• -Pour minimiser l'interaction pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) sur le sirolimus (solution buvable ou comprimés), il est recommandé d'administrer le sirolimus (solution buvable ou comprimés) et la ciclosporine (microémulsion) à environ quatre heures d'intervalle. En d'autres termes, le sirolimus doit être pris quatre heures après la ciclosporine.
• +Pour minimiser l'interaction pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) sur le sirolimus (solution buvable ou comprimés), il est recommandé d'administrer le sirolimus (solution buvable ou comprimés) et la ciclosporine (microémulsion) à environ 4 h d'intervalle. En d'autres termes, le sirolimus doit être pris 4 h après la ciclosporine.
• -Administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
• -L'administration concomitante de sirolimus et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine a provoqué des réactions de type angioedème.
• +Angioedèmes
• +L'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) a provoqué des réactions de type angioedème. Des concentrations élevées de sirolimus (avec/sans administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA) peuvent éventuellement aussi renforcer les angioedèmes. Dans quelques cas, l'angioedème a entièrement disparu à l'arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune.
• -L'administration de doses uniques ou multiples de sirolimus n'a pas d'influence nette sur la pharmacocinétique de la ciclosporine en solution buvable. Chez les sujets sains, une dose unique de sirolimus n'influence pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) si elle est prise en même temps que la ciclosporine ou à quatre heures d'intervalle. Après administration réitérée pendant six mois à des patients ayant subi une greffe de rein, la clairance de la ciclosporine administrée par voie orale est toutefois diminuée. Des doses légèrement plus faibles de ciclosporine étaient nécessaires pour atteindre les concentrations visées. Le taux et le degré d'absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine. L'administration de sirolimus solution buvable de façon concomitante (5 mg), 2 heures (5 mg) et 4 heures (10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la ciclosporine se traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 heures avant la ciclosporine (CsA), la Cmax et l'ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Il est recommandé de prendre le sirolimus quatre heures après la ciclosporine (microémulsion) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les interactions entre la ciclosporine et le sirolimus n'ont pas encore été étudiées chez les enfants.
• -Le taux et le degré d'absorption du sirolimus sous forme de comprimés de Rapamune ont été influencés de façon significative par la ciclosporine. Chez les sujets sains, l'administration de ciclosporine microémulsion quatre heures avant l'administration de Rapamune a entraîné une augmentation des taux de sirolimus d'un facteur 1.3 pour l'ASC et la Cmax, alors que le tmax de sirolimus a été réduit de 30%. L'administration d'une dose unique de Rapamune n'a pas influencé la pharmacocinétique de la ciclosporine microémulsion. Sur la base de la conception de larges études de phase III, il est recommandé de prendre Rapamune quatre heures après l'administration de ciclosporine (microémulsion).
• +L'administration de doses uniques ou multiples de sirolimus n'a pas d'influence nette sur la pharmacocinétique de la ciclosporine en solution buvable. Chez les sujets sains, une dose unique de sirolimus n'influence pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) si elle est prise en même temps que la ciclosporine ou à quatre heures d'intervalle. Après administration réitérée pendant six mois à des patients ayant subi une greffe de rein, la clairance de la ciclosporine administrée par voie orale est toutefois diminuée. Des doses légèrement plus faibles de ciclosporine étaient nécessaires pour atteindre les concentrations visées. Le taux et le degré d'absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine. L'administration de sirolimus solution buvable de façon concomitante (5 mg), 2 h (5 mg) et 4 h (10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la ciclosporine se traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 h avant la ciclosporine (CsA), la Cmax et l'ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Il est recommandé de prendre le sirolimus 4 h après la ciclosporine (microémulsion) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les interactions entre la ciclosporine et le sirolimus n'ont pas encore été étudiées chez les enfants.
• +Le taux et le degré d'absorption du sirolimus sous forme de comprimés de Rapamune ont été influencés de façon significative par la ciclosporine. Chez les sujets sains, l'administration de ciclosporine microémulsion 4 h avant l'administration de Rapamune a entraîné une augmentation des taux de sirolimus d'un facteur 1.3 pour l'ASC et la Cmax, alors que le tmax de sirolimus a été réduit de 30%. L'administration d'une dose unique de Rapamune n'a pas influencé la pharmacocinétique de la ciclosporine microémulsion. Sur la base de la conception de larges études de phase III, il est recommandé de prendre Rapamune 4 h après l'administration de ciclosporine (microémulsion).
• -La co-administration d'une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n'est pas recommandée.
• +La co-administration d'une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 h pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 h pendant 8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n'est pas recommandée.
• -Concernant l'administration concomitante de sirolimus et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, voir «Mises en garde et précautions».
• +Concernant l'administration concomitante de sirolimus et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, voir «Mises en garde et précautions» dans le paragraphe «Angioedèmes».
• -Les effets indésirables ci-dessous sont indiqués selon les catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit:
• -Très fréquent ≥10%.
• -Fréquent ≥1% et <10%.
• -Occasionnel ≥0.1% et <1%.
• -Rare ≥0.01% et <0.1%.
• -Très rare <0.01%.
• -Cas isolés: la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles.
• -Infections:
• -Très fréquent: infection virale (61%), infection bactérienne (51%), infection urinaire (37%), infection fongique (20%), herpès (15%), pneumonie (13%).
• -Fréquent: sepsis, infection par CMV, zona, pyélonéphrite.
• -Occasionnel: infections à mycobactéries (incluant tuberculose), infection à virus d'Epstein-Barr.
• +Les effets indésirables ci-dessous sont indiqués selon les catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents(≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels(<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations:
• +Très fréquents: infection virale (61%), infection bactérienne (51%), infection urinaire (37%), infection fongique (20%), herpès (15%), pneumonie (13%).
• +Fréquents: sepsis, infection par CMV, zona, pyélonéphrite.
• +Occasionnels: infections à mycobactéries (incluant tuberculose), infection à virus d'Epstein-Barr.
• -Fréquent: carcinome basocellulaire, carcinome cellulaire squameux.
• -Occasionnel: lymphome, mélanome malin, maladie lymphoproliférative post-transplantation.
• +Fréquents: carcinome basocellulaire, carcinome cellulaire squameux.
• +Occasionnels: lymphome, mélanome malin, maladie lymphoproliférative post-transplantation.
• +Cas isolés: carcinome cutané neuroendocrine.
• +
• -Très fréquent: anémie (49%), thrombocytopénie (21%), leucopénie (11%).
• -Fréquent: syndrome hémolytique et urémique, neutropénie.
• -Occasionnel: pancytopénie, purpura thrombotique thrombocytopénique.
• +Très fréquents: anémie (49%), thrombocytopénie (21%), leucopénie (11%).
• +Fréquents: syndrome hémolytique et urémique, neutropénie.
• +Occasionnels: pancytopénie, purpura thrombotique thrombocytopénique.
• -Fréquent: hypersensibilité (incluant angioedème, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde).
• +Fréquents: hypersensibilité (incluant angioedème, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde).
• -Très fréquent: hyperlipidémie (incluant hypercholestérolémie) (64%), hypertriglycéridémie (43%), hyperglycémie (24%), hypophosphatémie (18%), hypokaliémie (18%), diabète (11%), accumulation de liquide (10%).
• +Très fréquents: hyperlipidémie (incluant hypercholestérolémie) (64%), hypertriglycéridémie (43%), hyperglycémie (24%), hypophosphatémie (18%), hypokaliémie (18%), diabète (11%), accumulation de liquide (10%).
• -Très fréquent: céphalées (31%).
• +Très fréquents: céphalées (31%).
• -Très fréquent: tachycardie (15%).
• -Fréquent: épanchement péricardique.
• +Très fréquents: tachycardie (15%).
• +Fréquents: épanchement péricardique.
• -Très fréquent: hypertension (52%), lymphocèle (15%).
• -Fréquent: thrombose veineuse (incluant thrombose veineuse profonde).
• -Occasionnel: lymphoedème.
• +Très fréquents: hypertension (52%), lymphocèle (15%).
• +Fréquents: thrombose veineuse (incluant thrombose veineuse profonde).
• +Occasionnels: lymphoedème.
• -Fréquent: épistaxis; épanchement pleural, pneumopathie inflammatoire, embolie pulmonaire.
• -Occasionnel: hémorragie pulmonaire.
• -Rare: protéinose alvéolaire.
• +Fréquents: épistaxis; épanchement pleural, pneumopathie inflammatoire, embolie pulmonaire.
• +Occasionnels: hémorragie pulmonaire.
• +Rares: protéinose alvéolaire.
• -Très fréquent: diarrhée (39%), nausée (33%), constipation (29%), douleur abdominale (28%).
• -Fréquent: stomatite, ascite, pancréatite.
• +Très fréquents: diarrhée (39%), nausée (33%), constipation (29%), douleur abdominale (28%).
• +Fréquents: stomatite, ascite, pancréatite.
• -Très fréquent: acné (21%), éruption (14%).
• -Occasionnel: dermite exfoliative.
• -Rare: vascularite d'hypersensibilité.
• +Très fréquents: acné (21%), éruption (14%).
• +Occasionnels: dermite exfoliative.
• +Rares: vascularite d'hypersensibilité.
• -Très fréquent: arthralgie (29%).
• -Fréquent: ostéonécrose.
• +Très fréquents: arthralgie (29%).
• +Fréquents: ostéonécrose.
• -Très fréquent: protéinurie (13%).
• -Occasionnel: glomérulosclérose segmentaire et focale, syndrome néphrotique.
• +Très fréquents: protéinurie (13%).
• +Occasionnels: glomérulosclérose segmentaire et focale, syndrome néphrotique.
• -Très fréquent: troubles menstruels (incluant aménorrhée et ménorragie) (18%).
• -Fréquent: kyste de l'ovaire.
• +Très fréquents: troubles menstruels (incluant aménorrhée et ménorragie) (18%).
• +Fréquents: kyste de l'ovaire.
• -Très fréquent: oedèmes périphériques (61%), douleur (59%), fièvre (36%), oedèmes (32%), cicatrisation anormale (11%).
• +Très fréquents: oedèmes périphériques (61%), douleur (59%), fièvre (36%), oedèmes (32%), cicatrisation anormale (11%).
• -Très fréquent: élévation de la créatininémie (44%), tests de fonction hépatique anormaux (incluant augmentation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase) (26%), élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine (18%).
• +Très fréquents: élévation de la créatininémie (44%), tests de fonction hépatique anormaux (incluant augmentation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase) (26%), élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine (18%).
• -Dans une étude séparée sur le remplacement soudain (en moins de 24 heures, 6 à 120 mois après la transplantation rénale) d'un traitement immunosuppresseur à base d'inhibiteurs de la calcineurine par un traitement de Rapamune, aucune évolution significative n'a été observée après 12 à 24 mois en ce qui concerne le TFG, le rejet aigu ou la survie des patients ou des greffons chez les patients randomisés dans le groupe de traitement défini prospectivement dont le TFG initial était supérieur à 40 ml/min. 89.5% de l'ensemble des patients de l'étude avaient été inclus dans ce groupe de traitement (n=743).
• +Dans une étude séparée sur le remplacement soudain (en moins de 24 h, 6 à 120 mois après la transplantation rénale) d'un traitement immunosuppresseur à base d'inhibiteurs de la calcineurine par un traitement de Rapamune, aucune évolution significative n'a été observée après 12 à 24 mois en ce qui concerne le TFG, le rejet aigu ou la survie des patients ou des greffons chez les patients randomisés dans le groupe de traitement défini prospectivement dont le TFG initial était supérieur à 40 ml/min. 89.5% de l'ensemble des patients de l'étude avaient été inclus dans ce groupe de traitement (n=743).
• -Après administration orale, le sirolimus est rapidement résorbé et la concentration maximale est atteinte au bout d'une heure environ après administration d'une dose unique à des sujets sains et de deux à trois heures environ après administration réitérée à des patients ayant subi une transplantation rénale. La disponibilité systémique du sirolimus administré en association à la ciclosporine (microémulsion) est d'env. 15%. Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus chez les patients ayant subi une greffe de rein et traités par la ciclosporine et les corticostéroïdes étaient les suivants après la prise journalière de Rapamune en solution buvable: Cmax,ss 12.2 ± 6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01 ± 2.40 h, AUCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg. Aucune modification significative de ces paramètres dans les 6 mois suivant la transplantation n'a été observée. Les concentrations minimales moyennes de sirolimus dans le sang total durant les études de phase III avec la ciclosporine s'élevaient à 7.2 ng/ml (4.0 à 11 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=226) pour une dose de 2 mg/jour et à 14 ng/ml (8.0 à 22 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=219) pour une dose de 5 mg/jour.
• +Après administration orale, le sirolimus est rapidement résorbé et la concentration maximale est atteinte au bout d'1 h environ après administration d'une dose unique à des sujets sains et de 2-3 h environ après administration réitérée à des patients ayant subi une transplantation rénale. La disponibilité systémique du sirolimus administré en association à la ciclosporine (microémulsion) est d'env. 15%. Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus chez les patients ayant subi une greffe de rein et traités par la ciclosporine et les corticostéroïdes étaient les suivants après la prise journalière de Rapamune en solution buvable: Cmax,ss 12.2 ± 6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01 ± 2.40 h, AUCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg. Aucune modification significative de ces paramètres dans les 6 mois suivant la transplantation n'a été observée. Les concentrations minimales moyennes de sirolimus dans le sang total durant les études de phase III avec la ciclosporine s'élevaient à 7.2 ng/ml (4.0 à 11 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=226) pour une dose de 2 mg/j et à 14 ng/ml (8.0 à 22 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=219) pour une dose de 5 mg/j.
• -Après la prise d'une dose initiale de 6 mg de Rapamune comprimés suivie de la prise d'une dose journalière d'entretien de 2 mg, la plupart des patients ont rapidement atteint des concentrations d'équilibre dynamique se situant dans la plage des taux souhaités, situés entre 4 et 12 ng/ml (taux résiduel dans le sang total déterminé par méthode chromatographique). Pour une posologie journalière de 2 mg de Rapamune comprimés, administrée en association à la ciclosporine microémulsion (quatre heures avant la prise de Rapamune comprimés) et à des corticostéroïdes à 13 personnes ayant subi une transplantation rénale, les paramètres pharmacocinétiques suivants pour le sirolimus ont été enregistrés, sur la base des données présentées un mois et trois mois après la transplantation: Cmin,ss 7.39 ± 2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0 ± 4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46 ± 2.40 h, AUCτ,ss 230 ± 67 ng•h/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/h/kg (le paramètre se déduit des résultats de l'examen LC-MS/MS). Les taux résiduels de sirolimus dans le sang total corrèlent de façon significative avec la valeur de l'AUCτ,ss, selon les résultats d'examen LC-MS/MS.
• +Après la prise d'une dose initiale de 6 mg de Rapamune comprimés suivie de la prise d'une dose journalière d'entretien de 2 mg, la plupart des patients ont rapidement atteint des concentrations d'équilibre dynamique se situant dans la plage des taux souhaités, situés entre 4 et 12 ng/ml (taux résiduel dans le sang total déterminé par méthode chromatographique). Pour une posologie journalière de 2 mg de Rapamune comprimés, administrée en association à la ciclosporine microémulsion (4 h avant la prise de Rapamune comprimés) et à des corticostéroïdes à 13 personnes ayant subi une transplantation rénale, les paramètres pharmacocinétiques suivants pour le sirolimus ont été enregistrés, sur la base des données présentées un mois et trois mois après la transplantation: Cmin,ss 7.39 ± 2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0 ± 4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46 ± 2.40 h, AUCτ,ss 230 ± 67 ng•h/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/h/kg (le paramètre se déduit des résultats de l'examen LC-MS/MS). Les taux résiduels de sirolimus dans le sang total corrèlent de façon significative avec la valeur de l'AUCτ,ss, selon les résultats d'examen LC-MS/MS.
• -Les enfants âgés de 6-11 ans (n=8) ont reçu une dose moyenne ± SD (= déviation standard) de 1.75 ± 0.71 mg/jour (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m2). Les enfants âgés de 12-18 ans (n= 14) ont reçu une dose moyenne ± SD de 2.79 ± 1.25 mg/jour (0.053 ± 0.0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m2). Au moment de la prise de sang destinée au dosage du sirolimus et à l'évaluation pharmacocinétique, la majorité (80%) de ces patients pédiatriques a reçu la dose de sirolimus 16 heures après la dose de cyclosporine, qui était administré une fois par jour.
• +Les enfants âgés de 6-11 ans (n=8) ont reçu une dose moyenne ± SD (= déviation standard) de 1.75 ± 0.71 mg/j (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m2). Les enfants âgés de 12-18 ans (n= 14) ont reçu une dose moyenne ± SD de 2.79 ± 1.25 mg/j (0.053 ± 0.0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m2). Au moment de la prise de sang destinée au dosage du sirolimus et à l'évaluation pharmacocinétique, la majorité (80%) de ces patients pédiatriques a reçu la dose de sirolimus 16 h après la dose de cyclosporine, qui était administré une fois par jour.
• -Les expériences cliniques et pharmacocinétique sont limitées pour les cas de greffes de rein sans administration simultanée de ciclosporine. Dans des études de phase II, soit Rapamune, soit de la ciclosporine ont été administrés dans le cadre d'une trithérapie associant l'azathioprine ou le mycophénolate mofétil et les corticostéroïdes. Les patients traités par Rapamune ont reçu une dose de saturation de 24 mg/m2, suivie d'une dose d'entretien quotidienne de 12 mg/m2. Les doses de Rapamune ont été ensuite ajustées (de l'ordre de 9 mg/jour à 37 mg/jour) pour atteindre la concentration sanguine visée de 30 ng/ml de sirolimus (plage effective de 21 ng/ml à 37 ng/ml) pendant les 12 premières semaines; les doses ont de nouveau été ajustées à la fin de la 12e semaine (entre 6 mg/jour et 9 mg/jour) pour atteindre la concentration sanguine visée de 15 ng/ml de sirolimus (plage effective de 15 ng/ml à 21 ng/ml).
• +Les expériences cliniques et pharmacocinétique sont limitées pour les cas de greffes de rein sans administration simultanée de ciclosporine. Dans des études de phase II, soit Rapamune, soit de la ciclosporine ont été administrés dans le cadre d'une trithérapie associant l'azathioprine ou le mycophénolate mofétil et les corticostéroïdes. Les patients traités par Rapamune ont reçu une dose de saturation de 24 mg/m2, suivie d'une dose d'entretien quotidienne de 12 mg/m2. Les doses de Rapamune ont été ensuite ajustées (de l'ordre de 9 mg/j à 37 mg/j) pour atteindre la concentration sanguine visée de 30 ng/ml de sirolimus (plage effective de 21 ng/ml à 37 ng/ml) pendant les 12 premières semaines; les doses ont de nouveau été ajustées à la fin de la 12e semaine (entre 6 mg/j et 9 mg/j) pour atteindre la concentration sanguine visée de 15 ng/ml de sirolimus (plage effective de 15 ng/ml à 21 ng/ml).
• -Une dose prélevée dans le flacon peut être conservée dans la seringue doseuse à la température ambiante (jusqu'à 25 °C) ou au réfrigérateur à une température entre 2-8 °C pendant 24 heures au maximum.
• +Une dose prélevée dans le flacon peut être conservée dans la seringue doseuse à la température ambiante (jusqu'à 25 °C) ou au réfrigérateur à une température entre 2-8 °C pendant 24 h au maximum.
• -Conserver Rapamune solution buvable à l'abri de la lumière et au réfrigérateur à une température entre 2-8 °C.
• +Conserver Rapamune solution buvable à l'abri de la lumière et dans l'emballage d'origine au réfrigérateur à une température entre 2-8 °C.
• -Juin 2015.
• -LLD V008
• +Mars 2017.
• +LLD V009