• -Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Polysorbatum 80, Carmellosum natricum conexum corresp. 2,3 mg natrium pro compresso, Magnesii stearas.
• +Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Polysorbatum 80, Carmellosum natricum conexum corresp. 2,3 mg natrium pro compresso, Magnesii stearas.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés à 20 mg d'Artemetherum et à 120 mg de Lumefantrinum.
• -Riamet est indiqué pour le traitement chez l'adulte, le petit enfant et l'enfant (poids corporel ≥5 kg) de l'accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum ou des accès mixtes comportant le P. falciparum. Riamet peut être utilisé comme médicament d'urgence («stand-by-emergency treatment») en automédication lors de présomption de malaria si dans les 24 heures aucun médecin n'est disponible ou qu'aucun médicament n'est à portée de main.
• +Riamet est indiqué pour le traitement chez l'adulte, le petit enfant et l'enfant (poids corporel ≥5 kg) de l'accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum ou des accès mixtes comportant le P. falciparum. Riamet peut être utilisé comme médicament d'urgence ( "stand-by-emergency treatment" ) en automédication lors de présomption de malaria si dans les 24 heures aucun médecin n'est disponible ou qu'aucun médicament n'est à portée de main.
• -Bien que les patients qui souffrent d'un accès palustre aient fréquemment une aversion pour la nourriture, ils doivent prendre chaque dose de Riamet avec un aliment ou une boisson contenant des lipides comme le lait. Un apport de 30–60 g de graisses par jour ou de lait maternel est adéquat.
• +Bien que les patients qui souffrent d'un accès palustre aient fréquemment une aversion pour la nourriture, ils doivent prendre chaque dose de Riamet avec un aliment ou une boisson contenant des lipides comme le lait. Un apport de 30–60 g de graisses par jour ou de lait maternel est adéquat.
• -En cas de vomissement dans l'heure qui suit la prise du médicament, la dose doit être administrée à nouveau.
• +En cas de vomissement dans l'heure qui suit la prise du médicament, la dose doit être administrée à nouveau.
• -Un cycle thérapeutique de trois jours comportant en tout 6 doses est en principe recommandé comme suit:
• -Posologie chez le petit enfant et l'enfant de poids corporel compris entre 5 kg et <35 kg, jusqu'à l'âge de 12 ans:
• -Poids corporel entre 5 et <15 kg: 1 comprimé au moment du diagnostic initial resp. immédiatement après la survenue de symptômes, puis à nouveau 1 comprimé 8 h après, puis 1 comprimé deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 6 comprimés).
• -Poids corporel entre 15 et <25 kg: 2 comprimés en prise unique au moment du diagnostic initial resp. immédiatement après la survenue de symptômes, puis à nouveau 2 comprimés 8 h après, puis 2 comprimés deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 12 comprimés).
• -Poids corporel entre 25 et <35 kg: 3 comprimés en prise unique au moment du diagnostic initial resp. immédiatement après la survenue de symptômes, puis à nouveau 3 comprimés 8 h après, puis 3 comprimés deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 18 comprimés).
• +Un cycle thérapeutique de trois jours comportant en tout 6 doses est en principe recommandé comme suit:
• +Posologie chez le petit enfant et l'enfant de poids corporel compris entre 5 kg et <35 kg, jusqu'à l'âge de 12 ans:
• +Poids corporel entre 5 et <15 kg: 1 comprimé au moment du diagnostic initial resp. immédiatement après la survenue de symptômes, puis à nouveau 1 comprimé 8 h après, puis 1 comprimé deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 6 comprimés).
• +Poids corporel entre 15 et <25 kg: 2 comprimés en prise unique au moment du diagnostic initial resp. immédiatement après la survenue de symptômes, puis à nouveau 2 comprimés 8 h après, puis 2 comprimés deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 12 comprimés).
• +Poids corporel entre 25 et <35 kg: 3 comprimés en prise unique au moment du diagnostic initial resp. immédiatement après la survenue de symptômes, puis à nouveau 3 comprimés 8 h après, puis 3 comprimés deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 18 comprimés).
• -Posologie chez l'adulte et l'enfant de poids corporel ≥35 kg, ou dès 12 ans:
• -Au moment du diagnostic initial resp. immédiatement après la survenue de symptômes, prendre 4 comprimés en une prise puis à nouveau 4 comprimés 8 h après, puis 4 comprimés deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 24 comprimés).
• +Posologie chez l'adulte et l'enfant de poids corporel ≥35 kg, ou dès 12 ans:
• +Au moment du diagnostic initial resp. immédiatement après la survenue de symptômes, prendre 4 comprimés en une prise puis à nouveau 4 comprimés 8 h après, puis 4 comprimés deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 24 comprimés).
• -Jeunes enfants ayant un poids corporel inférieur à 5 kg
• -La sécurité et l'efficacité de Riamet chez les jeunes enfants ayant un poids corporel inférieur à 5 kg n'ont pas été démontrées. Aucune recommandation de dosage ne peut être indiquée (cf. «Propriétés/Effets» – «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique»).
• +Jeunes enfants ayant un poids corporel inférieur à 5 kg
• +La sécurité et l'efficacité de Riamet chez les jeunes enfants ayant un poids corporel inférieur à 5 kg n'ont pas été démontrées. Aucune recommandation de dosage ne peut être indiquée (cf. "Propriétés/Effets" – "Efficacité clinique" et "Pharmacocinétique" ).
• -Bien qu'aucune étude n'ait été menée chez les patients âgés de 65 ans ou plus, aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique ne sont jugés nécessaires chez ces patients.
• +Bien qu'aucune étude n'ait été menée chez les patients âgés de 65 ans ou plus, aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique ne sont jugés nécessaires chez ces patients.
• -Aucune étude spéciale n'a été effectuée avec ce collectif de patients. L'excrétion rénale de la luméfantrine, de l'artéméther ou de leurs métabolites (p.ex. dihydroartémisinine (DHA)), constatée dans les études chez l'être humain, n'a cependant pas été significative; aucun ajustement posologique n'est donc recommandé lors de l'utilisation de Riamet chez des patients insuffisants rénaux (pour les patients insuffisants rénaux sévères cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude spéciale n'a été effectuée avec ce collectif de patients. L'excrétion rénale de la luméfantrine, de l'artéméther ou de leurs métabolites (p.ex. dihydroartémisinine (DHA)), constatée dans les études chez l'être humain, n'a cependant pas été significative; aucun ajustement posologique n'est donc recommandé lors de l'utilisation de Riamet chez des patients insuffisants rénaux (pour les patients insuffisants rénaux sévères cf. "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée dans cette population. Aucun ajustement posologique particulier ne peut être recommandé non plus chez les patients insuffisants hépatiques (pour les patients insuffisants hépatiques sévères cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -La plupart des patients souffrant d'un accès palustre présentent un certain degré de limitation de la fonction hépatique. Dans les études cliniques, le profil de tolérance n'a pas présenté de différence entre les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou non (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée dans cette population. Aucun ajustement posologique particulier ne peut être recommandé non plus chez les patients insuffisants hépatiques (pour les patients insuffisants hépatiques sévères cf. "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• +La plupart des patients souffrant d'un accès palustre présentent un certain degré de limitation de la fonction hépatique. Dans les études cliniques, le profil de tolérance n'a pas présenté de différence entre les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou non (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -·Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients conformément à la composition
• -·Insuffisance rénale ou hépatique sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -·Forme sévère de paludisme suivant la définition de l'OMS
• -·Allongement congénital familial de l'intervalle QTc ou antécédents de mort subite dans l'anamnèse familiale ou autre cause clinique susceptible d'allonger l'intervalle QTc, comme trouble du rythme cardiaque symptomatique, bradycardie cliniquement significative ou cardiopathie sévère dans l'anamnèse.
• -·Prise concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QTc, par ex. des antiarythmiques de la classe IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques y compris quelques principes actifs des classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, des antifongiques comme l'imidazole et le triazole, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) et le cisapride.
• -·Troubles connus de l'équilibre électrolytique comme par ex. hypokaliémie ou hypomagnésémie.
• -·Prise concomitante de médicaments métabolisés par le cytochrome CYP2D6 (par ex. flécaïnide, métoprolol, imipramine, amitriptyline, clomipramine).
• -·Patients prenant des médicaments tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis (Hypericum perforatum), qui sont des inducteurs puissants du CYP3A4.
• +-Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients conformément à la composition
• +-Insuffisance rénale ou hépatique sévère (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• +-Forme sévère de paludisme suivant la définition de l'OMS
• +-Allongement congénital familial de l'intervalle QTc ou antécédents de mort subite dans l'anamnèse familiale ou autre cause clinique susceptible d'allonger l'intervalle QTc, comme trouble du rythme cardiaque symptomatique, bradycardie cliniquement significative ou cardiopathie sévère dans l'anamnèse.
• +-Prise concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QTc, par ex. des antiarythmiques de la classe IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques y compris quelques principes actifs des classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, des antifongiques comme l'imidazole et le triazole, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) et le cisapride.
• +-Troubles connus de l'équilibre électrolytique comme par ex. hypokaliémie ou hypomagnésémie.
• +-Prise concomitante de médicaments métabolisés par le cytochrome CYP2D6 (par ex. flécaïnide, métoprolol, imipramine, amitriptyline, clomipramine).
• +-Patients prenant des médicaments tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis (Hypericum perforatum), qui sont des inducteurs puissants du CYP3A4.
• -Riamet n'a pas fait l'objet d'études et n'est pas indiqué pour le traitement du paludisme à P. vivax, P. malariae ou P. ovale, bien que quelques patients aient présenté une infection de base mixte à P. falciparum et P. vivax dans les études cliniques. Riamet est actif sur les formes sanguines de P. vivax, mais il n'est pas actif sur ses hypnozoïtes (= forme/stade dormant(e) dans les hépatocytes).
• -Riamet ne doit pas être utilisé au cours du premier trimestre de la grossesse si d'autres médicaments antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (cf. «Grossesse, allaitement»).
• -Comme d'autres médicaments antipaludéens (par ex. halofantrine, quinine, quinidine), Riamet peut induire un allongement de l'intervalle QTc (cf. «Pharmacologie clinique» et «Allongement du QT/QTc»).
• -Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de Riamet chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. C'est pourquoi aucune recommandation ne peut être donnée pour ces groupes de patients. (cf. «Contre-indications»).
• +Riamet n'a pas fait l'objet d'études et n'est pas indiqué pour le traitement du paludisme à P. vivax, P. malariae ou P. ovale, bien que quelques patients aient présenté une infection de base mixte à P. falciparum et P. vivax dans les études cliniques. Riamet est actif sur les formes sanguines de P. vivax, mais il n'est pas actif sur ses hypnozoïtes (= forme/stade dormant(e) dans les hépatocytes).
• +Riamet ne doit pas être utilisé au cours du premier trimestre de la grossesse si d'autres médicaments antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (cf. "Grossesse, allaitement" ).
• +Comme d'autres médicaments antipaludéens (par ex. halofantrine, quinine, quinidine), Riamet peut induire un allongement de l'intervalle QTc (cf. "Pharmacologie clinique" et "Allongement du QT/QTc" ).
• +Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de Riamet chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. C'est pourquoi aucune recommandation ne peut être donnée pour ces groupes de patients. (cf. "Contre-indications" ).
• -Aucune information n'est disponible concernant l'effet de Riamet sur la fertilité humaine. En revanche, une réduction de la fertilité est survenue chez l'animal (cf. «Données précliniques»).
• +Aucune information n'est disponible concernant l'effet de Riamet sur la fertilité humaine. En revanche, une réduction de la fertilité est survenue chez l'animal (cf. "Données précliniques" ).
• -Chez les patients préalablement traités par l'halofantrine, l'administration de Riamet doit débuter au plus tôt un mois après la dernière prise d'halofantrine (cf. «Interactions/interactions avec les antipaludiques»).
• -Avec les autres médicaments: Riamet ne doit pas être utilisé avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (cf. «Contre-indications»); de plus, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de Riamet en association avec des substrats ou des substances inhibitrices ou inductrices du CYP3A4, puisque l'effet thérapeutique de certains médicaments pourrait être modifié (cf. «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients préalablement traités par l'halofantrine, l'administration de Riamet doit débuter au plus tôt un mois après la dernière prise d'halofantrine (cf. "Interactions/interactions avec les antipaludiques" ).
• +Avec les autres médicaments: Riamet ne doit pas être utilisé avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (cf. "Contre-indications" ); de plus, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de Riamet en association avec des substrats ou des substances inhibitrices ou inductrices du CYP3A4, puisque l'effet thérapeutique de certains médicaments pourrait être modifié (cf. "Interactions" et "Pharmacocinétique" ).
• -Riamet peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Il convient donc de recommander aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux, transdermiques ou d'autres contraceptifs hormonaux systémiques d'utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire (cf. «Interactions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Riamet peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Il convient donc de recommander aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux, transdermiques ou d'autres contraceptifs hormonaux systémiques d'utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire (cf. "Interactions" et "Grossesse/Allaitement" ).
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut pas être exclue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Pharmacologie clinique»).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmole de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «exempt de sodium».
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut pas être exclue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. "Pharmacologie clinique" ).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmole de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est pratiquement "exempt de sodium" .
• -Riamet est contre-indiqué en cas d'administration concomitante de médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes, tels qu'antiarythmiques des classes IA et III, neuroleptiques et antidépresseurs, certains antibiotiques y compris certains principes actifs de la classe des macrolides, des fluoroquinolones, des imidazolés et des antimycosiques triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ainsi que le cisapride (cf. «Contre-indications»).
• +Riamet est contre-indiqué en cas d'administration concomitante de médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes, tels qu'antiarythmiques des classes IA et III, neuroleptiques et antidépresseurs, certains antibiotiques y compris certains principes actifs de la classe des macrolides, des fluoroquinolones, des imidazolés et des antimycosiques triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ainsi que le cisapride (cf. "Contre-indications" ).
• -L'administration simultanée de Riamet et de médicaments connus comme étant métabolisés par cette isoenzyme (comme par ex. neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques) est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
• +L'administration simultanée de Riamet et de médicaments connus comme étant métabolisés par cette isoenzyme (comme par ex. neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques) est contre-indiquée (cf. "Contre-indications" ).
• -Trois études spécifiques d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été réalisées chez des volontaires sains avec le kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4), la méfloquine et la quinine.
• +Trois études spécifiques d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été réalisées chez des volontaires sains avec le kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4), la méfloquine et la quinine.
• -Lorsque Riamet est pris après l'administration de méfloquine ou de quinine, une surveillance étroite des apports alimentaires (pour la méfloquine) et de l'ECG (pour la quinine) est recommandée. Il convient de prendre en considération la demi-vie d'élimination longue de la luméfantrine lors de l'administration de la quinine. Chez les patients traités auparavant par l'halofantrine, il faut respecter un délai d'au moins un mois après la dernière dose d'halofantrine avant d'administrer Riamet (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Lorsque Riamet est pris après l'administration de méfloquine ou de quinine, une surveillance étroite des apports alimentaires (pour la méfloquine) et de l'ECG (pour la quinine) est recommandée. Il convient de prendre en considération la demi-vie d'élimination longue de la luméfantrine lors de l'administration de la quinine. Chez les patients traités auparavant par l'halofantrine, il faut respecter un délai d'au moins un mois après la dernière dose d'halofantrine avant d'administrer Riamet (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Dans une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des volontaires sains, l'administration de Riamet seul à 14 volontaires n'a entraîné aucune modification de l'intervalle QTc, tandis que la perfusion i.v. de quinine seule à 14 autres volontaires a entraîné un allongement passager de l'intervalle QTc, cet effet étant compatible avec la cardiotoxicité connue de la quinine. Chez 14 autres volontaires, cet effet était légèrement mais significativement plus important lorsque la quinine était perfusée après Riamet. Le risque d'allongement de l'intervalle QTc associé à l'administration i.v. de la quinine semble ainsi être augmenté par la prise préalable de Riamet.
• -L'administration concomitante de quinine par voie i.v. (10 mg/kg/PC) et de Riamet n'a eu aucun effet sur les taux plasmatiques de luméfantrine ou de quinine. Les taux plasmatiques d'artéméther et de dihydroartémisinine étaient apparemment plus faibles.
• +Dans une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des volontaires sains, l'administration de Riamet seul à 14 volontaires n'a entraîné aucune modification de l'intervalle QTc, tandis que la perfusion i.v. de quinine seule à 14 autres volontaires a entraîné un allongement passager de l'intervalle QTc, cet effet étant compatible avec la cardiotoxicité connue de la quinine. Chez 14 autres volontaires, cet effet était légèrement mais significativement plus important lorsque la quinine était perfusée après Riamet. Le risque d'allongement de l'intervalle QTc associé à l'administration i.v. de la quinine semble ainsi être augmenté par la prise préalable de Riamet.
• +L'administration concomitante de quinine par voie i.v. (10 mg/kg/PC) et de Riamet n'a eu aucun effet sur les taux plasmatiques de luméfantrine ou de quinine. Les taux plasmatiques d'artéméther et de dihydroartémisinine étaient apparemment plus faibles.
• -121 patients ont reçu Riamet sans avoir reçu de traitement antipaludique préalable. Des taux sanguins de quinine étaient mesurables chez 34 patients et des taux sanguins de méfloquine chez 9 patients au début de l'étude. Ces patients ont présenté des profils de tolérance et de pharmacocinétique pour Riamet similaires à ceux des patients qui n'avaient pas de taux mesurables pour d'autres antipaludiques.
• +121 patients ont reçu Riamet sans avoir reçu de traitement antipaludique préalable. Des taux sanguins de quinine étaient mesurables chez 34 patients et des taux sanguins de méfloquine chez 9 patients au début de l'étude. Ces patients ont présenté des profils de tolérance et de pharmacocinétique pour Riamet similaires à ceux des patients qui n'avaient pas de taux mesurables pour d'autres antipaludiques.
• -L'artéméther et la luméfantrine sont principalement métabolisés par le CYP3A4, et n'inhibent pas cette enzyme à des concentrations thérapeutiques. L'administration orale simultanée de kétoconazole et de Riamet entraîne chez des sujets adultes sains une augmentation maximale d'un facteur 2,4 de l'exposition: artéméther (augmentation d'un facteur 2,39 pour l'AUC et d'un facteur 2,24 pour la Cmax), DHA (augmentation resp. d'un facteur 1,66 et 1,40) et luméfantrine (augmentation resp. d'un facteur 1,65 et 1,26). Cette augmentation de l'exposition à la combinaison d'antipaludiques n'était pas associée à des effets indésirables plus fréquents ou à des modifications des paramètres électrocardiographiques.
• +L'artéméther et la luméfantrine sont principalement métabolisés par le CYP3A4, et n'inhibent pas cette enzyme à des concentrations thérapeutiques. L'administration orale simultanée de kétoconazole et de Riamet entraîne chez des sujets adultes sains une augmentation maximale d'un facteur 2,4 de l'exposition: artéméther (augmentation d'un facteur 2,39 pour l'AUC et d'un facteur 2,24 pour la Cmax), DHA (augmentation resp. d'un facteur 1,66 et 1,40) et luméfantrine (augmentation resp. d'un facteur 1,65 et 1,26). Cette augmentation de l'exposition à la combinaison d'antipaludiques n'était pas associée à des effets indésirables plus fréquents ou à des modifications des paramètres électrocardiographiques.
• -Étant donné l'augmentation possible de la concentration de luméfantrine, susceptible de provoquer un allongement du QT, la prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de Riamet et de médicaments inhibant le CYP3A4. L'administration concomitante d'artéméther et de jus de pamplemousse double concentré à des volontaires sains a entraîné une augmentation de l'exposition systémique à la substance de départ d'un facteur 2 environ. Il convient de renoncer à la consommation de jus de pamplemousse pendant le traitement par Riamet (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Étant donné l'augmentation possible de la concentration de luméfantrine, susceptible de provoquer un allongement du QT, la prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de Riamet et de médicaments inhibant le CYP3A4. L'administration concomitante d'artéméther et de jus de pamplemousse double concentré à des volontaires sains a entraîné une augmentation de l'exposition systémique à la substance de départ d'un facteur 2 environ. Il convient de renoncer à la consommation de jus de pamplemousse pendant le traitement par Riamet (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -L'administration orale concomitante de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, et de comprimés de Riamet (schéma thérapeutique comportant 6 doses en trois jours) chez six adultes co-infectés par le VIH-1 et la tuberculose sans paludisme a entraîné de fortes diminutions de l'exposition à l'artéméther (89%), au DHA (85%) et à la luméfantrine (68%) par rapport aux taux d'exposition après une prise isolée de Riamet. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis et de Riamet est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
• +L'administration orale concomitante de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, et de comprimés de Riamet (schéma thérapeutique comportant 6 doses en trois jours) chez six adultes co-infectés par le VIH-1 et la tuberculose sans paludisme a entraîné de fortes diminutions de l'exposition à l'artéméther (89%), au DHA (85%) et à la luméfantrine (68%) par rapport aux taux d'exposition après une prise isolée de Riamet. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis et de Riamet est contre-indiquée (cf. "Contre-indications" ).
• -Voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Voir aussi la rubrique "Mises en garde et précautions" .
• -Le métabolisme de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel n'a pas été induit in vitro par l'artéméther, le DHA ou la luméfantrine. Il a cependant été rapporté que l'artéméther est un faible inducteur de l'activité du CYP2C19, du CYP2B6 et du CYP3A chez l'être humain. C'est pourquoi Riamet peut éventuellement diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Il convient de recommander aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux, transdermiques ou d'autres contraceptifs hormonaux systémiques, d'utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire (cf. «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Le métabolisme de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel n'a pas été induit in vitro par l'artéméther, le DHA ou la luméfantrine. Il a cependant été rapporté que l'artéméther est un faible inducteur de l'activité du CYP2C19, du CYP2B6 et du CYP3A chez l'être humain. C'est pourquoi Riamet peut éventuellement diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Il convient de recommander aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux, transdermiques ou d'autres contraceptifs hormonaux systémiques, d'utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire (cf. "Mises en garde et précautions" et "Grossesse/Allaitement" ).
• -Les données issues des expérimentations animales laissent supposer que l'administration de Riamet pendant le 1er trimestre de la grossesse peut provoquer de graves malformations (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• +Les données issues des expérimentations animales laissent supposer que l'administration de Riamet pendant le 1er trimestre de la grossesse peut provoquer de graves malformations (cf. "Mises en garde et précautions" et "Données précliniques" ).
• -D'autres dérivés de l'artémisinine ont montré en outre un potentiel tératogène, avec un risque croissant pendant la phase précoce de la gestation (cf. «Données précliniques»).
• -Dans une méta-analyse d'études observationnelles menée chez plus de 500 femmes ayant reçu Riamet pendant le premier trimestre de la grossesse, les issues défavorables de la grossesse ont été analysées. Ces données ont montré que par rapport à la quinine, un traitement par artémisinine, y compris l'arthéméter/ la luméfantrine, n'est pas associé à un risque augmenté de fausse couche, de fœtus mort ou de malformations congénitales. En raison des limitations de ces études, le risque d'issues défavorables de la grossesse ne peut toutefois pas être exclu.
• -Les données de sécurité d'études observationnelles et d'études ouvertes au deuxième ou troisième trimestre de la grossesse sur plus de 1 200 femmes qui ont pris de l'arthéméter/luméfantrine ont montré qu'il n'y a pas eu d'augmentation apparente d'issues défavorables de la grossesse ou d'effets tératogènes par rapport à d'autres préparations antipaludéennes.
• -Riamet ne doit pas être administré durant le 1er trimestre de la grossesse dans le cas où d'autres médicaments antipaludéens appropriés et efficaces sont disponibles. Dans des situations vitales où aucun autre médicament efficace n'est à disposition, il convient de ne pas interdire la prise de Riamet (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Pendant les 2e et 3e trimestres, la préparation ne doit être envisagée que si l'utilité escomptée pour la mère (ou la femme enceinte) l'emporte sur le risque pour le fœtus.
• +D'autres dérivés de l'artémisinine ont montré en outre un potentiel tératogène, avec un risque croissant pendant la phase précoce de la gestation (cf. "Données précliniques" ).
• +Dans une méta-analyse d'études observationnelles menée chez plus de 500 femmes ayant reçu Riamet pendant le premier trimestre de la grossesse, les issues défavorables de la grossesse ont été analysées. Ces données ont montré que par rapport à la quinine, un traitement par artémisinine, y compris l'arthéméter/ la luméfantrine, n'est pas associé à un risque augmenté de fausse couche, de fœtus mort ou de malformations congénitales. En raison des limitations de ces études, le risque d'issues défavorables de la grossesse ne peut toutefois pas être exclu.
• +Les données de sécurité d'études observationnelles et d'études ouvertes au deuxième ou troisième trimestre de la grossesse sur plus de 1 200 femmes qui ont pris de l'arthéméter/luméfantrine ont montré qu'il n'y a pas eu d'augmentation apparente d'issues défavorables de la grossesse ou d'effets tératogènes par rapport à d'autres préparations antipaludéennes.
• +Riamet ne doit pas être administré durant le 1er trimestre de la grossesse dans le cas où d'autres médicaments antipaludéens appropriés et efficaces sont disponibles. Dans des situations vitales où aucun autre médicament efficace n'est à disposition, il convient de ne pas interdire la prise de Riamet (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• +Pendant les 2e et 3e trimestres, la préparation ne doit être envisagée que si l'utilité escomptée pour la mère (ou la femme enceinte) l'emporte sur le risque pour le fœtus.
• -Riamet étant contreindiqué durant le 1er trimestre de la grossesse dans des situations où d'autres médicaments antipaludéens appropriés et efficaces sont disponibles, ne doivent pas être pris, une femme ne devrait pas tomber enceinte durant un traitement antipaludéen avec Riamet. Ceci inclut également les femmes qui ont reçu Riamet prescrit comme traitement antipaludéen d'urgence dans le cas où elles auraient besoin d'un traitement.
• +Riamet étant contreindiqué durant le 1er trimestre de la grossesse dans des situations où d'autres médicaments antipaludéens appropriés et efficaces sont disponibles, ne doivent pas être pris, une femme ne devrait pas tomber enceinte durant un traitement antipaludéen avec Riamet. Ceci inclut également les femmes qui ont reçu Riamet prescrit comme traitement antipaludéen d'urgence dans le cas où elles auraient besoin d'un traitement.
• -Les femmes qui utilisent une méthode contraceptive hormonale (orale, transdermique ou autre systémique) devraient être informées sur l'utilisation d'une méthode non hormonale supplémentaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Les femmes qui utilisent une méthode contraceptive hormonale (orale, transdermique ou autre systémique) devraient être informées sur l'utilisation d'une méthode non hormonale supplémentaire (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Les données issues d'expérimentation animale montrent que Riamet passe dans le lait maternel; des données dans l'espèce humaine ne sont pas disponibles. Les femmes qui allaitent ne devraient pas prendre Riamet. En raison de la longue demi-vie d'élimination de la luméfantrine (4 à 6 jours), il est recommandé aux femmes de ne pas reprendre l'allaitement avant le 28e jour, sauf si le bénéfice escompté pour la mère et l'enfant est supérieur au risque lié au traitement par Riamet.
• +Les données issues d'expérimentation animale montrent que Riamet passe dans le lait maternel; des données dans l'espèce humaine ne sont pas disponibles. Les femmes qui allaitent ne devraient pas prendre Riamet. En raison de la longue demi-vie d'élimination de la luméfantrine (4 à 6 jours), il est recommandé aux femmes de ne pas reprendre l'allaitement avant le 28e jour, sauf si le bénéfice escompté pour la mère et l'enfant est supérieur au risque lié au traitement par Riamet.
• -Définition de la fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Dans la colonne 1: regroupement des analyses de sécurité des effets indésirables provenant des études cliniques chez les adultes et les jeunes de >12 ans ou ≥35 kg de poids corporel, qui avaient reçu 6 doses. Dans la colonne 2: résultats d'un regroupement des analyses de sécurité de 4 études chez les petits enfants et les enfants de ≤12 ans et de ≥5 kg à >35 kg de poids corporel, qui avaient reçu 6 doses de Riamet.
• -Colonne 1 Colonne 2
• +Définition de la fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Dans la colonne 1: regroupement des analyses de sécurité des effets indésirables provenant des études cliniques chez les adultes et les jeunes de >12 ans ou ≥35 kg de poids corporel, qui avaient reçu 6 doses. Dans la colonne 2: résultats d'un regroupement des analyses de sécurité de 4 études chez les petits enfants et les enfants de ≤12 ans et de ≥5 kg à >35 kg de poids corporel, qui avaient reçu 6 doses de Riamet.
• +Colonne 1 Colonne 2
• - Rares: réactions d'hypersensibilité
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très fréquents: diminution de l'appétit Très fréquents: diminution de l'appétit
• + Rares: réactions d'hypersensibilité
• +Troubles du métabolisme et de la
• +nutrition
• +Très fréquents: diminution de l'appétit Très fréquents: diminution de l'appétit
• -Très fréquents: troubles du sommeil (30,08%) Occasionnels: insomnie Occasionnels: troubles du sommeil
• +Très fréquents: troubles du sommeil Occasionnels: troubles du sommeil
• +(30,08%)Occasionnels: insomnie
• -Très fréquents: céphalées (79,38%), vertiges (55,97%) Occasionnels: somnolence, hypoesthésie, ataxie, clonus Fréquents: céphalées, vertiges Occasionnels: somnolence, clonus
• +Très fréquents: céphalées (79,38%), Fréquents: céphalées, vertigesOccasionnels: somnolence,
• +vertiges (55,97%)Occasionnels: clonus
• +somnolence, hypoesthésie, ataxie,
• +clonus
• -Très fréquents: palpitations (22,48%) Fréquents: allongement du QT à l'électrocardiogramme Fréquents: allongement de QT à l'électrocardiogramme (y compris allongements de QTc >60 msec et/ou valeur absolue de QTc >500 msec) Occasionnels: palpitations
• +Très fréquents: palpitations Fréquents: allongement de QT à l'électrocardiogramme (y
• +(22,48%)Fréquents: allongement du QT à compris allongements de QTc >60 msec et/ou valeur absolue
• +l'électrocardiogramme de QTc >500 msec)Occasionnels: palpitations
• -Fréquents: toux Très fréquents: toux (23,5%)
• +Fréquents: toux Très fréquents: toux (23,5%)
• -Très fréquents: vomissements (30,08%), douleurs abdominales (27,13%), nausées (45,27%) Fréquents: diarrhées Très fréquents: vomissement (17,5%) Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées
• +Très fréquents: vomissements (30,08%), Très fréquents: vomissement (17,5%)Fréquents: douleurs
• +douleurs abdominales (27,13%), nausées abdominales, diarrhées, nausées
• +(45,27%)Fréquents: diarrhées
• +
• -Occasionnels: élévation des tests hépatiques (ALAT) Fréquents: élévation des tests hépatiques
• +Occasionnels: élévation des tests Fréquents: élévation des tests hépatiques
• +hépatiques (ALAT)
• +
• -Fréquents: éruption, prurit Occasionnels: urticaire Fréquents: éruption Occasionnels: prurit, urticaire
• +Fréquents: éruption, pruritOccasionnels Fréquents: éruptionOccasionnels: prurit, urticaire
• +: urticaire
• +
• -Très fréquents: arthralgies (49,92%), myalgies (51,32%) Fréquents: arthralgies, myalgies
• +Très fréquents: arthralgies (49,92%), Fréquents: arthralgies, myalgies
• +myalgies (51,32%)
• +
• -Très fréquents: faiblesse (63,10%), fatigue (35,35%) Occasionnels: troubles de la marche Fréquents: faiblesse, fatigue
• +Très fréquents: faiblesse (63,10%), Fréquents: faiblesse, fatigue
• +fatigue (35,35%)Occasionnels: troubles
• +de la marche
• + 
• -Les effets indésirables observés lors de l'utilisation de Riamet selon un schéma thérapeutique non recommandé, qui ne sont pas inclus dans ce regroupement d'analyses, sont: paresthésies (3% des adolescents et des adultes, aucun cas chez les enfants); troubles non spécifiques de la personnalité observés dans des études cliniques chez 1,1% des enfants âgés de moins de 5 ans traités par Riamet. Cette fréquence est 2 à 3 fois plus faible que chez les enfants du même âge qui ont été traités par les antipaludiques de référence utilisés dans ces études (méfloquine/artésunate, quinine ou sulfadoxine/pyriméthamine).
• +Les effets indésirables observés lors de l'utilisation de Riamet selon un schéma thérapeutique non recommandé, qui ne sont pas inclus dans ce regroupement d'analyses, sont: paresthésies (3% des adolescents et des adultes, aucun cas chez les enfants); troubles non spécifiques de la personnalité observés dans des études cliniques chez 1,1% des enfants âgés de moins de 5 ans traités par Riamet. Cette fréquence est 2 à 3 fois plus faible que chez les enfants du même âge qui ont été traités par les antipaludiques de référence utilisés dans ces études (méfloquine/artésunate, quinine ou sulfadoxine/pyriméthamine).
• -Depuis 2015, il existe des cas de résistance à l'artémisinine en Asie du Sud-Est. Des études menées sur Riamet dans cette région ont montré une clairance parasitaire retardée (reconnaissable à une proportion plus élevée de patients avec une parasitémie le 3e jour après le début du traitement), même si l'efficacité globale déterminée par la mesure des taux de guérison après 28 jours était encore élevée (OMS 2014). En provenance d'Afrique, seuls des cas isolés de clairance parasitaire retardée ont été signalés et aucune tendance manifeste au développement d'une résistance n'a été décelée.
• +Depuis 2015, il existe des cas de résistance à l'artémisinine en Asie du Sud-Est. Des études menées sur Riamet dans cette région ont montré une clairance parasitaire retardée (reconnaissable à une proportion plus élevée de patients avec une parasitémie le 3e jour après le début du traitement), même si l'efficacité globale déterminée par la mesure des taux de guérison après 28 jours était encore élevée (OMS 2014). En provenance d'Afrique, seuls des cas isolés de clairance parasitaire retardée ont été signalés et aucune tendance manifeste au développement d'une résistance n'a été décelée.
• -L'efficacité des comprimés de Riamet a été évaluée dans le traitement du paludisme à P. falciparum aigu non compliqué. Le paludisme non compliqué est défini comme un paludisme symptomatique à P. falciparum sans signes ni symptômes de paludisme grave, ni manifestations de dysfonctionnement d'organes vitaux. Chez la plupart des patients, la densité parasitaire était au début de l'étude comprise entre 500/µl et 200'000/µl (parasitémie de 0,01% à 0,4%). Les études ont été réalisées en Thaïlande, en Afrique subsaharienne, en Europe et en Amérique du Sud chez des adultes et des enfants (d'un poids corporel ≥5 kg) partiellement ou non immunisés, atteints de paludisme non compliqué. Les patients présentant des signes cliniques d'un paludisme grave ou d'une insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique ont été exclus.
• +L'efficacité des comprimés de Riamet a été évaluée dans le traitement du paludisme à P. falciparum aigu non compliqué. Le paludisme non compliqué est défini comme un paludisme symptomatique à P. falciparum sans signes ni symptômes de paludisme grave, ni manifestations de dysfonctionnement d'organes vitaux. Chez la plupart des patients, la densité parasitaire était au début de l'étude comprise entre 500/µl et 200'000/µl (parasitémie de 0,01% à 0,4%). Les études ont été réalisées en Thaïlande, en Afrique subsaharienne, en Europe et en Amérique du Sud chez des adultes et des enfants (d'un poids corporel ≥5 kg) partiellement ou non immunisés, atteints de paludisme non compliqué. Les patients présentant des signes cliniques d'un paludisme grave ou d'une insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique ont été exclus.
• -Taux de guérison à 28 jours, défini comme la proportion de patients présentant une disparition des parasites asexués (stade érythrocytaire) en l'espace de 7 jours sans nouvelle apparition jusqu'au 28e jour.
• -Le délai de disparition des parasites (parasite clearance time ou PCT), défini comme le temps entre la prise de la première dose et la disparition totale des parasites asexués qui s'est maintenue pendant les 48 heures suivantes.
• -Le délai de disparition de la fièvre (fever clearance time ou FCT), défini comme le temps entre la prise de la première dose et la première fois où la température corporelle a chuté au-dessous de 37,5 °C et est restée inférieure à 37,5 °C pendant au moins 48 heures (seulement chez les patients dont la température initiale était >37,5 °C).
• -La population en intention de traiter modifiée (mITT) comprend tous les patients porteurs d'un diagnostic confirmé de paludisme, ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude. Les patients évaluables sont par principe tous les patients chez lesquels un examen parasitologique a été réalisé au jour 7 et au jour 28 ou qui présentaient un échec thérapeutique au jour 28.
• -Tableau 1: résumé des études cliniques d'efficacité
• -Numéro d'étude Design de l'étude Nombre de patients Population Année/ Lieu d'étude
• -Riamet Comparaison
• -A025 Étude comparative en groupes parallèles, en double aveugle, randomisée (1:1:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité de deux schémas à 6 doses vs un schéma à 4 doses. 6 doses sur 60 heures: 118 6 doses sur 96 heures: 121 4 doses sur 48 heures: 120 - Adultes/enfants (≤12 ans, n = 43) 1996–97 Thaïlande
• -A026 Étude confirmatoire en groupes parallèles, ouverte, randomisée (3:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses comparé au méfloquine-artésunate (MAS) 150 Méfloquine-artésunate: 50 Adultes/enfants (2–12 ans, n = 34) 1997–98 Thaïlande
• -A028 Étude confirmatoire en groupes parallèles, ouverte, randomisée (3:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses comparé au méfloquine-artésunate (MAS) 164 Méfloquine-artésunate: 55 Adultes 1998–99 Thaïlande
• -A2401 Étude non comparative ouverte, randomisée (3:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses chez les patients non immunisés 165 - Adultes 2001–05 Europe, Colombie
• -A2403 Étude non comparative ouverte, visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses 310 - Petits enfants/enfants (5–25 kg) 2002–03 3 pays d'Afrique
• -B2303 Étude en groupes parallèles, en aveugle pour l'investigateur, randomisée (1:1) visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses. Riamet comprimé pilé: 452 Riamet comprimé dispersible: 447 - Petits enfants/enfants (5–35 kg) 2006–07 5 pays d'Afrique
• +Taux de guérison à 28 jours, défini comme la proportion de patients présentant une disparition des parasites asexués (stade érythrocytaire) en l'espace de 7 jours sans nouvelle apparition jusqu'au 28e jour.
• +Le délai de disparition des parasites (parasite clearance time ou PCT), défini comme le temps entre la prise de la première dose et la disparition totale des parasites asexués qui s'est maintenue pendant les 48 heures suivantes.
• +Le délai de disparition de la fièvre (fever clearance time ou FCT), défini comme le temps entre la prise de la première dose et la première fois où la température corporelle a chuté au-dessous de 37,5 °C et est restée inférieure à 37,5 °C pendant au moins 48 heures (seulement chez les patients dont la température initiale était >37,5 °C).
• +La population en intention de traiter modifiée (mITT) comprend tous les patients porteurs d'un diagnostic confirmé de paludisme, ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude. Les patients évaluables sont par principe tous les patients chez lesquels un examen parasitologique a été réalisé au jour 7 et au jour 28 ou qui présentaient un échec thérapeutique au jour 28.
• +Tableau 1: résumé des études cliniques d'efficacité
• +Numéro d'étude Design de l'étude Nombre de patients Population Année/Lieu d'étude
• +Riamet Comparaison
• +A025 Étude comparative 6 doses sur 60 - Adultes/enfants 1996–97Thaïlande
• + en groupes parallèle heures: 1186 doses (≤12 ans, n = 43)
• + s, en double aveugle sur 96 heures: 1214
• + , randomisée (1:1:1) doses sur 48 heures:
• + , visant à analyser 120
• + l'efficacité et la
• + sécurité de deux
• + schémas à 6 doses
• + vs un schéma à 4
• + doses.
• +A026 Étude confirmatoire 150 Méfloquine-artésunat Adultes/enfants 1997–98Thaïlande
• + en groupes parallèle e: 50 (2–12 ans, n = 34)
• + s, ouverte, randomis
• + ée (3:1), visant à
• + analyser l'efficacit
• + é et la sécurité du
• + schéma à 6 doses
• + comparé au méfloquin
• + e-artésunate (MAS)
• +A028 Étude confirmatoire 164 Méfloquine-artésunat Adultes 1998–99Thaïlande
• + en groupes parallèle e: 55
• + s, ouverte, randomis
• + ée (3:1), visant à
• + analyser l'efficacit
• + é et la sécurité du
• + schéma à 6 doses
• + comparé au méfloquin
• + e-artésunate (MAS)
• +A2401 Étude non comparativ 165 - Adultes 2001–05Europe,Colomb
• + e ouverte, randomisé ie
• + e (3:1), visant à
• + analyser l'efficacit
• + é et la sécurité du
• + schéma à 6 doses
• + chez les patients
• + non immunisés
• +A2403 Étude non comparativ 310 - Petits enfants/enfan 2002–033 pays
• + e ouverte, visant à ts(5–25 kg) d'Afrique
• + analyser l'efficacit
• + é et la sécurité du
• + schéma à 6 doses
• +B2303 Étude en groupes Riamet comprimé - Petits enfants/enfan 2006–075 pays
• + parallèles, en pilé: 452Riamet ts(5–35 kg) d'Afrique
• + aveugle pour l'inves comprimé dispersible
• + tigateur, randomisée : 447
• + (1:1) visant à
• + analyser l'efficacit
• + é et la sécurité du
• + schéma à 6 doses.
• -Tableau 2: résumé des résultats d'efficacité clinique
• -Numéro d'étude Âge Taux de guérison à 28 jours corrigé par réaction en chaîne par polymérase (PCR)1 n/N (%) chez les patients évaluables Valeur médiane du FCT2 [25e, 75e percentile] PCT2 médian [25e, 75e percentile]
• -A0254 3–62 ans 93/96 (96,9) n3 = 59 35 heures [20, 46] n = 118 44 heures [22, 47]
• -A026 2–63 ans 130/133 (97,7) n3 = 87 22 heures [19, 44] NA
• -A028 12–71 ans 148/154 (96,1) n3 = 76 29 heures [8, 51] n = 164 29 heures [18, 40]
• -A2401 16–66 ans 119/124 (96,0) n3 = 100 37 heures [18, 44] n = 162 42 heures [34, 63]
• -A2403 2 mois–9 ans 289/299 (96,7) n3 = 309 8 heures [8, 24] n = 310 24 heures [24, 36]
• -B2303CT 3 mois–12 ans 403/419 (96,2) n3 = 323 8 heures [8, 23] n = 452 35 heures [24, 36]
• -B2303DT 3 mois-12 ans 394/416 (94,7) n3 = 311 8 heures [8, 24] n = 446 34 heures [24, 36]
• + 
• +Tableau 2: résumé des résultats d'efficacité clinique
• +Numéro d'étude Âge Taux de guérison à Valeur médiane du PCT2 médian[25e,
• + 28 jours corrigé FCT2[25e, 75e 75e percentile]
• + par réaction en percentile]
• + chaîne par polyméras
• + e (PCR)1 n/N (%)
• + chez les patients
• + évaluables
• +A0254 3–62 ans 93/96 (96,9) n3 = 5935 heures n = 11844 heures
• + [20, 46] [22, 47]
• +A026 2–63 ans 130/133 (97,7) n3 = 8722 heures NA
• + [19, 44]
• +A028 12–71 ans 148/154 (96,1) n3 = 7629 heures n = 16429 heures
• + [8, 51] [18, 40]
• +A2401 16–66 ans 119/124 (96,0) n3 = 10037 heures n = 16242 heures
• + [18, 44] [34, 63]
• +A2403 2 mois–9 ans 289/299 (96,7) n3 = 3098 heures n = 31024 heures
• + [8, 24] [24, 36]
• +B2303CT 3 mois–12 ans 403/419 (96,2) n3 = 3238 heures n = 45235 heures
• + [8, 23] [24, 36]
• +B2303DT 3 mois-12 ans 394/416 (94,7) n3 = 3118 heures n = 44634 heures
• + [8, 24] [24, 36]
• + 
• +
• -3 Pour les patients ne présentant une température corporelle de >37,5 °C qu'à l'état initial
• -4 Seules les données de groupe pour le schéma à 6 doses sur 60 heures sont présentées.
• +3 Pour les patients ne présentant une température corporelle de >37,5 °C qu'à l'état initial
• +4 Seules les données de groupe pour le schéma à 6 doses sur 60 heures sont présentées.
• -Tableau 3: études d'efficacité clinique en fonction du poids corporel chez des patients pédiatriques
• -Numéro d'étude Catégorie de poids Valeur médiane du PCT1 [25e, 75e percentile] Taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR2 n/N (%) chez les patients évaluables
• +Tableau 3: études d'efficacité clinique en fonction du poids corporel chez des patients pédiatriques
• +Numéro d'étudeCatégo Valeur médiane du Taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR2 n/N
• +rie de poids PCT1[25e, 75e percentile] (%) chez les patients évaluables
• -5-<10 kg 24 [24, 36] 145/149 (97,3)
• -10-<15 kg 35 [24, 36] 103/107 (96,3)
• -15-25 kg 24 [24, 36] 41/43 (95,3)
• +5-<10 kg 24 [24, 36] 145/149 (97,3)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 103/107 (96,3)
• +15-25 kg 24 [24, 36] 41/43 (95,3)
• -5-<10 kg 36 [24, 36] 65/69 (94,2)
• -10-<15 kg 35 [24, 36] 174/179 (97,2)
• -15-<25 kg 35 [24, 36] 134/140 (95,7)
• -25-35 kg 26 [24, 36] 30/31 (96,8)
• +5-<10 kg 36 [24, 36] 65/69 (94,2)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 174/179 (97,2)
• +15-<25 kg 35 [24, 36] 134/140 (95,7)
• +25-35 kg 26 [24, 36] 30/31 (96,8)
• -5-<10 kg 36 [24, 43] 74/78 (94,9)
• -10-<15 kg 35 [24, 36] 156/168 (92,9)
• -15-<25 kg 25 [24, 36] 137/142 (96,5)
• -25-35 kg 26 [24, 36] 27/28 (96,4)
• +5-<10 kg 36 [24, 43] 74/78 (94,9)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 156/168 (92,9)
• +15-<25 kg 25 [24, 36] 137/142 (96,5)
• +25-35 kg 26 [24, 36] 27/28 (96,4)
• + 
• +
• -L'étude A025 était une étude randomisée, en double aveugle, menée en Thaïlande dans deux centres chez des adultes et des enfants (≥2 ans), et ayant comparé le schéma de quatre doses de comprimés de Riamet (administrés sur une période de 48 heures) avec un schéma de six doses (administrés sur une période de 60 heures). Le taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR des patients évaluables a été de 96,9% (93/96) dans le bras traité par les comprimés de Riamet d'après le schéma de six doses, et de 83,3% (85/102) dans le bras traité d'après le schéma de quatre doses.
• +L'étude A025 était une étude randomisée, en double aveugle, menée en Thaïlande dans deux centres chez des adultes et des enfants (≥2 ans), et ayant comparé le schéma de quatre doses de comprimés de Riamet (administrés sur une période de 48 heures) avec un schéma de six doses (administrés sur une période de 60 heures). Le taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR des patients évaluables a été de 96,9% (93/96) dans le bras traité par les comprimés de Riamet d'après le schéma de six doses, et de 83,3% (85/102) dans le bras traité d'après le schéma de quatre doses.
• -Dans l'étude A026, au total 150 adultes et enfants d'un âge ≥2 ans ont reçu des comprimés de Riamet. Dans l'étude A028, au total 164 adultes et enfants d'un âge ≥12 ans ont reçu des comprimés de Riamet. Les deux études ont été réalisées en Thaïlande.
• -L'étude A2401 a été menée chez 165 adultes non immunisés vivant dans des régions où le paludisme n'est pas endémique (Europe et Colombie) et qui avaient contracté le paludisme à P. falciparum aigu non compliqué lors d'un voyage dans des régions d'endémie.
• -L'étude A2403 a été réalisée en Afrique chez 310 nourrissons et enfants âgés de 2 mois à 9 ans, pesant de 5 à 25 kg et ayant une température corporelle axillaire ≥37,5 °C.
• -L'étude B2303 a été réalisée en Afrique chez 899 nourrissons et enfants âgés de 3 mois à 12 ans, pesant de 5 à <35 kg, ayant de la fièvre (≥37,5 °C par voie axillaire ou ≥38 °C par voie rectale) ou ayant eu de la fièvre dans les 24 dernières heures. L'objectif principal était de démontrer la non-infériorité des comprimés dispersibles par rapport aux comprimés (administrés écrasés) en ce qui concerne le taux de guérison parasitologique à 28 jours corrigé par PCR.
• -Les résultats du taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR, du délai médian de disparition des parasites (PCT) et du délai de disparition de la fièvre (FCT) figurent dans le tableau 3.
• +Dans l'étude A026, au total 150 adultes et enfants d'un âge ≥2 ans ont reçu des comprimés de Riamet. Dans l'étude A028, au total 164 adultes et enfants d'un âge ≥12 ans ont reçu des comprimés de Riamet. Les deux études ont été réalisées en Thaïlande.
• +L'étude A2401 a été menée chez 165 adultes non immunisés vivant dans des régions où le paludisme n'est pas endémique (Europe et Colombie) et qui avaient contracté le paludisme à P. falciparum aigu non compliqué lors d'un voyage dans des régions d'endémie.
• +L'étude A2403 a été réalisée en Afrique chez 310 nourrissons et enfants âgés de 2 mois à 9 ans, pesant de 5 à 25 kg et ayant une température corporelle axillaire ≥37,5 °C.
• +L'étude B2303 a été réalisée en Afrique chez 899 nourrissons et enfants âgés de 3 mois à 12 ans, pesant de 5 à <35 kg, ayant de la fièvre (≥37,5 °C par voie axillaire ou ≥38 °C par voie rectale) ou ayant eu de la fièvre dans les 24 dernières heures. L'objectif principal était de démontrer la non-infériorité des comprimés dispersibles par rapport aux comprimés (administrés écrasés) en ce qui concerne le taux de guérison parasitologique à 28 jours corrigé par PCR.
• +Les résultats du taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR, du délai médian de disparition des parasites (PCT) et du délai de disparition de la fièvre (FCT) figurent dans le tableau 3.
• -Dans une étude parallèle effectuée sur des adultes sains répartis en un groupe placebo et un groupe contrôle recevant de la moxifloxacine (n = 42 par groupe), l'administration de Riamet sur un schéma de 6 doses a été mise en relation avec un allongement de l'intervalle QTcF. La déviation moyenne de la valeur initiale se situait 67, 72, 96 et 108 h après la première dose à 7,45, 7,29, 6,12 et 6,84 msec respectivement. À 156 et 168 h de la première dose, la déviation de la valeur initiale du QTcF était quasiment nulle. Aucun sujet n'a montré d'élévation de la valeur initiale >30 msec, ni de valeur absolue >500 msec. Comparé au groupe placebo, le groupe contrôle moxifloxacine était corrélé à un allongement de l'intervalle QTcF avec un délai de 12 h après une dose unique, alors que la modification maximale 1 h après la prise était de 14,1 msec.
• -Dans les études cliniques réalisées chez les enfants avec un schéma de 6 doses, aucun patient n'a présenté d'allongement de l'intervalle QTcF >500 msec après le début de l'étude, alors que 29,4% des patients ont présenté un allongement du QTcF >30 msec et 5,1% un allongement >60 msec par rapport à l'état initial. Dans les études cliniques chez les adultes et les adolescents avec un schéma à 6 doses, 0,2% des patients ont présenté un allongement du QTcF >500 msec, alors que 33,9% des patients ont présenté un allongement du QTcF >30 msec et 6,2% des patients un allongement >60 msec par rapport à l'état initial.
• +Dans une étude parallèle effectuée sur des adultes sains répartis en un groupe placebo et un groupe contrôle recevant de la moxifloxacine (n = 42 par groupe), l'administration de Riamet sur un schéma de 6 doses a été mise en relation avec un allongement de l'intervalle QTcF. La déviation moyenne de la valeur initiale se situait 67, 72, 96 et 108 h après la première dose à 7,45, 7,29, 6,12 et 6,84 msec respectivement. À 156 et 168 h de la première dose, la déviation de la valeur initiale du QTcF était quasiment nulle. Aucun sujet n'a montré d'élévation de la valeur initiale >30 msec, ni de valeur absolue >500 msec. Comparé au groupe placebo, le groupe contrôle moxifloxacine était corrélé à un allongement de l'intervalle QTcF avec un délai de 12 h après une dose unique, alors que la modification maximale 1 h après la prise était de 14,1 msec.
• +Dans les études cliniques réalisées chez les enfants avec un schéma de 6 doses, aucun patient n'a présenté d'allongement de l'intervalle QTcF >500 msec après le début de l'étude, alors que 29,4% des patients ont présenté un allongement du QTcF >30 msec et 5,1% un allongement >60 msec par rapport à l'état initial. Dans les études cliniques chez les adultes et les adolescents avec un schéma à 6 doses, 0,2% des patients ont présenté un allongement du QTcF >500 msec, alors que 33,9% des patients ont présenté un allongement du QTcF >30 msec et 6,2% des patients un allongement >60 msec par rapport à l'état initial.
• -L'artéméther est assez rapidement absorbé, la concentration plasmatique maximale est atteinte environ 2 h après l'administration. L'absorption de la luméfantrine, un composant hautement lipophile, commence après un temps de latence allant jusqu'à 2 h et le pic de concentration plasmatique n'est atteint que 6–8 h après administration. La prise d'aliments augmente l'absorption de l'artéméther comme celle de la luméfantrine: Chez des volontaires sains, la biodisponibilité relative de l'artéméther après un repas riche en graisses était plus de deux fois supérieure et celle de la luméfantrine pratiquement 16 fois plus importante que la biodisponibilité en l'absence d'aliments. On a pu également montrer que la prise d'aliments augmente l'absorption de la luméfantrine chez les patients impaludés, quoiqu'à un moindre degré (environ 2x). L'explication la plus plausible est une concentration en graisses plus faible de la nourriture des patients présentant la forme aiguë de la maladie. Des données sur les interactions avec les aliments indiquent que l'absorption de luméfantrine à jeun est très faible, vraisemblablement inférieure à 10% de la dose administrée. C'est pourquoi les patients devraient être vivement incités à prendre le médicament avec un repas normal dès qu'ils peuvent supporter la nourriture.
• -Chez des volontaires adultes sains, les comprimés pilés ont entraîné une exposition systémique plus faible à l'artéméther et à son métabolite, la dihydroartémisinine (DHA), que les comprimés intacts, l'exposition à la luméfantrine ayant été légèrement plus élevée avec les comprimés pilés qu'avec les comprimés intacts (voir tableau 4).
• -Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques après une dose unique (4 comprimés) de 80 mg d'artéméther/480 mg de luméfantrine, administrée sous forme de comprimés pilés ou intacts.
• - Comprimés intacts (n = 48) Comprimés pilés (n = 48)
• +L'artéméther est assez rapidement absorbé, la concentration plasmatique maximale est atteinte environ 2 h après l'administration. L'absorption de la luméfantrine, un composant hautement lipophile, commence après un temps de latence allant jusqu'à 2 h et le pic de concentration plasmatique n'est atteint que 6–8 h après administration. La prise d'aliments augmente l'absorption de l'artéméther comme celle de la luméfantrine: Chez des volontaires sains, la biodisponibilité relative de l'artéméther après un repas riche en graisses était plus de deux fois supérieure et celle de la luméfantrine pratiquement 16 fois plus importante que la biodisponibilité en l'absence d'aliments. On a pu également montrer que la prise d'aliments augmente l'absorption de la luméfantrine chez les patients impaludés, quoiqu'à un moindre degré (environ 2x). L'explication la plus plausible est une concentration en graisses plus faible de la nourriture des patients présentant la forme aiguë de la maladie. Des données sur les interactions avec les aliments indiquent que l'absorption de luméfantrine à jeun est très faible, vraisemblablement inférieure à 10% de la dose administrée. C'est pourquoi les patients devraient être vivement incités à prendre le médicament avec un repas normal dès qu'ils peuvent supporter la nourriture.
• +Chez des volontaires adultes sains, les comprimés pilés ont entraîné une exposition systémique plus faible à l'artéméther et à son métabolite, la dihydroartémisinine (DHA), que les comprimés intacts, l'exposition à la luméfantrine ayant été légèrement plus élevée avec les comprimés pilés qu'avec les comprimés intacts (voir tableau 4).
• +Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques après une dose unique (4 comprimés) de 80 mg d'artéméther/480 mg de luméfantrine, administrée sous forme de comprimés pilés ou intacts.
• + Comprimés intacts(n Comprimés pilés(n =
• + = 48) 48)
• -Cmax (ng/ml) 83,8 ± 59,7 48,0 ± 22,2
• -tmax (h) 2,00 [0,75–6,00] 2,00 [0,50–6,00]
• -AUClast (ng·h/ml) 259 ± 150 195 ± 93,0
• +Cmax (ng/ml) 83,8 ± 59,7 48,0 ± 22,2
• +tmax (h) 2,00 [0,75–6,00] 2,00 [0,50–6,00]
• +AUClast (ng·h/ml) 259 ± 150 195 ± 93,0
• -Cmax (ng/ml) 90,4 ± 48,9 50,0 ± 18,9
• -tmax (h) 2,00 [0,75-6,00] 2,50 [1,00–8,00]
• -AUClast (ng·h/ml) 285 ± 98,0 199 ± 84,0
• +Cmax (ng/ml) 90,4 ± 48,9 50,0 ± 18,9
• +tmax (h) 2,00 [0,75-6,00] 2,50 [1,00–8,00]
• +AUClast (ng·h/ml) 285 ± 98,0 199 ± 84,0
• -Cmax (µg/ml) 9,8 ± 4,2 10,8 ± 2,8
• -tmax (h) 8,00 [5,00-12,00] 8,00 [6,00–12,02]
• -AUClast (µg·h/ml) 243 ± 117 291 ± 106
• -Les moyennes ± déviation standard sont indiquées pour la Cmax et l'AUClast et les valeurs médianes et les fourchettes [min-max] pour le tmax.
• +Cmax (µg/ml) 9,8 ± 4,2 10,8 ± 2,8
• +tmax (h) 8,00 [5,00-12,00] 8,00 [6,00–12,02]
• +AUClast (µg·h/ml) 243 ± 117 291 ± 106
• +Les moyennes ± déviation standard sont indiquées pour
• +la Cmax et l'AUClast et les valeurs médianes et les
• +fourchettes [min-max] pour le tmax.
• + 
• +
• -Le rapport AUC artéméther/DHA est de 1,2 après une dose unique et de 0,3 après la dernière des 6 doses prises pendant 3 jours. Pour l'artéméther et le DHA, un discret effet inducteur du CYP 3A4 a été observé, qui ne devrait générer aucun problème dans la population générale. La glucuronisation de la dihydroartémisinine est principalement catalysée par UGT1A9 et UGT2B7.
• -Lors d'administration répétée de Riamet, les concentrations plasmatiques d'artéméther ont considérablement diminué, tandis que les concentrations plasmatiques de son métabolite actif (DHA) ont augmenté, quoique de manière statistiquement non significative. Ceci démontre la présence d'une induction enzymatique, responsable du métabolisme de l'artéméther. L'évidence clinique d'une induction coïncide avec les données in vitro de la rubrique «Interactions».
• -La luméfantrine subit in vitro une N-débutylation dans les microsomes hépatiques humains, en particulier par le CYP3A4. In vivo chez l'animal (chien et rat), la glucuronisation de la luméfantrine a lieu directement et après biotransformation oxydative. Chez l'humain, l'exposition systémique au métabolite desbutyl-luméfantrine, dont l'efficacité antiparasitaire in vitro est 5 à 8 fois plus élevée que celle de la luméfantrine, se trouvait à moins de 1% de l'exposition à la substance d'origine. In vitro, la luméfantrine inhibe significativement l'activité du CYP2D6 à des concentrations plasmatiques thérapeutiques (cf. aussi «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Contre-indications»).
• +Le rapport AUC artéméther/DHA est de 1,2 après une dose unique et de 0,3 après la dernière des 6 doses prises pendant 3 jours. Pour l'artéméther et le DHA, un discret effet inducteur du CYP 3A4 a été observé, qui ne devrait générer aucun problème dans la population générale. La glucuronisation de la dihydroartémisinine est principalement catalysée par UGT1A9 et UGT2B7.
• +Lors d'administration répétée de Riamet, les concentrations plasmatiques d'artéméther ont considérablement diminué, tandis que les concentrations plasmatiques de son métabolite actif (DHA) ont augmenté, quoique de manière statistiquement non significative. Ceci démontre la présence d'une induction enzymatique, responsable du métabolisme de l'artéméther. L'évidence clinique d'une induction coïncide avec les données in vitro de la rubrique "Interactions" .
• +La luméfantrine subit in vitro une N-débutylation dans les microsomes hépatiques humains, en particulier par le CYP3A4. In vivo chez l'animal (chien et rat), la glucuronisation de la luméfantrine a lieu directement et après biotransformation oxydative. Chez l'humain, l'exposition systémique au métabolite desbutyl-luméfantrine, dont l'efficacité antiparasitaire in vitro est 5 à 8 fois plus élevée que celle de la luméfantrine, se trouvait à moins de 1% de l'exposition à la substance d'origine. In vitro, la luméfantrine inhibe significativement l'activité du CYP2D6 à des concentrations plasmatiques thérapeutiques (cf. aussi "Mises en garde et précautions" , "Interactions" et "Contre-indications" ).
• -L'artéméther et la DHA sont rapidement éliminés du plasma avec une demi-vie d'élimination de 2 h environ. La luméfantrine s'élimine très lentement avec une demi-vie terminale de 2 à 6 jours. Les caractéristiques démographiques comme le sexe et le poids ne semblent pas avoir d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de Riamet.
• +L'artéméther et la DHA sont rapidement éliminés du plasma avec une demi-vie d'élimination de 2 h environ. La luméfantrine s'élimine très lentement avec une demi-vie terminale de 2 à 6 jours. Les caractéristiques démographiques comme le sexe et le poids ne semblent pas avoir d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de Riamet.
• -Le métabolisme représente le principal mécanisme d'élimination non seulement de l'artéméther mais aussi de la luméfantrine et peut être diminué chez les patients insuffisants hépatiques. Une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut pas être exclue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de l'administration à des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Le métabolisme représente le principal mécanisme d'élimination non seulement de l'artéméther mais aussi de la luméfantrine et peut être diminué chez les patients insuffisants hépatiques. Une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut pas être exclue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de l'administration à des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Sur la base des données pharmacocinétiques chez les volontaires sains qui indiquent que l'excrétion rénale de la luméfantrine, de l'artéméther et du DHA est inexistante ou seulement insignifiante, aucune adaptation posologique n'est recommandée lors de l'utilisation de Riamet chez des patients insuffisants rénaux ou chez les patients âgés (>65 ans).
• +Sur la base des données pharmacocinétiques chez les volontaires sains qui indiquent que l'excrétion rénale de la luméfantrine, de l'artéméther et du DHA est inexistante ou seulement insignifiante, aucune adaptation posologique n'est recommandée lors de l'utilisation de Riamet chez des patients insuffisants rénaux ou chez les patients âgés (>65 ans).
• -Les quelques données pharmacocinétiques disponibles proviennent de deux études réalisées chez des patients de pédiatrie atteints de paludisme (de poids corporel ≥5 kg jusqu'à <35 kg) sur la base d'une posologie en mg/kg de poids corporel comme décrit sous «Posologie/Mode d'emploi». L'exposition systémique à l'artéméther, au DHA et à la luméfantrine des enfants en bas âge et des enfants a été comparable à celle des patients adultes atteints de paludisme traités selon le schéma recommandé.
• -Jeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg
• -L'étude B2306, une étude à bras unique, multicentrique, ouverte, a été menée en Afrique auprès de 20 nourrissons/jeunes enfants. Cette étude a montré que chez les nourrissons/jeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg et âgés de plus de 28 jours qui sont atteints de paludisme non compliqué à P. falciparum et qui ont reçu pendant 3 jours 1 comprimé dispersible (20 mg d'artéméther/120 mg de luméfantrine) deux fois par jour, l'exposition à l'artéméther et à la DHA était en moyenne 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg qui ont été traités avec la même dose de Riamet (c'est-à-dire 1 comprimé à 20 mg/120 mg par dose). Ces expositions sont plus élevées que celles qui sont associées à une neurotoxicité chez les chiens. L'importance de ces expositions chez l'humain n'est pas connue (cf. «Données précliniques»). L'exposition à la luméfantrine était semblable à celle des patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg.
• +Les quelques données pharmacocinétiques disponibles proviennent de deux études réalisées chez des patients de pédiatrie atteints de paludisme (de poids corporel ≥5 kg jusqu'à <35 kg) sur la base d'une posologie en mg/kg de poids corporel comme décrit sous "Posologie/Mode d'emploi" . L'exposition systémique à l'artéméther, au DHA et à la luméfantrine des enfants en bas âge et des enfants a été comparable à celle des patients adultes atteints de paludisme traités selon le schéma recommandé.
• +Jeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg
• +L'étude B2306, une étude à bras unique, multicentrique, ouverte, a été menée en Afrique auprès de 20 nourrissons/jeunes enfants. Cette étude a montré que chez les nourrissons/jeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg et âgés de plus de 28 jours qui sont atteints de paludisme non compliqué à P. falciparum et qui ont reçu pendant 3 jours 1 comprimé dispersible (20 mg d'artéméther/120 mg de luméfantrine) deux fois par jour, l'exposition à l'artéméther et à la DHA était en moyenne 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg qui ont été traités avec la même dose de Riamet (c'est-à-dire 1 comprimé à 20 mg/120 mg par dose). Ces expositions sont plus élevées que celles qui sont associées à une neurotoxicité chez les chiens. L'importance de ces expositions chez l'humain n'est pas connue (cf. "Données précliniques" ). L'exposition à la luméfantrine était semblable à celle des patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg.
• -Des études chez le chien et le rat ont montré que des injections intramusculaires d'artéméther peuvent provoquer des lésions cérébrales. Les lésions observées principalement dans les noyaux du tronc cérébral ont compris chromatolyse, granulation cytoplasmique éosinophile, sphéroïdes, apoptose et neurones foncés. Des lésions ont été observées chez des rats ayant reçu 25 mg/kg d'artéméther pendant 7 ou 14 jours, ainsi que des chiens ayant reçu 20 mg/kg pendant 8 jours ou plus. Aucune lésion n'a cependant été observée après une administration plus courte du médicament ainsi qu'après une prise orale. L'AUC 24 heures estimée de l'artéméther après l'administration pendant sept jours de la dose sans effet observable (No-Observed-Effect-Level) (10 mg/kg/jour administrés par voie intramusculaire) est environ sept fois supérieure à l'AUC 24 heures estimée de l'artéméther chez l'être humain au 1er jour du schéma thérapeutique oral standard de trois jours; l'exposition orale diminue chez l'être humain dans les jours suivants, ce qui augmente la marge de sécurité (Margin of Exposure). Des chiens ayant reçu 143 mg/kg p.o. d'artéméther ont présenté un effet statistiquement mesurable sur le seuil d'audition à 20 dB. Les expositions (AUC0-24h) de l'artéméther et du dihydroartéméther, un métabolite actif de même structure, ont été respectivement de 1294 et 2253 ng/ml le 1er jour, ce qui correspond globalement au double de l'exposition chez l'adulte (AUC0-24h = respectivement 1070 et 422 ng.h/ml). Les expositions des substances respectives ont baissé chez le chien à 52 et 363 ng/ml le 3e jour, tandis que les expositions chez l'être humain ont certes baissé, mais étaient au 3e jour supérieures à celles chez le chien (respectivement de 640 et 1208 ng.h/ml pour l'artéméther et le dihydroartéméther). Les expositions chez les animaux ont été comparables (1er jour) ou inférieures (3e jour) aux expositions cliniques.
• +Des études chez le chien et le rat ont montré que des injections intramusculaires d'artéméther peuvent provoquer des lésions cérébrales. Les lésions observées principalement dans les noyaux du tronc cérébral ont compris chromatolyse, granulation cytoplasmique éosinophile, sphéroïdes, apoptose et neurones foncés. Des lésions ont été observées chez des rats ayant reçu 25 mg/kg d'artéméther pendant 7 ou 14 jours, ainsi que des chiens ayant reçu 20 mg/kg pendant 8 jours ou plus. Aucune lésion n'a cependant été observée après une administration plus courte du médicament ainsi qu'après une prise orale. L'AUC 24 heures estimée de l'artéméther après l'administration pendant sept jours de la dose sans effet observable (No-Observed-Effect-Level) (10 mg/kg/jour administrés par voie intramusculaire) est environ sept fois supérieure à l'AUC 24 heures estimée de l'artéméther chez l'être humain au 1er jour du schéma thérapeutique oral standard de trois jours; l'exposition orale diminue chez l'être humain dans les jours suivants, ce qui augmente la marge de sécurité (Margin of Exposure). Des chiens ayant reçu 143 mg/kg p.o. d'artéméther ont présenté un effet statistiquement mesurable sur le seuil d'audition à 20 dB. Les expositions (AUC0-24h) de l'artéméther et du dihydroartéméther, un métabolite actif de même structure, ont été respectivement de 1294 et 2253 ng/ml le 1er jour, ce qui correspond globalement au double de l'exposition chez l'adulte (AUC0-24h = respectivement 1070 et 422 ng.h/ml). Les expositions des substances respectives ont baissé chez le chien à 52 et 363 ng/ml le 3e jour, tandis que les expositions chez l'être humain ont certes baissé, mais étaient au 3e jour supérieures à celles chez le chien (respectivement de 640 et 1208 ng.h/ml pour l'artéméther et le dihydroartéméther). Les expositions chez les animaux ont été comparables (1er jour) ou inférieures (3e jour) aux expositions cliniques.
• -Aucun effet mutagène n'a été observé dans les tests in vitro et in vivo réalisés avec une association d'artéméther/luméfantrine (1/6). Dans le test du micronucleus, une myélotoxicité a été observée pour toutes les doses étudiées (500, 1000 et de 2000 mg/kg), avec toutefois un rétablissement quasi-complet 48 h après l'administration de la dose.
• +Aucun effet mutagène n'a été observé dans les tests in vitro et in vivo réalisés avec une association d'artéméther/luméfantrine (1/6). Dans le test du micronucleus, une myélotoxicité a été observée pour toutes les doses étudiées (500, 1000 et de 2000 mg/kg), avec toutefois un rétablissement quasi-complet 48 h après l'administration de la dose.
• -Les études de toxicité sur la reproduction, menées avec une administration orale de l'association artéméther/luméfantrine chez le rat, ont montré une maternotoxicité et une perte post-implantatoire croissante à des doses ≥50 mg/kg (correspondant à environ 7 mg/kg d'artéméther). Chez le rat, l'association artéméther/luméfantrine n'a pas été embryotoxique à une dose de 25 mg/kg (correspondant à environ 3,6 mg/kg d'artéméther). Après une prise orale de l'association artéméther/luméfantrine chez le lapin, une maternotoxicité et une perte post-implantatoire accrue ont été observées à une dose de 175 mg/kg (correspondant à 25 mg/kg d'artéméther), tandis que la dose immédiatement inférieure de 105 mg/kg (correspondant à 15 mg/kg d'artéméther) n'a pas entraîné d'effets imputables au traitement.
• -On sait que l'artémisinine est embryotoxique chez l'animal. Des études de toxicité sur la reproduction, réalisées chez le rat avec des dérivés de l'artémisinine, ont montré une perte post-implantatoire accrue et une tératogénicité (une faible incidence de malformations cardiovasculaires et squelettiques) à une dose de 6 mg/kg d'artésunate et de 19,4 mg d'artéméther. La dose de 3 mg/kg d'artéméther a été établie comme la dose non toxique chez le rat.
• -Chez le lapin, l'artéméther a provoqué une maternotoxicité et des pertes post-implantatoires accrues à une dose de 30 mg/kg, mais aucune maternotoxicité, embryotoxicité ou fœtotoxicité à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg. L'artésunate, un dérivé de l'artémisinine, a provoqué une faible incidence de malformations cardiovasculaires et squelettiques chez le lapin, à la dose de 5 mg/kg qui était la plus faible dose utilisée.
• -La dose d'artéméther embryotoxique, de 20 mg/kg/jour chez le rat, correspond à une exposition similaire d'artéméther et de dihydroartémisinine chez l'homme.
• +Les études de toxicité sur la reproduction, menées avec une administration orale de l'association artéméther/luméfantrine chez le rat, ont montré une maternotoxicité et une perte post-implantatoire croissante à des doses ≥50 mg/kg (correspondant à environ 7 mg/kg d'artéméther). Chez le rat, l'association artéméther/luméfantrine n'a pas été embryotoxique à une dose de 25 mg/kg (correspondant à environ 3,6 mg/kg d'artéméther). Après une prise orale de l'association artéméther/luméfantrine chez le lapin, une maternotoxicité et une perte post-implantatoire accrue ont été observées à une dose de 175 mg/kg (correspondant à 25 mg/kg d'artéméther), tandis que la dose immédiatement inférieure de 105 mg/kg (correspondant à 15 mg/kg d'artéméther) n'a pas entraîné d'effets imputables au traitement.
• +On sait que l'artémisinine est embryotoxique chez l'animal. Des études de toxicité sur la reproduction, réalisées chez le rat avec des dérivés de l'artémisinine, ont montré une perte post-implantatoire accrue et une tératogénicité (une faible incidence de malformations cardiovasculaires et squelettiques) à une dose de 6 mg/kg d'artésunate et de 19,4 mg d'artéméther. La dose de 3 mg/kg d'artéméther a été établie comme la dose non toxique chez le rat.
• +Chez le lapin, l'artéméther a provoqué une maternotoxicité et des pertes post-implantatoires accrues à une dose de 30 mg/kg, mais aucune maternotoxicité, embryotoxicité ou fœtotoxicité à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg. L'artésunate, un dérivé de l'artémisinine, a provoqué une faible incidence de malformations cardiovasculaires et squelettiques chez le lapin, à la dose de 5 mg/kg qui était la plus faible dose utilisée.
• +La dose d'artéméther embryotoxique, de 20 mg/kg/jour chez le rat, correspond à une exposition similaire d'artéméther et de dihydroartémisinine chez l'homme.
• -À des doses de 1000 mg/kg/jour de l'association artéméther/luméfantrine, une réduction de la fertilité est apparue et une modification de la motilité des spermatozoïdes, une diminution du nombre de spermatozoïdes épididymaires, une augmentation du poids des testicules ainsi qu'une embryotoxicité et d'autres effets sur la reproduction (diminution du nombre d'implantations et d'embryons viables, augmentation des pertes préimplantatoires) ont par ailleurs été observés. Une toxicité générale a été observée chez les animaux mâles et femelles à des doses ≥300 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (No-Adverse-Effect-Level) sur la fertilité a été de 300 mg/kg/jour. La signification de cette observation pour l'être humain est inconnue.
• +À des doses de 1000 mg/kg/jour de l'association artéméther/luméfantrine, une réduction de la fertilité est apparue et une modification de la motilité des spermatozoïdes, une diminution du nombre de spermatozoïdes épididymaires, une augmentation du poids des testicules ainsi qu'une embryotoxicité et d'autres effets sur la reproduction (diminution du nombre d'implantations et d'embryons viables, augmentation des pertes préimplantatoires) ont par ailleurs été observés. Une toxicité générale a été observée chez les animaux mâles et femelles à des doses ≥300 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (No-Adverse-Effect-Level) sur la fertilité a été de 300 mg/kg/jour. La signification de cette observation pour l'être humain est inconnue.
• -Une étude spécifique d'évaluation de la neurotoxicité de l'artéméther chez des rats juvéniles a comporté l'administration orale de l'artéméther pendant quatre intervalles posologiques différents à des doses de 30 ou 80 mg/kg/jour aux jours 7 à 13 du post-partum, ainsi qu'à des doses de 30 ou 120 mg/kg/jour aux jours 14 à 21, 22 à 28 ou 29 à 36 du post-partum. La mortalité, les signes cliniques et les modifications des paramètres du poids corporel ont été les effets plus marquants pendant les deux premiers intervalles posologiques. Malgré la toxicité systémique observée, aucun effet de l'artéméther sur les tests fonctionnels réalisés n'a été observé et il n'y a eu aucun indice d'un effet neurotoxique direct de l'artéméther administré par voie orale sur le cerveau des rats juvéniles.
• -Des études chez des rats juvéniles indiquent que les animaux très jeunes (âgés de 7 à 21 jours) sont plus sensibles à l'artéméther que les animaux adultes. Chez les animaux légèrement plus âgés (âgés de 3 à 5 semaines), il n'y a aucune différence de sensibilité après une administration pendant 13 semaines d'artéméther/luméfantrine.
• +Une étude spécifique d'évaluation de la neurotoxicité de l'artéméther chez des rats juvéniles a comporté l'administration orale de l'artéméther pendant quatre intervalles posologiques différents à des doses de 30 ou 80 mg/kg/jour aux jours 7 à 13 du post-partum, ainsi qu'à des doses de 30 ou 120 mg/kg/jour aux jours 14 à 21, 22 à 28 ou 29 à 36 du post-partum. La mortalité, les signes cliniques et les modifications des paramètres du poids corporel ont été les effets plus marquants pendant les deux premiers intervalles posologiques. Malgré la toxicité systémique observée, aucun effet de l'artéméther sur les tests fonctionnels réalisés n'a été observé et il n'y a eu aucun indice d'un effet neurotoxique direct de l'artéméther administré par voie orale sur le cerveau des rats juvéniles.
• +Des études chez des rats juvéniles indiquent que les animaux très jeunes (âgés de 7 à 21 jours) sont plus sensibles à l'artéméther que les animaux adultes. Chez les animaux légèrement plus âgés (âgés de 3 à 5 semaines), il n'y a aucune différence de sensibilité après une administration pendant 13 semaines d'artéméther/luméfantrine.
• -Lors d'un examen in vitro de canaux hERG qui étaient exprimés en permanence par une ligne de cellules HEK293, la luméfantrine et son métabolite principal la désbutyl-luméfantrine ont montré une certaine inhibition d'un canal ionique responsable de la répolarisation cardiaque. Cette inhibition était pourtant moins forte que celle analysée en présence d'autres substances pharmaceutiques antipaludéennes. En comparant les valeurs IC50 estimées, on obtient l'ordre de la puissance de blocage des canaux hERG qui suit: halofantrine (IC50 = 0,04 micromolaire) > chloroquine (2,5 micromolaire) > méfloquine (2,6 micromolaire) > désbutyl-luméfantrine (5,5 micromolaire) > luméfantrine (8,1 micromolaire).
• -Des études supplémentaires ont été réalisées afin d'évaluer les effets de l'artéméther et de son métabolite actif, la dihydroartémisinine, sur le courant hERG. Aux concentrations provoquant une inhibition significative, les marges de sécurité de l'artéméther et de la dihydroartémisinine ont été supérieures à 100 lors d'une estimation à l'aide de la concentration thérapeutique globale pour la Cmax, ou supérieures à 1000 lors d'une estimation à l'aide de la Cmax libre calculée. Sur la base des données non cliniques disponibles, il convient de ne pas négliger le potentiel d'allongements du QTc chez l'être humain.
• +Lors d'un examen in vitro de canaux hERG qui étaient exprimés en permanence par une ligne de cellules HEK293, la luméfantrine et son métabolite principal la désbutyl-luméfantrine ont montré une certaine inhibition d'un canal ionique responsable de la répolarisation cardiaque. Cette inhibition était pourtant moins forte que celle analysée en présence d'autres substances pharmaceutiques antipaludéennes. En comparant les valeurs IC50 estimées, on obtient l'ordre de la puissance de blocage des canaux hERG qui suit: halofantrine (IC50 = 0,04 micromolaire) > chloroquine (2,5 micromolaire) > méfloquine (2,6 micromolaire) > désbutyl-luméfantrine (5,5 micromolaire) > luméfantrine (8,1 micromolaire).
• +Des études supplémentaires ont été réalisées afin d'évaluer les effets de l'artéméther et de son métabolite actif, la dihydroartémisinine, sur le courant hERG. Aux concentrations provoquant une inhibition significative, les marges de sécurité de l'artéméther et de la dihydroartémisinine ont été supérieures à 100 lors d'une estimation à l'aide de la concentration thérapeutique globale pour la Cmax, ou supérieures à 1000 lors d'une estimation à l'aide de la Cmax libre calculée. Sur la base des données non cliniques disponibles, il convient de ne pas négliger le potentiel d'allongements du QTc chez l'être humain.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Pour le traitement des enfants et petits enfants, l'emballage de 24 comprimés peut être prescrit. Le médecin ou le pharmacien informera les parents ou l'aide-soignant de l'utilisation du médicament chez l'enfant à traiter, et lui communiquera qu'un nombre différent de comprimés (en raison du poids corporel) sera nécessaire pour un traitement complet. Selon le nombre de comprimés utilisés, la totalité de l'emballage ne sera pas utilisée. À la fin du traitement, les comprimés supplémentaires devront être éliminés de façon appropriée ou rapportés à la pharmacie.
• +Pour le traitement des enfants et petits enfants, l'emballage de 24 comprimés peut être prescrit. Le médecin ou le pharmacien informera les parents ou l'aide-soignant de l'utilisation du médicament chez l'enfant à traiter, et lui communiquera qu'un nombre différent de comprimés (en raison du poids corporel) sera nécessaire pour un traitement complet. Selon le nombre de comprimés utilisés, la totalité de l'emballage ne sera pas utilisée. À la fin du traitement, les comprimés supplémentaires devront être éliminés de façon appropriée ou rapportés à la pharmacie.