• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +1 comprimé pelliculé contient: Leflunomidum 10, 20, resp. 100 mg.
• -Le traitement par le léflunomide est habituellement débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. L'omission de la dose de charge peut diminuer le risque d'apparition d'effets indésirables (voir «Propriétés/Effets» pour de plus amples informations relatives à la dose de charge). La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour. Si la dose de 20 mg est mal tolérée, elle peut être réduite à 10 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par le léflunomide est habituellement débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. L'omission de la dose de charge peut diminuer le risque d'apparition d'effets indésirables (voir "Propriétés/Effets" pour de plus amples informations relatives à la dose de charge). La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour. Si la dose de 20 mg est mal tolérée, elle peut être réduite à 10 mg une fois par jour (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -·patients atteints d'une fonction rénale diminuée (créatininémie > 133 µmol/l (1,5 mg/dl));
• -·patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas d'insuffisance hépatique sévère ou de syndrome néphrotique.
• +patients atteints d'une fonction rénale diminuée (créatininémie > 133 µmol/l (1,5 mg/dl));
• +patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas d'insuffisance hépatique sévère ou de syndrome néphrotique.
• -Si le patient est déjà traité par AINS et/ou par corticoïdes à faible dose, ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide. L'administration concomitante de léflunomide (10 à 20 mg/jour) et de méthotrexate (10 à 25 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré qu'il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique entre les deux produits (voir «Interactions»). L'utilisation de léflunomide en association avec les antipaludéens utilisés dans les affections rhumatismales (par ex. chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d'or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l'azathioprine ou d'autres immunosuppresseurs (à l'exception du méthotrexate) n'a pas été étudiée. Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de traitement à long terme, est inconnu. Puisqu'une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (par ex. hépato- ou hémato-toxicité), une association avec un autre traitement de fond (par ex. le méthotrexate) n'est pas souhaitable. Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond sans période de washout peut augmenter la possibilité de risques additifs d'effets indésirables, même longtemps après l'arrêt du léflunomide.
• +Si le patient est déjà traité par AINS et/ou par corticoïdes à faible dose, ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide. L'administration concomitante de léflunomide (10 à 20 mg/jour) et de méthotrexate (10 à 25 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré qu'il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique entre les deux produits (voir "Interactions" ). L'utilisation de léflunomide en association avec les antipaludéens utilisés dans les affections rhumatismales (par ex. chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d'or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l'azathioprine ou d'autres immunosuppresseurs (à l'exception du méthotrexate) n'a pas été étudiée. Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de traitement à long terme, est inconnu. Puisqu'une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (par ex. hépato- ou hémato-toxicité), une association avec un autre traitement de fond (par ex. le méthotrexate) n'est pas souhaitable. Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond sans période de washout peut augmenter la possibilité de risques additifs d'effets indésirables, même longtemps après l'arrêt du léflunomide.
• -·hypersensibilité au léflunomide, tériflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients
• -·immunodéficience grave, par ex. SIDA
• -·dysfonction médullaire grave, ou anémie sévère, leucopénie, neutropénie, ou thrombopénie d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique
• -·infections graves
• -·insuffisance hépatique
• -·insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients
• -·patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par ex. en cas de syndrome néphrotique
• -·hommes susceptibles de procréer et n'utilisant pas de méthode contraceptive mécanique au cours du traitement par le léflunomide
• -·femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive efficace pendant le traitement et une certaine période de temps après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +hypersensibilité au léflunomide, tériflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients
• +immunodéficience grave, par ex. SIDA
• +dysfonction médullaire grave, ou anémie sévère, leucopénie, neutropénie, ou thrombopénie d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique
• +infections graves
• +insuffisance hépatique
• +insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients
• +patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par ex. en cas de syndrome néphrotique
• +hommes susceptibles de procréer et n'utilisant pas de méthode contraceptive mécanique au cours du traitement par le léflunomide
• +femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive efficace pendant le traitement et une certaine période de temps après l'arrêt du traitement (voir "Grossesse, Allaitement" ).
• -Le métabolite actif du léflunomide A771726 (tériflunomide) a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par ex. réactions hépatotoxiques, hématologiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, une procédure de washout et de surveillance devront être suivies lorsque de tels effets toxiques surviennent, ou lorsque le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (par ex. le méthotrexate), ou encore lorsqu'une grossesse (prévue ou non prévue) (voir «Surdosage»).
• +Le métabolite actif du léflunomide A771726 (tériflunomide) a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par ex. réactions hépatotoxiques, hématologiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, une procédure de washout et de surveillance devront être suivies lorsque de tels effets toxiques surviennent, ou lorsque le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (par ex. le méthotrexate), ou encore lorsqu'une grossesse (prévue ou non prévue) (voir "Surdosage" ).
• -Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement puis tous les mois ou à intervalles plus fréquents pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 6 à 8 semaines. En cas d'élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 mg à 10 mg peut être envisagée et une surveillance des transaminases doit être réalisée toutes les semaines. Si l'élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s'élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de posologie, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir «Surdosage»). Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l'arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu'à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.
• +Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement puis tous les mois ou à intervalles plus fréquents pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 6 à 8 semaines. En cas d'élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 mg à 10 mg peut être envisagée et une surveillance des transaminases doit être réalisée toutes les semaines. Si l'élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s'élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de posologie, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir "Surdosage" ). Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l'arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu'à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.
• -Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombopénie préexistantes, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d'insuffisance médullaire, le risque d'anomalies hématologiques augmente (voir «Interactions»).
• +Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombopénie préexistantes, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d'insuffisance médullaire, le risque d'anomalies hématologiques augmente (voir "Interactions" ).
• -·en cas d'administration récente ou concomitante de produits immunosuppresseurs ou hématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route après l'administration de ces produits sans qu'il ait eu entre temps de période de washout;
• -·chez les patients ayant des antécédents d'anomalies hématologiques importantes ou présentant au début des anomalies hématologiques importantes d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde.
• +en cas d'administration récente ou concomitante de produits immunosuppresseurs ou hématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route après l'administration de ces produits sans qu'il ait eu entre temps de période de washout;
• +chez les patients ayant des antécédents d'anomalies hématologiques importantes ou présentant au début des anomalies hématologiques importantes d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde.
• -De très rares cas de Syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, de nécrolyse épidermique toxique et DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide (voir «Effets indésirables»). Dès qu'une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Arava et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d'élimination («washout») doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir «Surdosage»).
• +De très rares cas de Syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, de nécrolyse épidermique toxique et DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide (voir "Effets indésirables" ). Dès qu'une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Arava et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d'élimination ( "washout" ) doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir "Surdosage" ).
• -Vaccinations: voir «Interactions».
• +Vaccinations: voir "Interactions" .
• -Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées pendant un traitement par léflunomide (voir «Effets indésirables») et peuvent menacer le pronostic vital. Le risque de leur occurrence augmente chez les patients avec un historique de pneumopathie interstitielle. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu'une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• +Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées pendant un traitement par léflunomide (voir "Effets indésirables" ) et peuvent menacer le pronostic vital. Le risque de leur occurrence augmente chez les patients avec un historique de pneumopathie interstitielle. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu'une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• -·Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours;
• -·Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.
• +-Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours;
• +-Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.
• -Voir «Grossesse, Allaitement».
• +Voir "Grossesse, Allaitement" .
• -Les patients masculins devront être prévenus d'une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il convient d'assurer une contraception efficace pendant le traitement avec léflunomide.
• +Les patients masculins devront être prévenus d'une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il convient d'assurer une contraception efficace pendant le traitement avec léflunomide.
• -Pour d'autres substrats des BRCP: méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine et de la famille des OATP, spécialement l'inhibiteur de la HMG-CoA reductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être réalisé avec précaution. Les patients doivent être suivis de près pour les signes et symptômes liés à l'exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci doit alors être considérée.
• +Pour d'autres substrats des BRCP: méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine et de la famille des OATP, spécialement l'inhibiteur de la HMG-CoA reductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être réalisé avec précaution. Les patients doivent être suivis de près pour les signes et symptômes liés à l'exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci doit alors être considérée.
• -Si la procédure du washout (voir «Mises en garde et Précautions») est instaurée dès que l'on constate un retard menstruel, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomide peut avoir pour le fœtus.
• +Si la procédure du washout (voir "Mises en garde et Précautions" ) est instaurée dès que l'on constate un retard menstruel, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomide peut avoir pour le fœtus.
• -Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir «Titulaire de l'autorisation»).
• +Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir "Titulaire de l'autorisation" ).
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à <1/10), "occasionnels" (≥1/1000 à <1/100), "rares" (≥1/10 000 à <1/1000), "très rares" (<1/10 000), "Fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Le métabolite actif A771726 a une longue demi-vie d'une à quatre semaines. Pour cette raison des effets indésirables peuvent survenir ou persister même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. En cas de survenue d'un effet secondaire sévère, ou s'il s'avère nécessaire pour toute autre raison d'éliminer rapidement l'A771726 de l'organisme, des mesures d'élimination telles que décrites dans la «Surdosage» devront être entreprises et poursuivies, et éventuellement répétées en fonction de l'état clinique du patient.
• +Le métabolite actif A771726 a une longue demi-vie d'une à quatre semaines. Pour cette raison des effets indésirables peuvent survenir ou persister même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. En cas de survenue d'un effet secondaire sévère, ou s'il s'avère nécessaire pour toute autre raison d'éliminer rapidement l'A771726 de l'organisme, des mesures d'élimination telles que décrites dans la "Surdosage" devront être entreprises et poursuivies, et éventuellement répétées en fonction de l'état clinique du patient.
• -L'administration d'une suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide de la clairance plasmatique de l'A771726 (voir «Surdosage»); il en résulte une réduction de la demi-vie d'élimination à 24 heures. On suppose que cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l'interruption du cycle entéro-hépatique.
• +L'administration d'une suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide de la clairance plasmatique de l'A771726 (voir "Surdosage" ); il en résulte une réduction de la demi-vie d'élimination à 24 heures. On suppose que cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l'interruption du cycle entéro-hépatique.
• -Aucune donnée n'est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite actif A771726 se lie de manière importante aux protéines et est éliminé par métabolisme hépatique et par sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d'être affectés par un dysfonctionnement hépatique (voir «Contre-indications»).
• +Aucune donnée n'est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite actif A771726 se lie de manière importante aux protéines et est éliminé par métabolisme hépatique et par sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d'être affectés par un dysfonctionnement hépatique (voir "Contre-indications" ).
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.