• -Lipodystrophie: Chez certains patients traités par une association d’antirétroviraux, on a décrit une redistribution/accumulation de la graisse corporelle, avec obésité centrale, accumulation cervico-dorsale de graisse (bosse de bison), fonte de la graisse en périphérie et au niveau du visage, augmentation de volume des glandes mammaires et augmentation des taux sériques de lipides et de la glycémie (ces phénomènes pouvant survenir isolément ou en association) (voir «Effets indésirables»).
• -Avec tous les médicaments de la classe des inhibiteurs de protéase (IP) et des inhibiteurs nucléosidiques de la transférase inverse (INTI), un ou plusieurs de ces événements indésirables spécifiques surviennent dans le cadre d’un syndrome général habituellement appelé lipodystrophie. Il est impossible de déterminer précisément la part d’un médicament donné (INTI ou IP) dans la survenue du syndrome de lipodystrophie. L’étiologie de ce dernier est multifactorielle: par exemple, le stade de l’infection par le VIH, l’âge avancé et la durée du traitement antirétroviral jouent un rôle important et peut-être synergique.
• -Pour l’instant, les conséquences à long terme de ces phénomènes ne sont pas encore connues.
• -Lors de l’examen clinique, il faut rechercher des signes physiques de redistribution de la graisse corporelle. Il faut également envisager un dosage des lipides sériques et une mesure de la glycémie. S’il existe des anomalies lipidiques, il faut les traiter en fonction des nécessités cliniques. Pour l’instant, il n’est pas démontré qu’en cas d’hyperlipidémie induite par le traitement antirétroviral, un traitement hypolipémiant ait des effets favorables sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaires.
• +Lipoatrophie: le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée. L’incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont en rapport avec l’exposition cumulative au médicament. Il est possible que cette perte de graisse, plus visible au niveau du visage, des extrémités et des fesses, ne soit que partiellement réversible; après le passage à un traitement sans zidovudine, plusieurs mois peuvent s’écouler jusqu’à l’apparition d’une amélioration. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d’une lipoatrophie pendant leur traitement par la zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Retrovir et Trizivir). Le traitement par la zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d’une lipoatrophie.
• +Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s’accompagner d’une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
• +Influence de la lamivudine sur la pharmacocinétique d’autres principes actifs
• +In vitro, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K ou OCT3 (organic cation transporter 3). La lamivudine ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
• +In vitro, la lamivudine s’est avérée être un inhibiteur d’OCT1 et OCT2, avec des valeurs IC50 de respectivement 17 et 33 μM; la probabilité d’une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats d’OCT1 et OCT2 en cas d’exposition thérapeutique (jusqu’à 300 mg) est néanmoins faible.
• +Influence d’autres principes actifs sur la pharmacocinétique de la lamivudine
• +In vitro, la lamivudine s’avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d’OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n’est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n’est nécessaire.
• +La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L’élimination hépatique ne jouant qu’un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l’inhibition de l’OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
• +La lamivudine est un substrat de la Pgp et de la BCRP; toutefois, du fait de sa biodisponibilité élevée, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans la résorption de la lamivudine. L’administration concomitante de principes actifs inhibant ces transporteurs d’efflux ne devrait donc pas avoir d’incidence significative sur la disponibilité et l’élimination de la lamivudine.
• +Interactions significatives pour la lamivudine
• -Les études de reproduction effectuées sur l’animal ont révélé que la lamivudine, de même que la zidovudine, franchissent la barrière placentaire.
• -La lamivudine ne s’est pas avérée tératogène en expérimentation animale; toutefois, elle a augmenté la létalité embryonnaire précoce chez le lapin à la suite d’une exposition systémique relativement faible, comparable à celle obtenue chez l’homme. Cet effet n’a cependant pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.
• -La zidovudine déploie une action analogue chez les deux espèces animales, mais uniquement lors d’une exposition systémique extrêmement élevée. La zidovudine administrée à des doses maternotoxiques à des rats femelles pendant la période d’organogenèse a provoqué une augmentation de la fréquence des malformations fœtales. En revanche, aucun indice de malformations fœtales n’a été observé à des doses plus faibles.
• -L’innocuité de la lamivudine chez la femme enceinte n’a pas encore été démontrée.
• -L’emploi de la zidovudine chez la femme enceinte et un traitement consécutif du nouveau-né ont mis en évidence une baisse de la fréquence de transmission du VIH de la mère à l’enfant. Cependant, on ne dispose pas de telles données pour la lamivudine. Tant la lamivudine que la zidovudine franchissent la barrière placentaire. Bien que les résultats obtenus à partir d’études animales ne permettent pas de faire d’extrapolation justifiée chez l’homme, l’administration de Combivir pendant le premier trimestre de la grossesse n’est pas recommandée, à moins que les bénéfices thérapeutiques escomptés pour la mère l’emportent sur les risques encourus par le fœtus.
• -Les données sur la carcinogenèse et la mutagénicité, obtenues à partir de l’expérimentation animale, ne permettent pas d’écarter le risque de carcinogenèse chez l’homme (voir «Données précliniques»). La pertinence de ces résultats pour les nouveau-nés, infectés ou non, suite à l’exposition au principe actif zidovudine, n’est pas connue. Cependant, il convient que les femmes enceintes envisageant un traitement par Combivir au cours de la grossesse soient informées à ce sujet.
• +La lamivudine et la zidovudine ont été évaluées dans le cadre du registre de grossesse Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez respectivement plus de 11'000 et 13'000 femmes pendant la grossesse et durant la phase postpartale. Par rapport à l’incidence de fond, les données disponibles pour l’être humain recueillies dans le registre APR n’ont révélé aucune augmentation du risque de graves malformations congénitales sous lamivudine ou zidovudine (voir «Études cliniques»).
• +La sécurité d’emploi de la lamivudine et de la zidovudine pendant la grossesse n’a pas été étudiée dans le cadre d’études sur les anomalies congénitales appropriées et suffisamment contrôlées. Le traitement par la lamivudine et la zidovudine pendant la grossesse ne devrait donc être envisagé que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.
• +Chez l’être humain, la lamivudine et la zidovudine franchissent la barrière placentaire (voir «Pharmacocinétique»). Il est démontré que l’emploi de la zidovudine pendant la grossesse avec traitement consécutif des nouveau-nés réduit le taux de transmission materno-fœtale du VIH.
• +Des études de reproduction sur l’animal ont révélé une association entre la lamivudine et la zidovudine et des résultats positifs (voir aussi «Données précliniques»). Les femmes enceintes envisageant un traitement par la lamivudine ou la zidovudine durant leur grossesse doivent en être informées.
• -Lipodystrophie: Chez certains patients, le traitement associé par des médicaments antirétroviraux est en rapport avec une redistribution des graisses corporelles (voir «Mises en garde et précautions»). En font partie: perte de la graisse sous-cutanée en périphérie, augmentation de la graisse intra-abdominale, hypertrophie mammaire et accumulation de graisse dans la région cervico-dorsale (bosse de bison). La fréquence de ce phénomène dépend de plusieurs facteurs, notamment le stade de l’infection par le VIH, l’âge avancé et la nature ainsi que la durée du traitement antirétroviral.
• -Lipodystrophie: voir Lamivudine.
• +Le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Études cliniques:
• +Des rapports sur plus de 11'000 grossesses exposées à la lamivudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 4500 expositions pendant le 1er trimestre dont 143 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 7200 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 207 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,1% (2,6, 3,7%), et de 2,9% (2,5, 3,3%) au cours des 2e et 3e trimestres.
• +Des rapports sur plus de 13'000 grossesses exposées à la zidovudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse (APR). Ces rapports concernent plus de 4100 expositions pendant le 1er trimestre dont 133 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 9300 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 264 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,2% (2,7, 3,8%), et de 2,8% (2,5, 3,2%) au cours des 2e et 3e trimestres.
• +Ces proportions ne sont pas significativement plus élevées que les proportions correspondantes relevées dans les deux systèmes de surveillance basés sur la population (respectivement 2,72 sur 100 naissances vivantes et 4,17 sur 100 naissances vivantes). Les données disponibles dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d’anomalies congénitales graves sous lamivudine ou zidovudine par rapport à l'incidence de base.
• -Fertilité
• +Toxicité pour la reproduction/fertilité:
• +Les études de reproduction effectuées sur l’animal ont révélé que la lamivudine, ainsi que la zidovudine, franchissent la barrière placentaire.
• +La lamivudine ne s’est pas avérée tératogène en expérimentation animale; toutefois, elle a augmenté la létalité embryonnaire précoce chez le lapin à la suite d’une exposition systémique relativement faible, comparable à celle visée chez l’être humain. Cet effet n’a cependant pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.
• +La zidovudine déploie une action analogue chez les deux espèces animales, mais uniquement lors d’une exposition systémique très élevée. La zidovudine administrée à des doses maternotoxiques à des rats femelles pendant la période d’organogenèse a provoqué une augmentation de la fréquence des malformations fœtales. En revanche, aucun indice de malformations fœtales n’a été observé à des doses plus faibles.
• -Mars 2015.
• +Novembre 2016.