substances ne sont que faiblement métabolisées dans l'organisme humain et sont éliminées de façons différentes.
• +L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir entraîne une baisse de la valeur Cmin de l'indinavir (réduction de 23%: IC à 90%, 8 – 35%). Compte tenu de cette baisse de la valeur Cmin de l'indinavir, une prescription conjointe d'atovaquone et d'indinavir ne doit être envisagée qu'avec prudence.
• +Dans les études cliniques, aucune modification de la concentration plasmatique d'atovaquone à l'état d'équilibre n'a été mise en évidence avec les substances suivantes: fluconazole, clotrimazole, kétoconazole, anti-acides, corticostéroïdes (systémiques), anti-inflammatoires non stéroïdiens, anti-émétiques (à l'exception du métoclopramide) et antagonistes H2.
• +Compte tenu de l'importante liaison protéique de l'atovaquone, Wellvone ne doit être associé qu'avec précaution à d'autres substances présentant également une liaison protéique élevée et un spectre thérapeutique étroit. In vitro, il n'existe aucune interaction relative à la liaison protéique entre l'atovaquone et la quinine, la phénytoïne, la warfarine, le sulfaméthoxazole, l'indométacine ou le diazépam.
• +Grossesse, allaitement
• -Des études sur la reproduction, réalisées chez l’animal, n’ont pas révélé de signe d’effet tératogène.
• -L’expérimentation réalisée chez le lapin à des posologies de 600 à 1200 mg/kg a mis en évidence des répercussions sur la mère ainsi que des effets embryotoxiques. A ces posologies, des effets toxiques tels qu’une perte de poids, une réduction de l’absorption alimentaire ou un avortement spontané, ont pu être observés chez la mère, s’accompagnant d’une réduction du poids et de la taille du foetus. Aucun effet tératogène n’a été observé même aux posologies toxiques pour la mère.
• -Chez la femme, on ne dispose pas de données suffisantes relatives à l’utilisation de l’atovaquone pendant la grossesse. L’atovaquone ne doit donc être administré pendant la grossesse que si le bénéfice escompté pour la mère l’emporte sur le risque encouru par le foetus.
• +Des études sur la reproduction, réalisées chez l'animal, n'ont pas révélé de signe d'effet tératogène.
• +L'expérimentation réalisée chez le lapin à des posologies de 600 à 1200 mg/kg a mis en évidence des répercussions sur la mère ainsi que des effets embryotoxiques. À ces posologies, des effets toxiques tels qu'une perte de poids, une réduction de l'absorption alimentaire ou un avortement, ont pu être observés chez la mère, s'accompagnant d'une réduction du poids et de la taille du fœtus. Aucun effet tératogène n'a été observé même aux posologies toxiques pour la mère.
• +Chez la femme, on ne dispose pas de données suffisantes relatives à l'utilisation de l'atovaquone pendant la grossesse. L'atovaquone ne doit donc être administré pendant la grossesse que si le bénéfice escompté pour la mère l'emporte sur le risque encouru par le fœtus.
• -On ignore si l’atovaquone passe dans le lait maternel chez la femme, par conséquent, l’allaitement est déconseillé.
• +On ignore si l'atovaquone passe dans le lait maternel chez la femme, par conséquent, l'allaitement est déconseillé.
• -Aucune étude n’a été réalisée à ce sujet.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -Dans la mesure où les patients qui ont participé aux études sur Wellvone présentaient souvent des complications associées au SIDA, un rapport causal entre les effets indésirables et l’atovaquone est souvent difficile à établir.
• -Bien que l’expérience acquise à ce jour soit limitée, il semble qu’il n’existe aucune différence significative entre les effets indésirables observés chez l’enfant et ceux constatés chez l’adulte traité par Wellvone.
• +Dans la mesure où les patients qui ont participé aux études sur Wellvone présentaient souvent des complications associées au SIDA, un rapport causal entre les effets indésirables et l'atovaquone est souvent difficile à établir.
• +Bien que l'expérience acquise à ce jour soit limitée, il semble qu'il n'existe aucune différence significative entre les effets indésirables observés chez l'enfant et ceux constatés chez l'adulte traité par Wellvone.
• -Très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 <1/10), occasionnel (>1/1’000 <1/100), rare (>1/10’000 <1/1’000), très rare (<1/10’000).
• -Troubles du système sanguin et lymphatique
• -Fréquent: Anémie, neutropénie.
• -Troubles du système immunitaire
• -Fréquent: Réactions d’hypersensibilité, y compris angioœdème, bronchospasme et sensation d’oppression à la gorge.
• +Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 à <1/10), occasionnels (>1/1000 à <1/100), rares (>1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie, neutropénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réactions d'hypersensibilité, y compris angioœdème, bronchospasme et sensation d'oppression à la gorge.
• -Fréquent: Hyponatrémie.
• -Rare: Augmentation du taux d’amylase.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquent: Céphalées, insomnies.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent (14%): Nausées.
• -Fréquent: Diarrhées, vomissements.
• -Troubles des voies hépatobiliaires
• -Fréquent: Augmentation du taux d’enzymes hépatiques.
• -Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
• -Très fréquent (19%): Exanthème.
• -Notification spontanée: Erythème polymorphe majeur, érythème multiforme.
• -Troubles généraux
• -Fréquent: Fièvre.
• +Fréquents: hyponatrémie.
• +Rares: augmentation du taux d'amylase.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, insomnie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents (14%): nausées .
• +Fréquents: diarrhées, vomissements.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation du taux d'enzymes hépatiques.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents (19%): exanthème.
• +Fréquence indéterminée: syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fièvre.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -L’expérience acquise est trop limitée pour permettre de prévoir les conséquences d’un surdosage d’atovaquone ou de proposer un traitement spécifique. En cas de surdosage, le patient devra rester sous surveillance et un traitement symptomatique sera instauré éventuellement.
• +L'expérience acquise est trop limitée pour permettre de prévoir les conséquences d'un surdosage d'atovaquone ou de proposer un traitement spécifique. En cas de surdosage, le patient devra rester sous surveillance et un traitement symptomatique sera instauré éventuellement.
• -Code ATC: P01AX06
• -Mécanisme d’action
• -L’atovaquone appartient à une nouvelle classe thérapeutique dotée d’un nouveau mécanisme d’action. Il s’agit d’un puissant inhibiteur sélectif du transport mitochondrial eucaryotiques d’électrons de certains protozoaires parasites. Le site d’action semble être le complexe cytochrome bc1 (complexe III). L’action métabolique proprement dite de ce blocage relève probablement de l’inhibition de la synthèse de l’acide nucléique et de l’acide adénosine-triphosphorique.
• +Code ATC
• +P01AX06
• +Mécanisme d'action
• +L'atovaquone appartient à une nouvelle classe thérapeutique dotée d'un nouveau mécanisme d'action. Il s'agit d'un puissant inhibiteur sélectif du transport mitochondrial eucaryotique d'électrons de certains protozoaires parasitaires. Le site d'action semble être le complexe cytochrome bc1 (complexe III). L'action métabolique proprement dite de ce blocage relève probablement de l'inhibition de la synthèse de l'acide nucléique et de l'acide adénosine-triphosphorique.
• +Pharmacodynamique
• +
• -L’atovaquone exerce une puissante activité anti-protozoaire, aussi bien in vitro que dans le modèle animal et tout particulièrement à l’encontre des protozoaires parasites tels que Pneumocystis carinii (IC50 0,3–3,0 µM), Toxoplasma gondii (IC50 0,002–0,2 µM) et plasmodies, par exemple, P. falciparum (IC50 0,7–4,3 nM).
• -Données cliniques sur la prévention de la PPC
• +L'atovaquone exerce une puissante activité anti-protozoaire, aussi bien in vitro que dans le modèle animal et tout particulièrement à l'encontre des protozoaires parasitaires tels que Pneumocystis carinii (IC50 0,3 – 3,0 µM), Toxoplasma gondii (IC50 0,002 – 0,2 µM) et plasmodies, par exemple P. falciparum (IC50 0,7 – 4,3 nM).
• +Efficacité clinique
• -Dans une étude comparative randomisée ouverte, les patients ont reçu Wellvone en suspension à raison de 1500 mg 1× jour (n= 175), Wellvone en suspension à raison de 750 mg 1× jour (n= 188) ou la pentamidine par inhalation à raison de 300 mg par mois (n= 186). Chez 18% des patients traités par 1500 mg de Wellvone en suspension 1× jour, une PPC s’est déclarée au cours du traitement ou pendant les 30 jours suivant son arrêt, par rapport à 23% des patients traités par 750 mg de Wellvone en suspension 1× jour et à 17% des patients sous pentamidine en inhalation.
• -Le «risque relatif» de contracter une PPC dans la population en intention de traiter au cours du traitement par atovaquone (1500 mg/jour ou 750 mg/jour) par rapport à la pentamidine, était respectivement de 1,26 (IC 95% = 0,78–2,03) ou de 1,41 (IC 95% = 0,90–2,22). Cette différence n’était pas statistiquement significative. La fréquence totale des évènements indésirables était comparable dans les trois groupes de traitement. L’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables était plus fréquent chez les patients traités par Wellvone en suspension, à 1500 mg (25%; p ≤0,001), ou par Wellvone en suspension, à 750 mg (16%; p= 0,007) que chez les patients traités par la pentamidine en inhalation (7%). Les évènements indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt du traitement étaient des éruptions cutanées (6%), des diarrhées (4%) et des nausées (3%) avec Wellvone en suspension, et des bronchospasmes (2%) sous pentamidine. Aucune différence n’a été observée entre les trois groupes de traitement pour ce qui concerne le taux de mortalité.
• -Dans une autre étude comparative randomisée ouverte, les patients ont été traités par Wellvone en suspension à 1500 mg 1× jour (n= 536) ou par dapsone à 100 mg, 1× jour (n= 521). L’analyse de la population en intention de traiter a montré que 22,3% des patients ayant reçu la suspension de Wellvone à raison de 1500 mg 1× jour ont développé une PPC au cours du traitement ou pendant les 30 jours suivant son arrêt, par rapport à 25,9% des patients traités par dapsone 1× jour, à 100 mg. Cependant, cette différence n’était statistiquement pas significative (RR = 0,83, IC 95% = 0,65–1,06). Des réactions allergiques et une anémie ont été plus fréquemment observées sous dapsone alors que des troubles des voies gastro-intestinales hautes et des diarrhées sont survenus plus fréquemment sous Wellvone. En ce qui concerne le taux de mortalité, aucune différence significative n’a été constatée entre les deux traitements.
• +Dans une étude comparative randomisée ouverte, les patients ont reçu Wellvone en suspension à raison de 1500 mg 1 x jour (n=175), Wellvone en suspension à raison de 750 mg 1 x jour (n=188) ou la pentamidine par inhalation à raison de 300 mg par mois (n=186). Chez 18% des patients traités par 1500 mg de Wellvone en suspension 1 x jour, une PPC s'est déclarée au cours du traitement ou pendant les 30 jours suivant son arrêt, par rapport à 23% des patients traités par 750 mg de Wellvone en suspension 1 x jour et à 17% des patients sous pentamidine en inhalation.
• +Le "risque relatif“ de contracter une PPC dans la population en intention de traiter au cours du traitement par atovaquone (1500 mg/jour ou 750 mg/jour) par rapport à la pentamidine, était de 1,26 (IC à 95% = 0,78 – 2,03) et 1,41 (IC à 95% = 0,90 – 2,22), respectivement. Cette différence n'était pas statistiquement significative. La fréquence totale des évènements indésirables était comparable dans les trois groupes de traitement. L'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables était plus fréquent chez les patients traités par Wellvone en suspension, à 1500 mg (25%; p≤0,001), respectivement par Wellvone en suspension, à 750 mg (16%; p=0,007) que chez les patients traités par la pentamidine en inhalation (7%). Les évènements indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement étaient des éruptions cutanées (6%), des diarrhées (4%) et des nausées (3%) avec Wellvone en suspension, et des bronchospasmes (2%) sous pentamidine. Aucune différence n'a été observée entre les trois groupes de traitement pour ce qui concerne le taux de mortalité.
• +Dans une autre étude comparative randomisée ouverte, les patients ont été traités par Wellvone en suspension à raison de 1500 mg 1 x jour (n=536) ou par dapsone à raison de 100 mg 1 x jour (n=521). L'analyse de la population en intention de traiter a montré que 22,3% des patients ayant reçu la suspension de Wellvone à raison de 1500 mg 1 x jour ont développé une PPC au cours du traitement ou pendant les 30 jours suivant son arrêt, par rapport à 25,9% des patients traités par dapsone 1 x jour, à 100 mg. Cependant, cette différence n'était statistiquement pas significative (RR=0,83, IC à 95% = 0,65 – 1,06). Des réactions allergiques et une anémie ont été plus fréquemment observées sous dapsone alors que des troubles des voies gastro-intestinales hautes et des diarrhées sont survenus plus fréquemment sous Wellvone. En ce qui concerne le taux de mortalité, aucune différence significative n'a été constatée entre les deux traitements.
• -L’atovaquone est une substance fortement lipophile peu hydrosoluble. La biodisponibilité absolue d’une dose unique de 750 mg d’atovaquone en suspension, prise en même temps que des aliments, est en moyenne de 47%. La biodisponibilité absolue présente une baisse relative à des doses uniques supérieures à 750 mg et une variation individuelle importante.
• -La biodisponibilité absolue de l’atovaquone peut être largement améliorée par l’absorption concomitante d’aliments. Chez les volontaires sains, la biodisponibilité a doublé voire triplé après un petit déjeuner standard (23 g de matières grasses, 610 kcal.) suivi de la prise de 750 mg d’atovaquone. La valeur moyenne (± ET) de l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique d’atovaquone en fonction du temps a augmenté de 2,5 fois et la valeur Cmax moyenne, de 3,4 fois. La valeur moyenne (± ET) de l’ASC était de 324,3 ± 115,0 µg/ml × h à jeun, et de 800,6 ± 319,8 µg/ml × h après absorption de nourriture.
• +L'atovaquone est une substance fortement lipophile et peu hydrosoluble. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique de 750 mg d'atovaquone en suspension, prise en même temps que des aliments, est en moyenne de 47%. La biodisponibilité absolue présente une baisse relative à des doses uniques supérieures à 750 mg et une variation individuelle importante.
• +La biodisponibilité absolue de l'atovaquone peut être largement améliorée par l'absorption concomitante d'aliments. Chez les volontaires sains, la biodisponibilité a doublé voire triplé après un petit déjeuner standard (23 g de matières grasses, 610 kcal.) suivi de la prise de 750 mg d'atovaquone. La valeur moyenne (± ET) de l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique d'atovaquone en fonction du temps a augmenté de 2,5 fois et la valeur Cmax moyenne, de 3,4 fois. La valeur moyenne (± ET) de l'ASC était de 324,3 ± 115,0 µg/mL x h à jeun, et respectivement de 800,6 ± 319,8 µg/mL x h après absorption de nourriture.
• -Les concentrations moyennes à l’état d’équilibre supérieures à 15 µg/ml laissent présager d’un taux de succès élevé (>90%).
• -Dans une étude sur la sécurité et la pharmacocinétique, comprenant des patients souffrant de PPC recevant Wellvone en suspension à raison de 750 mg 2× jour au cours d’un repas, la concentration plasmatique à l’état d’équilibre était de 22,0 ± 10,1 µg/ml. En prise quotidienne d’une dose unique de 1500 mg, la concentration plasmatique moyenne à l’état d’équilibre était de 17,7 µg/ml.
• -Après administration intraveineuse, le volume de distribution (Vdss) de l’atovaquone à l’état d’équilibre était de 0,6 ± 0,17 l/kg.
• +Les concentrations moyennes à l'état d'équilibre supérieures à 15 µg/mL laissent présager d'un taux de succès élevé (>90%).
• +Dans une étude sur la sécurité et la pharmacocinétique, comprenant des patients souffrant de PPC recevant Wellvone en suspension à raison de 750 mg 2 x jour au cours d'un repas, la concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre était de 22,0 ± 10,1 µg/mL. En prise quotidienne d'une dose unique de 1500 mg, la concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre était de 17,7 µg/mL.
• +Après administration intraveineuse, le volume de distribution (Vdss) de l'atovaquone à l'état d'équilibre était de 0,6 ± 0,17 l/kg.
• -Métabolisme et élimination
• -Chez le volontaire sain, il n’existe aucun indice suggérant que la substance est métabolisée. Seule une faible proportion d’atovaquone est éliminée dans les urines alors qu’une grande quantité (>90%) est excrétée sous forme inchangée dans les fèces. La voie d’élimination principale est vraisemblablement l’excrétion biliaire.
• -Chez le volontaire sain et chez le patient souffrant de SIDA, la demi-vie de l’atovaquone est de 2 à 3 jours.
• -Cinétique chez les groupes de patients particuliers
• -1. Pharmacocinétique chez l’enfant: une étude portant sur une augmentation posologique progressive chez l’enfant infecté par le VIH, exposé au risque de PPC, indique que la pharmacocinétique de l’atovaquone dépend de l’âge:
• -après administration d’une dose 30 mg/kg de poids corporel par jour, absorbée avec des aliments, des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre, supérieures à 15 µg/ml ont été mesurées chez l’enfant de 1 à 3 mois et de 2 à 12 ans (27,8 ± 5,8 µg/ml chez l’enfant de 1 à 3 mois et de 37,1 ± 10,9 µg/ml chez l’enfant de 2 à 12 ans).
• -Une dose de 45 mg/kg de poids corporel par jour a été nécessaire pour parvenir à cette concentration (15,4 ± 6,6 µg/ml) chez l’enfant de 3 à 24 mois.
• -2. Pharmacocinétique chez les patients âgés ou insuffisants rénaux ou hépatiques: Wellvone n’a fait l’objet d’aucune étude spécifique chez les patients de plus de 55 ans ni chez les sujets présentant une insuffisance hépatique ou rénale marquée.
• -3. Pharmacocinétique chez les patients présentant des infections au VIH: une étude portant sur l’atovaquone et l’indinavir a été réalisée chez 24 volontaires. La valeur Cmax et l’ASC de l’atovaquone ont augmenté de 14% et 11%, respectivement. Les concentrations plasmatiques de l’indinavir n’ont pas été modifiées de manière significative. On ne dispose pas d’études pharmacocinétiques relatives aux interactions du principe actif avec d’autres inhibiteurs de la protéase.
• -
• +Métabolisme
• +Chez le volontaire sain, il n'existe aucun indice suggérant que la substance est métabolisée.
• +Élimination
• +Seule une faible proportion d'atovaquone est éliminée dans les urines alors qu'une grande quantité (>90%) est excrétée sous forme inchangée dans les fèces. La voie d'élimination principale est vraisemblablement l'excrétion biliaire.
• +Chez le volontaire sain et chez le patient souffrant de SIDA, la demi-vie de l'atovaquone est de 2 à 3 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients présentant des infections au VIH
• +Une étude portant sur l'atovaquone et l'indinavir a été réalisée chez 24 volontaires. La valeur Cmax et l'ASC de l'atovaquone ont augmenté de 14% et respectivement 11%. Les concentrations plasmatiques de l'indinavir n'ont pas été modifiées de manière significative. On ne dispose pas d'études pharmacocinétiques relatives aux interactions du principe actif avec d'autres inhibiteurs de la protéase.
• +Patients âgés respectivement troubles de la fonction hépatique et rénale
• +Wellvone n'a fait l'objet d'aucune étude spécifique chez les patients de plus de 55 ans ni chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale marquée.
• +Enfants et adolescents
• +Une étude portant sur une augmentation posologique progressive chez l'enfant infecté par le VIH, exposé au risque de PPC, indique que la pharmacocinétique de l'atovaquone dépend de l'âge:
• +Après administration d'une dose 30 mg/kg de poids corporel par jour, absorbée avec des aliments, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre supérieures à 15 µg/mL ont été mesurées chez l'enfant de 1 à 3 mois et de 2 à 12 ans (27,8 ± 5,8 µg/mL chez l'enfant de 1 à 3 mois et de 37,1 ± 10,9 µg/mL chez l'enfant de 2 à 12 ans).
• +Une dose de 45 mg/kg de poids corporel par jour a été nécessaire pour parvenir à cette concentration (15,4 ± 6,6 µg/mL) chez l'enfant de 3 à 24 mois.
• -Les études de carcinogénicité réalisées chez la souris ont révélé une incidence accrue d’adénomes et de cancers hépatocellulaires, la dose NOAEL (No Adverse Effect Levels), c’est-à-dire la dose maximale à laquelle cet effet indésirable n’a pas encore été observé, n’ayant pas été déterminée.
• -Les études effectuées chez le rat n’ont pas donné de résultats comparables et les tests de mutagénicité réalisés étaient négatifs.
• +Les études de carcinogénicité réalisées chez la souris ont révélé une incidence accrue d'adénomes et de cancers hépatocellulaires sans détermination de la dose NOAEL (No Adverse Effect Levels), c'est-à-dire la dose maximale à laquelle cet effet indésirable n'a pas encore été observé.
• +Les études effectuées chez le rat n'ont pas donné de résultats comparables et les tests de mutagénicité réalisés étaient négatifs.
• -Conservation
• -Wellvone ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l’emballage par la mention «EXP».
• -Précautions particulières de conservation
• -Conserver Wellvone à température ambiante (15–25 °C).
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
• -Wellvone susp 210 ml (av mesurette). (A)
• +Wellvone Suspension buvable à 750 mg/5 mL: 210 mL (avec mesurette); A
• -Octobre 2008.
• +Mars 2020.