• -Laurylsulfate de sodium, gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172 seulement dans les capsules à 5 mg, 20 mg et 180 mg), oxyde de fer rouge (E172 seulement dans les capsules à 100 mg et 180 mg), carmin d'indigo (E132 seulement dans les capsules à 5 mg et 140 mg).
• +Laurylsulfate de sodium, gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172 seulement dans les capsules à 5 mg, 20 mg et 180 mg), oxyde de fer rouge (E172 seulement dans les capsules à 100 mg et 180 mg), carmin d'indigo (E132 seulement dans les capsules à 5 mg et 140 mg).
• -Chaque capsule à 5 mg contient 132,8 mg de lactose et 0,33 mg de sodium; chaque capsule à 20 mg contient 182,2 mg de lactose et 0,47 mg de sodium; chaque capsule à 100 mg contient 175,7 mg de lactose et 0,64 mg de sodium; chaque capsule à 140 mg contient 246,0 mg de lactose et 0,89 mg de sodium; chaque capsule à 180 mg contient 316,3 mg de lactose et 1,14 mg de sodium; chaque capsule à 250 mg contient 154,3 mg de lactose et 0,96 mg de sodium.
• +Chaque capsule à 5 mg contient 132,8 mg de lactose et 0,33 mg de sodium; chaque capsule à 20 mg contient 182,2 mg de lactose et 0,47 mg de sodium; chaque capsule à 100 mg contient 175,7 mg de lactose et 0,64 mg de sodium; chaque capsule à 140 mg contient 246,0 mg de lactose et 0,89 mg de sodium; chaque capsule à 180 mg contient 316,3 mg de lactose et 1,14 mg de sodium; chaque capsule à 250 mg contient 154,3 mg de lactose et 0,96 mg de sodium.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Capsules de 5 mg (vertes et blanches), 20 mg (jaunes et blanches), 100 mg (roses et blanches), 140 mg (bleues et blanches), 180 mg (orange et blanches) et 250 mg (blanches).
• -·des glioblastomes multiformes nouvellement diagnostiqués, en association avec la radiothérapie puis, comme traitement d'entretien
• -·des gliomes malins récidivants, comme les glioblastomes multiformes et les astrocytomes anaplasiques.
• +des glioblastomes multiformes nouvellement diagnostiqués, en association avec la radiothérapie puis, comme traitement d'entretien
• +des gliomes malins récidivants, comme les glioblastomes multiformes et les astrocytomes anaplasiques.
• -Il convient de signaler au patient qu'il doit avaler les capsules avec un verre d'eau, sans les ouvrir ni les mâcher. Il faut éviter tout contact entre le contenu de la capsule et la peau ou les muqueuses, ainsi que l'ingestion de la poudre (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
• -Temodal doit être pris à jeun, c'est-à-dire au minimum 1 heure avant un repas (voir «Pharmacocinétique»).
• -La dose prescrite doit être administrée en prenant le plus petit nombre possible de capsules (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Il convient de signaler au patient qu'il doit avaler les capsules avec un verre d'eau, sans les ouvrir ni les mâcher. Il faut éviter tout contact entre le contenu de la capsule et la peau ou les muqueuses, ainsi que l'ingestion de la poudre (voir "Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation" ).
• +Temodal doit être pris à jeun, c'est-à-dire au minimum 1 heure avant un repas (voir "Pharmacocinétique" ).
• +La dose prescrite doit être administrée en prenant le plus petit nombre possible de capsules (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Temodal est administré selon une posologie de 75 mg/m2 pendant 42 jours simultanément à une radiothérapie (60 Gy en 30 fractions). L'administration de Temodal peut être poursuivie en même temps que la radiothérapie au-delà de la durée de 42 jours et atteindre 49 jours lorsque les conditions suivantes sont remplies: nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/l, nombre de thrombocytes ≥100 x 109/l, toxicité non-hématologique CTC (Critères Communs de Toxicité) ≤degré 1 (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements).
• +Temodal est administré selon une posologie de 75 mg/m2 pendant 42 jours simultanément à une radiothérapie (60 Gy en 30 fractions). L'administration de Temodal peut être poursuivie en même temps que la radiothérapie au-delà de la durée de 42 jours et atteindre 49 jours lorsque les conditions suivantes sont remplies: nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/l, nombre de thrombocytes ≥100 x 109/l, toxicité non-hématologique CTC (Critères Communs de Toxicité) ≤degré 1 (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements).
• -Lorsque l'ANC atteint 0,5-1,5 x 109/l ou que le nombre de thrombocytes atteint 10-100 x 109/l ou qu'une toxicité non-hématologique de degré 2 survient (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements), il convient d'interrompre le traitement.
• -Lorsque l'ANC est <0,5 x 109/l ou que le nombre de thrombocytes atteint <10 x 109/l ou qu'une toxicité non-hématologique de degré 3 ou 4 survient (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements), il convient d'arrêter le traitement.
• -Immédiatement après le traitement associé, Temodal est administré pendant 6 cycles comme traitement d'entretien.
• +Lorsque l'ANC atteint 0,5-1,5 x 109/l ou que le nombre de thrombocytes atteint 10-100 x 109/l ou qu'une toxicité non-hématologique de degré 2 survient (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements), il convient d'interrompre le traitement.
• +Lorsque l'ANC est <0,5 x 109/l ou que le nombre de thrombocytes atteint <10 x 109/l ou qu'une toxicité non-hématologique de degré 3 ou 4 survient (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements), il convient d'arrêter le traitement.
• +Immédiatement après le traitement associé, Temodal est administré pendant 6 cycles comme traitement d'entretien.
• -4 semaines après la fin du traitement associé Temodal + radiothérapie, Temodal est administré pendant 6 cycles supplémentaires. La posologie durant le premier cycle est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours, suivie de 23 jours sans traitement.
• -Au cours du deuxième cycle, la dose est portée à 200 mg/m2 si la toxicité non-hématologique CTC était ≤ degré 2 (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements), l'ANC ≥1,5 x 109/l et le nombre de thrombocytes ≥100 x 109/l au cours du premier cycle. Si une augmentation de la posologie n'a pas eu lieu au cours du deuxième cycle, il convient de ne pas non plus procéder à une augmentation au cours des cycles suivants. Une fois la dose augmentée, elle est maintenue à 200 mg/m2 par jour pendant les 5 premiers jours des cycles suivants, à moins que des symptômes de toxicité n'apparaissent.
• -Pendant le traitement, une formule sanguine complète sera effectuée au 22e jour de chaque cycle (21 jours après la première dose de Temodal).
• -Si un ANC <1 x 109/l ou un nombre de thrombocytes <50 x 109/l ou une toxicité non-hématologique de degré 3 (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements) apparaissent, la dose sera réduite de 50 mg/m2. La plus petite dose recommandée s'élève à 100 mg/m2/jour.
• -Il convient d'arrêter le traitement si, en dépit d'une réduction de la dose pouvant aller jusqu'à 100 mg/m2, l'ANC est <1 x 109/l ou le nombre de thrombocytes <50 x 109/l ou lorsqu'une toxicité non-hématologique de degré 4 survient (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements).
• +4 semaines après la fin du traitement associé Temodal + radiothérapie, Temodal est administré pendant 6 cycles supplémentaires. La posologie durant le premier cycle est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours, suivie de 23 jours sans traitement.
• +Au cours du deuxième cycle, la dose est portée à 200 mg/m2 si la toxicité non-hématologique CTC était ≤ degré 2 (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements), l'ANC ≥1,5 x 109/l et le nombre de thrombocytes ≥100 x 109/l au cours du premier cycle. Si une augmentation de la posologie n'a pas eu lieu au cours du deuxième cycle, il convient de ne pas non plus procéder à une augmentation au cours des cycles suivants. Une fois la dose augmentée, elle est maintenue à 200 mg/m2 par jour pendant les 5 premiers jours des cycles suivants, à moins que des symptômes de toxicité n'apparaissent.
• +Pendant le traitement, une formule sanguine complète sera effectuée au 22e jour de chaque cycle (21 jours après la première dose de Temodal).
• +Si un ANC <1 x 109/l ou un nombre de thrombocytes <50 x 109/l ou une toxicité non-hématologique de degré 3 (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements) apparaissent, la dose sera réduite de 50 mg/m2. La plus petite dose recommandée s'élève à 100 mg/m2/jour.
• +Il convient d'arrêter le traitement si, en dépit d'une réduction de la dose pouvant aller jusqu'à 100 mg/m2, l'ANC est <1 x 109/l ou le nombre de thrombocytes <50 x 109/l ou lorsqu'une toxicité non-hématologique de degré 4 survient (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements).
• -Chez les patients n'ayant pas subi de chimiothérapie préalable, Temodal est administré par voie orale, en dose de 200 mg/m², une fois par jour pendant 5 jours, par cycle thérapeutique de 28 jours.
• -Chez les patients ayant subi une chimiothérapie préalable, il est conseillé d'administrer une dose initiale réduite de 150 mg/m² une fois par jour au cours du premier cycle. A partir du deuxième cycle, la posologie est augmentée à 200 mg/m² de surface corporelle par jour, à condition que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) soit ≥1,5 × 109/l et que le nombre de thrombocytes soit ≥100 × 109/l le premier jour du cycle suivant.
• -Avant l'utilisation, les paramètres biologiques suivants doivent être satisfaits: l'ANC doit être ≥1,5 × 109/l et le nombre de thrombocytes ≥100 × 109/l. Un hémogramme complet doit être effectué le 22e jour et il doit être répété une fois par semaine tant que la valeur de l'ANC n'est pas ≥1,5 × 109/l et que celle du nombre de thrombocytes n'est pas ≥100× 109/l.
• -En cas de chute de la valeur de l'ANC à <1,0 × 109/l et de celle du nombre de thrombocytes à <50 × 109/l au cours d'un cycle, il faut diminuer la posologie du cycle suivant d'un palier de dose. Les paliers de dose sont les suivants: 100 mg/m², 150 mg/m² et 200 mg/m². La plus petite dose recommandée est de 100 mg/m².
• +Chez les patients n'ayant pas subi de chimiothérapie préalable, Temodal est administré par voie orale, en dose de 200 mg/m², une fois par jour pendant 5 jours, par cycle thérapeutique de 28 jours.
• +Chez les patients ayant subi une chimiothérapie préalable, il est conseillé d'administrer une dose initiale réduite de 150 mg/m² une fois par jour au cours du premier cycle. A partir du deuxième cycle, la posologie est augmentée à 200 mg/m² de surface corporelle par jour, à condition que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) soit ≥1,5 × 109/l et que le nombre de thrombocytes soit ≥100 × 109/l le premier jour du cycle suivant.
• +Avant l'utilisation, les paramètres biologiques suivants doivent être satisfaits: l'ANC doit être ≥1,5 × 109/l et le nombre de thrombocytes ≥100 × 109/l. Un hémogramme complet doit être effectué le 22e jour et il doit être répété une fois par semaine tant que la valeur de l'ANC n'est pas ≥1,5 × 109/l et que celle du nombre de thrombocytes n'est pas ≥100× 109/l.
• +En cas de chute de la valeur de l'ANC à <1,0 × 109/l et de celle du nombre de thrombocytes à <50 × 109/l au cours d'un cycle, il faut diminuer la posologie du cycle suivant d'un palier de dose. Les paliers de dose sont les suivants: 100 mg/m², 150 mg/m² et 200 mg/m². La plus petite dose recommandée est de 100 mg/m².
• -La pharmacocinétique du témozolomide est comparable chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux souffrant d'un trouble de la fonction hépatique faible à modéré. Par conséquent, une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients souffrant d'un trouble faible à modéré de la fonction hépatique. On ne dispose pas d'informations chez les patients souffrant de trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C) (cf. «Contre-indications»).
• +La pharmacocinétique du témozolomide est comparable chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux souffrant d'un trouble de la fonction hépatique faible à modéré. Par conséquent, une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients souffrant d'un trouble faible à modéré de la fonction hépatique. On ne dispose pas d'informations chez les patients souffrant de trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C) (cf. "Contre-indications" ).
• -On ne dispose pas d'informations chez les patients souffrant de trouble de la fonction rénale. En raison des propriétés pharmacocinétiques (cf. «Pharmacocinétique»), il est improbable que des réductions de la dose soient nécessaires en cas de trouble faible à modéré de la fonction rénale. Temodal est contre-indiqué en cas de trouble sévère de la fonction rénale.
• +On ne dispose pas d'informations chez les patients souffrant de trouble de la fonction rénale. En raison des propriétés pharmacocinétiques (cf. "Pharmacocinétique" ), il est improbable que des réductions de la dose soient nécessaires en cas de trouble faible à modéré de la fonction rénale. Temodal est contre-indiqué en cas de trouble sévère de la fonction rénale.
• -Des analyses pharmacocinétiques montrent que l'âge du patient n'a pas d'incidence sur la clairance du témozolomide. Les expériences chez les patients âgés de plus de 65 ans sont encore très limitées. Chez les patients âgés (>70 ans), il semble exister un risque plus élevé de neutropénie et de thrombopénie que chez les patients plus jeunes. C'est pourquoi une prudence particulière est de rigueur en cas d'administration du Temodal aux patients âgés.
• +Des analyses pharmacocinétiques montrent que l'âge du patient n'a pas d'incidence sur la clairance du témozolomide. Les expériences chez les patients âgés de plus de 65 ans sont encore très limitées. Chez les patients âgés (>70 ans), il semble exister un risque plus élevé de neutropénie et de thrombopénie que chez les patients plus jeunes. C'est pourquoi une prudence particulière est de rigueur en cas d'administration du Temodal aux patients âgés.
• -La posologie de Temodal dans le gliome malin récidivant chez les enfants et les adolescents de 3 à 18 ans correspond à celle des adultes. Jusqu'à présent, les expériences sont cependant très limitées. On ne dispose pas d'expérience chez les enfants de moins de 3 ans. Jusqu'à présent, des études portant sur l'association Temodal/radiothérapie n'ont pas été effectuées chez les enfants et les adolescents.
• +La posologie de Temodal dans le gliome malin récidivant chez les enfants et les adolescents de 3 à 18 ans correspond à celle des adultes. Jusqu'à présent, les expériences sont cependant très limitées. On ne dispose pas d'expérience chez les enfants de moins de 3 ans. Jusqu'à présent, des études portant sur l'association Temodal/radiothérapie n'ont pas été effectuées chez les enfants et les adolescents.
• -Des cas persistants de pancytopénie et d'anémie aplasique ont été observés, parfois avec une issue fatale. L'administration concomitante de médicaments susceptibles d'induire une anémie aplasique doit être évitée. Lors de l'association de Temodal à la radiothérapie, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis carinii est nécessaire, indépendamment du nombre de lymphocytes. En cas de lymphopénie, il convient de poursuivre la prophylaxie jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes atteigne le degré 1. Tous les patients recevant du Temodal, surtout ceux recevant des stéroïdes, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite concernant le développement d'une pneumonie à Pneumocystis carinii.
• +Des cas persistants de pancytopénie et d'anémie aplasique ont été observés, parfois avec une issue fatale. L'administration concomitante de médicaments susceptibles d'induire une anémie aplasique doit être évitée. Lors de l'association de Temodal à la radiothérapie, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis carinii est nécessaire, indépendamment du nombre de lymphocytes. En cas de lymphopénie, il convient de poursuivre la prophylaxie jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes atteigne le degré 1. Tous les patients recevant du Temodal, surtout ceux recevant des stéroïdes, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite concernant le développement d'une pneumonie à Pneumocystis carinii.
• -Quelques très rares rapports ont fait état de lésions hépatiques, pouvant aller jusqu'à une insuffisance hépatique mortelle, chez des patients sous témozolomide. Il faut donc déterminer les valeurs hépatiques initiales par des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement. Dans le cas d'une fonction hépatique anormale, il est nécessaire d'évaluer les risques liés à une instauration du traitement. Les tests fonctionnels hépatiques doivent être répétés après la moitié du cycle de traitement chez les patients qui ont un cycle de traitement de 42 jours. Les tests fonctionnels hépatiques doivent être répétés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Dans le cas de valeurs hépatiques accrues de façon cliniquement significative, les risques d'une poursuite du traitement doivent être soupesés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La toxicité hépatique peut se manifester plusieurs semaines après la dernière administration de témozolomide ou encore plus tard.
• +Quelques très rares rapports ont fait état de lésions hépatiques, pouvant aller jusqu'à une insuffisance hépatique mortelle, chez des patients sous témozolomide. Il faut donc déterminer les valeurs hépatiques initiales par des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement. Dans le cas d'une fonction hépatique anormale, il est nécessaire d'évaluer les risques liés à une instauration du traitement. Les tests fonctionnels hépatiques doivent être répétés après la moitié du cycle de traitement chez les patients qui ont un cycle de traitement de 42 jours. Les tests fonctionnels hépatiques doivent être répétés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Dans le cas de valeurs hépatiques accrues de façon cliniquement significative, les risques d'une poursuite du traitement doivent être soupesés (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). La toxicité hépatique peut se manifester plusieurs semaines après la dernière administration de témozolomide ou encore plus tard.
• -Les capsules de Temodal contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement «sans sodium».
• +Les capsules de Temodal contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement "sans sodium" .
• -Des études pharmacocinétiques de population de phase II ont montré que l'administration concomitante de dexaméthasone, prochlorpérazine, phénytoïne, carbamazépine, ondansétron, antagonistes des récepteurs H2 ou phénobarbital ne modifie pas la clairance du témozolomide. L'emploi simultané d'acide valproïque a conduit à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du témozolomide.
• +Des études pharmacocinétiques de population de phase II ont montré que l'administration concomitante de dexaméthasone, prochlorpérazine, phénytoïne, carbamazépine, ondansétron, antagonistes des récepteurs H2 ou phénobarbital ne modifie pas la clairance du témozolomide. L'emploi simultané d'acide valproïque a conduit à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du témozolomide.
• -Aucune étude n'a été menée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré une atteinte fœtale. Au cours d'études précliniques effectuées chez des rats et des lapins ayant reçu une dose de 150 mg/m², Temodal s'est avéré tératogène et/ou fœtotoxique. C'est pourquoi Temodal ne doit pas être employé chez la femme enceinte ou chez des femmes qui pourraient l'être. Si son emploi est envisagé en cours de grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer et ayant besoin d'un traitement par Temodal doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et durant les 6 mois qui suivent la dernière dose.
• +Aucune étude n'a été menée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré une atteinte fœtale. Au cours d'études précliniques effectuées chez des rats et des lapins ayant reçu une dose de 150 mg/m², Temodal s'est avéré tératogène et/ou fœtotoxique. C'est pourquoi Temodal ne doit pas être employé chez la femme enceinte ou chez des femmes qui pourraient l'être. Si son emploi est envisagé en cours de grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer et ayant besoin d'un traitement par Temodal doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et durant les 6 mois qui suivent la dernière dose.
• -Patients de sexe masculin: au cours d'études précliniques, des effets génotoxiques sur le système reproducteur masculin ont été observés. C'est pourquoi il est recommandé aux patients de sexe masculin traités par le témozolomide de ne pas procréer ni de faire de don de sperme pendant le traitement et durant les 3 mois qui suivent la dernière dose et, avant le traitement, de se faire conseiller sur une cryoconservation de sperme, une infertilité irréversible due au traitement par le témozolomide étant possible.
• +Patients de sexe masculin: au cours d'études précliniques, des effets génotoxiques sur le système reproducteur masculin ont été observés. C'est pourquoi il est recommandé aux patients de sexe masculin traités par le témozolomide de ne pas procréer ni de faire de don de sperme pendant le traitement et durant les 3 mois qui suivent la dernière dose et, avant le traitement, de se faire conseiller sur une cryoconservation de sperme, une infertilité irréversible due au traitement par le témozolomide étant possible.
• -Très rares: lésions hépatiques, y compris insuffisance hépatique mortelle (voir «Mises en garde et précautions»), hépatite, hyperbilirubinémie, cholestase.
• +Très rares: lésions hépatiques, y compris insuffisance hépatique mortelle (voir "Mises en garde et précautions" ), hépatite, hyperbilirubinémie, cholestase.
• -En cas de surdosage (posologies supérieures à la dose thérapeutique ou administration pendant plus de 5 jours), il faut s'attendre à une myélosuppression sévère, accompagnée ou non d'un tableau infectieux. Des myélosuppressions prolongées avec issue fatale ont été rapportées. En cas de surdosage, il est conseillé de procéder à une exploration des paramètres sanguins avec, si nécessaire, la mise en route de mesures générales adjuvantes.
• +En cas de surdosage (posologies supérieures à la dose thérapeutique ou administration pendant plus de 5 jours), il faut s'attendre à une myélosuppression sévère, accompagnée ou non d'un tableau infectieux. Des myélosuppressions prolongées avec issue fatale ont été rapportées. En cas de surdosage, il est conseillé de procéder à une exploration des paramètres sanguins avec, si nécessaire, la mise en route de mesures générales adjuvantes.
• -Les données cliniques concernant l'efficacité chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance de Karnofsky [KPS] ≥70), progressif ou récidivant après chirurgie et radiothérapie, reposent sur deux études cliniques: une étude non contrôlée englobant 138 patients (29% ayant subi une chimiothérapie préalable) et une étude randomisée contrôlée comparant le témozolomide et la procarbazine englobant un total de 225 patients (67 % ayant subi une chimiothérapie à base de nitrosourée avant le traitement). Dans ces deux études, le critère primaire était le temps de survie sans progression de la maladie (PFS), progression définie par des examens par IRM et une aggravation neurologique. Dans l'étude non contrôlée, la médiane de survie sans progression était de 2,1 mois et la médiane de survie totale de 5,4 mois. Le taux de réponse objectif défini à partir des examens d'IRM était de 8%. Dans l'étude randomisée, la survie sans progression après 6 mois était significativement supérieure pour le témozolomide que pour la procarbazine (respectivement 21% et 8% - chi carré p= 0,008) avec une PFS médiane respectivement de 2,89 et de 1,88 mois (logrank p= 0,0063). La survie médiane était respectivement de 7,34 et de 5,66 mois pour le témozolomide et la procarbazine (logrank= 0,33). La proportion de patients survivants après 6 mois était significativement plus grande dans le groupe témozolomide (60%) que dans le groupe procarbazine (44%) (chi carré p= 0,019). Chez les patients ayant subi une chimiothérapie préalable, un bénéfice thérapeutique a été noté chez les patients présentant un KPS supérieur ou égal à 80.
• +Les données cliniques concernant l'efficacité chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance de Karnofsky [KPS] ≥70), progressif ou récidivant après chirurgie et radiothérapie, reposent sur deux études cliniques: une étude non contrôlée englobant 138 patients (29% ayant subi une chimiothérapie préalable) et une étude randomisée contrôlée comparant le témozolomide et la procarbazine englobant un total de 225 patients (67 % ayant subi une chimiothérapie à base de nitrosourée avant le traitement). Dans ces deux études, le critère primaire était le temps de survie sans progression de la maladie (PFS), progression définie par des examens par IRM et une aggravation neurologique. Dans l'étude non contrôlée, la médiane de survie sans progression était de 2,1 mois et la médiane de survie totale de 5,4 mois. Le taux de réponse objectif défini à partir des examens d'IRM était de 8%. Dans l'étude randomisée, la survie sans progression après 6 mois était significativement supérieure pour le témozolomide que pour la procarbazine (respectivement 21% et 8% - chi carré p= 0,008) avec une PFS médiane respectivement de 2,89 et de 1,88 mois (logrank p= 0,0063). La survie médiane était respectivement de 7,34 et de 5,66 mois pour le témozolomide et la procarbazine (logrank= 0,33). La proportion de patients survivants après 6 mois était significativement plus grande dans le groupe témozolomide (60%) que dans le groupe procarbazine (44%) (chi carré p= 0,019). Chez les patients ayant subi une chimiothérapie préalable, un bénéfice thérapeutique a été noté chez les patients présentant un KPS supérieur ou égal à 80.
• -Dans une étude randomisée, ouverte, comparative portant sur le traitement du glioblastome multiforme de degré IV, 573 patients ont été traités durant 3 à 4 semaines après opération ou biopsie diagnostique par Temodal à raison de 75 mg/m2 par jour en association à une radiothérapie (60 Gy en 30 fractions) pendant 42 à 49 jours versus radiothérapie seule. Après une pause de 4 semaines, dans le bras de l'association Temodal, on a administré pendant 5 jours jusqu'à 6 cycles mensuels (150 mg/m2 au cours du premier cycle, 200 mg/m2 au cours des cycles suivants). L'âge moyen s'élevait (valeur médiane) à 56 ans. La prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis carinii était obligatoire chez tous les patients suivant une radiothérapie en association avec Temodal. Au niveau de la survie globale, l'association présentait un avantage par rapport à la radiothérapie seule, avec 14,6 par rapport à 12,1 mois. Risque relatif 1,59 (IC à 95% 1,33-1,91; p<0,0001). Au cours de la survie sans progression, on a également enregistré un avantage significatif du traitement associé. Jusqu'à présent, on ne dispose pas d'informations relatives à la qualité de vie.
• +Dans une étude randomisée, ouverte, comparative portant sur le traitement du glioblastome multiforme de degré IV, 573 patients ont été traités durant 3 à 4 semaines après opération ou biopsie diagnostique par Temodal à raison de 75 mg/m2 par jour en association à une radiothérapie (60 Gy en 30 fractions) pendant 42 à 49 jours versus radiothérapie seule. Après une pause de 4 semaines, dans le bras de l'association Temodal, on a administré pendant 5 jours jusqu'à 6 cycles mensuels (150 mg/m2 au cours du premier cycle, 200 mg/m2 au cours des cycles suivants). L'âge moyen s'élevait (valeur médiane) à 56 ans. La prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis carinii était obligatoire chez tous les patients suivant une radiothérapie en association avec Temodal. Au niveau de la survie globale, l'association présentait un avantage par rapport à la radiothérapie seule, avec 14,6 par rapport à 12,1 mois. Risque relatif 1,59 (IC à 95% 1,33-1,91; p<0,0001). Au cours de la survie sans progression, on a également enregistré un avantage significatif du traitement associé. Jusqu'à présent, on ne dispose pas d'informations relatives à la qualité de vie.
• -Après administration orale, le témozolomide est rapidement et complètement absorbé. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints après 0,5 à 1,5 heures. La Cmax et l'AUC sont proportionnelles à la dose. Pour une administration de 200 mg/m², la Cmax est de 13 µg/ml et l'AUC0-24 de 35 µg × h/ml.
• +Après administration orale, le témozolomide est rapidement et complètement absorbé. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints après 0,5 à 1,5 heures. La Cmax et l'AUC sont proportionnelles à la dose. Pour une administration de 200 mg/m², la Cmax est de 13 µg/ml et l'AUC0-24 de 35 µg × h/ml.
• -Le témozolomide présente une plus forte toxicité chez le rat et le chien que chez l'être humain et la posologie clinique correspond à peu près à la dose létale minimale chez le rat et le chien. Une diminution dépendante de la dose du nombre de leucocytes et de thrombocytes semble être un indicateur sensible de toxicité. Des études de toxicité sur un seul cycle (administration pendant 5 jours, période sans traitement de 23 jours) ainsi que des études de toxicité sur trois et six cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principaux organes cibles de la toxicité étaient la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules et le tractus gastrointestinal; à des doses plus élevées, fatales chez 60% à 100% des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue. La plupart des effets toxiques ont présenté des signes de réversibilité, à l'exception des effets secondaires sur la faculté de reproduction masculine et la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses ayant occasionné une dégénérescence rétinienne étaient situées dans la fourchette posologique létale et qu'aucun effet comparable n'a été observé dans les études cliniques, aucune signification clinique n'a été accordée à ce résultat.
• +Le témozolomide présente une plus forte toxicité chez le rat et le chien que chez l'être humain et la posologie clinique correspond à peu près à la dose létale minimale chez le rat et le chien. Une diminution dépendante de la dose du nombre de leucocytes et de thrombocytes semble être un indicateur sensible de toxicité. Des études de toxicité sur un seul cycle (administration pendant 5 jours, période sans traitement de 23 jours) ainsi que des études de toxicité sur trois et six cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principaux organes cibles de la toxicité étaient la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules et le tractus gastrointestinal; à des doses plus élevées, fatales chez 60% à 100% des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue. La plupart des effets toxiques ont présenté des signes de réversibilité, à l'exception des effets secondaires sur la faculté de reproduction masculine et la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses ayant occasionné une dégénérescence rétinienne étaient situées dans la fourchette posologique létale et qu'aucun effet comparable n'a été observé dans les études cliniques, aucune signification clinique n'a été accordée à ce résultat.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.