• -On a observé chez des patients traités par inhibiteurs de la protéase la survenue de diabète sucré ou d’hyperglycémie ainsi qu’une aggravation d’un diabète sucré existant. Chez quelques patients, l’hyperglycémie était sévère et dans quelques cas, il y a également eu survenue d’une cétoacidose. Chez nombre de ces patients, divers tableaux cliniques se superposaient, dont certains devaient être traités par des médicaments que l’on associe au déclenchement d’un diabète ou d’une hyperglycémie.
• -L’association thérapeutique antirétrovirale a été mise en relation chez des patients VIH avec une redistribution de la graisse corporelle (lipodystrophie). Les effets à long terme de ces événements ne sont pas connus à ce jour. Les connaissances acquises sur ce mécanisme sont incomplètes. On suppose qu’il y a un rapport entre la lipomatose viscérale et les IP ainsi qu’entre la lipoatrophie et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Un risque élevé de lipodystrophie est mis en relation avec des facteurs individuels tels qu’un âge avancé et des facteurs associés aux médicaments tels que la longue durée du traitement antirétroviral et les troubles métaboliques résultants. Dans le cadre de l’examen clinique, tenir compte des signes physiques de redistribution des graisses. Envisager la mesure des taux de lipides sériques et du glucose sanguin à jeun. En cas de taux de lipides anormaux, le traitement doit reposer sur les résultats cliniques (voir aussi la section «Effets indésirables»).
• +Poids corporel et paramètres métaboliques
• +Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d’un traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être dus en partie au contrôle de la maladie et aux habitudes du patient. Pour les lipides sanguins, il existe dans certains cas des données montrant que les changements sont dus au traitement. Il n’existe par contre pas de preuves solides d’un rapport entre le traitement par certains médicaments et une prise de poids. Consulter les directives établies pour le traitement VIH au sujet de la surveillance des lipides sanguins et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être traités de façon cliniquement adaptée.
• +Une co-administration de bédaquiline et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut faire augmenter l’exposition systémique à la bédaquiline. Cet effet peut de sa part éventuellement accroître le risque d’effets indésirables de la bédaquiline (voir «Interactions»). Une prudence particulière est recommandée lors d’une utilisation de bédaquiline en association avec le ritonavir; une telle association n’est acceptable que si les avantages prédominent sur les risques.
• -Zidovudine (AZT) et didanosine (ddI): L’AZT et la ddI ont une influence faible à nulle sur la pharmacocinétique du ritonavir. Dans une étude au cours de laquelle toutefois l’état stationnaire du ritonavir n’a pas été atteint, le ritonavir a abaissé l’AUC de l’AZT de près de 25%. Le ritonavir a réduit l’AUC moyenne de la ddI de 13%, quand il a été administré 2,5 heures après le ritonavir. Une modification posologique de l’AZT ou de la ddI en cas de traitement simultané par ritonavir n’est normalement pas nécessaire. L’administration de ddI doit toutefois avoir lieu 2,5 heures après la prise de ritonavir afin d’éviter les intolérances pharmaceutiques. Il n’y a eu à ce jour aucun examen pharmacocinétique réalisé chez l’homme et concernant la thérapie combinée des antirétroviraux (sauf pour l’AZT et la ddI) (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Zidovudine (AZT) et didanosine (ddI): L’AZT et la ddI ont une influence faible à nulle sur la pharmacocinétique du ritonavir. Dans une étude au cours de laquelle toutefois l’état stationnaire du ritonavir n’a pas été atteint, le ritonavir a abaissé l’AUC de l’AZT de près de 25%. Le ritonavir a réduit l’AUC moyenne de la ddI de 13%, quand il a été administré 2,5 heures après le ritonavir. Une modification posologique de l’AZT ou de la ddI en cas de traitement simultané par ritonavir n’est normalement pas nécessaire. L’administration de ddI doit toutefois avoir lieu 2,5 heures après la prise de ritonavir afin d’éviter les intolérances pharmaceutiques. Il n’y a eu à ce jour aucun examen pharmacocinétique réalisé chez l’homme et concernant la thérapie combinée des antirétroviraux (sauf pour l’AZT et la ddI) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bédaquiline: Dans une étude sur les interactions, dans laquelle des volontaires sains ont reçu une dose unique de 400 mg de bédaquiline et deux administrations par jour de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir pendant 24 jours, l’exposition à la bédaquiline (ASC) était augmentée de 22%. Une prudence particulière est recommandée lors d’une utilisation de bédaquiline en association avec le ritonavir; une telle association n’est acceptable que si les avantages prédominent sur les risques (voir «Mises en garde et précautions: Interactions médicamenteuses»).
• -Trazodon: L’utilisation simultanée de ritonavir et de trazodon peut accroître la concentration de trazodon: nausées, somnolence, hypotension et syncopes ont été observées. L’administration simultanée de trazodon et d’un inhibiteur de CYP3A4 comme le ritonavir exige la plus grande prudence et l’utilisation d’une dose réduite de trazodon doit être envisagée. Un rapport publié dans la littérature a montré que l’administration à court terme de ritonavir fait plus que doubler l’AUC et la demi-vie de trazodon.
• +Trazodone: L’utilisation simultanée de ritonavir et de trazodone peut accroître la concentration de trazodone: nausées, somnolence, hypotension et syncopes ont été observées. L’administration simultanée de trazodone et d’un inhibiteur de CYP3A4 comme le ritonavir exige la plus grande prudence et l’utilisation d’une dose réduite de trazodone doit être envisagée. Un rapport publié dans la littérature a montré que l’administration à court terme de ritonavir fait plus que doubler l’AUC et la demi-vie de trazodone.
• -Voriconazole: Le ritonavir (400 mg deux fois par jour pendant 9 jours) réduit l’ASC à l’équilibre du voriconazole administré par voie orale (dose de départ 400 mg deux fois par jour puis 200 mg deux fois par jour pendant 8 jours) de 82% en moyenne chez des sujets sains. L’administration simultanée de ritonavir (400 mg deux fois par jour ou plus) et de voriconazole est donc contreindiquée. L’administration de doses plus faibles de ritonavir, lorsque ritonavir est utilisé pour améliorer la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de la protéase (100–200 mg une ou deux fois par jour), doit être évitée sauf lorsque le rapport bénéfice – risque justifie l’utilisation de voriconazole.
• +Voriconazole: Le ritonavir (400 mg deux fois par jour pendant 9 jours) réduit l’ASC à l’équilibre du voriconazole administré par voie orale (dose de départ 400 mg deux fois par jour puis 200 mg deux fois par jour pendant 8 jours) de 82% en moyenne chez des sujets sains. L’administration simultanée de ritonavir (400 mg deux fois par jour ou plus) et de voriconazole est donc contre-indiquée. L’administration de doses plus faibles de ritonavir, lorsque ritonavir est utilisé pour améliorer la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de la protéase (100–200 mg une ou deux fois par jour), doit être évitée sauf lorsque le rapport bénéfice – risque justifie l’utilisation de voriconazole.
• -Kétoconazole: L’administration simultanée de ritonavir et de kétoconazole a entraîné une nette élévation des taux plasmatiques du kétoconazole: L’AUC moyenne est élevée de 3,4 fois et le Cmax est élevé de 1,6 fois. La demi-vie moyenne du kétoconazole est prolongée de 2,7 à 13,2 heures. En raison de la forte élévation de ces paramètres, il ne faut pas administrer des posologies de 200 mg de kétoconazole/jour ou plus simultanément et concomitamment avec le ritonavir sans évaluer le rapport avantage-risque. Cette interaction peut entraîner de sévères troubles gastro-intestinaux et des troubles hépatiques.
• +Kétoconazole: L’administration simultanée de ritonavir et de kétoconazole a entraîné une nette élévation des taux plasmatiques du kétoconazole: L’AUC0–24 moyenne est élevée de 3,4 fois et le Cmax est élevé de 1,6 fois. La demi-vie moyenne du kétoconazole est prolongée de 2,7 à 13,2 heures. En raison de la forte élévation de ces paramètres, il ne faut pas administrer des posologies de 200 mg de kétoconazole/jour ou plus simultanément et concomitamment avec le ritonavir sans évaluer le rapport avantage-risque. Cette interaction peut entraîner de sévères troubles gastro-intestinaux et des troubles hépatiques.
• -Raltégravir: Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour et de 400 mg de raltégravir en dose unique a entrainé une légère réduction de la C12 h (1%), de l’AUC(16%) et de la Cmax (24%) du raltégravir.
• +Raltégravir: Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour et de 400 mg de raltégravir en dose unique a entrainé une légère réduction de la C12 h (1%), de l’AUC0–∞ (16%) et de la Cmax (24%) du raltégravir.
• -Antihypertenseurs: bosentan, doxazosine4*, losartan3, térazosine4*.
• +Antihypertenseurs: bosentan¹, doxazosine4*, losartan3, térazosine4*.
• -Traitement de la goutte: colchicine.
• +Traitement de la goutte: colchicine¹.
• -Cytostatiques: cyclophosphamide3, daunorubicine4*, doxorubicine4*, étoposide2, ifosfamide3, paclitaxel2, tamoxifène1, dasatinib, nilotinib, vinblastine2, vincristine2.
• +Cytostatiques: cyclophosphamide3, daunorubicine4*, doxorubicine4*, étoposide2, ifosfamide3, paclitaxel2, tamoxifène1, dasatinib¹, nilotinib¹, vinblastine2, vincristine2.
• -Occasionnels: sensation d’étranglement, modification du tour de ventre, constipation, renvois, hypoesthésie orale, colite, dysphagie, sang dans les selles, douleurs oesophagiennes.
• -Rares: chéilite, maladie de Crohn, diarrhée hémorragique, malaise épigastrique, selles claires, gastrite, gastro-entérite, récession gingivale, hyperchlorhydrie, oesophagite, pancréatite, douleurs rectales.
• +Occasionnels: sensation d’étranglement, modification du tour de ventre, constipation, renvois, hypoesthésie orale, colite, dysphagie, sang dans les selles, douleurs œsophagiennes.
• +Rares: chéilite, maladie de Crohn, diarrhée hémorragique, malaise épigastrique, selles claires, gastrite, gastro-entérite, récession gingivale, hyperchlorhydrie, œsophagite, pancréatite, douleurs rectales.
• -Rares: malaise, sensation de froid, trouble de la démarche, oedème, vulnérabilité.
• +Rares: malaise, sensation de froid, trouble de la démarche, œdème, vulnérabilité.
• -Fréquents: réactions d’hypersensibilité, y compris urticaire et oedème facial*.
• +Fréquents: réactions d’hypersensibilité, y compris urticaire et œdème facial*.
• -Fréquents: goutte*, hypercholestérolémie*, hypertriglycéridémie*, lipodystrophie acquise*.
• +Fréquents: goutte*, hypercholestérolémie*, hypertriglycéridémie*.
• -Très fréquents: douleurs de l’abdomen supérieur et inférieur* (26,4%), nausées (57,4%), diarrhées, y compris diarhées sévères avec déséquilibres électrolytiques* (67,9%), vomissements* (31,9%), dyspepsie (11,5%).
• -Fréquents: flatulences, hémorragies gastro-intestinales*, symptômes de reflux gastro-oesophagien (RGO).
• +Très fréquents: douleurs de l’abdomen supérieur et inférieur* (26,4%), nausées (57,4%), diarrhées, y compris diarrhées sévères avec déséquilibres électrolytiques* (67,9%), vomissements* (31,9%), dyspepsie (11,5%).
• +Fréquents: flatulences, hémorragies gastro-intestinales*, symptômes de reflux gastro-œsophagien (RGO).
• -Fréquents: oedème, oedème périphérique*.
• +Fréquents: œdème, œdème périphérique*.
• -Réactions allergiques, y compris urticaire, éruption légère, oedème de Quincke, nécrolyse épidermique toxique (TEN).
• +Réactions allergiques, y compris urticaire, éruption légère, œdème de Quincke, nécrolyse épidermique toxique (TEN).
• -Troubles fonctionnels du coeur
• +Troubles fonctionnels du cœur
• -Angioedème, choc anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson, déshydratation.
• +Angiœdème, choc anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson, déshydratation.
• -Syndrome de lipodystrophie
• -L’association thérapeutique antirétrovirale a été mise en relation chez des patients VIH avec une redistribution de la graisse corporelle (lipodystrophie). Cela comprend la perte de graisse sous-cutanée périphérique et faciale, une augmentation de la graisse viscérale intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie des seins et une accumulation de graisse dorsocervicale (bosse de bison).
• -L’association thérapeutique antirétrovirale a été mise en relation avec des troubles métaboliques tels que l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérinémie, l’insulinorésistance, l’hyperglycémie et l’hyperlactatémie (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Paramètres métaboliques
• +Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d’un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La demi-vie (t) du ritonavir était d’environ 3 à 5 heures. La clairance apparente à l’état stationnaire chez les patients traités avec 600 mg deux fois par jour était en moyenne de 8,8 ± 3,2 l/h. La clairance rénale était en moyenne inférieure à 0,1 l/h et elle est restée relativement constante sur toute la plage posologique.
• +La demi-vie (t½) du ritonavir était d’environ 3 à 5 heures. La clairance apparente à l’état stationnaire chez les patients traités avec 600 mg deux fois par jour était en moyenne de 8,8 ± 3,2 l/h. La clairance rénale était en moyenne inférieure à 0,1 l/h et elle est restée relativement constante sur toute la plage posologique.
• -Aucune malformation due au ritonavir n’a été constatée chez le rat ou le lapin. La toxicité du développement observée chez le rat (létalité embryonnaire, faible poids des foetus ainsi que retard de la formation osseuse et troubles du développement et modifications viscérales dont retard de la descente testiculaire) s’est produite avec une dose toxique pour la femelle gravide. Chez le lapin, une toxicité du développement (létalité embryonnaire, portée plus petite et poids réduit des foetus) s’est produite avec une dose toxique pour la femelle gravide.
• +Aucune malformation due au ritonavir n’a été constatée chez le rat ou le lapin. La toxicité du développement observée chez le rat (létalité embryonnaire, faible poids des fœtus ainsi que retard de la formation osseuse et troubles du développement et modifications viscérales dont retard de la descente testiculaire) s’est produite avec une dose toxique pour la femelle gravide. Chez le lapin, une toxicité du développement (létalité embryonnaire, portée plus petite et poids réduit des fœtus) s’est produite avec une dose toxique pour la femelle gravide.
• -Janvier 2015.
• +Octobre 2015.