• -Lymphomes non hodgkiniens
• -Monothérapie chez les patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV), en cas de récidive ou de chimiorésistance.
• -Traitement de patients non prétraités avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV) et charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.
• -Traitement d'entretien de patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III-IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.
• -Traitement de patients avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (DLBCL), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).
• -Traitement de patients avec leucémie lymphatique chronique (LLC) nécessitant un traitement en association avec fludarabine et cyclophosphamide (R-FC). Les patients prétraités par fludarabine doivent avoir répondu au traitement pendant 6 mois au moins.
• -Polyarthrite rhumatoïde
• +Lymphomes non hodgkiniens (LNH)
• +Monothérapie chez les patients adultes avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV), en cas de récidive ou de chimiorésistance.
• +Traitement de patients adultes non prétraités avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV) et charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.
• +Traitement d'entretien de patients adultes avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III-IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.
• +Traitement de patients adultes avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).
• +Traitement de patients adultes avec leucémie lymphatique chronique (LLC) nécessitant un traitement en association avec fludarabine et cyclophosphamide (R-FC). Les patients prétraités par fludarabine doivent avoir répondu au traitement pendant 6 mois au moins.
• +Traitement de patients pédiatriques non prétraités (âgés de ≥6 mois à < 18 ans) avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB) CD20-positif, lymphome de Burkitt (LB)/leucémie de Burkitt (leucémie aiguë lymphoblastique B – LAL-B) ou lymphome «Burkitt-like» (LB-like), à un stade avancé, en association avec une chimiothérapie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Polyarthrite rhumatoïde (PR)
• -Vascularite associée aux ANCA (AAV)
• -MabThera est indiqué en combinaison avec des corticostéroïdes, pour le traitement de patients présentant une vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite (aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique).
• -
• +Vascularite associée aux ANCA (AAV): granulomatose avec polyangéite/polyangéite microscopique (GPA/PAM)
• +MabThera est indiqué en combinaison avec des corticostéroïdes, pour le traitement de patients adultes présentant une vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite (aussi appelée GPA, maladie de Wegener ou granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (aussi appelée PAM)).
• +MabThera est indiqué en combinaison avec des glucocorticoïdes pour l'induction d'une rémission chez des patients pédiatriques (âgés de ≥2 ans à < 18 ans) atteints d'une granulomatose sévère active avec polyangéite (GPA) et de polyangéite microscopique (PAM).
• +Pemphigus vulgaris (PV)
• +MabThera est indiqué en combinaison avec des corticostéroïdes pour le traitement de patients adultes atteints de pemphigus vulgaris (PV) modéré à sévère.
• +Prémédication chez des patients adultes pour toutes les indications
• +
• -Une prémédication par des glucocorticoïdes devrait également être envisagée, notamment si MabThera n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une prémédication par des glucocorticoïdes devrait également être envisagée chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien, notamment si MabThera n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Instauration du traitement
• -Première perfusion: la vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les premières 60 minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
• -Perfusions ultérieures: les perfusions ultérieures de MabThera peuvent être instaurées à une vitesse de 100 mg/h, puis augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Des signes d'un syndrome de lyse tumorale doivent être en outre recherchés chez les patients avec lymphome non hodgkinien, DLBCL ou LLC. Chez les patients avec insuffisance respiratoire ou infiltration pulmonaire tumorale préalables, une radiographie du thorax doit être pratiquée. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. A ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Généralités sur l'instauration du traitement
• +Première perfusion chez les patients adultes: la vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les premières 60 minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
• +Perfusions ultérieures chez les patients adultes: les perfusions ultérieures de MabThera peuvent être instaurées à une vitesse de 100 mg/h, puis augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Des signes d'un syndrome de lyse tumorale doivent être en outre recherchés chez les patients avec lymphome non hodgkinien, LDGCB ou LLC. Chez les patients avec insuffisance respiratoire ou infiltration pulmonaire tumorale préalables, une radiographie du thorax doit être pratiquée. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. A ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.
• -Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, MabThera devrait être utilisé en association avec un protocole CHOP.
• -La dose préconisée de MabThera est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois toutes les 3 semaines sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de MabThera est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après l'administration i.v. du glucocorticoïde prévu dans le protocole CHOP.
• +Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, MabThera devrait être utilisé en association avec un protocole CHOP. La dose préconisée de MabThera est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois toutes les 3 semaines sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de MabThera est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après l'administration i.v. du glucocorticoïde prévu dans le protocole CHOP.
• -Vascularite associée aux ANCA (AAV)
• +Vascularite associée aux ANCA (AAV) (GPA/PAM) chez les adultes
• -La posologie de MabThera recommandée pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA est de 375 mg/m2 de surface corporelle administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines.
• -Pour le traitement des symptômes sévères d'une vascularite, l'administration quotidienne par voie intraveineuse de 1'000 mg de méthylprednisolone pendant 1 à 3 jours est recommandée, suivie par 1 mg/kg de poids corporel/jour de prednisone par voie orale (au maximum 80 mg/jour, à réduire, en fonction des besoins cliniques, aussi rapidement que possible, jusqu'à l'arrêt) pendant et après le traitement par MabThera.
• -Chez les patients avec vascularite associée aux ANCA, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) peut être recommandée le cas échéant.
• +Chez les patients avec vascularite associée aux ANCA, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) peut être recommandée pendant et après le traitement par MabThera le cas échéant.
• +Induction d'une rémission chez les adultes
• +La posologie recommandée de MabThera pour le traitement d'induction d'une rémission chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM sévère active est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion i.v. pendant quatre semaines. Pour le traitement des symptômes sévères d'une vascularite, l'administration quotidienne de 1'000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 1 à 3 jours est recommandée en association à MabThera, suivie de 1 mg/kg de poids corporel/jour de prednisone par voie orale (au maximum 80 mg/jour, à réduire progressivement aussi rapidement que possible en fonction des besoins cliniques, jusqu'à l'arrêt), pendant et après le traitement par MabThera.
• +Traitement d'entretien chez les adultes
• +Après l'induction d'une rémission avec MabThera, un traitement d'entretien chez les patients adultes atteints de GPA et de PAM peut être instauré au plus tôt 16 semaines après la dernière perfusion de MabThera.
• +Après l'induction d'une rémission avec d'autres immunosuppresseurs standards, un traitement d'entretien par MabThera doit être instauré dans les 4 semaines suivant la rémission de la maladie.
• +Un éventuel traitement d'appoint par corticostéroïdes doit être progressivement diminué, jusqu'à l'arrêt, selon l'évaluation clinique.
• +MabThera doit être administré à l'aide de deux perfusions intraveineuses de 500 mg chacune, à deux semaines d'intervalle, suivies d'une perfusion intraveineuse de 500 mg après 6, 12 et 18 mois et ensuite, au besoin, tous les 6 mois selon l'évaluation clinique.
• +Pemphigus vulgaris (PV) chez les adultes
• +La posologie recommandée de MabThera pour le traitement d'un pemphigus vulgaris est de 1'000 mg par perfusion intraveineuse, suivie d'une deuxième perfusion intraveineuse de 1'000 mg deux semaines plus tard, en association avec un traitement par glucocorticoïdes qui sera progressivement réduit, jusqu'à l'arrêt.
• +Chez les patients adultes atteints de PV, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) est recommandée en cas de besoin pendant et après le traitement par MabThera, conformément aux recommandations cliniques locales.
• +Traitement d'entretien
• +Une perfusion intraveineuse d'entretien de 500 mg doit être administrée après 12 et 18 mois, puis, au besoin, tous les 6 mois selon l'évaluation clinique. L'administration de corticostéroïdes doit être progressivement diminuée, jusqu'à l'arrêt, selon les directives locales et après évaluation médico-clinique.
• +Traitement des récidives
• +En cas de récidive, les patients peuvent recevoir 1'000 mg par voie intraveineuse. Le personnel médical doit également envisager de recommencer l'administration ou d'augmenter la dose de glucocorticoïdes selon l'évaluation clinique.
• +Les perfusions suivantes peuvent être effectuées au plus tôt 16 semaines après la perfusion précédente.
• -L'utilisation et la sécurité d'emploi de MabThera n'ont pas à ce jour été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.
• +Lymphome non hodgkinien
• +Prémédication
• +La sécurité et l'efficacité de MabThera chez les patients pédiatriques âgés de ≥6 mois à < 18 ans n'ont été démontrées que dans les indications de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité. Pour les enfants de moins de 3 ans, les données cliniques d'un seul patient sont disponibles. Les recommandations posologiques chez les enfants âgés de 6 mois à 3 ans reposent sur les données pharmacocinétiques simulées provenant d'un modèle PK de population (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +MabThera ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques atteints de lymphome diffus à grandes cellules B CD20-positif âgés de < 6 mois (voir «Efficacité clinique» «LDGCB CD20+/LB/LAL-B/LB-like chez des patients pédiatriques»).
• +Chez les patients pédiatriques atteints de lymphome non hodgkinien, une prémédication par paracétamol et antihistaminique H1 (= diphénhydramine ou équivalent) doit être administrée 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion de MabThera. En outre, de la prednisone doit être administrée comme indiqué au tableau 1.
• +Chez les patients pédiatriques âgés de ≥6 mois à < 18 ans atteints de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité, MabThera doit être associé à une chimiothérapie systémique de type lymphome malin B (LMB) (voir tableaux 1 et 2). La dose recommandée de MabThera est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrée par perfusion intraveineuse. Aucun ajustement posologique de MabThera n'est nécessaire, sauf en fonction de la surface corporelle.
• +Tableau 1: Posologie de MabThera chez les patients pédiatriques atteints d'un lymphome non hodgkinien
• +Cycle Jour du traitement Détails d'utilisation
• +Phase préliminaire (COP) Pas d'administration de MabThera -
• +Phase d'induction 1 (COPDAM1) Jour -2 (correspondant au Jour 6 de la phase préliminaire) 1re perfusion von MabThera Pendant la première phase d'induction, la prednisone est intégrée dans la chimiothérapie et doit être administrée avant MabThera.
• +Jour 1 2e perfusion von MabThera MabThera est administré 48 heures après la première perfusion de MabThera.
• +Phase d'induction 2 (COPDAM2) Jour -2 3e perfusion von MabThera Pendant la deuxième phase d'induction, la prednisone n'est pas administrée en même temps que MabThera.
• +Jour 1 4e perfusion de MabThera MabThera est administré 48 heures après la troisième perfusion de MabThera.
• +Phase de consolidation 1 (CYM/CYVE) Jour 1 5e perfusion de MabThera La prednisone n'est pas administrée en même temps que MabThera.
• +Phase de consolidation 2 (CYM/CYVE) Jour 1 6e perfusion de MabThera La prednisone n'est pas administrée en même temps que MabThera.
• +Phase d'entretien 1 (M1) Jour 25 à 28 de la phase de consolidation 2 (CYVE) Pas d'administration de MabThera Commence lorsque les valeurs périphériques se sont été rétablies après la deuxième phase de consolidation (CYVE), avec ANC > 1,0 x 109/l et thrombocytes > 100 x 109/l
• +Phase d'entretien 2 (M2) Jour 28 de la phase d'entretien 1 (M1) Pas d'administration de MabThera -
• +ANC (Absolute Neutrophil Count) = numération absolue des neutrophiles; COP = cyclophosphamide, vincristine, prednisone; COPDAM = cyclophosphamide, vincristine, prednisolone, doxorubicine, méthotrexate; CYM = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), méthotrexate; CYVE = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), VEpesid (VP16)
• +
• +Tableau 2: Plan de traitement des patients pédiatriques atteints d'un lymphome non hodgkinien: chimiothérapie concomitante avec MabThera
• +Plan de traitement Stade du patient Détails d'utilisation
• +Groupe B Stade III avec taux de LDH élevé (> N x 2), Stade IV sans atteinte du SNC Phase préliminaire suivie de 4 phases: 2 phases d'induction (COPADM) avec MTX-HD 3 g/m2 et 2 phases de consolidation (CYM)
• +Groupe C Groupe C1: LAL-B sans atteinte du SNC, stade IV & LAL-B avec atteinte du SNC et sans atteinte du LCR Phase préliminaire suivie de 6 phases: 2 phases d'induction (COPADM) avec MTX-HD 8 g/m², 2 phases de consolidation (CYVE) et 2 phases d'entretien (M1 et M2)
• +Groupe C3: BAL avec atteinte du LCR, stade IV avec atteinte du LCR
• +Les phases consécutives doivent être exécutées dès que les valeurs sanguines se sont rétablies et que l'état du patient le permet, à l'exception des phases d'entretien qui sont effectuées à intervalles de 28 jours.
• +LAL-B = leucémie de Burkitt (leucémie aiguë lymphoblastique B); LCR = liquide céphalo-rachidien; SNC = système nerveux central; MTX-HD = méthotrexate à haute dose; LDH = lactate déshydrogénase.
• +
• +Première perfusion:
• +La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 0,5 mg/kg/h (au maximum 50 mg/h); en l'absence d'hypersensibilité ou de réactions liées à la perfusion, elle peut être augmentée toutes les 30 minutes de 0,5 mg/kg/h jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
• +Perfusions suivantes:
• +Les doses suivantes de MabThera peuvent être administrées avec une vitesse de perfusion initiale de 1 mg/kg/h (au maximum 50 mg/h); elle peut être augmentée toutes les 30 minutes de 1 mg/kg/h jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
• +Vascularite associée aux ANCA (GPA/PAM)
• +Les données cliniques concernant les enfants et les adolescents atteints de vascularite associée aux ANCA sont limitées. Il n'existe aucune donnée clinique concernant les enfants de moins de 6 ans. Les recommandations posologiques concernant les enfants de 2 à 6 ans reposent sur des données pharmacocinétiques simulées provenant d'un modèle PK/PD.
• +Prémédication
• +Avant la première perfusion i.v. de MabThera, les patients pédiatriques atteints de granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite microscopique doivent recevoir de la méthylprednisolone par voie i.v. sur une période de 3 jours à raison de 30 mg/kg/jour (au maximum 1 g/jour) pour le traitement des symptômes sévères de vascularite. Selon l'évaluation clinique, jusqu'à 3 doses quotidiennes supplémentaires de 30 mg/kg de méthylprednisolone peuvent être administrées par voie i.v., soit un maximum de 6 doses quotidiennes.
• +Après la fin de l'administration de méthylprednisolone par voie i.v., les patients doivent recevoir de la prednisone par voie orale à raison de 1 mg/kg/jour (au maximum 60 mg/jour), qui doit être progressivement diminuée à 0,2 mg/kg/jour (au max. 10 mg/jour) si possible jusqu'au mois 6.
• +Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA (GPA/PAM), une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) est recommandée au besoin, pendant et après le traitement par MabThera.
• +Induction d'une rémission
• +La posologie recommandée de MabThera pour un traitement d'induction d'une rémission chez les patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM sévère active est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion i.v. pendant quatre semaines.
• +MabThera ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans atteints de GPA ou de PAM sévère active, car il existe un risque de réponse immunitaire insuffisante aux vaccinations contre des maladies infantiles fréquentes et évitables grâce à la vaccination (p.ex. rougeole, oreillons, rubéole et poliomyélite) (voir «Efficacité clinique» «Vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite [GPA] [granulomatose de Wegener] et polyangéite microscopique [PAM]) chez les patients pédiatriques»).
• +Toutes les indications
• -Les réactions liées à la perfusion chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA étaient comparables à celles observées chez les patients présentant une PR.
• -Réactions d'hypersensiblité/anyphylactiques
• +Les réactions liées à la perfusion chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA ou un pemphigus vulgaris étaient comparables à celles observées chez les patients présentant une PR.
• +Réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques
• -L'innocuité d'une immunisation par vaccins, surtout par vaccins vivants, après un traitement par MabThera n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'étude sur la probabilité d'une réponse immunitaire humorale primaire.
• +L'innocuité d'une immunisation par vaccins, surtout par vaccins vivants, après un traitement par MabThera n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'étude sur la probabilité d'une réponse immunitaire humorale primaire. Il est recommandé de mettre à jour toutes les vaccinations conformément aux directives en vigueur, si possible avant le début du traitement par MabThera.
• -MabThera provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aigue. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation [>25'000/mm3] ou une charge tumorale importante (lésions >10 cm), courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale, doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion dans le premier cycle, ainsi que dans les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à >25'000/mm3, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront être très étroitement surveillés.
• -Polyarthrite rhumatoïde & vascularite associée aux ANCA
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de MabThera dans le traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde ou la vascularite associée aux ANCA n'ont pas été étudiées.
• +MabThera provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aigue. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation [> 25'000/mm3] ou une charge tumorale importante (lésions > 10 cm), courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale, doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion dans le premier cycle, ainsi que dans les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à >25'000/mm3, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront être très étroitement surveillés.
• +Patients pédiatriques
• +Il n'existe que des données limitées concernant les patients de moins de 3 ans. Pour plus d'informations, voir «Efficacité clinique» «LDGCB CD20+/LB/LAL-B/LB-like chez les patients pédiatriques»).
• +Lymphome non hodgkinien chez les enfants âgés de 6 mois à < 3 ans
• +Trois septicémies de grade 4 et un syndrome de Stevens-Johnson de grade 4 ont été observés chez des enfants âgés de 6 mois à < 3 ans ayant reçu un traitement par le rituximab (n = 6). En outre, les 6 patients présentaient un événement grave, dont une septicémie, un syndrome de Stevens-Johnson et un syndrome de lyse tumorale.
• +Polyarthrite rhumatoïde & vascularite associée aux ANCA et de pemphigus vulgaris
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de MabThera dans le traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde, la vascularite associée aux ANCA et le pemphigus vulgaris n'ont pas été étudiées.
• -On n'a pas étudié l'efficacité et la sécurité d'emploi de MabThera lors du traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde.
• +Teneur en sodium
• -Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à MabThera pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à MabThera. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons MabThera ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Des études chez l'animal n'ont montré aucune toxicité sur la reproduction, mais une déplétion des populations de cellules B a été observée chez le nouveau-né (voir «Données précliniques»). Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à MabThera pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à MabThera. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons MabThera ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -On ignore si le rituximab passe dans le lait maternel. Toutefois, étant donné que les IgG de la mère passent dans le lait maternel et que MabThera a été mis en évidence dans le lait de singes femelles allaitant, les femmes traitées par MabThera ne doivent pas allaiter.
• +On ignore si le rituximab passe dans le lait maternel. Toutefois, étant donné que les IgG maternels sont excrétés dans le lait et que des études chez l'animal ont montré que le rituximab passe dans le lait (voir «Données précliniques»), les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par MabThera.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'effet du rituximab sur la fertilité. Des études chez l'animal sur le rituximab n'ont montré aucun signe d'altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• -Expérience provenant d'études cliniques dans le LNH
• -On a rassemblé ci-après les fréquences des effets médicamenteux indésirables rapportés lors de l'administration de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissant à l'intérieur de chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont exprimées par très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• -Les réactions médicamenteuses indésirables de toute gravité figurant dans la liste suivante sont basées sur des informations obtenues d'études portant sur un collectif de 2'300 patients environ dans lesquelles MabThera a été administré en monothérapie et en association avec une chimiothérapie.
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de LNH et de LLC
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité global de MabThera en cas de lymphome non hodgkinien et de leucémie lymphatique chronique repose sur les données de patients issues d'études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché. Ces patients ont été traités par MabThera en monothérapie (sous la forme d'un traitement d'induction ou d'un traitement d'entretien consécutif à un traitement d'induction) ou en association avec une chimiothérapie.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les RLP chez les patients ayant reçu MabThera, lesquelles sont survenues pendant la première perfusion chez la plupart des patients. L'incidence des symptômes liés à la perfusion diminue nettement lors des perfusions suivantes et était inférieure à 1% après la huitième perfusion de MabThera.
• +Lors des études cliniques, des infections (essentiellement bactériennes et virales) sont survenues chez environ 30 à 55% des patients atteints d'un LNH et chez 30 à 50% de ceux atteints d'une LLC.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ou observés étaient les suivants:
• +·RLP (dont syndrome de libération des cytokines, syndrome de lyse tumorale), voir «Mises en garde et précautions».
• +·Infections, voir «Mises en garde et précautions».
• +·Événements cardiovasculaires, voir «Mises en garde et précautions».
• +Les autres effets indésirables graves rapportés englobaient une réactivation de l'hépatite B et une LEMP (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables, tous grades de sévérité confondus, de la liste ci-dessous reposent sur les données d'études menées chez environ 2300 patients adultes et 309 patients pédiatriques ayant reçu MabThera en monothérapie/traitement d'entretien ou en association avec une chimiothérapie.
• +Les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissant dans chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables uniquement identifiés pendant la surveillance après la mise sur le marché et dont la fréquence n'a donc pas pu être calculée sont mentionnés sous «fréquence inconnue».
• -Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, bronchite.
• -Fréquents: septicémie, pneumonie, infection fébrile, herpes zoster, infection respiratoire, mycoses, infections d'étiologie inconnue, sinusite, hépatite B.
• -Cas isolés: d'infection à cytomégalovirus et à herpès, leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (voir «Mises en garde et précautions»), hépatite C, hépatite fulminante.
• +Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, +bronchite.
• +Fréquents: septicémie, +pneumonie, +infection fébrile, +herpes zoster, +infection respiratoire, mycoses, infections d'étiologie inconnue, +bronchite aiguë, +sinusite, hépatite B1.
• +Rares: infection virale grave2 y compris infection à cytomégalovirus et à herpès, hépatite C et hépatite fulminante, Pneumocystis jirovecii.
• +Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: infection neutropénique*, infections urinaires*.
• -Très fréquents: neutropénie (éventuellement neutropénie prolongée et/ou survenant de manière tardive après un cycle thérapeutique), leucopénie, neutropénie fébrile, thrombopénie.
• -Fréquents: anémie, pancytopénie, granulopénie.
• +Très fréquents: neutropénie (éventuellement prolongée et/ou survenant de manière tardive après la fin d'un cycle thérapeutique), leucopénie, +neutropénie fébrile, +thrombopénie.
• +Fréquents: anémie, +pancytopénie, +granulopénie.
• +Très rares: augmentation transitoire du taux sérique d'IgM3.
• +Fréquence inconnue: neutropénie tardive3, hématotoxicité*.
• +
• -Très fréquents: œdème de Quincke, chute du taux d'IgG.
• +Très fréquents: réactions liées à la perfusion4, œdème de Quincke, chute du taux d'IgG.
• -Très rares: vascularites.
• -Cas isolés de réactions de type maladie sérique.
• +Rares: anaphylaxie.
• +Très rares: syndrome de lyse tumorale, syndrome de libération des cytokines4, maladie sérique.
• +Fréquence inconnue: thrombopénie réversible aiguë liée à la perfusion4.
• +
• -Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, élévation du LDH, hypocalcémie.
• +Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, œdème périphérique, œdème facial, élévation des taux de LDH, hypocalcémie.
• -Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, agitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, troubles de l'anxiété.
• +Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, excitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, anxiété.
• -Cas isolés: neuropathie périphérique, troubles sensoriels, paralysie faciale.
• +Très rares: neuropathie périphérique, paralysie des nerfs faciaux5.
• +Fréquence inconnue: neuropathie crânienne, troubles sensoriels, perte d'autres sens5.
• -Cas isolés de perte grave de la vue.
• +Très rares: perte grave de la vue5.
• -Fréquents: acouphène, otalgies.
• -Cas isolés de perte de l'audition.
• +Fréquents: acouphènes, otalgies.
• +Fréquence inconnue: perte de l'audition5.
• -Fréquents: infarctus du myocarde, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie, insuffisance cardiaque.
• -Occasionnels: insuffisance ventriculaire gauche, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, angor, ischémie myocardique, bradycardie.
• +Fréquents: +infarctus du myocarde4, 6, arythmie, +fibrillation auriculaire, tachycardie, +maladie cardiaque.
• +Occasionnels: +insuffisance ventriculaire gauche, +tachycardie supraventriculaire, +tachycardie ventriculaire, +angor, +ischémie myocardique, bradycardie.
• +Rares: maladies cardiaques sévères4, 6.
• +Très rares: insuffisance cardiaque4, 6.
• +Très rares: vascularite (essentiellement cutanée), vascularite leucocytoclastique.
• +
• -Fréquents: bronchospasme, douleurs thoraciques, dyspnée, toux, rhinite.
• -Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, insuffisance respiratoire, hypoxie.
• -Rares: œdème pulmonaire.
• -Très rares: décès par insuffisance respiratoire.
• -Fréquence inconnue: pneumopathies interstitielles, dont certaines d'issue fatale.
• +Fréquents: bronchospasme4, affection respiratoire, douleurs thoraciques, dyspnée, toux accrue, rhinite.
• +Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, pneumopathie, hypoxie.
• +Rares: œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle7.
• +Très rares: insuffisante respiratoire4.
• +Fréquence inconnue: infiltrats pulmonaires.
• -Cas isolés de perforation ou d'obstruction gastro-intestinale.
• -Affections hépatobiliaires
• +Très rares: perforation ou obstruction gastro-intestinale7.
• +Affectations hépatobiliaires
• -Très fréquents: prurit, éruption cutanée, alopécie.
• -Fréquents: urticaire, alopécie, sudation, sudation nocturne.
• -Cas isolés de troubles cutanés, tels que dermatose bulleuse grave, y compris cas fatals de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS).
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: myalgies, arthralgies, douleurs dorsales, douleurs au cou ou à la nuque, douleurs.
• +Très fréquents: prurit, exanthème, +alopécie.
• +Fréquents: urticaire, sudation, sudation nocturne, +troubles cutanés.
• +Très rares: réactions cutanées bulleuses graves, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) 7.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Fréquents: hypertonie, myalgie, arthralgie, douleurs dorsales, douleurs au cou et à la nuque, douleurs.
• -Très rares: insuffisance rénale aiguë (liée au syndrome de lyse tumorale).
• +Très rares: insuffisance rénale (en association avec un syndrome de lyse tumorale)4.
• -Très fréquents: fièvre (48,3%), frissons (31,3%), asthénie, céphalées.
• -Fréquents: fatigue, tremblements, douleurs tumorales, rougeurs, sensation de mal-être, syndrome de refroidissement, œdème périphérique, œdème facial.
• +Très fréquents: fièvre, frissons, asthénie, céphalées.
• +Fréquents: douleurs tumorales, tremblements, rougeurs, sensation de mal-être, syndrome de refroidissement, +fatigue, +frissons, +défaillance multiviscérale4, œdème périphérique, œdème facial.
• -Données provenant d'études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et sur la vascularite associée aux ANCA
• +Pour le calcul de la fréquence des effets indésirables, tous les grades de sévérité (de léger à grave) ont été pris en compte, sauf pour les effets indésirables marqués par «+». Pour ces derniers, le calcul de la fréquence repose uniquement sur les réactions graves (grade ≥3 des critères communs de toxicité du National Cancer Institute [NCI]). Seule la fréquence la plus élevée observée dans une étude est indiquée.
• +1 incluant les réactivations et les primo-infections, l'indication de fréquence se base sur le bras R-FC en cas de LLC récidivante/réfractaire
• +2 Voir également ci-dessous, paragraphe «Infections»
• +3 Voir également ci-dessous, paragraphe «Effets indésirables hématologiques»
• +4 Voir également ci-dessous, paragraphe «Réactions liées à la perfusion» De rares cas de décès ont été rapportés
• +5 Signes et symptômes de neuropathie crânienne. Survenus à différents moments jusqu'à quelques mois après la fin du traitement par MabThera
• +6 Observés essentiellement chez les patients ayant des problèmes cardiaques préexistants et/ou sous chimiothérapie cardiotoxique, et essentiellement liés aux RLP
• +7 Y compris cas de décès
• +* événements indésirables
• +Des signes et symptômes suggérant une RLP ont été rapportés chez plus de 50% des patients lors d'études cliniques et ont essentiellement été observés pendant la première perfusion, habituellement au cours des deux premières heures. Ces symptômes englobent principalement la fièvre, les frissons et les tremblements. Les autres symptômes sont rougeurs, œdème de Quincke, bronchospasme, vomissements, nausée, urticaire/exanthème, fatigue, céphalées, irritation de la gorge, rhinite, prurit, douleurs, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie ainsi que les symptômes d'un syndrome de lyse tumorale. Des RLP sévères (telles que bronchospasme ou hypotension) sont survenus dans 12% des cas au maximum.
• +Les autres réactions, signalées dans quelques cas, comprenaient infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, œdème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible. Une aggravation de troubles cardiaques préexistants tels que l'angor ou l'insuffisance cardiaque, ainsi que des cas d'affections cardiaques sévères (défaillance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), d'œdème pulmonaire, de défaillance multiviscérale, de syndrome de lyse tumorale, de syndrome de libération des cytokines, de défaillance rénale et d'insuffisance respiratoire ont été rapportés. L'incidence des symptômes liés à la perfusion a nettement diminué lors des perfusions suivantes et était inférieure à 1% après le huitième cycle thérapeutique de MabThera.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
• +Infections
• +MabThera a entraîné un déplétion en lymphocytes B chez 70% à 80% des patients, qui n'était toutefois associée à une baisse du taux sérique d'immunoglobulines que dans une minorité de cas.
• +Des infections à Candida localisées ainsi que des zonas ont été signalés dans des études cliniques randomisées avec une incidence accrue dans le bras de traitement par MabThera. Des infections sévères sont survenues chez 4% des patients sous MabThera en monothérapie. Une fréquence globale accrue d'infections, y compris de grade 3 ou 4, a été signalée pendant le traitement d'entretien par MabThera sur une période de 2 ans maximum, en comparaison du groupe sous observation. Pendant la période de traitement de 2 ans, aucune toxicité cumulative en termes d'infections rapportées n'est survenue. En outre, lors du traitement avec MabThera, d'autres infections virales sévères, nouvelles, réactivées ou aggravées, ont été rapportées, dont certaines ont eu une issue fatale. La majorité des patients a reçu MabThera en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces infections virales graves étaient notamment des infections à Herpesviridae (cytomégalovirus, virus varicelle-zona et virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) ou au virus de l'hépatite C. Lors d'essais cliniques, des cas de LEMP d'issue fatale, survenant à la suite d'une progression de la maladie et d'un traitement répété, ont également été signalés. Des cas de réactivation de l'hépatite B, survenant généralement chez des patients traités par MabThera en association avec une chimiothérapie cytotoxique, ont été rapportés. Chez les patients atteints de LLC récidivante/réfractaire, la fréquence de survenue d'une hépatite B de grade 3/4 (réactivation et primo-infection) était de 2% dans le bras R-FC vs 0% dans le bras FC. Chez les patients présentant un sarcome de Kaposi préexistant et exposés à MabThera, une progression du sarcome de Kaposi a été observée. Ces cas sont survenus en dehors des indications autorisées et principalement chez des patients séropositifs au VIH.
• +Effets indésirables hématologiques
• +Dans des études cliniques sur MabThera en monothérapie pendant 4 semaines, des anomalies hématologiques sont apparues uniquement chez un petit nombre de patients et étaient généralement légères et réversibles. Des cas de neutropénie sévère (grades 3 et 4) ont été rapportés chez 4,2% des patients, des cas d'anémie chez 1,1% et des cas de thrombopénie chez 1,7%. Pendant le traitement d'entretien par MabThera sur une période de 2 ans maximum, l'incidence de la leucopénie et de la neutropénie était plus élevée (5% vs 2%; grade 3/4 et 10% vs 4%; grade 3/4) que dans le groupe sous observation. L'incidence de la thrombopénie était faible (< 1%, grade 3/4) et ne présentait aucune différence entre les bras de traitement. Lors des études menées sur MabThera en association avec une chimiothérapie, des leucopénies, neutropénies et pancytopénies de grade 3/4 ont été rapportées pendant le cycle thérapeutique, généralement avec une fréquence plus élevée que dans le groupe sous chimiothérapie sans MabThera (leucopénie 88% avec un protocole R-CHOP vs 79% avec un protocole CHOP, 23% avec R-FC vs 12% avec FC et neutropénie 24% avec R-CVP vs 14% avec CVP; 97% avec R-CHOP vs 88% avec CHOP, 30% avec R-FC vs 19% avec FC en cas de LLC non prétraitée, et pancytopénie 3% avec R-FC vs 1% avec FC en cas de LLC non prétraitée). Toutefois, l'incidence plus élevée de neutropénie chez les patients traités par MabThera et une chimiothérapie en comparaison de ceux traités par chimiothérapie seule n'était pas associée à une augmentation de l'incidence des infections et des infestations. Dans des études menées chez des patients non prétraités et des patients atteints de leucémie lymphatique chronique récidivante/réfractaire, après un traitement par MabThera plus FC, on a observé chez un maximum de 25% des patients traités par R-FC une neutropénie prolongée (définie comme une numération des neutrophiles inférieure à 1x109/l entre le jour 24 et le jour 42 après la dernière dose) ou l'apparition tardive d'une neutropénie (définie comme une numération des neutrophiles inférieure à 1x109/l après le jour 42 après la dernière dose chez des patients sans neutropénie prolongée antérieure ou chez des patients ayant récupéré avant le jour 42). Aucune différence n'a été rapportée dans l'incidence de l'anémie. Quelques cas de neutropénie tardive ont été signalés plus de 4 semaines après la dernière perfusion de MabThera. Dans l'étude sur le traitement en première ligne de patients atteints de LLC, les patients au stade Binet C dans le bras de traitement R-FC ont présenté davantage d'événements indésirables que ceux dans le bras de traitement FC (R-FC 83% vs FC 71%). Dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire, 11% des patients du groupe R-FC et 9% des patients du groupe FC ont présenté une thrombopénie de grade 3/4.
• +Dans des études sur MabThera, les patients atteints de maladie de Waldenström ont présenté des hausses temporaires des taux sériques d'IgM après le début du traitement, lesquelles peuvent être associées à une hyperviscosité et aux symptômes qui l'accompagnent. L'élévation transitoire du taux d'IgM est revenue généralement au moins à la valeur initiale en 4 mois.
• +Effet indésirables cardiovasculaires
• +Des réactions cardiovasculaires ont été rapportées chez 18,8% des patients pendant des études cliniques avec MabThera en monothérapie. Les événements les plus fréquemment signalés étaient l'hypotension et l'hypertension. Des cas d'arythmie de grade 3 ou 4 (y compris de tachycardie ventriculaire et supraventriculaire) et d'angor ont été rapportés pendant la perfusion. Pendant le traitement d'entretien, l'incidence des affections cardiaques de grade 3 à 4 chez des patients traités par MabThera était semblable à celle du groupe sous observation. Des événements cardiaques ont été rapportés comme événements indésirables graves (dont fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance ventriculaire gauche, ischémie myocardique) chez 3% des patients sous MabThera et chez < 1% des patients du groupe sous observation. Dans des études cliniques sur MabThera en association avec une chimiothérapie, l'incidence des arythmies cardiaques de grades 3 et 4, essentiellement des arythmies et tachycardies supraventriculaires ainsi que des flutters et fibrillations auriculaires, était plus élevée dans le groupe R-CHOP (14 patients, 6,9%) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5%). Toutes ces arythmies sont survenues en association avec la perfusion de MabThera ou étaient liées à des facteurs prédisposants tels qu'une fièvre, une infection, un infarctus du myocarde aigu ou des affections respiratoires ou cardiovasculaires préexistantes. Aucune différence n'a été observée entre les groupes R-CHOP et CHOP en termes d'incidence d'autres événements cardiaques de grade 3 et 4, y compris insuffisance cardiaque, affections myocardiques ou manifestation d'une coronaropathie. L'incidence totale des affections cardiaques de grades 3 et 4 était faible en cas de LLC, aussi bien dans l'étude sur le traitement de première ligne de la LLC (4% avec R-FC, 3% avec FC) que dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire (4% avec R-FC, 4% avec FC).
• +Système respiratoire
• +Des cas de pneumopathie interstitielle, dont quelques-uns d'issue fatale, ont été rapportés.
• +Affections neurologiques
• +Pendant la période de traitement (dans la phase d'induction, composée de 8 cycles thérapeutiques maximum avec R-CHOP), 4 patients (2%) du groupe R-CHOP, présentant tous des facteurs de risque cardiovasculaires, ont souffert d'un accident vasculaire cérébral thromboembolique pendant le premier cycle thérapeutique. Aucune différence n'est apparue entre les groupes de traitement concernant l'incidence d'autres événements thromboemboliques. En revanche, 3 patients (1,5%) du groupe CHOP ont présenté des événements cérébrovasculaires, qui sont tous survenus pendant la phase de suivi. L'incidence totale des affections du système nerveux de grades 3 et 4 était faible en cas de LLC, aussi bien dans l'étude sur le traitement de première ligne de la LLC (4% avec R-FC, 4% avec FC) que dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire (3% avec R-FC, 3% avec FC).
• +Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR, y compris la maladie sous-jacente du patient, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Une perforation gastro-intestinale, d'issue fatale dans quelques cas, a été observée chez des patients traités par MabThera pour un lymphome non hodgkinien. Dans la majorité de ces cas, MabThera était associé à une chimiothérapie.
• +Taux sérique d'IgG
• +Dans des études cliniques portant sur MabThera dans le traitement d'entretien du lymphome folliculaire récidivant/réfractaire, les taux sériques médians d'IgG étaient inférieurs à la limite inférieure de la normale (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l) après le traitement d'induction, aussi bien dans le groupe MabThera que dans le groupe sous observation. Dans le groupe sous observation, le taux sérique médian d'IgG a ensuite augmenté pour atteindre des valeurs supérieures à la LLN, mais il est resté stable dans le groupe MabThera. La proportion de patients présentant un taux sérique d'IgG inférieur à la LLN était d'environ 60% dans le groupe MabThera pendant la période de traitement de 2 ans, tandis qu'elle a diminué dans le groupe sous observation (36% après 2 ans).
• +Un faible nombre de cas d'hypogammaglobulinémie a été observé dans des rapports spontanés et dans la littérature chez des enfants et des adolescents traités par MabThera. Quelques cas étaient graves et ont nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'une déplétion à long terme en lymphocytes B chez les enfants et les adolescents sont inconnues.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et un syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques cas d'issue fatale, ont été très rarement signalés.
• +Sous-populations de patients - MabThera en monothérapie
• +Patients âgés (≥65 ans):
• +L'incidence globale des effets indésirables (tous grades de sévérité confondus) était semblable chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes (< 65 ans); il en va de même pour les effets indésirables de grade 3/4.
• +Charge tumorale élevée
• +Les patients présentant une charge tumorale élevée ont souffert plus fréquemment d'effets indésirables de grade 3/4 que ceux dont la charge tumorale était plus faible (25,6% vs 15,4%). L'incidence des effets indésirables, tous grades de sévérité confondus, était semblable dans les deux groupes.
• +Traitement répété
• +Le pourcentage de patients rapportant des effets indésirables en cas de traitement répété par MabThera était semblable à celui des patients traités pour la première fois (effets indésirables tous grades de sévérité confondus et de grade 3/4).
• +Sous-populations de patients – MabThera en association avec une chimiothérapie CVP ou CHOP
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +En cas de LLC non prétraitée ou récidivante/réfractaire, la fréquence d'apparition des événements indésirables hématologiques et du système lymphatique de grades 3 et 4 était plus élevée chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes (< 65 ans).
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de LDGCB/LB/LAL-B/LB-like
• +Au total, 309 patients pédiatriques ont reçu MabThera et ont été inclus dans la population de l'analyse de sécurité.
• +Le profil de sécurité de MabThera chez les patients pédiatriques (âgés de ≥6 mois à < 18 ans) atteints de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité, correspond globalement en nature, en manifestation et en grade de sévérité au profil de sécurité connu chez des patients adultes atteints de LNH et de LLC. L'ajout de MabThera à une chimiothérapie a entraîné un risque plus élevé de certains événements, dont des infections (notamment la septicémie), par rapport à la chimiothérapie seule (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de la polyarthrite rhumatoïde et de vascularite associée aux ANCA
• -La sécurité et l'efficacité de MabThera n'ont pas été évaluées chez des patients pédiatriques. Une hypogammaglobulinémie a été observée chez des patients pédiatriques traités par MabThera; dans quelques cas, elle a été sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'un déficit à long terme en lymphocytes B chez des patients pédiatriques ne sont pas connues.
• +Très rares: hypogammaglobulinémie (IgM, IgG et/ou IgA dans la fourchette inférieure de la normale).
• +Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ).
• -Investigations
• +Affections hépatobiliaires
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM sévère active
• +Le profil de sécurité de MabThera chez les patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM correspond en type, en nature et en grade de sévérité au profil de sécurité connu chez des patients adultes dans les indications auto-immunes autorisées, dont la GPA et la PAM.
• +Description de certains effets indésirables chez les patients pédiatriques
• +Réactions liées à la perfusion
• +Dans l'étude clinique menée chez des enfants et des adolescents atteints de GPA ou de PAM, les RLP rapportées ont été essentiellement observées pendant la première perfusion (8 patients [32%]) et ont diminué au fil du temps avec le nombre de perfusions ultérieures de MabThera (20% lors de la deuxième perfusion, 12% lors de la troisième et 8% lors de la quatrième). Les symptômes de RLP les plus fréquemment rapportés pendant la phase d'induction d'une rémission étaient: céphalées, éruption cutanée, rhinorrhée et fièvre (8% pour chaque symptôme). Les symptômes de RLP observés étaient comparables aux symptômes connus chez les adultes atteints de GPA ou de PAM et traités par MabThera. La majorité des RLP étaient de grades 1 et 2, on a rapporté deux RLP non graves de grade 3 et aucune RLP de grade 4 ou 5. Une RLP grave de grade 2 (œdème généralisé qui s'est résorbé sous traitement) a été rapportée chez un patient.
• +Infections
• +Dans l'étude clinique menée chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de PAM sévère active, 91% des infections rapportées étaient non graves et 90% étaient légères à modérées.
• +Les infections les plus fréquentes dans la phase globale étaient: infections des voies respiratoires supérieures (48%), grippe (24%), conjonctivite (20%), rhinopharyngite (20%), infections des voies respiratoires inférieures (16%), sinusite (16%), IVRI virales (16%), infection de l'oreille (12%), gastroentérite (12%), pharyngite (12%) et infection urinaire (12%). Des infections graves ont été signalées chez 7 patients (28%) et englobaient les événements suivants, les plus fréquemment rapportés: grippe (2 patients [8%]) et infections des voies respiratoires inférieures (2 patients [8%]).
• +Tumeurs malignes
• +Dans l'étude clinique menée chez des patients pédiatriques, aucune tumeur maligne n'a été rapportée sur une période de suivi de 54 mois maximum.
• +Hypogammaglobulinémie
• +Chez des patients adultes et pédiatriques atteints de GPA et de PAM traités par MabThera, on a observé une hypogammaglobulinémie (IgA, IgG ou IgM en dessous de la limite inférieure de la normale).
• +Une hypogammaglobulinémie a été détectée chez des patients pédiatriques traités par MabThera; dans quelques cas, elle était sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'une déplétion de longue durée en lymphocytes B chez les patients pédiatriques sont inconnues.
• +Dans l'étude clinique portant sur des patients pédiatriques, un événement d'hypogammaglobulinémie a été rapporté chez 3/25 (12%) patients, 18 patients (72%) ont présenté un taux faible prolongé d'IgG (défini comme un taux d'Ig en dessous de la limite inférieure de la normale pendant 4 mois au moins) (dont 15 patients ont également présenté un taux faible prolongé d'IgM) pendant toute la durée de l'étude. Trois patients ont reçu un traitement par immunoglobulines par voie intraveineuse (IG i.v.). Ces données étant limitées, il est impossible de déterminer de manière concluante si le taux faible prolongé d'IgG et d'IgM a entraîné un risque accru d'infection grave chez ces patients.
• +Immunogénicité
• +Au total, 4/25 patients (16%) ont développé des anticorps contre le principe actif de MabThera (anti-drug antibodies, ADA) pendant toute la durée de l'étude. Des données limitées montrent qu'aucune tendance n'a été observée concernant les effets indésirables chez les patients positifs aux ADA.
• +Aucune tendance visible ou conséquence négative de la présence d'ADA n'a été constatée sur la sécurité ou l'efficacité lors des études cliniques menées chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de PAM.
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de pemphigus vulgaris
• +Le profil de sécurité de MabThera chez des patients atteints de PV correspondait au profil de sécurité connu dans d'autres indications auto-immunes autorisées (PR, GPA/PAM).
• +Tableau des effets indésirables
• +Les effets indésirables mentionnés dans le tableau 3 englobent des événements indésirables survenus à un taux ≥5% chez des patients atteints de PV et traités par MabThera, avec une différence absolue d'incidence ≥2% entre le groupe traité par MabThera et celui ayant reçu une dose standard de prednisone jusqu'au mois 24. Aucun patient n'a été exclus de l'étude en raison d'effets indésirables.
• +Tableau 3: Effets indésirables chez des patients atteints de pemphigus vulgaris, traités par MabThera dans l'étude 1 sur le PV (jusqu'au mois 24) et l'étude 2 sur le PV (jusqu'à la semaine 52)
• +Classe de système d'organes MedDRA Très fréquents Fréquents
• +Infections et infestations Infections des voies respiratoires supérieures Infection à Herpesviridae Zona Herpes simplex Conjonctivite Rhinopharyngite Candidose buccale Infection urinaire
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y incl. kystes et polypes) Papillome cutané
• +Affections psychiatriques Trouble dépressif persistant Dépression sévère Irritabilité
• +Affections du système nerveux Céphalées Vertiges
• +Affections cardiaques Tachycardie
• +Affections gastro-intestinales Douleurs abdominales hautes
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Prurit Urticaire Affections cutanées
• +Affections musculosquelettiques et systémiques Douleurs de l'appareil locomoteur Arthralgie Dorsalgie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Asthénie Fièvre
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Réactions liées à la perfusion*
• +* Les réactions liées à la perfusion dans l'étude 1 sur le PV incluaient des symptômes rapportés après chaque perfusion lors de la visite prévue suivante et des effets indésirables survenant le jour de la perfusion ou le lendemain. Les symptômes les plus fréquents/termes préférentiels des réactions liées à la perfusion dans l'étude 1 sur le PV incluaient céphalées, frissons, pression artérielle élevée, nausée, asthénie et douleurs. Les symptômes les plus fréquents/termes préférentiels des réactions liées à la perfusion dans l'étude 2 sur le PV incluaient dyspnée, érythème, hyperhidrose, bouffées vasomotrices/bouffées de chaleur, hypotension/pression artérielle basse et éruption cutanée/éruption cutanée avec démangeaisons.
• +
• +Description de certains effets indésirables chez des patients adultes atteints de pemphigus vulgaris
• +Réactions liées à la perfusion
• +Dans l'étude 1 sur le PV (ML22196), les réactions liées à la perfusion étaient fréquentes (58%). La quasi-totalité des réactions liées à la perfusion étaient légères à modérées. La proportion de patients présentant des réactions liées à la perfusion était de 29% (11 patients) après la première perfusion, de 40% (15 patients) après la deuxième, de 13% (5 patients) après la troisième et de 10% (4 patients) après la quatrième. Aucun patient n'a abandonné le traitement en raison de réactions liées à la perfusion. Les symptômes des réactions liées à la perfusion étaient comparables en nature et en grade de sévérité à ceux des patients atteints de PR et de GPA/PAM.
• +Dans l'étude 2 sur le PV (WA29330), les RLP sont survenues essentiellement lors de la première perfusion et leur fréquence a diminué avec les perfusions suivantes: des RLP sont apparues respectivement chez 17,9%, 4,5%, 3% et 3% des patients après la première, la deuxième, la troisième et la quatrième perfusion. Chez 11/15 patients ayant présenté au moins une RLP, les RLP étaient de grade 1 ou 2. Chez 4/15 patients, des RLP de grade ≥3 ont été rapportées et ont entraîné un arrêt du traitement par MabThera. Trois de ces quatre patients ont eu des RLP graves (mettant en jeu le pronostic vital). Des RLP graves sont survenues lors de la première (2 patients) ou de la deuxième (1 patient) perfusion et ont disparu après un traitement symptomatique.
• +Infections
• +Dans l'étude 1 sur le PV, 14 patients (37%) du groupe MabThera ont présenté des infections liées au traitement, contre 15 patients (42%) du groupe recevant la posologie standard de prednisone. Les infections les plus fréquentes dans le groupe MabThera étaient des infections à Herpes simplex et des zonas, des bronchites, des infections urinaires, des mycoses et des conjonctivites. Chez 3 patients (8%) du groupe MabThera, un total de 5 infections graves sont survenues (pneumonie à Pneumocystis jirovecii, thrombose infectieuse, discopathie intervertébrale, inflammation pulmonaire, septicémie à staphylocoques), et chez un patient (3%) du groupe traité par la posologie standard de prednisone, une infection grave a été rapportée (pneumonie à Pneumocystis jirovecii).
• +Dans l'étude 2 sur le PV, des infections sont survenues chez 42 patients (62,7%) du bras MabThera. Les infections les plus fréquentes dans le groupe MabThera étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites, des candidoses buccales et des infections urinaires. Des infections graves sont survenues chez six patients (9%) du bras MabThera.
• +Modifications des valeurs biologiques
• +Dans l'étude 2 sur le PV, dans le bras MabThera, une baisse transitoire de la numération lymphocytaire a été observée très fréquemment après la perfusion, déclenchée par une baisse des populations de lymphocytes T périphériques ainsi qu'une baisse transitoire du taux de phosphore. On suppose que ce phénomène était induit par la perfusion intraveineuse de méthylprednisolone en prémédication.
• +Dans l'étude 2 sur le PV, des taux faibles d'IgG ont été observés fréquemment et des taux faibles d'IgM ont été observés très fréquemment. Toutefois, il n'y avait aucune indication d'un risque accru d'infections graves après l'apparition de taux faibles d'IgG ou d'IgM.
• -Des hypogammaglobulinémies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde et vascularite associée aux ANCA.
• +Des hypogammaglobulinémies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez des patients atteints de PR ainsi que chez des patients atteints de vascularite associée aux ANCA.
• +Immunogénicité
• +Dans des études cliniques sur 12-18 mois, au total 9/34 (56%) patients atteints de PV et traités par MabThera ont été testés positifs aux ADA. La pertinence clinique de la formation d'ADA chez les patients atteints de PV et traités par MabThera n'est pas encore connue.
• +
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• +Après la commercialisation, 5 cas de surdosage de MabThera ont été signalés. Dans trois de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté, mais des effets indésirables ont été signalés dans deux cas. Il s'agissait de symptômes grippaux avec une dose de 1,8 g de rituximab et d'une insuffisance respiratoire fatale avec une dose de 2 g de rituximab.
• -Lymphome non hodgkinien folliculaire
• +Lymphome non hodgkinien folliculaire chez les patients adultes
• -Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par MabThera a également été constaté en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, la survie sans événement (Event-free survival, EFS) et le taux de réponse globale (Overall response rate, ORR) (voir ci-dessous, tableau 1).
• -Tableau 1: Vue d'ensemble des résultats concernant l'efficacité de MabThera en traitement d'entretien vs observation
• +Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par MabThera a également été constaté en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, la survie sans événement (Event-free survival, EFS) et le taux de réponse globale (Overall response rate, ORR) (voir ci-dessous, tableaux 4+5).
• +Tableau 4: Vue d'ensemble des résultats concernant l'efficacité de MabThera en traitement d'entretien vs observation (après 2 ans)
• -EFS médiane 37.8 NE 0.54 (0.43, 0.69) <0.0001
• +EFS médiane 37.8 mois NE 0.54 (0.43, 0.69) <0.0001
• -ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) <0.00015
• +ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) - <0.00015
• +NE: non atteint à la clôture de la phase clinique
• +Tableau 5: Vue d'ensemble des résultats d'efficacité lors de l'utilisation de MabThera en traitement d'entretien vs observation (après 6 ans)
• +
• -PFS médiane 49 NE 0.58 (0.48, 0.69) <0.0001
• -EFS médiane 48 NE 0.61 (0.51, 0.72) <0.0001
• +PFS médiane 49 mois NE 0.58 (0.48, 0.69) <0.0001
• +EFS médiane 48 mois NE 0.61 (0.51, 0.72) <0.0001
• -ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) <0.0001
• +ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) - <0.0001
• +NE: non atteint à la clôture de la phase clinique
• +
• -Tableau 2: Phase d'induction (durée de suivi médiane de 31 mois)
• +L'évaluation finale de l'efficacité englobe tous les patients randomisés dans les deux parties de l'étude. Après une période d'observation médiane de 31 mois des patients randomisés dans la phase d'induction, le protocole R-CHOP a significativement amélioré le pronostic des patients atteints de lymphome folliculaire récidivant/réfractaire vs CHOP (voir tableau 6).
• +Tableau 6: Phase d'induction (durée de suivi médiane de 31 mois)
• -NR = non atteint; ORR = taux de réponse global (overall response rate); CR = réponse complète; PR = réponse partielle; OS = survie globale; PFS = survie sans progression
• +NR = non atteint; ORR = taux de réponse global (overall response rate);
• +CR = réponse complète; PR = réponse partielle; OS = survie globale; PFS = survie sans progression
• -Le délai médian jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome était significativement plus long sous traitement d'entretien par MabThera que sous observation uniquement (38,8 mois contre 20,1 mois; p <0,0001, test du log-rank). La probabilité de devoir reconduire le traitement a été réduite de 50% (IC à 95%: 30%-64%). Chez les patients chez lesquels la meilleure réponse a consisté, pendant la phase d'induction, en une réponse complète ou une réponse complète non confirmée (CR/CRu), le traitement d'entretien par MabThera a significativement prolongé la durée médiane de survie sans maladie (disease-free survival, DFS) par comparaison avec l'observation seule (53,7 contre 16,5 mois, p= 0,0003, test du log-rank) (voir ci-dessous, tableau 3). Le risque de récidive a été réduit de 67% chez les patients avec réponse complète (IC à 95%: 39%-82%).
• -Tableau 3: Phase d'entretien: (durée de suivi médiane de 28 mois)
• +Le délai médian jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome était significativement plus long sous traitement d'entretien par MabThera que sous observation uniquement (38,8 mois contre 20,1 mois; p <0,0001, test du log-rank). La probabilité de devoir reconduire le traitement a été réduite de 50% (IC à 95%: 30%-64%). Chez les patients chez lesquels la meilleure réponse a consisté, pendant la phase d'induction, en une réponse complète ou une réponse complète non confirmée (CR/CRu), le traitement d'entretien par MabThera a significativement prolongé la durée médiane de survie sans maladie (disease-free survival, DFS) par comparaison avec l'observation seule (53,7 contre 16,5 mois, p= 0,0003, test du log-rank) (voir ci-dessous, tableau 7). Le risque de récidive a été réduit de 67% chez les patients avec réponse complète (IC à 95%: 39%-82%).
• +Tableau 7: Phase d'entretien: (durée de suivi médiane de 28 mois)
• -NR: non atteint;
• -a = non pertinent chez les patients ayant présenté une CR
• -Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
• +NR: non atteint; a = non pertinent chez les patients ayant présenté une CR
• +Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B chez les patients adultes
• -Leucémie lymphatique chronique (LLC)
• +Leucémie lymphatique chronique (LLC) chez les patients adultes
• +LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like chez les patients pédiatriques
• +Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert sur la chimiothérapie de type lymphome malin B (LMB) (corticostéroïde, vincristine, cyclophosphamide, méthotrexate à haute dose, cytarabine, doxorubicine, étoposide et trithérapie intrathécale [méthotrexate/cytarabine/corticostéroïde]) seule ou en association avec MabThera a été menée chez des patients pédiatriques atteints de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité. Le stade avancé est défini comme un stade III avec un taux élevé de LDH («B élevé»), [LDH > deux fois la limite supérieure de la normale pour les adultes (> N x 2)] ou tout stade IV ou LAL-B. Les patients ont été randomisés et ont reçu une chimiothérapie LMB ou six perfusions intraveineuses de MabThera à une posologie de 375 mg/m² de surface corporelle en association avec une chimiothérapie LMB (deux pendant chacune des deux phases d'induction et une pendant chacune des deux phases de consolidation) selon le schéma LMB.
• +Au total, 328 patients randomisés dans deux bras de traitement - LMB (chimiothérapie LMB) et R-LMB (chimiothérapie LMB plus MabThera) - ont été inclus dans les analyses d'efficacité, un patient de moins de 3 ans ayant reçu MabThera en association avec la chimiothérapie LMB.
• +Les deux bras de traitement, LMB (chimiothérapie LMB) et R-LMB (chimiothérapie LMB avec MabThera), étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques à l'inclusion. L'âge médian des patients était de 7 ans dans le bras LMB et de 8 ans dans le bras R-LMB. Environ la moitié des patients étaient dans le groupe B (50,6% dans le bras LMB et 49,4% dans le bras R-LMB), 39,6% dans le groupe C1 dans les deux bras, et dans le groupe C3, 9,8% étaient dans le bras LMB et 11,0% dans le bras R-LMB. Sur la base de la classification de Murphy, la plupart des patients avaient un LB de stade III (45,7% dans le bras LMB et 43,3% dans le bras R-LMB) ou une LAL-B, sans atteinte du SNC (21,3% dans le bras LMB et 24,4% dans le bras R-LMB). Moins de la moitié des patients (45,1% dans les deux bras) présentaient une atteinte de la moelle osseuse et la plupart des patients (72,6% dans le bras LMB et 73,2% dans le bras R-LMB) ne présentaient aucune atteinte du SNC. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans événement (EFS), un événement étant défini comme l'apparition d'une progression de la maladie, d'une récidive, d'une deuxième tumeur maligne, d'un décès toutes causes confondues ou d'une absence de réponse, démontrée par la détection de cellules vivantes dans des résidus après la deuxième phase CYVE, selon l'événement qui survient en premier. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient l'OS et la CR (complete remission – rémission complète).
• +Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec une durée de suivi médiane d'environ 1 an, on a observé une amélioration cliniquement significative du critère d'évaluation principal (EFS), avec un taux estimé à 1 an de 94,2% (IC à 95%, 88,5% – 97,2%) dans le bras R-LMB vs 81,5% (IC à 95%, 73,0% – 87,8%) dans le bras LMB et un HR ajusté selon le modèle de Cox de 0,33 (IC à 95%, 0,14 – 0,79). Selon la recommandation de l'IDMC (independent data monitoring committee - comité indépendant de contrôle des données), la randomisation a été arrêtée sur la base de ces résultats et les patients du bras LMB ont pu passer dans le bras MabThera.
• +Les analyses principales d'efficacité ont été réalisées chez 328 patients randomisés (population en ITT) avec un suivi médian de 3,1 ans. L'analyse principale d'efficacité a indiqué un bénéfice en termes d'EFS pour MabThera associé à une chimiothérapie LMB par rapport à la chimiothérapie LMB seule. Les taux d'EFS sur 3 ans étaient de 82,3% (IC à 95%: 75,7%, 87,5%) pour la chimiothérapie seule (bras LMB; N = 164) avec 28 événements et de 93,9% (IC à 95%: 89,1%, 96,7%) pour MabThera plus chimiothérapie (bras R-LMB; N = 164) avec 10 événements; le HR ajusté selon le modèle de Cox était de 0,32 (IC à 90%: 0,17, 0,58) avec une valeur de p au test du log-rank unilatéral de 0,0006. L'analyse de régression de Cox a été ajustée en fonction du groupe national, de l'histologie et du groupe de traitement.
• +Au moment des analyses d'efficacité principales, les résultats du critère d'évaluation secondaire survie globale (OS) étaient les suivants: les taux d'OS à 3 ans étaient respectivement de 87,3% (IC à 95%: 81,2%, 91,6%) et de 95,1% (IC à 95%: 90,5%, 97,5%) dans les bras de traitement LMB et R-LMB, tandis que 20 décès ont été enregistrés dans le bras LMB et 8 dans le bras R-LMB (HR ajusté selon le modèle de Cox: 0,36 [IC à 95%: 0,16–0,81]).
• -Dans les trois études, l'administration de 2x 1'000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 4). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• +Dans les trois études, l'administration de 2x 1'000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 8). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• -Tableau 4: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• +Tableau 8: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• -Chez les patients traités par MabThera, le DAS 28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous MabThera que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 5).
• -Tableau 5: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• +Chez les patients traités par MabThera, le DAS 28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous MabThera que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 9).
• +Tableau 9: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX 2x 1'000 mg Rituximab + MTX 2x 500 mg
• -Réponse EULAR (%)
• +Réponse EULAR (%) -
• -Réponse EULAR
• +Réponse EULAR -
• -Réponse EULAR
• +Réponse EULAR -
• -Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de MabThera et de méthotrexate, les patients du groupe MabThera + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par MabThera (voir ci-dessous, tableau 6).
• +Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de MabThera et de méthotrexate, les patients du groupe MabThera + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par MabThera (voir ci-dessous, tableau 10).
• -Tableau 6: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)
• +Tableau 10: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)
• -Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 7 et 8) a été constatée sous MabThera. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par MabThera.
• -Tableau 7: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie
• +Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 11 et 12) a été constatée sous MabThera. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par MabThera.
• +Tableau 11: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie
• -Amélioration 40 (20%) 111 (38%) 29 (21%) 60 (34%)
• -Aucune modification 128 (65%) 144 (49%) 99 (70%) 90 (51%)
• +Amélioration Aucune modification 40 (20%) 128 (65%) 111 (38%) 144 (49%) 29 (21%) 99 (70%) 60 (34%) 90 (51%)
• -Catégorie «modification de la santé mentale»: modification >6,33 = amélioration;
• --6,33< = modification <6,33 = aucune modification; modification <-6,33 = dégradation
• -Catégorie «modification de la santé physique»: modification >5,42 = amélioration;
• --5,42< = modification <5,42 = aucune modification; modification <-5,42 = dégradation
• -Tableau 8: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)
• +Catégorie «modification de la santé mentale»: modification >6,33 = amélioration;-6,33< = modification <6,33 = aucune modification; modification <-6,33 = dégradationCatégorie «modification de la santé physique»: modification >5,42 = amélioration;-5,42< = modification <5,42 = aucune modification; modification <-5,42 = dégradation
• +Tableau 12: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)
• -Vascularite associée aux ANCA
• +Vascularite associée aux ANCA sévère active (GPA et PAM) chez les patients adultes
• -Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de MabThera par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 9). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras MabThera était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• +Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de MabThera par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 13). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras MabThera était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• -Tableau 9: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)
• +Tableau 13: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)
• +Vascularite associée aux ANCA sévère active (GPA et PAM) chez les patients pédiatriques
• +L'étude WA25615 (PePRS) était une étude multicentrique, en ouvert, à un bras, non contrôlée portant sur 25 patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM sévère active. L'âge médian des patients de cette étude était de 14 ans (fourchette: 6 – 17 ans) et la majorité des patients (20/25 [80%]) était de sexe féminin. Au total, 19 patients (76%) étaient atteints de GPA et 6 (24%) de MPA au début du traitement. À l'inclusion, 18 patients (72%) étaient nouvellement diagnostiqués (13 GPA et 5 MPA) et 7 patients présentaient une maladie récidivante (6 GPA et 1 MPA).
• +La conception de l'étude reposait sur une phase initiale d'induction de la rémission de 6 mois avec un suivi d'au moins 18 mois, pouvant durer jusqu'à 54 mois au total (4,5 ans). Avant la première perfusion i.v. de MabThera, les patients ont reçu au moins 3 doses de méthylprednisolone par voie i.v. (30 mg/kg/jour, sans dépasser 1 g/jour). En cas d'indication clinique, des doses quotidiennes supplémentaires (jusqu'à trois) de méthylprednisolone par voie i.v. ont pu être administrées. Le schéma d'induction de la rémission se composait de quatre perfusions i.v. de MabThera, une fois par semaine, à une dose de 375 mg/m² de surface corporelle, aux jours 1, 8, 15 et 22 de l'étude en association avec de la prednisolone ou de la prednisone par voie orale à la dose de 1 mg/kg/jour (max. 60 mg/jour), progressivement diminuée à 0,2 mg/kg/jour (max. 10 mg/jour) jusqu'au mois 6. Après la phase d'induction de la rémission, les patients pouvaient, dès le mois 6 et à la discrétion de l'investigateur, recevoir des perfusions ultérieures de MabThera afin d'atteindre une rémission selon le score PVAS (Pediatric Vasculitis Activity Score) et de contrôler l'activité de la maladie (y compris progression de la maladie ou poussées) ou d'atteindre une première rémission.
• +Chez les 25 patients, toutes les perfusions i.v. de la phase d'induction de la rémission de 6 mois ont été administrées. Au total, 24 patients sur 25 ont été suivis pendant au moins 18 mois.
• +Cette étude visait à évaluer la sécurité, les paramètres PK et l'efficacité de MabThera chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de PAM (âgés de ≥2 à < 18 ans). L'analyse d'efficacité était exploratoire et a été évaluée à l'aide du score Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) (tableau 14).
• +Dose cumulative de glucocorticoïdes (voie i.v. et orale) jusqu'au mois 6:
• +Dans l'étude WA25615, 24 patients sur 25 (96%) ont atteint une diminution progressive de la dose de glucocorticoïdes par voie orale à 0,2 mg/kg/jour (maximum 10 mg/jour) au mois 6, conformément au schéma de diminution défini dans le protocole.
• +Une diminution de l'utilisation médiane totale de glucocorticoïdes par voie orale a été observée de la semaine 1 (médiane = dose de 45 mg d'un équivalent de prednisone [IQR: 35 – 60]) au mois 6 (médiane = 7,5 mg [IQR: 4 – 10]), puis s'est maintenue jusqu'au mois 12 (médiane = 5 mg [IQR: 2 – 10]) et au mois 18 (médiane = 5 mg [IQR: 1 – 5]).
• +Traitement de suivi
• +Le traitement de suivi n'a pas été spécifiquement défini dans l'étude, mais était basé sur l'évaluation clinique et le jugement de l'investigateur et est donc hétérogène.
• +Tableau 14: Étude WA25615 (PePRS) – rémission selon le score PVAS aux mois 1, 2, 4, 6, 12 et 18
• +Visite de l'étude Nombre de patients répondeurs, en rémission selon le score PVAS* (taux de réponse [%]) n = 25 IC à 95%α
• +Mois 1 0 0,0%, 13,7%
• +Mois 2 1 (4,0%) 0,1%, 20,4%
• +Mois 4 5 (20,0%) 6,8%, 40,7%
• +Mois 6 13 (52,0%) 31,3%, 72,2%
• +Mois 12 18 (72,0%) 50,6%, 87,9%
• +Mois 18 18 (72,0%) 50,6%, 87,9%
• +*Score PVAS de 0 et diminution progressive des glucocorticoïdes à 0,2 mg/kg/jour (maximum 10 mg/jour) au moment de l'évaluation. α les résultats d'efficacité sont exploratoires et aucun test statistique formel n'a été effectué pour ces critères d'évaluation. Le traitement par MabThera (375 mg/m² x 4 perfusions) était identique pour tous les patients jusqu'au mois 6. Le traitement de suivi après le mois 6 était à la discrétion de l'investigateur.
• +
• +Pemphigus vulgaris chez les adultes
• +Étude 1 sur le PV (étude ML22196)
• +L'efficacité et la sécurité de MabThera en association avec un traitement de courte durée et à faible dose par des glucocorticoïdes (prednisone) ont été évaluées chez des patients atteints de pemphigus modéré à sévère nouvellement diagnostiqué (74 pemphigus vulgaris [PV] et 16 pemphigus foliaceus [PF]) dans cette étude randomisée, contrôlée, multicentrique, en ouvert.
• +Les patients avaient entre 19 et 79 ans et n'avaient jamais été traités pour le pemphigus. Dans la population atteinte de PV, 5 (13%) patients du groupe Mabthera et 3 (8%) patients du groupe recevant la posologie standard de prednisone présentaient une maladie modérée. En outre, 33 (87%) patients du groupe Mabthera et 33 (92%) patients du groupe recevant la posologie standard de prednisone présentaient une maladie sévère (selon les critères de Harman).
• +Les patients ont été stratifiés en fonction de la gravité de leur maladie à l'inclusion (modérée ou sévère) et randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir un traitement par MabThera, par prednisone à faible dose ou par la posologie standard de prednisone. Les patients randomisés dans le groupe MabThera ont reçu une perfusion intraveineuse initiale de 1'000 mg de MabThera le jour 1 de l'étude, en association avec 0,5 mg/kg/jour de prednisone par voie orale diminué progressivement sur 3 mois en cas de maladie modérée, ou en association avec 1 mg/kg/jour de prednisone par voie orale diminué progressivement sur 6 mois en cas de maladie sévère. La deuxième perfusion intraveineuse de 1'000 mg de MabThera a eu lieu le jour 15 de l'étude. Des perfusions d'entretien de 500 mg de MabThera ont été administrées aux mois 12 et 18. Les patients randomisés dans le groupe recevant la posologie standard de prednisone ont reçu une dose initiale de 1 mg/kg/jour de prednisone par voie orale, diminuée progressivement sur 12 mois, en cas de maladie modérée, ou de 1,5 mg/kg/jour de prednisone par voie orale, diminuée progressivement sur 18 mois, en cas de maladie sévère. Les patients du groupe MabThera qui ont souffert d'une récidive ont pu recevoir une perfusion supplémentaire de 1'000 mg de MabThera en association avec une nouvelle dose ou une dose plus élevée de prednisone. Les perfusions d'entretien et les perfusions en cas de récidive ont été administrées au plus tôt 16 semaines après la perfusion précédente.
• +L'objectif principal de l'étude était une rémission complète (épithélialisation complète et absence de lésions nouvelles et/ou existantes) au mois 24 sans utilisation d'un traitement par prednisone pendant une durée d'au moins deux mois (CRoff pendant ≥2 mois).
• +Résultats de l'étude 1 sur le PV
• +L'étude a montré une supériorité statistiquement significative de MabThera et de la prednisone à faible dose par rapport à une posologie standard de prednisone pour atteindre une CRoff ≥2 mois au mois 24 chez des patients atteints de PV (voir tableau 15).
• +Tableau 15: Pourcentage de patients atteints de PV ayant obtenu une rémission complète sans traitement par corticostéroïdes pendant deux mois ou plus au mois 24 (population en intention de traiter - PV)
• + Rituximab + prednisone n = 38 Prednisone n = 36 Valeur de p a IC à 95%b
• +Nombre de patients répondeurs (taux de réponse [%]) 34 (89,5%) 10 (27,8%) < 0,0001 61,7% (38,4; 76,5)
• +a La valeur de p résulte du test de Fisher avec correction moyenne de p b L'intervalle de confiance à 95% est un intervalle de Newcombe corrigé
• +
• +Étude 2 sur le PV (étude WA29330)
• +Dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, à double placebo, à comparateur actif, l'efficacité et la sécurité de MabThera ont été comparées à celles du mycophénolate mofétil (MMF) chez des patients atteints de PV modéré à sévère, recevant 60 – 120 mg/jour de prednisone par voie orale ou équivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/jour) à l'inclusion dans l'étude. Les patients disposaient d'un diagnostic confirmé de PV au cours des 24 mois précédents et d'une preuve de maladie modérée à sévère (définie par un score global d'activité PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index] ≥15).
• +135 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par MabThera 1'000 mg le jour 1, le jour 15, la semaine 24 et la semaine 26 ou par MMF oral 2 g/jour pendant 52 semaines, en association avec 60 ou 80 mg de prednisone orale, en vue de diminuer progressivement la dose à 0 mg/jour de prednisone d'ici la semaine 24.
• +L'objectif d'efficacité principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité de MabThera vs MMF en termes d'obtention d'une rémission complète durable à la semaine 52. Celle-ci était définie comme la guérison des lésions sans apparition de nouvelles lésions actives (score d'activité PDAI de 0) sans utilisation de corticostéroïdes, et le maintien de cette réponse pendant au moins 16 semaines consécutives pendant la période de traitement de 52 semaines.
• +Résultats de l'étude 2 sur le PV
• +L'étude a montré la supériorité de MabThera vs MMF en association avec une diminution progressive de l'utilisation de corticostéroïdes par voie orale, pour atteindre une rémission complète chez les patients PV sans utilisation de corticostéroïdes pendant ≥16 semaines à la semaine 52 (tableau 16). La majorité des patients de la population mITT étaient nouvellement diagnostiqués (74%) et 26% des patients avaient une maladie préexistante et avaient reçu un traitement préalable correspondant (durée de la maladie ≥6 mois).
• +Tableau 16: Pourcentage de patients atteints de PV ayant obtenu une rémission complète durable sans corticothérapie pendant ≥16 semaines à la semaine 52 (population en intention de traiter modifiée)
• + MabThera (n = 62) MMF (n = 63) Différence (IC à 95%) Valeur de p
• +Nombre de patients répondeurs (taux de réponse [%]) 25 (40,3%) 6 (9,5%) 30,80% (14,70%; 45,15%) <0,0001
• +Patients nouvellement diagnostiqués 19 (39,6%) 4 (9,1%)
• +Patients avec maladie préexistante 6 (42,9%) 2 (10,5%)
• +MMF = mycophénolate mofétil. IC = intervalle de confiance. Patients nouvellement diagnostiqués = durée de la maladie < 6 mois ou absence de traitement préalable du PV. Patients avec maladie préexistante = durée de la maladie ≥6 mois et traitement préalable du PV. Le test de Cochran-Mantel-Haenszel est utilisé pour la valeur de p.
• +
• +
• -Non pertinent
• +MabThera est administré par voie intraveineuse.
• -Troubles de la fonction hépatique / Troubles de la fonction rénale
• +Patients pédiatriques
• +Les caractéristiques PK de MabThera chez les patients pédiatriques étaient comparables à celles observées chez les patients adultes.
• +Troubles de la fonction hépatique/Troubles de la fonction rénale
• -Pharmacologie de sécurité
• -Mutagénicité / Carcinogénicité
• -La mutagénicité et la cancérogénicité de MabThera n'ont pas été étudiées.
• +Génotoxicité/Carcinogénicité
• +La génotoxicité et la cancérogénicité de MabThera n'ont pas été étudiées.
• -Des études de toxicité sur le développement du rituximab ont été menées chez des macaques de Java femelles. Celles-ci ont reçu des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20e au 50e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée dans les organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction sur l'immunisation.
• +Des études de toxicité sur le développement du rituximab ont été menées chez des macaques de Java femelles. Celles-ci ont reçu des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20e au 50e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée dans les organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction sur l'immunisation. Le rituximab a été détecté dans le lait de guenons allaitantes.
• +Aucune étude spécifique n'a été menée pour déterminer les effets du rituximab sur la fertilité. Lors d'études générales de toxicité chez le singe cynomolgus, aucun effet nocif sur les organes reproducteurs des animaux mâles ou femelles n'a été observé.
• -Juillet 2020.
• +Août 2021.