• -Principe actif: Trastuzumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).
• -Excipients: L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-histidinum, α,α-trehalosum-dihydricum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié).
• +Principe actif:
• +Trastuzumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).
• +Excipients:
• +L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-histidinum, α,α-trehalosum-dihydricum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié).
• -Pour éviter des erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons afin de s'assurer, lors de la préparation et de l'administration du médicament, qu'il s'agit bien d'Herceptin (trastuzumab) et non du trastuzumab emtansine.
• +Pour éviter des erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons afin de s'assurer, lors de la préparation et de l'administration du médicament, qu'il s'agit bien d'Herceptin (trastuzumab) et non de Kadcyla (trastuzumab emtansine).
• -Les patients atteints de cancer du sein métastatique ou de cancer avancé de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique doivent être traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie. Les patients atteints de cancer du sein au stade précoce doivent être traités pendant 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie, selon le critère qui intervient en premier. Lors de cancer du sein au stade précoce, une durée de traitement supérieure à 1 an n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets: Données cliniques»).
• +Les patients atteints de cancer du sein métastatique ou de cancer avancé de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique doivent être traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie. Les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce doivent être traités pendant 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie, selon le critère qui intervient en premier. Lors de cancer du sein au stade précoce, une durée de traitement supérieure à 1 an n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets: Données cliniques»).
• -Si le patient oublie une dose d'Herceptin dans un délai d'une semaine au maximum, la dose d'entretien habituelle d'Herceptin (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg de poids corporel) doit être administrée aussitôt que possible (ne pas attendre jusqu'au prochain cycle planifié). Les doses d'Herceptin suivantes destinées au traitement d'entretien (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg de poids corporel) doivent ensuite être administrées selon le schéma initial.
• -Si le patient oublie une dose d'Herceptin dans un délai de plus d'une semaine, il faut de nouveau administrer une dose initiale d'Herceptin sur env. 90 minutes (schéma thérapeutique hebdomadaire: 4 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 8 mg/kg de poids corporel). Les doses d'Herceptin suivantes destinées au traitement d'entretien (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg de poids corporel) doivent ensuite être administrées selon le schéma initial.
• +Si le patient a manqué une dose d'Herceptin dans un délai d'une semaine au maximum, la dose d'entretien habituelle (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg de poids corporel) doit être administrée aussitôt que possible (ne pas attendre jusqu'au prochain cycle planifié). Les doses d'entretien d'Herceptin suivantes doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.
• +Si le patient a manqué une dose d'Herceptin dans un délai de plus d'une semaine, il faut de nouveau administrer une dose initiale d'Herceptin sur env. 90 minutes aussitôt que possible (schéma thérapeutique hebdomadaire: 4 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 8 mg/kg de poids corporel). Les doses d'entretien d'Herceptin suivantes (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg) doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.
• -Aucune réduction de la dose d'Herceptin n'a été effectuée dans le cadre des essais cliniques. Le traitement par Herceptin peut être poursuivi pendant les épisodes d'aplasie médullaire réversible induite par la chimiothérapie, mais les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période quant à la survenue d'éventuelles complications dues à la neutropénie. Il convient de se conformer aux consignes en vigueur en matière de réduction des doses et de prolongation des intervalles posologiques de la chimiothérapie.
• +Aucune réduction de la dose d'Herceptin n'a été effectuée au cours des études cliniques. Le traitement par Herceptin peut être poursuivi pendant les épisodes d'aplasie médullaire réversible induite par la chimiothérapie, mais les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période quant à la survenue d'éventuelles complications dues à la neutropénie. Il convient de se conformer aux consignes en vigueur en matière de réduction des doses et de prolongation des intervalles posologiques de la chimiothérapie.
• -Au cours des essais cliniques, aucune réduction des doses d'Herceptin n'a été effectuée chez les patients âgés.
• +Au cours des études cliniques, aucune réduction des doses d'Herceptin n'a été effectuée chez les patients âgés.
• -Les patients traités par Herceptin ont un risque accru de développer une insuffisance cardiaque congestive NYHA II-IV ou des troubles fonctionnels cardiaques asymptomatiques. De tels cas ont été observés sous monothérapie d'Herceptin ainsi qu'en association avec des taxanes après anthracycline (doxorubicine, épirubicine). L'insuffisance cardiaque peut être d'intensité modérée à sévère et avoir une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La prudence est recommandée lors du traitement de patients à haut risque cardiaque (p.ex. hypertension, coronaropathie avérée, insuffisance cardiaque congestive, dysfonction diastolique, âge avancé).
• +Les patients traités par Herceptin ont un risque accru de développer une insuffisance cardiaque congestive classes II-IV de la NYHA ou des troubles fonctionnels cardiaques asymptomatiques. De tels cas ont été observés sous monothérapie d'Herceptin ainsi qu'en association avec des taxanes après anthracycline (doxorubicine, épirubicine). L'insuffisance cardiaque peut être d'intensité modérée à sévère et avoir une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La prudence est recommandée lors du traitement de patients à haut risque cardiaque (p.ex. hypertension, coronaropathie avérée, insuffisance cardiaque congestive, dysfonction diastolique, âge avancé).
• -La demi-vie du trastuzumab étant d'environ 28–38 jours, celui-ci peut encore être présent dans la circulation sanguine pendant jusqu'à 27 semaines après l'arrêt du traitement. Les patients recevant des anthracyclines après la fin d'un traitement par Herceptin sont vraisemblablement aussi exposés à un risque accru de cardiotoxicité.
• -Dans la mesure du possible, le médecin doit éviter l'administration d'un traitement par anthracyclines pendant encore jusqu'à 27 semaines après l'arrêt d'Herceptin.
• +Des simulations de modèles pharmacocinétiques de population suggèrent que le trastuzumab peut encore être présent dans la circulation sanguine jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement par Herceptin administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée (voir «Pharmacocinétique»). Les patients recevant des anthracyclines après la fin d'un traitement par Herceptin sont vraisemblablement aussi exposés à un risque accru de cardiotoxicité.
• +Un traitement par anthracyclines doit si possible être évité jusqu'à 7 mois après l'arrêt d'Herceptin.
• -Si la FEVG baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale et devient inférieure à 50%, l'administration d'Herceptin doit être provisoirement arrêtée et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'env. 3 semaines. Si, dans cet intervalle, la FEVG ne s'est pas améliorée ou si elle a continué de baisser, ou si une insuffisance cardiaque cliniquement significative s'est développée, l'arrêt d'Herceptin doit être envisagé de toute urgence, hormis dans les cas particuliers où le bénéfice est jugé supérieur au risque encouru par le patient. Les patients développant un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque doivent être contrôlés plus souvent (p.ex. toutes les 6-8 semaines). Au cas où les patients présenteraient une dégradation continue de la fonction ventriculaire gauche tout en restant asymptomatiques, le médecin devrait envisager l'arrêt du traitement en l'absence de bénéfice clinique patent du traitement par Herceptin.
• +Si la FEVG baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, l'administration d'Herceptin doit être provisoirement arrêtée et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'env. 3 semaines. Dans les cas où la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque cliniquement significative s'est développée, l'arrêt d'Herceptin doit être envisagé de toute urgence, hormis dans les cas particuliers où le bénéfice est jugé supérieur au risque encouru par le patient. Les patients développant un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque doivent être contrôlés plus souvent (p.ex. toutes les 6-8 semaines). Au cas où les patients présenteraient une dégradation continue de la fonction ventriculaire gauche tout en restant asymptomatiques, le médecin devrait envisager l'arrêt du traitement en l'absence de bénéfice clinique patent du traitement par Herceptin.
• -Au cours des études dans lesquelles Herceptin a été administré à des doses thérapeutiques en association avec le docétaxel, le carboplatine ou l'anastrozole, ni la pharmacocinétique de ces médicaments ni celle d'Herceptin n'ont présenté de modifications.
• -Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine [ainsi que celles de leurs métabolites principaux 6α-hydroxypaclitaxel (POH) et doxorubicinol (DOL)] n'ont pas été modifiées en présence de trastuzumab. Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine [7-déoxy-13-dihydro-doxorubicinone (D7D)]. L'activité biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce métabolite ne sont pas connus. En présence de paclitaxel et de doxorubicine, aucune modification des concentrations de trastuzumab n'a été observée.
• -Les résultats d'une petite sous-étude d'interactions médicamenteuses sur l'évaluation de la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans trastuzumab suggèrent que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (p.ex. le 5-FU) n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées et une demi-vie allongée de la capécitabine ont été observées. Les données suggèrent également que la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas été affectée par l'utilisation concomitante de la capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.
• +Au cours des études dans lesquelles Herceptin a été administré à des doses thérapeutiques en association avec le docétaxel, le carboplatine ou l'anastrozole, ni la pharmacocinétique de ces médicaments ni celle du trastuzumab n'ont présenté de modifications.
• +Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine [ainsi que celles de leurs métabolites principaux 6α-hydroxypaclitaxel (POH) et doxorubicinol (DOL)] étaient inchangées en présence du trastuzumab. Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine [7-déoxy-13-dihydro-doxorubicinone (D7D)]. L'activité biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce métabolite ne sont pas connus. En présence de paclitaxel et de doxorubicine, aucune modification des concentrations de trastuzumab n'a été observée.
• +Les résultats d'une sous-étude d'interactions médicamenteuses sur l'évaluation de la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans trastuzumab suggèrent que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (p.ex. le 5-FU) n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées et une demi-vie allongée de la capécitabine ont été observées. Les données suggèrent également que la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas été affectée par l'utilisation concomitante de la capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.
• -Après la mise sur le marché du produit, des cas d'altérations du développement rénal fœtal (p.ex. hypoplasie rénale) et/ou de la fonction rénale fœtale, associés à un oligoamnios, ont été signalés chez des femmes enceintes qui avaient été traitées par Herceptin. Certains d'entre eux se sont accompagnés d'une hypoplasie pulmonaire fœtale d'issue fatale. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant au moins 7 mois après l'arrêt du traitement. En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée par Herceptin, une surveillance étroite est indiquée.
• +Après la mise sur le marché du produit, des cas d'altérations du développement rénal fœtal (p.ex. hypoplasie rénale) et/ou de la fonction rénale fœtale, associés à un oligoamnios, ont été signalés chez des femmes enceintes qui avaient été traitées par Herceptin. Certains d'entre eux se sont accompagnés d'une hypoplasie pulmonaire fœtale d'issue fatale. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir «Pharmacocinétique»). En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée par Herceptin, ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Herceptin ou au cours des 7 mois qui suivent l'administration de la dernière dose d'Herceptin, une surveillance étroite, effectuée par une équipe pluridisciplinaire est indiquée.
• -La cardiotoxicité (insuffisance cardiaque) NYHA II–IV est un effet indésirable fréquent lors du traitement par Herceptin et peut éventuellement avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La cardiotoxicité (insuffisance cardiaque) classes II–IV de la NYHA est un effet indésirable fréquent lors du traitement par Herceptin et peut éventuellement avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquence inconnue: hypoprothrombinémie, leucémie.
• +Fréquence inconnue: hypoprothrombinémie, leucémie, thrombocytopénie immune.
• +Après commercialisation, de rares cas de thrombocytopénies immunes sévères, accompagnées d'hémorragies et pouvant survenir quelques heures après la perfusion, ont été observés.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -En situation néoadjuvante-adjuvante, des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez 7,1% des patients (quels qu'aient été les taux initiaux d'anticorps anti-trastuzumab). La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue. Ces anticorps anti-trastuzumab n'ont cependant pas semblé avoir d'influence défavorable sur la pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab.
• +En situation néoadjuvante-adjuvante, des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez 8,1% (24/296) des patients (quels qu'aient été les taux initiaux d'anticorps anti-trastuzumab). Chez 2 sur 24 patients traités par Herceptin, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l'étude. La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue. La pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées par ces anticorps contre le trastuzumab.
• -Après un an de traitement par Herceptin et une période de suivi médiane de 8 ans, la fréquence des insuffisances cardiaques chroniques sévères (NYHA III et IV) était de 0,8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique de 4,6% au cours de l'étude BO16348.
• +Après un an de traitement par Herceptin et une période de suivi médiane de 8 ans, la fréquence des insuffisances cardiaques chroniques sévères (classes III et IV de la NYHA) était de 0,8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique de 4,6% au cours de l'étude BO16348.
• - Herceptin plus paclitaxel1 n=68 Paclitaxel1 n=77 Herceptin plus docétaxel2 n=92 Docétaxel2 n=94 Herceptin1 n=172
• + Herceptin plus paclitaxel1 Paclitaxel1 Herceptin plus docétaxel2 Docétaxel2 Herceptin1
• + n=68 n=77 n=92 n=94 n=172
• - Suivi médian 12 mois Suivi médian 8 ans
• -Paramètre Pas d'Herceptin, uniquement suivi n=1693 Herceptin, 1 an n=1693 Pas d'Herceptin, uniquement suivi n=1697*** Herceptin, 1 an n=1702***
• -Survie sans maladie
• +Paramètre Suivi médian 12 mois Suivi médian 8 ans
• + Pas d'Herceptin, uniquement suivi Herceptin, 1 an Pas d'Herceptin, uniquement suivi Herceptin, 1 an
• + n=1693 n=1693 n=1697*** n=1702***
• +Survie sans maladie
• -Survie sans récidive
• +Survie sans récidive
• -Survie sans atteinte d'autres organes
• +Survie sans atteinte d'autres organes
• -Taux de survie globale (décès)
• +Taux de survie globale (décès)
• -Survie sans maladie
• +Survie sans maladie
• -Récidive
• +Récidive
• -Récidive à distance (métastases)
• +Récidive à distance (métastases)
• -Survie globale
• +Survie globale
• -* pour une durée médiane de suivi de 1,8 an chez les patients du bras AC→P et de 2,0 ans chez les patients du bras AC→PH.
• +* pour une durée médiane de suivi de 1,8 an chez les patients du bras AC→P et de 2,0 ans chez les patients du bras AC→PH
• -·docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant),
• -suivis de carboplatine – pour une AUC cible de 6 mg/ml/min sous forme de perfusion i.v. sur 30-60 minutes, administrés toutes les 3 semaines pendant au total 6 cycles.
• +·docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant), suivis de carboplatine – pour une AUC cible de 6 mg/ml/min sous forme de perfusion i.v. sur 30-60 minutes, administrés toutes les 3 semaines pendant au total 6 cycles.
• -Survie sans maladie
• +Survie sans maladie
• -Métastases à distance
• +Métastases à distance
• -Décès (événement ayant un impact sur la survie globale)
• +Décès (événement ayant un impact sur la survie globale)
• -Survie sans maladie
• -·Nombre de patients avec événement 195 (18,2%) 145 (13,5%) 0,0003 0,67 (0,54 - 0,83)
• +Survie sans maladie
• +·Nombre de patients avec événement 195 (18,2%) 145 (13,5%) 0,0003 0,67 (0,54-0,83)
• -Métastases à distance
• -·Nombre de patients avec événement 144 (13,4%) 103 (9,6%) 0,0008 0,65 (0,50 - 0,84)
• +Métastases à distance
• +·Nombre de patients avec événement 144 (13,4%) 103 (9,6%) 0,0008 0,65 (0,50-0,84)
• -Décès (événement ayant un impact sur la survie globale)
• -·Nombre de patients avec événement 80 (7,5%) 56 (5,2%) 0,0182 0,66 (0,47 - 0,93)
• +Décès (événement ayant un impact sur la survie globale)
• +·Nombre de patients avec événement 80 (7,5%) 56 (5,2%) 0,0182 0,66 (0,47-0,93)
• -Dans la fourchette posologique autorisée, la pharmacocinétique du trastuzumab est reproductible; les concentrations plasmatiques sont prévisibles, en particulier dans le cadre d'un traitement à long terme. En cas d'administration hebdomadaire, l'AUC moyenne estimée est de 1677 mg × jour/l et en cas d'administration toutes les 3 semaines de 1793 mg × jour/l. La concentration maximale médiane estimée est respectivement de 104 mg/l et de 189 mg/l et les taux résiduels de respectivement 64,9 mg/l et de 47,3 mg/l.
• -Chez les patients atteints de cancer du sein, l'état d'équilibre est atteint en environ 27 semaines (190 jours ou 5 demi-vies d'élimination).
• -Après la dose initiale de 8 mg/kg (administration toutes les 3 semaines) ou de 4 mg/kg (administration hebdomadaire), les valeurs moyennes de la Cmax sont respectivement de 176 et 88,5 µg/ml (cinétique de population). À l'état d'équilibre, les valeurs estimées de la Cmax sont respectivement de 184 et 113 µg/ml et celles de la Cmin respectivement de 52,9 et 69,6 µg/ml. Les valeurs médianes estimées de l'AUC à l'état d'équilibre sur une période de trois semaines sont respectivement de 1822 µg × jour/ml pour l'administration toutes les 3 semaines et de 1912 µg × jour/ml pour l'administration hebdomadaire.
• -Chez les patients atteints de cancer de l'estomac ou de cancer de la jonction œso-gastrique, les valeurs moyennes estimées de l'AUC à l'état d'équilibre sont de 1213 mg × jour/l, celles de la Cmax de 128 mg/l et celles de la Cmin de 27,6 mg/l.
• -Distribution
• -Chez les patients atteints de cancer du sein, le volume de distribution du compartiment central (Vc) a été de 3,02 l et celui du compartiment périphérique (Vp) de 2,68 l.
• -Chez les patients atteints de cancer de l'estomac ou de cancer de la jonction œso-gastrique, le volume de distribution du compartiment central a typiquement été de 3,91 l.
• -Élimination
• -Le trastuzumab est dégradé dans le foie ainsi que dans d'autres tissus tels que la peau et les muscles. La demi-vie d'élimination du trastuzumab dans le cancer du sein est de 28-38 jours. La demi-vie d'élimination moyenne dans le cancer de l'estomac est de 26 jours.
• +La pharmacocinétique du trastuzumab a été définie dans une analyse de modèle de la pharmacocinétique de population à partir de la consultation des données poolées de 1582 sujets issus de 18 études de phase I, II et III, ayant reçu Herceptin par voie intraveineuse. Un modèle à deux compartiments, avec une élimination parallèle linéaire et non linéaire à partir du compartiment central, reflétait le profil concentration-temps du trastuzumab. En raison de l'élimination non linéaire, la clearance totale s'élevait lorsque les concentrations diminuaient. En cas de cancer du sein (MBC/EBC), la clearance linéaire était de 0,127 l/jour et de 0,176 l/jour en cas d'AGC. La vitesse maximale d'élimination (Vmax) était de 8,81 mg/j en cas d'élimination non linéaire, et la constance de Michaelis-Menten (Km) était de 8,92 mg/l. Le volume dans le compartiment central était de 2,62 l chez les patients présentant un cancer du sein et de 3,63 l chez les patients présentant un AGC.
• +Les tableaux suivants présentent les pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits pour les populations concernées (avec les 5ème-95ème percentiles) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques en cas de concentrations cliniquement significatives (Cmax et Cmin) pour les patients présentant un cancer du sein et pour les patients présentant un AGC, ayant été traités avec les schémas posologiques autorisés administrés sur un mode hebdomadaire et toutes les 3 semaines.
• +Pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits au cycle 1 pour les populations concernées (avec médiane 5ème-95ème percentiles) pour le schéma thérapeutique intraveineux chez les patients présentant un cancer du sein et les patients présentant un AGC
• +Posologie Type de tumeur primitive N Cmin (µg/ml) Cmax (µg/ml) AUC (µg.jour/ml)
• +8 mg/kg + 6 mg/kg toutes les 3 semaines MBC/EBC 1195 29,4 (5,8-59,5) 178 (117-291) 1373 (736-2245)
• +AGC 274 23,1 (6,1-50,3) 132 (84,2-225) 1109 (588-1938)
• +4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaire MBC/EBC 1195 37,7 (12,3-70,9) 88,3 (58-144) 1066 (586-1754)
• +
• +Pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits à l'état d'équilibre pour les populations concernées (avec 5ème-95ème percentiles) pour le schéma thérapeutique intraveineux chez les patients présentant un cancer du sein et les patients présentant un AGC
• +Posologie Type de tumeur primitive N Cmin,ss (µg/ml) Cmax,ss (µg/ml) AUCss (µg.jour/ml) Intervalle pour atteindre l'état d'équilibre (semaine) Fourchette de clearance totale à l'état d'équilibre (l/jour)
• +8 mg/kg + 6 mg/kg toutes les 3 semaines MBC/EBC 1195 47,4 (5-115) 179 (107-309) 1794 (673-3618) 12 0,173-0,283
• +AGC 274 32,9 (6,1-88,9) 131 (72,5-251) 1338 (557-2875) 9 0,189-0,337
• +4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaire MBC/EBC 1195 66,1 (14,9-142) 109 (51,0-209) 1765 (647-3578) 12 0,201-0,244
• +
• +Élimination complète du trastuzumab
• +La période d'élimination du trastuzumab a été évaluée en utilisant le modèle pharmacocinétique de population correspondant après administration intraveineuse et sous-cutanée. Les résultats de ces simulations suggèrent que les concentrations sériques de trastuzumab sont <1 µg/ml chez au moins 95% des patients 7 mois après la dernière dose (env. 3% de la Cmin,ss prédite pour la population correspondante, et env. 97% de l'élimination complète).
• -Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients âgés ou chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique.
• +Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients âgés ou chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique. Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré qu'une insuffisance rénale n'affectait pas la cinétique du trastuzumab.
• -Préparation en vue de l'utilisation
• +Préparation en vue de l'utilisation:
• -Instructions pour la reconstitution
• +Instructions pour la reconstitution:
• -Préparation en vue de l'utilisation
• +Préparation en vue de l'utilisation:
• -Instructions pour la reconstitution
• +Instructions pour la reconstitution:
• -Mai 2015.
• +Février 2016.