• -Principe actif: Lamivudinum.
• +Principes actifs
• +Lamivudine.
• -Comprimés filmés: Excip. pro compresso obducto.
• -Solution buvable: Saccharum (4 g, ce qui représente 0,4 équivalent pain), Vanillinum, Aromatica, Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218), Propylis parahydroxybenzoas (E 216), Excip. ad solutionem pro 20 ml.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés filmés à 100 mg.
• -Solution buvable à 5 mg/ml.
• -
• +Comprimés pelliculés:
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium.
• +Enrobage: hypromellose, oxyde de titane (E 171), macrogol 400, oxyde de fer jaune synthétique (E 172), polysorbate 80, oxyde de fer rouge synthétique (E 172).
• +Teneur totale en sodium: 0,284 mg de sodium par comprimé pelliculé.
• +Solution buvable:
• +Saccharose 200 mg/mL, propylène glycol 20 mg/mL, parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) 1,5 mg/mL, parahydroxybenzoate de propyle (E 216) 0,18 mg/mL, arôme artificiel de fraise (contient de l'alcool benzylique), arôme artificiel de banane (contient de l'alcool benzylique), citrate de sodium, acide citrique anhydre, eau purifiée.
• +Teneur totale en sodium: 2,94 mg de sodium par mL.
• +
• +
• -Hépatite chronique B, si possible confirmée par l'examen histologique, avec une chronicité et une réplication virale active démontrées depuis au moins 6 mois (par exemple augmentation du taux de transaminases, tests sérologiques positifs pour l'antigène HBs et l'ADN du VHB).
• +Hépatite chronique B, si possible confirmée par l'examen histologique, avec une chronicité et une réplication virale active démontrées depuis au moins 6 mois (p.ex. augmentation du taux de transaminases, tests sérologiques positifs pour l'antigène HBs et l'ADN du VHB).
• -100 mg de lamivudine 1 fois par jour (ce qui représente un comprimé filmé ou 20 ml de solution buvable).
• +100 mg de lamivudine 1 fois par jour (ce qui représente un comprimé pelliculé ou 20 mL de solution buvable).
• -La boîte de solution buvable contient une pipette doseuse graduée.
• -Après l'ouverture du flacon, il faut utiliser la solution dans un délai d'un mois.
• -Zeffix peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• -Enfants
• -Les enfants qui ont répondu au traitement pendant la première année ne doivent être traités que pendant un an. Chez les patients qui n'ont pas répondu, le traitement peut être poursuivi pendant un an de plus. S'il apparaît des mutants YMDD de l'ADN du VHB, il faut prendre contact avec un centre d'hépatologie et arrêter le traitement. Après l'arrêt d'un traitement par Zeffix, il faut étroitement surveiller le patient (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Posologie en cas d'insuffisance rénale
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, les taux plasmatiques de lamivudine (AUC) sont augmentés en raison de la diminution de l'élimination. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min, il faut donc réduire la posologie.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les données recueillies en cas d'insuffisance hépatique, y compris en cas d'affection hépatique au stade terminal, indiquent que la dysfonction hépatique n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Au vu de ces données, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique, sauf s'il existe en même temps une perturbation de la fonction rénale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, les taux plasmatiques de lamivudine (AUC) sont augmentés en raison de la diminution de l'élimination. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min, il faut donc réduire la posologie.
• -Clairance de la créatinine (ml/min) Première dose de solution buvable de Zeffix* Dose d'entretien 1 fois par jour
• -30 à <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)
• -15 à <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)
• -5 à <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)
• -<5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)
• +Clairance de la créatinine (mL/min) Première dose de solution buvable de Zeffix* Dose d'entretien 1 fois par jour
• +30 à <50 20 mL (100 mg) 10 mL (50 mg)
• +15 à <30 20 mL (100 mg) 5 mL (25 mg)
• +5 à <15 7 mL (35 mg) 3 mL (15 mg)
• +<5 7 mL (35 mg) 2 mL (10 mg)
• -* La solution buvable contient de la lamivudine à la concentration de 5 mg/ml.
• +* La solution buvable contient de la lamivudine à la concentration de 5 mg/mL.
• -Posologie en cas d'insuffisance hépatique
• -Les données recueillies en cas d'insuffisance hépatique, y compris en cas d'affection hépatique au stade terminal, indiquent que la dysfonction hépatique n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Au vu de ces données, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique, sauf s'il existe en même temps une perturbation de la fonction rénale.
• +Enfants
• +Les enfants qui ont répondu au traitement pendant la première année ne doivent être traités que pendant un an. Chez les patients qui n'ont pas répondu, le traitement peut être poursuivi pendant un an de plus. S'il apparaît des mutants YMDD de l'ADN du VHB, il faut prendre contact avec un centre d'hépatologie et arrêter le traitement. Après l'arrêt d'un traitement par Zeffix, il faut étroitement surveiller le patient (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mode d'administration
• +La boîte de solution buvable contient une pipette doseuse graduée.
• +Après l'ouverture du flacon, il faut utiliser la solution dans un délai d'un mois.
• +Zeffix peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• -Il ne faut pas utiliser Zeffix chez les patients présentant une hypersensibilité connue à son principe actif, la lamivudine, ou à tout autre composant des comprimés filmés ou de la solution.
• +Il ne faut pas utiliser Zeffix chez les patients présentant une hypersensibilité connue à son principe actif, la lamivudine, ou à tout autre composant des comprimés pelliculés ou de la solution.
• -Chez les patients AgHBe positifs ou AgHBe négatifs, le développement de mutants YMDD (tyrosine-méthionine-aspartate-aspartate) du VHB peut entraîner une diminution de la réponse thérapeutique à la lamivudine, se traduisant par une augmentation des taux d’ADN du VHB et des taux d’ALAT au-dessus des valeurs mesurées jusque-là durant le traitement.
• -Afin de réduire le risque de développement d’une résistance chez les patients traités par lamivudine en monothérapie, un autre médicament exempt de résistance croisée à la lamivudine doit être envisagé en remplacement ou en supplément à la lamivudine, lorsque leurs taux sériques d’ADN du VHB sont toujours détectables à ou au-delà de la semaine 24 du traitement (voir «Propriétés/Effets», «Expérience clinique»).
• +Chez les patients AgHBe positifs ou AgHBe négatifs, le développement de mutants YMDD (tyrosine-méthionine-aspartate-aspartate) du VHB peut entraîner une diminution de la réponse thérapeutique à la lamivudine, se traduisant par une augmentation des taux d'ADN du VHB et des taux d'ALAT au-dessus des valeurs mesurées jusque-là durant le traitement.
• +Afin de réduire le risque de développement d'une résistance chez les patients traités par lamivudine en monothérapie, un autre médicament exempt de résistance croisée à la lamivudine doit être envisagé en remplacement ou en supplément à la lamivudine, lorsque leurs taux sériques d'ADN du VHB sont toujours détectables à ou au-delà de la semaine 24 du traitement (voir «Propriétés/Effets», «Expérience clinique»).
• -Chez les patients présentant une perturbation modérée à sévère de la fonction rénale, les taux plasmatiques de lamivudine augmentent parce que la clairance rénale est diminuée. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min, il faut donc réduire la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les données concernant l'emploi de la lamivudine chez les patients qui reçoivent en même temps des immunosuppresseurs, y compris traitement anticancéreux, ne sont que limitées.
• -Il faut signaler aux diabétiques qu'une dose unitaire de solution buvable Zeffix (20 ml = 100 mg) contient 4 g de sucre.
• +Chez les patients présentant une perturbation modérée à sévère de la fonction rénale, les taux plasmatiques de lamivudine augmentent parce que la clairance rénale est diminuée. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min, il faut donc réduire la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les données concernant l'emploi de la lamivudine chez les patients qui reçoivent en même temps des immunosuppresseurs, y compris un traitement anticancéreux, ne sont que limitées.
• +Il faut signaler aux diabétiques qu'une dose unitaire de solution buvable Zeffix (20 mL = 100 mg) contient 4 g de saccharose.
• +Les patients souffrant d'une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Zeffix solution buvable.
• +Intolérance aux excipients
• +La solution buvable contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle. Ces composants peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité, éventuellement retardées.
• +Teneur en sodium
• +Zeffix comprimés pelliculés contiennent moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
• +Zeffix solution buvable contient 2,94 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par mL, soit 58,8 mg par dose pour adulte de 20 mL. Cela équivaut à 2,94% de l'apport alimentaire quotidien maximal pour un adulte.
• +Propylène glycol
• +La solution buvable contient 20,06 mg de propylène glycol par mL.
• +Même si le propylène glycol n'a pas démontré de toxicité pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le fÅ“tus et a été observé dans le lait. En conséquence, l'administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas.
• +En raison de la teneur en propylène glycol, l'administration concomitante de Zeffix solution buvable avec n'importe quel substrat pour l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les enfants âgés de moins de 5 ans.
• +Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu'un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique.
• +Alcool benzylique
• +La solution buvable contient 0,00003 mg d'alcool benzylique par mL, soit 0,0006 mg par dose pour adulte de 20 mL.
• +L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. Risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants.
• +Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
• -La probabilité d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible car celle-ci n'est que peu métabolisée, ne se lie que peu aux protéines plasmatiques et est éliminée presque totalement sous forme inchangée par voie rénale.
• -La lamivudine est essentiellement éliminée par la voie de la sécrétion active des cations organiques. Il faut donc envisager la possibilité d'interactions avec d'autres médicaments administrés en même temps, surtout si ces derniers sont essentiellement éliminés par voie rénale, par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport des cations organiques, comme par exemple le triméthoprime. D'autres médicaments, tels que la ranitidine ou la cimétidine, ne sont que partiellement éliminés par ce mécanisme et aucune interaction avec la lamivudine n'a été démontrée.
• +La probabilité d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible, car celle-ci n'est que peu métabolisée, ne se lie que peu aux protéines plasmatiques et est éliminée presque totalement sous forme inchangée par voie rénale.
• +La lamivudine est essentiellement éliminée par la voie de la sécrétion active des cations organiques. Il faut donc envisager la possibilité d'interactions avec d'autres médicaments administrés en même temps, surtout si ces derniers sont essentiellement éliminés par voie rénale, par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport des cations organiques, comme p.ex. le triméthoprime. D'autres médicaments, tels que la ranitidine ou la cimétidine, ne sont que partiellement éliminés par ce mécanisme et aucune interaction avec la lamivudine n'a été démontrée.
• -Influence d’autres principes actifs sur la pharmacocinétique de la lamivudine
• -In vitro, la lamivudine s’avère être un substrat des transporteurs MATE1, MATE2-K et OCT2. Lors de l’administration concomitante de sulfaméthoxazole, le triméthoprime (un inhibiteur de ces transporteurs du principe actif) augmente manifestement les concentrations plasmatiques de lamivudine.
• -La lamivudine est un substrat du transporteur d’influx hépatique OCT1. Étant donné que l’élimination hépatique ne joue qu’un rôle mineur dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses liées à l’inhibition du transporteur OCT1 ne devraient pas être cliniquement pertinentes.
• -In vitro, la lamivudine est un substrat de la P-gp et de la BCRP; toutefois, en raison de la biodisponibilité très élevée de la substance, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans l’absorption de la lamivudine. De ce fait, la co-administration de principes actifs inhibant ces transporteurs d’efflux ne devrait guère affecter la disponibilité et l’élimination de la lamivudine.
• -Influence de la lamivudine sur la pharmacocinétique d’autres principes actifs
• -In vitro, la lamivudine exerce une inhibition nulle ou seulement faible sur les molécules de transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, BCRP (Breast cancer resistance protein) ou la glycoprotéine-P (P-gp), MATE1 (Multidrug and Toxin Extrusion Protein), MATE2-K ou le transporteur de cations organiques 3 (OCT3). La lamivudine ne devrait donc pas avoir d’influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs qui sont des substrats de ces transporteurs.
• -In vitro, la lamivudine s’est avérée être un inhibiteur des transporteurs OCT1 et OCT2 avec des valeurs de CI50 de respectivement 17 et 33 μM. Toutefois, la probabilité que cela ait une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats des transporteurs OCT1 et OCT2 lors d’une exposition thérapeutique au principe actif (jusqu’à 300 mg, soit trois fois la dose maximale recommandée pour le VHB) est faible.
• -Emtricitabine:
• -La lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l’emtricitabine lors de l’administration concomitante de ces deux substances. Il ne faut donc pas associer la lamivudine à l’emtricitabine.
• -Sorbitol:
• -La co-administration d’une solution de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) avec une dose unique de 300 mg d’une solution buvable de lamivudine (dose journalière chez les patients adultes atteints de VIH) a entraîné chez l’adulte une réduction dose-dépendante de l’exposition à la lamivudine de respectivement 14%, 32% et 36% (AUC∞) et de la Cmax de la lamivudine de respectivement 28%, 52% et 55%. L’administration concomitante de lamivudine et de médicaments contenant du sorbitol doit être évitée dans la mesure du possible; s’il n’est pas possible d’éviter une co-administration à long terme, il faut envisager l’emploi d’autres médicaments pour traiter l’infection chronique par le VHB ou effectuer un contrôle plus étroit de la charge virale du VHB.
• -Interféron alpha:
• -Lors de l’administration concomitante d’interféron alpha et de lamivudine, aucune interaction pharmacocinétique de la lamivudine avec cette substance n’a été décelée. Chez les patients recevant en même temps Zeffix et des immunosuppresseurs courants (par exemple ciclosporine A), aucune interaction défavorable, cliniquement notable, n’a été observée. Toutefois, aucune étude portant spécifiquement sur ces interactions n’a été réalisée.
• +Effet de Zeffix sur d'autres médicaments
• +In vitro, la lamivudine exerce une inhibition nulle ou seulement faible sur les molécules de transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, BCRP (Breast cancer resistance protein) ou la glycoprotéine-P (P-gp), MATE1 (Multidrug and Toxin Extrusion Protein), MATE2-K ou le transporteur de cations organiques 3 (OCT3). La lamivudine ne devrait donc pas avoir d'influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs qui sont des substrats de ces transporteurs.
• +In vitro, la lamivudine s'est avérée être un inhibiteur des transporteurs OCT1 et OCT2 avec des valeurs de CI50 de respectivement 17 et 33 μM. Toutefois, la probabilité que cela ait une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats des transporteurs OCT1 et OCT2 lors d'une exposition thérapeutique au principe actif (jusqu'à 300 mg, soit trois fois la dose maximale recommandée pour le VHB) est faible.
• +Emtricitabine
• +La lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine lors de l'administration concomitante de ces deux substances. Il ne faut donc pas associer la lamivudine à l'emtricitabine.
• +Effet d'autres médicaments sur Zeffix
• +In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat des transporteurs MATE1, MATE2-K et OCT2. Lors de l'administration concomitante de sulfaméthoxazole, le triméthoprime (un inhibiteur de ces transporteurs du principe actif) augmente manifestement les concentrations plasmatiques de lamivudine.
• +La lamivudine est un substrat du transporteur d'influx hépatique OCT1. Étant donné que l'élimination hépatique ne joue qu'un rôle mineur dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses liées à l'inhibition du transporteur OCT1 ne devraient pas être cliniquement pertinentes.
• +In vitro, la lamivudine est un substrat de la P-gp et de la BCRP; toutefois, en raison de la biodisponibilité élevée de la substance, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans l'absorption de la lamivudine. De ce fait, la co-administration de principes actifs inhibant ces transporteurs d'efflux ne devrait guère affecter la disponibilité et l'élimination de la lamivudine.
• +Sorbitol
• +La co-administration d'une solution de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) avec une dose unique de 300 mg d'une solution buvable de lamivudine (dose journalière chez les patients adultes atteints de VIH) a entraîné chez l'adulte une réduction dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine de respectivement 14%, 32% et 36% (AUC∞) et de la Cmax de la lamivudine de respectivement 28%, 52% et 55%. L'administration concomitante de lamivudine et de médicaments contenant du sorbitol doit être évitée dans la mesure du possible; s'il n'est pas possible d'éviter une co-administration à long terme, il faut envisager l'emploi d'autres médicaments pour traiter l'infection chronique par le VHB ou effectuer un contrôle plus étroit de la charge virale du VHB.
• +Interféron alpha
• +Lors de l'administration concomitante d'interféron alpha et de lamivudine, aucune interaction pharmacocinétique de la lamivudine avec cette substance n'a été décelée. Chez les patients recevant en même temps Zeffix et des immunosuppresseurs courants (p.ex. ciclosporine A), aucune interaction défavorable, cliniquement notable, n'a été observée. Toutefois, aucune étude portant spécifiquement sur ces interactions n'a été réalisée.
• -Fertilité
• -Les études menées chez l'animal pour évaluer la toxicité sur la reproduction n'ont montré aucune influence sur la fertilité des mâles ou des femelles.
• -La lamivudine a été évaluée dans le cadre de l'Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez plus de 11'000 femmes pendant la grossesse et le postpartum. Moins de 1% des femmes ont reçu un traitement contre le VHB, mais la majorité d'entre elles ont reçu un traitement anti-VIH à fortes doses ainsi que d'autres traitements anti-VIH associés. Les données disponibles pour l'être humain dans l'Antiretroviral Pregnancy Registry ne montrent pas de risque accru de malformations congénitales sévères sous lamivudine par rapport à l'incidence de base (voir «Études cliniques»). Aucune étude adéquate et bien contrôlée chez des femmes enceintes n'a cependant été publiée et il n'est pas démontré que l'utilisation de la lamivudine chez la femme enceinte soit sans risque.
• -Des études réalisées dans l’espèce humaine confirment que la lamivudine franchit la barrière placentaire.
• -L’emploi du médicament pendant la grossesse ne doit être envisagé que lorsque le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• -Les études de reproduction chez l’animal n’ont montré aucun signe de tératogénicité éventuelle ni aucun effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles. Des signes de mortalité embryonnaire précoce ont été constatés chez le lapin, mais pas chez le rat (voir «Données précliniques»).
• -Quand une grossesse débute au cours du traitement, il faut tenir compte de l’éventualité d’une rechute de l’hépatite après l’arrêt du traitement par Zeffix (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La lamivudine a été évaluée dans le cadre de l'Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez plus de 11 000 femmes pendant la grossesse et le postpartum. Moins de 1% des femmes ont reçu un traitement contre le VHB, mais la majorité d'entre elles ont reçu un traitement anti-VIH à fortes doses ainsi que d'autres traitements anti-VIH associés. Les données disponibles pour l'être humain dans l'Antiretroviral Pregnancy Registry ne montrent pas de risque accru de malformations congénitales sévères sous lamivudine par rapport à l'incidence de base (voir «Études cliniques»). Aucune étude adéquate et bien contrôlée chez des femmes enceintes n'a cependant été publiée et il n'est pas démontré que l'utilisation de la lamivudine chez la femme enceinte soit sans risque.
• +Des études réalisées dans l'espèce humaine confirment que la lamivudine franchit la barrière placentaire.
• +L'emploi du médicament pendant la grossesse ne doit être envisagé que lorsque le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Les études de reproduction chez l'animal n'ont montré aucun signe de tératogénicité éventuelle ni aucun effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles. Des signes de mortalité embryonnaire précoce ont été constatés chez le lapin, mais pas chez le rat (voir «Données précliniques»).
• +Quand une grossesse débute au cours du traitement, il faut tenir compte de l'éventualité d'une rechute de l'hépatite après l'arrêt du traitement par Zeffix (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La lamivudine ne doit être administrée aux femmes allaitant que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour l'enfant. Il faut alors décider si l'allaitement doit ou le traitement doit être interrompu ou s'il faut renoncer au traitement, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice thérapeutique pour la mère.
• +La lamivudine ne doit être administrée aux femmes allaitantes que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour l'enfant. Il faut alors décider si l'allaitement doit ou le traitement doit être interrompu ou s'il faut renoncer au traitement, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice thérapeutique pour la mère.
• +Fertilité
• +Les études menées chez l'animal pour évaluer la toxicité sur la reproduction n'ont montré aucune influence sur la fertilité des mâles ou des femelles.
• +
• -Lorsque la lamivudine a été utilisée à la dose préconisée (100 mg) dans des études cliniques, les événements indésirables les plus fréquents (indépendamment du lien de causalité déterminé par les investigateurs) ont été les suivants: sensation générale de maladie et fatigue, infections du tractus respiratoire, maux de tête, malaise et douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée.
• +Lorsque la lamivudine a été utilisée à la dose préconisée (100 mg) dans des études cliniques, les événements indésirables les plus fréquents (indépendamment du lien de causalité déterminé par les investigateurs) ont été les suivants: sensation générale de maladie et fatigue, infections du tractus respiratoire, céphalées, malaise et douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée.
• - Placebo (n= 200) Lamivudine 100 mg (n= 416)
• + Placebo (n= 200) Lamivudine 100 mg (n= 416)
• -Maux de tête 21% 22%
• +Céphalées 21% 22%
• -Les effets secondaires observés dans les études cliniques sont énumérés ci-après, par appareil de l'organisme et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000).
• +Les effets secondaires observés dans les études cliniques sont énumérés ci-après, par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000).
• -Très fréquemment: Infections de la sphère ORL, infections respiratoires virales.
• -Sang et système lymphoïde
• -Très rarement: Thrombopénie et aplasie érythrocytaire.
• -Métabolisme et nutrition
• +Très fréquents: Infections de la sphère ORL, infections respiratoires virales.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très rares: Thrombopénie et aplasie érythrocytaire.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Système nerveux
• -Très fréquemment: céphalées, malaise et fatigue.
• -Rarement (PMS): faiblesse motrice généralisée.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées, malaise et fatigue.
• +Rares (PMS): faiblesse motrice généralisée.
• -Chez des patients infectés par le VIH, on a certes signalé des cas de pancréatite et de neuropathie périphérique (ou de paresthésies), mais aucun lien de causalité avec le traitement par la lamivudine (3TC®) n'a été démontré. Chez les patients souffrant d'hépatite B chronique, aucune différence n'a été observée, du point de vue de la fréquence de ces événements, entre les patients traités par Zeffix et ceux recevant un placebo.
• -Appareil respiratoire
• -Très fréquemment: toux, problèmes pharyngés et amygdaliens.
• -Tractus gastro-intestinal
• -Très fréquemment: douleurs et troubles abdominaux, diarrhée, nausées et vomissements.
• -Occasionnellement: ulcérations buccales.
• -Très rarement (PMS): pancréatite (lien de causalité non démontré).
• -Foie/voies biliaires
• -Très fréquemment: augmentation du taux d'ALAT.
• +Chez des patients infectés par le VIH, on a certes signalé des cas de pancréatite et de neuropathie périphérique (ou de paresthésies), mais aucun lien de causalité avec le traitement par la lamivudine (3TC) n'a été démontré. Chez les patients souffrant d'hépatite B chronique, aucune différence n'a été observée, du point de vue de la fréquence de ces événements, entre les patients traités par Zeffix et ceux recevant un placebo.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux, problèmes pharyngés et amygdaliens.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: douleurs et troubles abdominaux, diarrhée, nausées et vomissements.
• +Occasionnels: ulcérations buccales.
• +Très rares (PMS): pancréatite (lien de causalité non démontré)
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: augmentation du taux d'ALAT
• -Peau
• -Fréquemment: exanthème, alopécie.
• -Appareil musculo-squelettique
• -Fréquemment: augmentation des taux de CPK, maladies musculaires (y compris myalgies et crampes).
• -Très rarement: rhabdomyolyse.
• -Pour les autres effets indésirables qui n'ont pas été observés à ce jour lors du traitement de l'hépatite B chronique, se reporter à l'information destinée aux professionnels à propos de 3TC.
• -
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: exanthème, alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: augmentation des taux de CPK, maladies musculaires (y compris myalgies et crampes).
• +Très rares: rhabdomyolyse.
• +Pour les autres effets indésirables qui n'ont pas été observés à ce jour lors du traitement de l'hépatite B chronique, se reporter à l'information professionnelle de 3TC.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Traitement
• +
• -Code ATC: J05AF05
• +Code ATC
• +J05AF05
• -La lamivudine est un antiviral doté d'une puissante activité contre le virus de l'hépatite B (VHB), dans toutes les lignées cellulaires étudiées et chez tous les animaux infectés expérimentalement. Pour l'activité anti-VIH de la lamivudine, se reporter à l'information destinée aux professions médicales sur 3TC.
• -Dans les cellules infectées et non infectées, la lamivudine est transformée en un métabolite triphosphate (TP), qui constitue la forme active de la molécule mère. In vitro, la demi-vie intracellulaire du triphosphate dans les hépatocytes est comprise entre 17 et 19 ​heures. Le TP de lamivudine se comporte comme un substrat de la polymérase du virus de l'hépatite B (VHB). L'incorporation du TP de lamivudine dans la chaîne d'ADN provoque une rupture de la chaîne, ce qui bloque la formation d'autres virus à ADN.
• +La lamivudine est un antiviral doté d'une puissante activité contre le virus de l'hépatite B (VHB), dans toutes les lignées cellulaires étudiées et chez tous les animaux infectés expérimentalement. Pour l'activité anti-VIH de la lamivudine, se reporter à l'information professionnelle de 3TC.
• +Dans les cellules infectées et non infectées, la lamivudine est transformée en un métabolite triphosphate (TP), qui constitue la forme active de la molécule mère. In vitro, la demi-vie intracellulaire du triphosphate dans les hépatocytes est comprise entre 17 et 19 heures. Le TP de lamivudine se comporte comme un substrat de la polymérase du virus de l'hépatite B (VHB). L'incorporation du TP de lamivudine dans la chaîne d'ADN provoque une rupture de la chaîne, ce qui bloque la formation d'autres virus à ADN.
• -Expérience clinique
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• -Parmi des patients AgHBe-positifs n'ayant pas présenté de séroconversion de l'AgHBe au bout d'un an de traitement dans le cadre d'études contrôlées, et chez lesquels la durée de traitement par la lamivudine avait de ce fait été portée à 2 ​ans (étude NUCAB3017), 77 ​patients sur 128 (60%) ont présenté une amélioration de l'inflammation hépatique et 26 sur 51 (51%) une amélioration du degré de la fibrose. Parmi les patients infectés par des mutants YMDD du VHB, 52% (39/75) ont présenté une amélioration du degré d'inflammation nécrotique et 40% (12/30) une amélioration de la fibrose, comparativement à la situation avant traitement. Au bout de 2 ​ans de traitement par la lamivudine, la plupart des patients infectés par des mutants YMDD du VHB ont présenté une amélioration des taux d'ALAT (65%, 89/136) et des taux d'ADN du VHB (76%, 97/128) comparativement aux valeurs enregistrées avant traitement.
• -Dans une étude asiatique menée pendant 5 ​ans (NUCB3018), les patients ont été répartis par randomisation entre un groupe traité par 100 ​mg de lamivudine par jour, un groupe traité par 25 ​mg de lamivudine par jour ou un groupe placebo pendant les trois premières années de l'étude. Ils pouvaient ensuite participer à une étude ouverte menée pendant 2 ​ans (quatrième et cinquième années) en recevant 100 ​mg de lamivudine par jour. Une cohorte de 280 ​patients a participé à cette phase ouverte pendant la quatrième année; pendant les 5 ​années d'étude, ces patients ont donc reçu 100 ​mg de lamivudine par jour pendant 2 à 5 ​ans. Une cohorte distincte de 58 ​patients randomisés a reçu 100 ​mg de lamivudine par jour dès le début de l'étude et en continu pendant les 5 ​ans d'étude. Les patients étaient ensuite autorisés à participer à une phase de suivi sans traitement pendant une durée de 6 ​mois.
• -A la fin des 5 ​années de traitement, le taux global de séroconversion de l'AgHBe et le taux de normalisation de l'ALAT ont été respectivement de 27% (75/280) et 69% (131/191) dans la cohorte de 280 ​patients et de 48% (28/58) et 47% (15/32) dans la cohorte de 58 ​patients. Une augmentation initiale des taux d'ALAT constituait un facteur de bon pronostic du point de vue de la séroconversion de l'AgHBe: une séroconversion a été enregistrée chez 54% (50/93) et 77% (20/26) des patients dont le taux d'ALAT était initialement supérieur au double de la limite supérieure de la normale (LSN), respectivement dans les cohortes de 280 et 58 ​patients. A la fin des 5 ​ans, la proportion de patients présentant une amélioration des taux d'ADN du VHB comparativement aux valeurs avant traitement et le pourcentage de patients présentant toujours des résultats négatifs était de 96% (173/181) dans la cohorte de 280 ​patients et de 100% (29/29) dans la cohorte de 58 ​patients.
• -Le tableau ci-dessous résume d'autres données de l'étude, en fonction de la présence/absence du mutant YMDD du VHB. Etaient classés dans la catégorie «mutant YMDD du VHB» les patients qui, à un moment quelconque des 5 ​années d'étude, présentaient au moins 5% de mutants YMDD du VHB. Etaient classés dans la catégorie «non-YMDD» les patients qui, pendant les 5 ​années d'étude, avaient présenté plus de 95% de VHB de type sauvage lors de tous les contrôles annuels.
• -Tableau: Etude asiatique: Taux de séroconversion de l'AgHBe à la fin des 5 ​ans dans les cohortes de 280 et 58 ​patients
• - Patients (%)
• - Cohorte n= 280 Cohorte n= 58
• -Traitement
• -Année 1-3 (phase randomisée) Lamivudine 100 ​mg ou Lamivudine 25 ​mg ou Placebo Lamivudine 100 mg
• +Parmi des patients AgHBe-positifs n'ayant pas présenté de séroconversion de l'AgHBe au bout d'un an de traitement dans le cadre d'études contrôlées, et chez lesquels la durée de traitement par la lamivudine avait de ce fait été portée à 2 ans (étude NUCAB3017), 77 patients sur 128 (60%) ont présenté une amélioration de l'inflammation hépatique et 26 sur 51 (51%) une amélioration du degré de la fibrose. Parmi les patients infectés par des mutants YMDD du VHB, 52% (39/75) ont présenté une amélioration du degré d'inflammation nécrotique et 40% (12/30) une amélioration de la fibrose, comparativement à la situation avant traitement. Au bout de 2 ans de traitement par la lamivudine, la plupart des patients infectés par des mutants YMDD du VHB ont présenté une amélioration des taux d'ALAT (65%, 89/136) et des taux d'ADN du VHB (76%, 97/128) comparativement aux valeurs enregistrées avant traitement.
• +Dans une étude asiatique menée pendant 5 ans (NUCB3018), les patients ont été répartis par randomisation entre un groupe traité par 100 mg de lamivudine par jour, un groupe traité par 25 mg de lamivudine par jour ou un groupe placebo pendant les trois premières années de l'étude. Ils pouvaient ensuite participer à une étude ouverte menée pendant 2 ans (quatrième et cinquième années) en recevant 100 mg de lamivudine par jour. Une cohorte de 280 patients a participé à cette phase ouverte pendant la quatrième année; pendant les 5 années d'étude, ces patients ont donc reçu 100 mg de lamivudine par jour pendant 2 à 5 ans. Une cohorte distincte de 58 patients randomisés a reçu 100 mg de lamivudine par jour dès le début de l'étude et en continu pendant les 5 ans d'étude. Les patients étaient ensuite autorisés à participer à une phase de suivi sans traitement pendant une durée de 6 mois.
• +A la fin des 5 années de traitement, le taux global de séroconversion de l'AgHBe et le taux de normalisation de l'ALAT ont été respectivement de 27% (75/280) et 69% (131/191) dans la cohorte de 280 patients et de 48% (28/58) et 47% (15/32) dans la cohorte de 58 patients. Une augmentation initiale des taux d'ALAT constituait un facteur de bon pronostic du point de vue de la séroconversion de l'AgHBe: une séroconversion a été enregistrée chez 54% (50/93) et 77% (20/26) des patients dont le taux d'ALAT était initialement supérieur au double de la limite supérieure de la normale (LSN), respectivement dans les cohortes de 280 et 58 patients. A la fin des 5 ans, la proportion de patients présentant une amélioration des taux d'ADN du VHB comparativement aux valeurs avant traitement et le pourcentage de patients présentant toujours des résultats négatifs était de 96% (173/181) dans la cohorte de 280 patients et de 100% (29/29) dans la cohorte de 58 patients.
• +Le tableau ci-dessous résume d'autres données de l'étude, en fonction de la présence/absence du mutant YMDD du VHB. Etaient classés dans la catégorie «mutant YMDD du VHB» les patients qui, à un moment quelconque des 5 années d'étude, présentaient au moins 5% de mutants YMDD du VHB. Etaient classés dans la catégorie «non-YMDD» les patients qui, pendant les 5 années d'étude, avaient présenté plus de 95% de VHB de type sauvage lors de tous les contrôles annuels.
• +Tableau: Etude asiatique: Taux de séroconversion de l'AgHBe à la fin des 5 ans dans les cohortes de 280 et 58 patients
• + Patients (%)
• + Cohorte n= 280 Cohorte n= 58
• +Traitement
• +Année 1-3 (phase randomisée) Lamivudine 100 mg ou Lamivudine 25 mg ou Placebo Lamivudine 100 mg
• -Séroconversion de l'AgHBe
• +Séroconversion de l'AgHBe
• -Parmi les 75 ​patients de la cohorte de 280 ​patients, chez lesquels une séroconversion de l'AgHBe s'est produite avant la semaine 260, 33 ont été suivis pendant 6 ​mois de plus après la fin du traitement. Chez 29 de ces 33 ​patients (88%), la séroconversion de l'AgHBe a persisté. Le taux de persistance de la séroconversion de l'AgHBe était tout à fait comparable chez les patients infectés par un mutant YMDD du VHB (91%, 20 sur 22) et les patients sans ce mutant (82%, 9 sur 11).
• -Dans une autre étude (NUCAB3017), la séroconversion de l'AgHBe a persisté environ deux ans après la fin du traitement chez 34 ​patients sur 42. En outre, une séroconversion de l'AgHBs a été décelée chez 9 ​patients.
• -Chez les patients chez lesquels il n'y a pas eu de séroconversion de l'AgHBe pendant le traitement, l'arrêt du traitement par la lamivudine a provoqué, dans un délai de 2 à 6 ​mois, une reprise de la réplication du VHB, avec une augmentation des taux sériques d'ADN du VHB et des taux sériques des aminotransférases à leurs valeurs enregistrées avant traitement.
• -Pendant le suivi qui a duré 16 ​semaines après l'arrêt du traitement, des augmentations du taux d'ALAT ont plus souvent été constatées chez les patients traités par la lamivudine que chez ceux du groupe placebo. Le tableau ci-dessous permet de comparer les patients qui avaient arrêté la lamivudine à la semaine ​52 à ceux qui avaient reçu un placebo pendant toute la durée du traitement, du point de vue des augmentations des taux d'ALAT entre la 52ème et la 68ème semaine.
• -Tableau: Augmentations des taux d'ALAT après l'arrêt du traitement, chez des adultes ayant participé à 2 ​études menées comparativement à un placebo
• +Parmi les 75 patients de la cohorte de 280 patients, chez lesquels une séroconversion de l'AgHBe s'est produite avant la semaine 260, 33 ont été suivis pendant 6 mois de plus après la fin du traitement. Chez 29 de ces 33 patients (88%), la séroconversion de l'AgHBe a persisté. Le taux de persistance de la séroconversion de l'AgHBe était tout à fait comparable chez les patients infectés par un mutant YMDD du VHB (91%, 20 sur 22) et les patients sans ce mutant (82%, 9 sur 11).
• +Dans une autre étude (NUCAB3017), la séroconversion de l'AgHBe a persisté environ deux ans après la fin du traitement chez 34 patients sur 42. En outre, une séroconversion de l'AgHBs a été décelée chez 9 patients.
• +Chez les patients chez lesquels il n'y a pas eu de séroconversion de l'AgHBe pendant le traitement, l'arrêt du traitement par la lamivudine a provoqué, dans un délai de 2 à 6 mois, une reprise de la réplication du VHB, avec une augmentation des taux sériques d'ADN du VHB et des taux sériques des aminotransférases à leurs valeurs enregistrées avant traitement.
• +Pendant le suivi qui a duré jusqu'à 16 semaines après l'arrêt du traitement, des augmentations du taux d'ALAT ont plus souvent été constatées chez les patients traités par la lamivudine que chez ceux du groupe placebo. Le tableau ci-dessous permet de comparer les patients qui avaient arrêté la lamivudine à la semaine 52 à ceux qui avaient reçu un placebo pendant toute la durée du traitement, du point de vue des augmentations des taux d'ALAT entre la 52e et la 68e semaine.
• +Tableau: Augmentations des taux d'ALAT après l'arrêt du traitement, chez des adultes ayant participé à 2 études menées comparativement à un placebo
• -ALAT ​≥2 fois la valeur initiale 37/137 (27%) 22/116 (19%)
• -ALAT ​≥3 fois la valeur initiale† 29/137 (21%) 9/116 (8%)
• +ALAT ≥2 fois la valeur initiale 37/137 (27%) 22/116 (19%)
• +ALAT ≥3 fois la valeur initiale† 29/137 (21%) 9/116 (8%)
• -ALAT ≥2 fois la valeur initiale, taux de bilirubine ​>2 fois la limite supérieure de la normale et ≥2 fois la valeur initiale 1/137 (0,7%) 1/116 (0,9%)
• +ALAT ≥2 fois la valeur initiale, taux de bilirubine >2 fois la limite supérieure de la normale et ≥2 fois la valeur initiale 1/137 (0,7%) 1/116 (0,9%)
• -† Comparable à une toxicité cotée 3 selon les critères modifiés de l'OMS.​
• -L'incidence de la mutation YMDD du VHB (voir «Mises en garde et précautions»), détectée par la réaction en chaîne à la polymérase (PCR), augmente avec la durée du traitement. Une compilation des données des études contrôlées de phase ​III montre une incidence de 23% (54/236) au bout d'un an. Les données de l'étude asiatique de longue durée (NUCB3018) montrent une augmentation de l'incidence en fonction de la durée du traitement dans les deux cohortes, comportant respectivement 280 et 58 ​patients: 54% (146/272) et 53% (27/51) au bout de ​3 ans et 67% (156/233) et 59% (26/44) au bout de 4 ​ans. L'incidence peut être plus élevée chez les patients immunodéprimés.
• -Les mutants YMDD du VHB semblent être moins aptes à se multiplier in vivo et 53% reviennent au type sauvage dans les 4 ​mois suivant la fin du traitement.
• -Chez les patients qui suivaient bien le traitement, le risque de présenter une mutation YMDD était de 99% quand une seule valeur du taux d'ALAT dépassait 1,3 ​fois la limite supérieure de la normale, avec en même temps un taux sérique d'ADN du VHB dépassant une seule fois 20 ​pg/ml lors d'un examen par la méthode d'hybridation.
• -Des données préliminaires indiquent que l'efficacité de la lamivudine peut être comparable chez les patients infectés par le mutant pre-core stopcodon et ceux infectés par le VHB sauvage: par exemple, suppression de l'ADN du VHB dans 71% des cas, normalisation du taux d'ALAT dans 67% des cas et amélioration du score de Knodell-HAI dans 38% des cas, avec un an de traitement. Après l'arrêt d'un traitement d'un an par la lamivudine, la réplication virale a repris chez la plupart des patients infectés par des mutants pre-core du VHB. Des données limitées montrent que chez ces patients, la poursuite du traitement par la lamivudine pendant 2 ​ans permet de maintenir la suppression de l'ADN du VHB et la normalisation du taux d'ALAT. L'incidence des événements indésirables graves a été faible pendant toute la durée du traitement et aussi après la fin du traitement et elle était comparable chez les patients infectés par le VHB pre-core avec ou sans mutation YMDD du VHB.
• +† Comparable à une toxicité cotée 3 selon les critères modifiés de l'OMS.
• +L'incidence de la mutation YMDD du VHB (voir «Mises en garde et précautions»), détectée par la réaction en chaîne à la polymérase (PCR), augmente avec la durée du traitement. Une compilation des données des études contrôlées de phase III montre une incidence de 23% (54/236) au bout d'un an. Les données de l'étude asiatique de longue durée (NUCB3018) montrent une augmentation de l'incidence en fonction de la durée du traitement dans les deux cohortes, comportant respectivement 280 et 58 patients: 54% (146/272) et 53% (27/51) au bout de 3 ans et 67% (156/233) et 59% (26/44) au bout de 4 ans. L'incidence peut être plus élevée chez les patients immunodéprimés.
• +Les mutants YMDD du VHB semblent être moins aptes à se multiplier in vivo et 53% reviennent au type sauvage dans les 4 mois suivant la fin du traitement.
• +Chez les patients qui suivaient bien le traitement, le risque de présenter une mutation YMDD était de 99% quand une seule valeur du taux d'ALAT dépassait 1,3 fois la limite supérieure de la normale, avec en même temps un taux sérique d'ADN du VHB dépassant une seule fois 20 pg/mL lors d'un examen par la méthode d'hybridation.
• +Des données préliminaires indiquent que l'efficacité de la lamivudine peut être comparable chez les patients infectés par le mutant pre-core stopcodon et ceux infectés par le VHB sauvage: p. ex., suppression de l'ADN du VHB dans 71% des cas, normalisation du taux d'ALAT dans 67% des cas et amélioration du score de Knodell-HAI dans 38% des cas, avec un an de traitement. Après l'arrêt d'un traitement d'un an par la lamivudine, la réplication virale a repris chez la plupart des patients infectés par des mutants pre-core du VHB. Des données limitées montrent que chez ces patients, la poursuite du traitement par la lamivudine pendant 2 ans permet de maintenir la suppression de l'ADN du VHB et la normalisation du taux d'ALAT. L'incidence des événements indésirables graves a été faible pendant toute la durée du traitement et aussi après la fin du traitement et elle était comparable chez les patients infectés par le VHB pre-core avec ou sans mutation YMDD du VHB.
• -Pour les patients souffrant de maladie hépatique décompensée, les études menées comparativement à un placebo ont été jugées inacceptables du point de vue éthique. De telles études n'ont donc pas été réalisées. Les études non contrôlées, dans lesquelles la lamivudine a été administrée avant et pendant une transplantation, ont montré une suppression efficace de l'ADN du VHB et une normalisation du taux d'ALAT. La poursuite du traitement par la lamivudine après la transplantation a réduit le risque de réinfection du greffon par le VHB, a accentué la diminution de l'AgHBs et a augmenté le taux de survie, celui-ci ayant atteint 76% – 100% après un an.
• -Comme prévu, du fait du traitement immunosuppresseur concomitant chez les greffés, l'incidence des mutants YMDD du VHB au bout de 52 ​semaines de traitement a été plus élevée (36% – 64%) chez les patients ayant subi une greffe du foie que chez les patients immunocompétents souffrant d'hépatite B chronique (14% – 32%). Cependant, les études montrent que la survenue de la mutation YMDD n'est pas nécessairement associée à une progression de la maladie hépatique et que la plupart des patients peuvent continuer à tirer profit de la poursuite du traitement par la lamivudine.​
• -Dans le cadre d'une étude menée comparativement à un placebo, 286 ​enfants/adolescents âgés de 2 à 17 ​ans et souffrant d'hépatite B chronique compensée ont été traités par la lamivudine. Il s'agissait essentiellement d'enfants souffrant d'hépatite B minime. Les enfants âgés de 2 à 11 ​ans ont reçu une dose de 3 ​mg/kg en une prise par jour (au maximum 100 ​mg par jour) et les adolescents de 12 ​ans et plus ont reçu 100 ​mg en une prise par jour. Dans cette étude, la différence entre placebo et lamivudine, sur le plan des taux de séroconversion de l'AgHBe (disparition de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec mise en évidence d'anticorps anti-HBe), n'a pas été statistiquement significative [taux respectifs de séroconversion au bout d'un an: 13% (12/95) contre 22% (42/191); p= 0,057]. L'incidence du mutant YMDD du VHB a été de 19% (31/166) au bout de 52 ​semaines. Chez les patients porteurs du mutant YMDD du VHB, aucune séroconversion de l'AgHBe n'a été observée.
• -Dans l'étude de suivi en ouvert NUC30926, on a inclus 284 ​enfants âgés de 2 ​ans ou plus, présentant une hépatite B chronique et ayant précédemment participé à un essai de la lamivudine en pédiatrie. Ces enfants ont été classés en deux groupes, en fonction de leur statut du point de vue de l'antigène HBe. Le groupe A comprenait les enfants qui étaient toujours AgHBe-positifs après l'étude précédente. Ces enfants ont été traités pendant 2 ​ans par 3 ​mg/kg de lamivudine une fois par jour (au maximum 100 ​mg/jour). Le groupe B comprenait les enfants qui étaient devenus AgHBe-négatifs pendant l'étude précédente. Le groupe B a tenu lieu de groupe témoin et n'a pas reçu d'autre traitement, sauf quand les critères de reprise du traitement étaient remplis. Le tableau ci-dessous récapitule les principaux résultats concernant l'efficacité.
• +Pour les patients souffrant de maladie hépatique décompensée, les études menées comparativement à un placebo ont été jugées inacceptables du point de vue éthique. De telles études n'ont donc pas été réalisées. Les études non contrôlées, dans lesquelles la lamivudine a été administrée avant et pendant une transplantation, ont montré une suppression efficace de l'ADN du VHB et une normalisation du taux d'ALAT. La poursuite du traitement par la lamivudine après la transplantation a réduit le risque de réinfection du greffon par le VHB, a accentué la diminution de l'AgHBs et a augmenté le taux de survie, celui-ci ayant atteint 76% - 100% après un an.
• +Comme prévu, du fait du traitement immunosuppresseur concomitant chez les greffés, l'incidence des mutants YMDD du VHB au bout de 52 semaines de traitement a été plus élevée (36% – 64%) chez les patients ayant subi une greffe du foie que chez les patients immunocompétents souffrant d'hépatite B chronique (14% - 32%). Cependant, les études montrent que la survenue de la mutation YMDD n'est pas nécessairement associée à une progression de la maladie hépatique et que la plupart des patients peuvent continuer à tirer profit de la poursuite du traitement par la lamivudine.
• +Dans le cadre d'une étude menée comparativement à un placebo, 286 enfants/adolescents âgés de 2 à 17 ans et souffrant d'hépatite B chronique compensée ont été traités par la lamivudine. Il s'agissait essentiellement d'enfants souffrant d'hépatite B minime. Les enfants âgés de 2 à 11 ans ont reçu une dose de 3 mg/kg en une prise par jour (au maximum 100 mg par jour) et les adolescents de 12 ans et plus ont reçu 100 mg en une prise par jour. Dans cette étude, la différence entre placebo et lamivudine, sur le plan des taux de séroconversion de l'AgHBe (disparition de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec mise en évidence d'anticorps anti-HBe), n'a pas été statistiquement significative [taux respectifs de séroconversion au bout d'un an: 13% (12/95) contre 22% (42/191); p= 0,057]. L'incidence du mutant YMDD du VHB a été de 19% (31/166) au bout de 52 semaines. Chez les patients porteurs du mutant YMDD du VHB, aucune séroconversion de l'AgHBe n'a été observée.
• +Dans l'étude de suivi en ouvert NUC30926, on a inclus 284 enfants âgés de 2 ans ou plus, présentant une hépatite B chronique et ayant précédemment participé à un essai de la lamivudine en pédiatrie. Ces enfants ont été classés en deux groupes, en fonction de leur statut du point de vue de l'antigène HBe. Le groupe A comprenait les enfants qui étaient toujours AgHBe-positifs après l'étude précédente. Ces enfants ont été traités pendant 2 ans par 3 mg/kg de lamivudine une fois par jour (au maximum 100 mg/jour). Le groupe B comprenait les enfants qui étaient devenus AgHBe-négatifs pendant l'étude précédente. Le groupe B a tenu lieu de groupe témoin et n'a pas reçu d'autre traitement, sauf quand les critères de reprise du traitement étaient remplis. Le tableau ci-dessous récapitule les principaux résultats concernant l'efficacité.
• -​ Lamivudine (24 mois)3 Lamivudine (36 mois)4 Efficacité cumulée de la lamivudine (jusqu'à 36 mois)5
• + Lamivudine (24 mois)3 Lamivudine (36 mois)4 Efficacité cumulée de la lamivudine (jusqu'à 36 mois) 5
• -3 Patients précédemment affectés par randomisation à un groupe placebo pendant 12 ​mois, puis traités par la lamivudine pendant 24 ​mois en ouvert.
• -4 Patients précédemment affectés par randomisation à un groupe lamivudine pendant 12 ​mois, puis traités par la lamivudine pendant 24 ​mois en ouvert.
• -5 Taux cumulés d'efficacité chez les patients des deux groupes (A et B) traités par la lamivudine pendant jusqu'à 3 ​ans.​
• -Dans le groupe B, la réponse virologique complète (CVR) a duré longtemps et, 24 ​mois après l'arrêt du traitement, elle persistait encore chez 89% [48/54] des enfants. Cet effet était similaire chez les patients précédemment traités par un placebo et les enfants ayant précédemment reçu de la lamivudine: 92% [21/13] contre 88% [36/41]. Parmi les enfants du groupe B dont le taux d'ALAT était égal ou supérieur à la limite supérieure de la normale au début de l'étude, une normalisation a été constatée dans 77% des cas [43/56] au bout de 24 ​mois. A cette date, la séroconversion de l'antigène HBe persistait chez 88% des patients [46/52].
• -Dans le groupe A, qui a été traité pendant jusqu'à 3 ​ans, il n'est survenu ni effets indésirables ni anomalies biologiques nouveaux ou inattendus. Chez 16% des patients [35/213], on a constaté une toxicité cotée 3 ou 4; parmi ces cas, on trouvait 26 cas (12%) avec toxicité cotée 3 pour le taux d'ALAT et un cas coté 4 pour le même paramètre. Dans le groupe B, une toxicité cotée 3 ou 4 est survenue dans 13% des cas [8/63], dont 4 ​cas de toxicité cotée 3 pour le taux d'ALAT. La fréquence des effets indésirables en général a également été comparable dans les deux groupes.
• -Au début de l'étude NUC30926, l'incidence du mutant YMDD du virus de l'hépatite B était de 24% [29/121] chez les patients du groupe A préalablement traités par la lamivudine. Pendant les deux ans de traitement (ce qui représente un traitement ininterrompu par la lamivudine pendant 36 ​mois en tout), cette incidence a augmenté à 64% [66/103]. Chez les patients préalablement traités du groupe B, l'incidence du mutant YMDD a augmenté pendant la même période, passant de 4% [2/45] à 10% [4/40]. Dans le groupe A, une réponse virologique complète a été décelée au bout de 2 ​ans de traitement chez 5% [5/100] des patients portant un mutant YMDD, contre 54% [39/72] des patients sans mutant YMDD. Dans le groupe A, une toxicité cotée 3 ou 4 a été observée chez 15% [15/100] des patients porteurs du mutant YMDD et chez 16% [12/73] des patients sans mutant YMDD. Dans cette étude, une augmentation du taux d'ALAT au double ou plus de la valeur initiale a été plus fréquente en cas d'infection par le mutant YMDD (27% [27/100] contre 16% [12/73]).
• +3 Patients précédemment affectés par randomisation à un groupe placebo pendant 12 mois, puis traités par la lamivudine pendant 24 mois en ouvert.
• +4 Patients précédemment affectés par randomisation à un groupe lamivudine pendant 12 mois, puis traités par la lamivudine pendant 24 mois en ouvert.
• +5 Taux cumulés d'efficacité chez les patients des deux groupes (A et B) traités par la lamivudine pendant jusqu'à 3 ans.
• +Dans le groupe B, la réponse virologique complète (CVR) a duré longtemps et, 24 mois après l'arrêt du traitement, elle persistait encore chez 89% [48/54] des enfants. Cet effet était similaire chez les patients précédemment traités par un placebo et les enfants ayant précédemment reçu de la lamivudine: 92% [21/13] contre 88% [36/41]. Parmi les enfants du groupe B dont le taux d'ALAT était égal ou supérieur à la limite supérieure de la normale au début de l'étude, une normalisation a été constatée dans 77% des cas [43/56] au bout de 24 mois. A cette date, la séroconversion de l'antigène HBe persistait chez 88% des patients [46/52].
• +Dans le groupe A, qui a été traité pendant jusqu'à 3 ans, il n'est survenu ni effets indésirables ni anomalies biologiques nouveaux ou inattendus. Chez 16% des patients [35/213], on a constaté une toxicité cotée 3 ou 4; parmi ces cas, on trouvait 26 cas (12%) avec toxicité cotée 3 pour le taux d'ALAT et un cas coté 4 pour le même paramètre. Dans le groupe B, une toxicité cotée 3 ou 4 est survenue dans 13% des cas [8/63], dont 4 cas de toxicité cotée 3 pour le taux d'ALAT. La fréquence des effets indésirables en général a également été comparable dans les deux groupes.
• +Au début de l'étude NUC30926, l'incidence du mutant YMDD du virus de l'hépatite B était de 24% [29/121] chez les patients du groupe A préalablement traités par la lamivudine. Pendant les deux ans de traitement (ce qui représente un traitement ininterrompu par la lamivudine pendant 36 mois en tout), cette incidence a augmenté à 64% [66/103]. Chez les patients préalablement traités du groupe B, l'incidence du mutant YMDD a augmenté pendant la même période, passant de 4% [2/45] à 10% [4/40]. Dans le groupe A, une réponse virologique complète a été décelée au bout de 2 ans de traitement chez 5% [5/100] des patients portant un mutant YMDD, contre 54% [39/72] des patients sans mutant YMDD. Dans le groupe A, une toxicité cotée 3 ou 4 a été observée chez 15% [15/100] des patients porteurs du mutant YMDD et chez 16% [12/73] des patients sans mutant YMDD. Dans cette étude, une augmentation du taux d'ALAT au double ou plus de la valeur initiale a été plus fréquente en cas d'infection par le mutant YMDD (27% [27/100] contre 16% [12/73]).
• -Plus de 11'000 expositions à la lamivudine pendant la grossesse ayant entraîné des naissances vivantes ont été répertoriées dans l'Antiretroviral Pregnancy Registry. Lors de moins de 1% d'entre elles, les patientes étaient infectées par le VHB. On compte parmi celles-ci 4500 expositions pendant le premier trimestre et plus de 7200 expositions pendant le deuxième et le troisième trimestre, qui ont donné lieu à respectivement 143 et 207 malformations congénitales sévères. La prévalence des malformations congénitales (IC à 95%) a été de 3,1% (2,6; 3,7%) pendant le premier trimestre et de 2,9% (2,5; 3,3%) pendant le deuxième et le troisième trimestre. Chez les femmes enceintes de la population de référence, l'incidence de base des malformations congénitales a été de 2,7%.
• +Plus de 11 000 expositions à la lamivudine pendant la grossesse ayant entraîné des naissances vivantes ont été répertoriées dans l'Antiretroviral Pregnancy Registry. Lors de moins de 1% d'entre elles, les patientes étaient infectées par le VHB. On compte parmi celles-ci 4500 expositions pendant le premier trimestre et plus de 7200 expositions pendant le deuxième et le troisième trimestre, qui ont donné lieu à respectivement 143 et 207 malformations congénitales sévères. La prévalence des malformations congénitales (IC à 95%) a été de 3,1% (2,6; 3,7%) pendant le premier trimestre et de 2,9% (2,5; 3,3%) pendant le deuxième et le troisième trimestre. Chez les femmes enceintes de la population de référence, l'incidence de base des malformations congénitales a été de 2,7%.
• -La lamivudine est rapidement absorbée après administration orale, tant chez les sujets sains que chez des patients infectés par le VHB. La concentration sérique maximale de lamivudine (Cmax) a été atteinte 0,5 à 2 heures après la prise de 100 mg de lamivudine; à l'état d'équilibre, elle était de 1,28 ± 0,56 μg/ml chez les patients et de 1,05 ± 0,32 μg/ml après une prise unique chez les sujets sains. L'AUC sur 24 heures était de 4,7 ± 1,7 μg•h/ml après des doses répétées de 100 mg de lamivudine et de 4,3 ± 1,4 μg•h/ml après une dose unique. Après l'administration de doses répétées, on n'a pas constaté d'accumulation cliniquement notable du principe actif.
• +La lamivudine est rapidement absorbée après administration orale, tant chez les sujets sains que chez des patients infectés par le VHB. La concentration sérique maximale de lamivudine (Cmax) a été atteinte 0,5 à 2 heures après la prise de 100 mg de lamivudine; à l'état d'équilibre, elle était de 1,28 ± 0,56 μg/mL chez les patients et de 1,05 ± 0,32 μg/mL après une prise unique chez les sujets sains. L'AUC sur 24 heures était de 4,7 ± 1,7 μg•h/mL après des doses répétées de 100 mg de lamivudine et de 4,3 ± 1,4 μg•h/mL après une dose unique. Après l'administration de doses répétées, on n'a pas constaté d'accumulation cliniquement notable du principe actif.
• -La biodisponibilité absolue moyenne a été déterminée chez des patients infectés par le VIH, après la prise du comprimé à 150 mg ou de la suspension à 10 mg/ml; elle était respectivement de 86 ± 16% et 87 ± 13%. Lorsque la lamivudine est prise avec les repas, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie car la biodisponibilité, évaluée par l'AUC, n'est pas modifiée, bien qu'un allongement de Tmax et une diminution de Cmax puissent être observés. Le médicament peut donc être pris aussi bien à jeun qu'avec ou après le repas.
• +La biodisponibilité absolue moyenne a été déterminée chez des patients infectés par le VIH, après la prise du comprimé à 150 mg ou de la suspension à 10 mg/mL; elle était respectivement de 86 ± 16% et 87 ± 13%. Lorsque la lamivudine est prise avec les repas, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie, car la biodisponibilité, évaluée par l'AUC, n'est pas modifiée, bien qu'un allongement de Tmax et une diminution de Cmax puissent être observés. Le médicament peut donc être pris aussi bien à jeun qu'avec ou après le repas.
• -Le métabolisme joue un rôle mineur dans l'élimination de la lamivudine. La probabilité d'interactions médicamenteuses avec la lamivudine est faible car son métabolisme hépatique est très peu important (5 à 10%) et son taux de liaison aux protéines plasmatiques faible.
• -Elimination
• +Le métabolisme joue un rôle mineur dans l'élimination de la lamivudine. La probabilité d'interactions médicamenteuses avec la lamivudine est faible, car son métabolisme hépatique est très peu important (5 à 10%) et son taux de liaison aux protéines plasmatiques faible.
• +Élimination
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• -Insuffisance rénale
• -Des études effectuées en cas d'insuffisance rénale montrent que l'insuffisance rénale modifie l'élimination de la lamivudine. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min, une réduction de la dose de lamivudine est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Insuffisance hépatique
• -Une étude menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique (mais sans infection par le VIH ou par le VHB) a montré la bonne tolérance de la lamivudine; il n'y a eu ni modifications des paramètres biologiques, ni modification du profil d'effets secondaires. La pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas modifiée par une insuffisance hépatique. Un nombre limité de données, recueillies chez des patients ayant subi une greffe du foie, montre que l'insuffisance hépatique n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la lamivudine, sauf s'il y a en même temps une perturbation de la fonction rénale.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une étude menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique (mais sans infection par le VIH ou par le VHB) a montré la bonne tolérance de la lamivudine; il n'y a eu ni modifications des paramètres biologiques, ni modification du profil d'effets secondaires. La pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas modifiée par une insuffisance hépatique. Un nombre limité de données, recueillies chez des patients ayant subi une greffe du foie, a montré que l'insuffisance hépatique n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la lamivudine, sauf s'il y a en même temps une perturbation de la fonction rénale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Des études effectuées en cas d'insuffisance rénale montrent que l'insuffisance rénale modifie l'élimination de la lamivudine. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min, une réduction de la dose de lamivudine est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Le profil pharmacocinétique de la lamivudine, établi chez des patients âgés, indique que l'altération de la fonction rénale associée au vieillissement normal n'a pas de retentissement cliniquement notable sur l'exposition à la lamivudine, tant que la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Enfants
• -La pharmacocinétique de la lamivudine chez l'enfant a été étudiée dans une étude portant sur 53 enfants souffrant d'hépatite B chronique. Dans cette étude randomisée, des enfants âgés de 2 à 12 ans ont reçu des doses de lamivudine de 0,35 mg/kg deux fois par jour, 3 mg/kg une fois par jour, 1,5 mg/kg deux fois par jour ou 4 mg/kg deux fois par jour pendant 28 jours. Les adolescents âgés de 13 à 17 ans ont reçu 100 mg de lamivudine une fois par jour. La lamivudine a été rapidement absorbée (Tmax 0,5–1 heure). En général, les valeurs de Cmax et l'AUC ont été proportionnelles aux doses administrées, dans la fourchette des doses étudiées. La clairance orale corrigée selon le poids était maximale à l'âge de 2 ans et diminuait avec l'âge. A partir de 12 ans, les valeurs étaient pratiquement comparables à celles de l'adulte. A la dose recommandée chez l'enfant de 2 à 11 ans (3 mg/kg une fois par jour), la valeur moyenne de l'AUC à l'état d'équilibre était de 5,9 ± 1,6 μg•h/ml, ce qui constitue une exposition comparable à celle obtenue chez l'adulte à la dose de 100 mg une fois par jour. Pour ce qui est de la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 2 ans, il n'existe que des informations limitées.
• +Le profil pharmacocinétique de la lamivudine, établi chez des patients âgés, indique que l'altération de la fonction rénale associée au vieillissement normal n'a pas de retentissement cliniquement notable sur l'exposition à la lamivudine, tant que la clairance de la créatinine est supérieure à 50 mL/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de la lamivudine chez l'enfant a été étudiée dans une étude portant sur 53 enfants souffrant d'hépatite B chronique. Dans cette étude randomisée, des enfants âgés de 2 à 12 ans ont reçu des doses de lamivudine de 0,35 mg/kg deux fois par jour, 3 mg/kg une fois par jour, 1,5 mg/kg deux fois par jour ou 4 mg/kg deux fois par jour pendant 28 jours. Les adolescents âgés de 13 à 17 ans ont reçu 100 mg de lamivudine une fois par jour. La lamivudine a été rapidement absorbée (Tmax 0,5-1 heure). En général, les valeurs de Cmax et l'AUC ont été proportionnelles aux doses administrées, dans la fourchette des doses étudiées. La clairance orale corrigée selon le poids était maximale à l'âge de 2 ans et diminuait avec l'âge. A partir de 12 ans, les valeurs étaient pratiquement comparables à celles de l'adulte. A la dose recommandée chez l'enfant de 2 à 11 ans (3 mg/kg une fois par jour), la valeur moyenne de l'AUC à l'état d'équilibre était de 5,9 ± 1,6 μg•h/mL, ce qui constitue une exposition comparable à celle obtenue chez l'adulte à la dose de 100 mg une fois par jour. Pour ce qui est de la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 2 ans, il n'existe que des informations limitées.
• -Cancérogénicité
• -Il ressort des études de longue durée réalisées chez le rat et la souris que la lamivudine ne présente aucun potentiel cancérogène.
• +Carcinogénicité
• +Il ressort des études de longue durée réalisées chez le rat et la souris que la lamivudine ne présente aucun potentiel carcinogène.
• -Conservation
• -Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Modalités particulières de conservation
• -Conserver les comprimés filmés à une température inférieure à 30 °C et la solution buvable dans le flacon bien fermé, à une température inférieure à 25 °C et hors de portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver les comprimés pelliculés à une température inférieure à 30 °C et la solution buvable dans le flacon bien fermé, à une température inférieure à 25 °C et hors de portée des enfants.
• -Comprimés filmés à 100 mg: 28 et 84 (A)
• -Solution buvable à 5 mg/ml: 240 ml (avec pipette doseuse graduée) (A)
• +Comprimés pelliculés à 100 mg: 28 et 84 (A)
• +Solution buvable à 5 mg/mL: 240 mL (avec pipette doseuse graduée) (A)
• -Novembre 2018.
• +Janvier 2020.