• -Insuffisants rénaux
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• -Surveillance des concentrations sanguines thérapeutiques:
• +Surveillance des concentrations sanguines thérapeutiques
• -Une surveillance particulièrement étroite est nécessaire chez les patients dont le métabolisme des médicaments est modifié; chez les patients de ≥13 ans dont le poids est ≤40 kg; chez les insuffisants hépatiques; lorsque le traitement avec des inducteurs ou des inhibiteurs de la CYP3A4 et de la glycoprotéine-P est initié ou interrompu, ainsi que lors d'une modification posologique de la ciclosporine.
• +Une surveillance particulièrement étroite est nécessaire chez les patients dont le métabolisme des médicaments est modifié; chez les patients de ≥13 ans dont le poids est ≤40 kg, chez les insuffisants hépatiques, lorsque le traitement avec des inducteurs ou des inhibiteurs de la CYP3A4 et de la glycoprotéine P est initié ou interrompu, ainsi que lors d'une modification posologique de la ciclosporine.
• -Les risques d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes, en particulier cutanés, sont accrus chez les patients suivant un traitement immunosuppresseur associant plusieurs médicaments, dont Rapamune. C'est pourquoi l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée pour ces patients par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé. Dans des études contrôlées sur la prévention du rejet aigu, 0.4-1.4% des patients recevant du Rapamune ont développé une affection lymphoprolifératrice ou un lymphome après la transplantation.
• +Les risques d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes, en particulier cutanés, sont accrus chez les patients suivant un traitement immunosuppresseur associant plusieurs médicaments, dont Rapamune. C'est pourquoi l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée pour ces patients par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé. Dans des études contrôlées sur la prévention du rejet aigu, 0.4 à 1.4% des patients recevant du Rapamune ont développé une affection lymphoprolifératrice ou un lymphome après la transplantation.
• -Patients présentant une insuffisance hépatique:
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• -Rapamune comprimés enrobés contiennent du saccharose et du lactose. Chez les patients souffrant d'insuffisance en saccharase ou en isomaltase, d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose, de malabsorption du galactose, d'intolérance au galactose (par exemple, galactosémie), ou de déficit en lactase Lapp, ou ayant des antécédents de ces pathologies, l'évaluation du rapport bénéfice/risque doit être faite avec prudence avant de prescrire des comprimés enrobés de sirolimus.
• +Rapamune comprimés enrobés contiennent du saccharose et du lactose. Chez les patients souffrant d'insuffisance en saccharase ou en isomaltase, d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose, de malabsorption du galactose, d'intolérance au galactose (par exemple, galactosémie), ou de déficit en lactase Lapp, ou ayant des antécédents de ces pathologies, l'évaluation du rapport bénéfice/risque doit être faite avec prudence avant de prescrire des comprimés enrobés de Rapamune.
• -Le sirolimus est en grande partie métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 dans la paroi intestinale et le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine-P (gp-P), pompe servant à l'excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l'intestin grêle. Par conséquent la résorption du sirolimus et l'élimination consécutive de la quantité absorbée par voie systémique peuvent être influencées par les médicaments agissant sur ces protéines. Les inhibiteurs du CYP3A4 et de la gp-P peuvent augmenter les taux de sirolimus; les inducteurs du CYP3A4 et de la gp-P peuvent abaisser les taux de sirolimus.
• -La co-administration de Rapamune et d'inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine) ou d'inhibiteurs (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine, bocéprévir et télaprévir) puissants du CYP3A4 n'est pas conseillée.
• +Le sirolimus est en grande partie métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 dans la paroi intestinale et le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine P (gp-P), pompe servant à l'excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l'intestin grêle. Par conséquent la résorption du sirolimus et l'élimination consécutive de la quantité absorbée par voie systémique peuvent être influencées par les médicaments agissant sur ces protéines. Les inhibiteurs du CYP3A4 et de la gp-P peuvent augmenter les taux de sirolimus; les inducteurs du CYP3A4 et de la gp-P peuvent abaisser les taux de sirolimus.
• +La co-administration de sirolimus et d'inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine) ou d'inhibiteurs (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine, bocéprévir et télaprévir) puissants du CYP3A4 n'est pas conseillée.
• -Les effets indésirables ci-dessous sont indiqués selon les catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents(≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels(<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Infections et infestations:
• +Les effets indésirables ci-dessous sont indiqués selon les catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes):
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Affections du système immunitaire:
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Affections du système nerveux:
• +Affections du système nerveux
• -Affections cardiaques:
• +Affections cardiaques
• -Affections vasculaires:
• +Affections vasculaires
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Affections gastro-intestinales:
• +Affections gastro-intestinales
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Affections du rein et des voies urinaires:
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Affections des organes de reproduction et du sein:
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux:
• +Troubles généraux
• -Investigations:
• +Investigations
• -Dans une étude en cours évaluant la tolérance et l'efficacité du passage des inhibiteurs de la calcineurine au sirolimus (domaine cible de 12–20 ng/ml) comme traitement d'entretien pour les patients ayant subi une transplantation rénale, le recrutement dans le sous-groupe des patients (n=90) ayant un taux de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (avant traitement) a été stoppé. Dans ce groupe de traitement par sirolimus, le taux d'événements indésirables graves (incluant pneumonie, rejet aigu, perte de l'organe transplanté et décès) était élevé.
• +Dans une étude évaluant la tolérance et l'efficacité du passage (6 à 120 mois après la transplantation) des inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus) au sirolimus (domaine cible de 12–20 ng/ml) comme traitement d'entretien pour les patients ayant subi une transplantation rénale, le recrutement dans le sous-groupe des patients (n=90) ayant un taux de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (avant traitement) a été stoppé. Dans ce groupe de traitement par sirolimus, le taux d'événements indésirables graves (incluant pneumonie, rejet aigu, perte de l'organe transplanté et décès) était élevé.
• +Dans une étude évaluant la tolérance et l'efficacité du passage du tacrolimus à Rapamune 3 à 5 mois après la transplantation rénale, un taux accru de rejets aigus et de premières apparitions de diabète a été constaté (voir «Propriétés/Effets»).
• +
• -Le sirolimus inhibe l'activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu'indépendante du calcium. Les études ont démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKPB-12 et que le complexe FKPB 12-sirolimus inhibe l'activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR), qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L'inhibition de la mTOR entraîne le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition de l'activation des lymphocytes, à l'origine d'une immunosuppression.
• +Le sirolimus inhibe l'activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu'indépendante du calcium. Les études ont démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKPB-12 et que le complexe FKPB-12-sirolimus inhibe l'activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR), qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L'inhibition de la mTOR entraîne le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition de l'activation des lymphocytes, à l'origine d'une immunosuppression.
• +Dans une étude comparative multicentrique, randomisée, en ouvert, dans laquelle des transplantés rénaux soit sont passés du tacrolimus au sirolimus 3 à 5 mois après la transplantation, soit ont continué à être traités avec le tacrolimus, aucune différence significative relative à la fonction rénale n'a été constatée après 2 ans. Dans le groupe passé au sirolimus, davantage d'événements indésirables (99.2% contre 91.1%, p=0.002) et davantage d'interruptions du traitement en raison d'événements indésirables (26.7% contre 4.1%, p<0.001) se sont produits par rapport au groupe sous tacrolimus. Le critère d'évaluation composé des réactions de rejet aigu confirmé par biopsie (BCAR), de la perte du greffon et du décès du patient était significativement plus fréquent dans le groupe sirolimus (15 [11.5%] contre 3 [2.4%]; p=0.006). Cela s'explique principalement par une incidence accrue des BCAR (11 [8.4%] contre 2 [1.6%]; p=0.020). La mortalité était également numériquement supérieure (4 [3.1%] contre 1 [0.8%]). Chez les patients passés au sirolimus, on a également observé plus fréquemment une première apparition de diabète (18.3% contre 5.6%, p=0.025), défini comme ≥30 jours successifs ou au moins 25 jours ininterrompus (sans pause) d'utilisation d'antidiabétiques, quels qu'ils soient, après la randomisation ainsi qu'une glycémie à jeun ≥126 mg/dl ou une glycémie non à jeun ≥200 mg/dl après la randomisation. Dans le groupe sirolimus, les carcinomes épidermoïdes de la peau étaient plus rares (0% contre 4.9%).
• +
• -Après administration orale, le sirolimus est rapidement résorbé et la concentration maximale est atteinte au bout d'1 h environ après administration d'une dose unique à des sujets sains et de 2-3 h environ après administration réitérée à des patients ayant subi une transplantation rénale. La disponibilité systémique du sirolimus administré en association à la ciclosporine (microémulsion) est d'env. 15%. Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus chez les patients ayant subi une greffe de rein et traités par la ciclosporine et les corticostéroïdes étaient les suivants après la prise journalière de Rapamune en solution buvable: Cmax,ss 12.2 ± 6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01 ± 2.40 h, AUCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg. Aucune modification significative de ces paramètres dans les 6 mois suivant la transplantation n'a été observée. Les concentrations minimales moyennes de sirolimus dans le sang total durant les études de phase III avec la ciclosporine s'élevaient à 7.2 ng/ml (4.0 à 11 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=226) pour une dose de 2 mg/j et à 14 ng/ml (8.0 à 22 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=219) pour une dose de 5 mg/j.
• +Après administration orale, le sirolimus est rapidement résorbé et la concentration maximale est atteinte au bout d'1 h environ après administration d'une dose unique à des sujets sains et de 2-3 h environ après administration réitérée à des patients ayant subi une transplantation rénale. La disponibilité systémique du sirolimus administré en association à la ciclosporine (microémulsion) est d'env. 15%. Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus chez les patients ayant subi une greffe de rein et traités par la ciclosporine et les corticostéroïdes étaient les suivants après la prise journalière de Rapamune en solution buvable: Cmax,ss 12.2 ± 6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01 ± 2.40 h, ASCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg. Aucune modification significative de ces paramètres dans les 6 mois suivant la transplantation n'a été observée. Les concentrations minimales moyennes de sirolimus dans le sang total durant les études de phase III avec la ciclosporine s'élevaient à 7.2 ng/ml (4.0 à 11 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=226) pour une dose de 2 mg/j et à 14 ng/ml (8.0 à 22 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=219) pour une dose de 5 mg/j.
• -Chez les sujets sains, un repas riche en graisses a modifié les caractéristiques de biodisponibilité du sirolimus sous forme liquide. On a constaté une baisse de la concentration plasmatique maximale (Cmax) du sirolimus de 34%, une augmentation du temps écoulé jusqu'à la concentration plasmatique maximale (tmax) d'un facteur 3.5 et une augmentation de la surface sous la courbe concentration-temps (AUC) de 35%.
• -Pour minimiser les variations, il importe de prendre Rapamune toujours au même moment de la journée, soit toujours avec, soit en dehors du repas. Les Cmax, tmax et AUC étaient équivalents pour Rapamune dilué dans de l'eau ou dans du jus d'orange.
• +Chez les sujets sains, un repas riche en graisses a modifié les caractéristiques de biodisponibilité du sirolimus sous forme liquide. On a constaté une baisse de la concentration plasmatique maximale (Cmax) du sirolimus de 34%, une augmentation du temps écoulé jusqu'à la concentration plasmatique maximale (tmax) d'un facteur 3.5 et une augmentation de la surface sous la courbe concentration-temps (ASC) de 35%.
• +Pour minimiser les variations, il importe de prendre Rapamune toujours au même moment de la journée, soit toujours avec, soit en dehors du repas. Les Cmax, tmax et ASC étaient équivalents pour Rapamune dilué dans de l'eau ou dans du jus d'orange.
• -Chez 24 sujets sains ayant pris Rapamune comprimés avec un repas riche en graisses, on a observé une augmentation des valeurs de Cmax-, tmax- et AUC de respectivement 65%, 32% et 23%.
• -Pour minimiser les variations, il importe de prendre Rapamune toujours au même moment de la journée, soit toujours avec, soit en dehors du repas. Les Cmax, tmax et AUC étaient équivalents pour Rapamune dilué dans de l'eau ou dans du jus d'orange. Le jus de pamplemousse abaisse le métabolisme médié par le CYP3A4 et est susceptible d'accroître le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P par les entérocytes dans l'intestin grêle; il ne doit donc pas être utilisé pour diluer et ne doit pas être consommé en même temps que le sirolimus (voir «Interactions»).
• +Chez 24 sujets sains ayant pris Rapamune comprimés avec un repas riche en graisses, on a observé une augmentation des valeurs de Cmax, tmax et ASC de respectivement 65%, 32% et 23%.
• +Pour minimiser les variations, il importe de prendre Rapamune toujours au même moment de la journée, soit toujours avec, soit en dehors du repas. Les Cmax, tmax et ASC étaient équivalents pour Rapamune dilué dans de l'eau ou dans du jus d'orange. Le jus de pamplemousse abaisse le métabolisme médié par le CYP3A4 et est susceptible d'accroître le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P par les entérocytes dans l'intestin grêle; il ne doit donc pas être utilisé pour diluer et ne doit pas être consommé en même temps que le sirolimus (voir «Interactions»).
• -Traitement d'initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation):
• -Après la prise d'une dose initiale de 6 mg de Rapamune comprimés suivie de la prise d'une dose journalière d'entretien de 2 mg, la plupart des patients ont rapidement atteint des concentrations d'équilibre dynamique se situant dans la plage des taux souhaités, situés entre 4 et 12 ng/ml (taux résiduel dans le sang total déterminé par méthode chromatographique). Pour une posologie journalière de 2 mg de Rapamune comprimés, administrée en association à la ciclosporine microémulsion (4 h avant la prise de Rapamune comprimés) et à des corticostéroïdes à 13 personnes ayant subi une transplantation rénale, les paramètres pharmacocinétiques suivants pour le sirolimus ont été enregistrés, sur la base des données présentées un mois et trois mois après la transplantation: Cmin,ss 7.39 ± 2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0 ± 4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46 ± 2.40 h, AUCτ,ss 230 ± 67 ng•h/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/h/kg (le paramètre se déduit des résultats de l'examen LC-MS/MS). Les taux résiduels de sirolimus dans le sang total corrèlent de façon significative avec la valeur de l'AUCτ,ss, selon les résultats d'examen LC-MS/MS.
• +Traitement d'initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation)
• +Après la prise d'une dose initiale de 6 mg de Rapamune comprimés suivie de la prise d'une dose journalière d'entretien de 2 mg, la plupart des patients ont rapidement atteint des concentrations d'équilibre dynamique se situant dans la plage des taux souhaités, situés entre 4 et 12 ng/ml (taux résiduel dans le sang total déterminé par méthode chromatographique). Pour une posologie journalière de 2 mg de Rapamune comprimés, administrée en association à la ciclosporine microémulsion (4 h avant la prise de Rapamune comprimés) et à des corticostéroïdes à 13 personnes ayant subi une transplantation rénale, les paramètres pharmacocinétiques suivants pour le sirolimus ont été enregistrés, sur la base des données présentées un mois et trois mois après la transplantation: Cmin,ss 7.39 ± 2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0 ± 4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46 ± 2.40 h, ASCτ,ss 230 ± 67 ng•h/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/h/kg (le paramètre se déduit des résultats de l'examen LC-MS/MS). Les taux résiduels de sirolimus dans le sang total corrèlent de façon significative avec la valeur de l'ASCτ,ss, selon les résultats d'examen LC-MS/MS.
• -Du troisième au douzième mois suivant l'arrêt de la ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10., 90. centiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et les doses journalières sont respectivement 19 ± 4.1 ng/ml (14 à 24 ng/ml) et 8.2 ± 4.2 mg (3.6 mg à 13.6 mg). Par conséquent, la dose de sirolimus doit être approximativement multipliée par 4 pour tenir compte à la fois à l'absence d'interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine (augmentation d'un facteur 2) et à l'augmentation des besoins en immunosuppresseurs en l'absence de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2).
• +Du troisième au douzième mois suivant l'arrêt de la ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10e, 90e centiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et les doses journalières sont respectivement 19 ± 4.1 ng/ml (14 à 24 ng/ml) et 8.2 ± 4.2 mg (3.6 mg à 13.6 mg). Par conséquent, la dose de sirolimus doit être approximativement multipliée par 4 pour tenir compte à la fois à l'absence d'interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine (augmentation d'un facteur 2) et à l'augmentation des besoins en immunosuppresseurs en l'absence de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2).
• -Age (ans) n Poids corporel (kg) Cmax,ss (ng/ml) tmax,ss (h) Cmin,ss (ng/ml) AUCτ,ss (ng•h/ml) CL/Fc (ml/h/kg) CL/Fc (L/h/m2)
• +Age (ans) n Poids corporel (kg) Cmax,ss (ng/ml) tmax,ss (h) Cmin,ss (ng/ml) ASCτ,ss (ng•h/ml) CL/Fc (ml/h/kg) CL/Fc (l/h/m2)
• -Pour les enfants de 5 à 11 ans et les adolescents de 12 à 18 ans qui ont subi une dialyse (diminution de 30 à 50% du taux de filtration glomérulaire), il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dues à l'âge, ni pour t½, Vss/F ni pour B/P. Les valeurs AUC avaient toutefois tendance à augmenter moins que proportionnellement à la dose, et la valeur CL/F moyenne, rapportée au poids corporel, était plus élevée chez les enfants (544 ml/h/kg) que chez les adolescents (443 ml/h/kg). Une métaanalyse, comparant des enfants malades avec des adultes sains, a montré que la valeur CL/F moyenne est également nettement plus élevée chez les enfants que chez les adultes sains (287 ml/h/kg).
• +Pour les enfants de 5 à 11 ans et les adolescents de 12 à 18 ans qui ont subi une dialyse (diminution de 30 à 50% du taux de filtration glomérulaire), il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dues à l'âge, ni pour t½, Vss/F ni pour B/P. Les valeurs ASC avaient toutefois tendance à augmenter moins que proportionnellement à la dose, et la valeur CL/F moyenne, rapportée au poids corporel, était plus élevée chez les enfants (544 ml/h/kg) que chez les adolescents (443 ml/h/kg). Une métaanalyse, comparant des enfants malades avec des adultes sains, a montré que la valeur CL/F moyenne est également nettement plus élevée chez les enfants que chez les adultes sains (287 ml/h/kg).
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou moyenne (classification Child-Pugh A ou B), les valeurs AUC et t½ moyennes du sirolimus étaient augmentées respectivement de 61% et de 43% par rapport à celles de sujets normaux sains, et la valeur CL/F était de 33% plus basse. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score C de la classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t½ du sirolimus augmentaient respectivement de 210% et de 170%, alors que la CL/F diminuait de 67% par rapport à des sujets sains. Les longues demi-vies observées chez les patients insuffisants hépatiques retardent l'atteinte de l'état d'équilibre.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou moyenne (classification Child-Pugh A ou B), les valeurs ASC et t½ moyennes du sirolimus étaient augmentées respectivement de 61% et de 43% par rapport à celles de sujets normaux sains, et la valeur CL/F était de 33% plus basse. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score C de la classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t½ du sirolimus augmentaient respectivement de 210% et de 170%, alors que la CL/F diminuait de 67% par rapport à des sujets sains. Les longues demi-vies observées chez les patients insuffisants hépatiques retardent l'atteinte de l'état d'équilibre.
• -Le sirolimus ne s'est pas révélé mutagène lors du test d'Ames, du test d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test in vivo du micronucleus chez la souris.
• +In vitro le sirolimus ne s'est pas révélé mutagène lors du test d'Ames, du test d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test in vivo du micronucleus chez la souris.
• -Ne plus utiliser au-delà de la date de péremption indiquée par «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Mars 2017.
• -LLD V009
• +Décembre 2017.
• +LLD V011