• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 500 mg, 850 mg (avec sillon décoratif), 1000 mg (avec sillon décoratif).
• -L'entaille des comprimés pelliculés Metfin de 850 mg et 1000 mg est un sillon décoratif, qui ne convient pas pour diviser la dose par deux (ne pas diviser les comprimés pelliculés).
• +L'entaille des comprimés pelliculés Metfin de 850 mg et 1000 mg est un sillon décoratif, qui ne convient pas pour diviser la dose par deux (ne pas diviser les comprimés pelliculés).
• -Le traitement devrait commencer avec 500–1000 mg de metformine par jour. En fonction des taux de glycémie, la dose peut être augmentée progressivement de 500 mg tous les 5–7 jours jusqu'au contrôle optimal de la glycémie (dose journalière maximale: 3000 mg). La dose d'entretien moyenne est de 1500–2000 mg/jour, la dose journalière optimale étant de 2000 mg. En cas de posologies plus élevées, il est recommandé de répartir la dose journalière sur 3 prises individuelles, matin, midi et soir.
• +Le traitement devrait commencer avec 500–1000 mg de metformine par jour. En fonction des taux de glycémie, la dose peut être augmentée progressivement de 500 mg tous les 5–7 jours jusqu'au contrôle optimal de la glycémie (dose journalière maximale: 3000 mg). La dose d'entretien moyenne est de 1500–2000 mg/jour, la dose journalière optimale étant de 2000 mg. En cas de posologies plus élevées, il est recommandé de répartir la dose journalière sur 3 prises individuelles, matin, midi et soir.
• -En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 59 ml/min ou taux de filtration glomérulaire estimé TFGe: 30 à 59 ml/min/1,73 m2), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique ainsi qu'en tenant compte des ajustements posologiques suivants: le traitement doit être instauré avec 500 mg ou 850 mg de metformine par jour. La dose journalière maximale est de 1000 mg, en deux doses individuelles.
• -·Clairance de la créatinine de 45 à 59 ml/min ou TFGe de 45 à 59 ml/min/1,73 m2: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée (tous les 3 à 6 mois).
• -·Clairance de la créatinine de 30 à 44 ml/min ou TFGe de 30 à 44 ml/min/1,73 m2: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée, au moins tous les 3 mois.
• -Dès que la clairance de la créatinine chute en dessous de 30 ml/min ou le TFGe en dessous de 30 ml/min/1,73 m2, le traitement par metformine doit immédiatement être interrompu (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 59 ml/min ou taux de filtration glomérulaire estimé TFGe: 30 à 59 ml/min/1,73 m2), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique ainsi qu'en tenant compte des ajustements posologiques suivants: le traitement doit être instauré avec 500 mg ou 850 mg de metformine par jour. La dose journalière maximale est de 1000 mg, en deux doses individuelles.
• +-Clairance de la créatinine de 45 à 59 ml/min ou TFGe de 45 à 59 ml/min/1,73 m2: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée (tous les 3 à 6 mois).
• +-Clairance de la créatinine de 30 à 44 ml/min ou TFGe de 30 à 44 ml/min/1,73 m2: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée, au moins tous les 3 mois.
• +Dès que la clairance de la créatinine chute en dessous de 30 ml/min ou le TFGe en dessous de 30 ml/min/1,73 m2, le traitement par metformine doit immédiatement être interrompu (cf. "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Etant donné que la fonction rénale peut être limitée chez les patients âgés, la dose de metformine devrait être ajustée avec prudence en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Etant donné que la fonction rénale peut être limitée chez les patients âgés, la dose de metformine devrait être ajustée avec prudence en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -L'administration de metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses jusqu'à 2000 mg par jour et pour une durée de traitement jusqu'à 4 mois. Metfin ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est de 500 ou 850 mg. La dose maximale recommandée est de 2000 mg, en 2 à 3 doses individuelles.
• +L'administration de metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses jusqu'à 2000 mg par jour et pour une durée de traitement jusqu'à 4 mois. Metfin ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est de 500 ou 850 mg. La dose maximale recommandée est de 2000 mg, en 2 à 3 doses individuelles.
• -·Hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients.
• -·Acidose métabolique (p.ex. acidose lactique ou acidocétose diabétique).
• -·Coma et précoma diabétiques.
• -·Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1,73 m²).
• -·Pathologies aiguës comportant un risque d'altération de la fonction rénale telles que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infections graves, p.ex. des voies urinaires, fièvre élevée, états hypoxiques sévères (choc, septicémie).
• -·L'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et ainsi une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le TFGe <60 ml/min/1,73 m2. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen par agent de contraste (cf. «Mises en garde et précautions»);
• -·Maladies (en particulier les maladies aiguës ou l'aggravation d'une maladie chronique) pouvant causer une hypoxie tissulaire, p.ex.: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie et choc. Dans ces situations, le risque de développement d'une acidose lactique est accru.
• -·Insuffisance hépatique.
• -·Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.
• +-Hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients.
• +-Acidose métabolique (p.ex. acidose lactique ou acidocétose diabétique).
• +-Coma et précoma diabétiques.
• +-Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1,73 m²).
• +-Pathologies aiguës comportant un risque d'altération de la fonction rénale telles que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infections graves, p.ex. des voies urinaires, fièvre élevée, états hypoxiques sévères (choc, septicémie).
• +-L'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et ainsi une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le TFGe <60 ml/min/1,73 m2. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen par agent de contraste (cf. "Mises en garde et précautions" );
• +-Maladies (en particulier les maladies aiguës ou l'aggravation d'une maladie chronique) pouvant causer une hypoxie tissulaire, p.ex.: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie et choc. Dans ces situations, le risque de développement d'une acidose lactique est accru.
• +-Insuffisance hépatique.
• +-Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.
• -Devant toute suspicion d'acidose lactique, il faut hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. «Surdosage»).
• +Devant toute suspicion d'acidose lactique, il faut hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. "Surdosage" ).
• -La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1,73 m2 (cf. «Contre-indications»).
• -En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min ou TFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique (cf. «Instructions spéciales pour le dosage»).
• +La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1,73 m2 (cf. "Contre-indications" ).
• +En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min ou TFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique (cf. "Instructions spéciales pour le dosage" ).
• -·au moins une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
• -·au moins tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine ou le TFGe se situe à la limite inférieure de l'intervalle de référence ou entre 45 et 59 ml/min, ainsi que chez les patients âgés;
• -·au moins tous les 3 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 44 ml/min ou le TFGe entre 30 et 44 ml/min/1,73 m2.
• +au moins une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
• +au moins tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine ou le TFGe se situe à la limite inférieure de l'intervalle de référence ou entre 45 et 59 ml/min, ainsi que chez les patients âgés;
• +au moins tous les 3 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 44 ml/min ou le TFGe entre 30 et 44 ml/min/1,73 m2.
• -·Tous les patients devraient poursuivre le régime avec des prises régulières de glucides réparties pendant la journée. Les patients en excès pondéral doivent suivre un régime hypocalorique et pauvre en matière grasse.
• -·Les analyses de laboratoire doivent être effectuées à intervalles réguliers pour surveiller le diabète et nécessitent éventuellement un ajustement posologique.
• -·Au cours d'un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (cf. «Effets indésirables»). Le risque d'une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d'anémie ou de neuropathie périphérique.
• -·Lors d'interventions chirurgicales ou d'autres causes d'une décompensation du diabète, l'administration d'insuline devrait être envisagée.
• -·La metformine seule n'entraîne pas d'hypoglycémies. La prudence est cependant de rigueur dès que la metformine est associée à l'insuline, aux sulfonylurées ou à d'autres substances hypoglycémiantes.
• +-Tous les patients devraient poursuivre le régime avec des prises régulières de glucides réparties pendant la journée. Les patients en excès pondéral doivent suivre un régime hypocalorique et pauvre en matière grasse.
• +-Les analyses de laboratoire doivent être effectuées à intervalles réguliers pour surveiller le diabète et nécessitent éventuellement un ajustement posologique.
• +-Au cours d'un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (cf. "Effets indésirables" ). Le risque d'une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d'anémie ou de neuropathie périphérique.
• +-Lors d'interventions chirurgicales ou d'autres causes d'une décompensation du diabète, l'administration d'insuline devrait être envisagée.
• +-La metformine seule n'entraîne pas d'hypoglycémies. La prudence est cependant de rigueur dès que la metformine est associée à l'insuline, aux sulfonylurées ou à d'autres substances hypoglycémiantes.
• -Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique voir la rubrique "Mises en garde et précautions" .
• -·Des substrats/inhibiteurs de l'OCT1, tels que le vérapamil, peut réduire l'efficacité.
• -·Des inducteurs de l'OCT1, tels que la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale ainsi que l'efficacité.
• -·Des substrats/inhibiteurs de l'OCT2, tels que la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut réduire l'élimination rénale et ainsi entraîner une augmentation de la concentration plasmatique.
• +-Des substrats/inhibiteurs de l'OCT1, tels que le vérapamil, peut réduire l'efficacité.
• +-Des inducteurs de l'OCT1, tels que la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale ainsi que l'efficacité.
• +-Des substrats/inhibiteurs de l'OCT2, tels que la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut réduire l'élimination rénale et ainsi entraîner une augmentation de la concentration plasmatique.
• -L'exposition à la metformine in utero (en particulier au cours des 2e et 3e trimestres) peut entraîner une réduction du poids à la naissance («small for gestational age»). L'évaluation de la pertinence de cet effet et de son évolution sur le développement des enfants n'est pas entièrement clarifiée. Jusqu'à l'âge de 4 ans, aucun effet négatif sur le développement moteur et social n'a été constaté.
• +L'exposition à la metformine in utero (en particulier au cours des 2e et 3e trimestres) peut entraîner une réduction du poids à la naissance ( "small for gestational age" ). L'évaluation de la pertinence de cet effet et de son évolution sur le développement des enfants n'est pas entièrement clarifiée. Jusqu'à l'âge de 4 ans, aucun effet négatif sur le développement moteur et social n'a été constaté.
• -Les effets indésirables observés lors de l'administration de Metfin sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10–16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: «très fréquents» (≥10%), «fréquents» (≥1%, <10%), «occasionnels» (≥0,1%, <1%), «rares» (≥0,01%, <0,1%), «très rares» (<0,01%).
• +Les effets indésirables observés lors de l'administration de Metfin sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10–16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: "très fréquents" (≥10%), "fréquents" (≥1%, <10%), "occasionnels" (≥0,1%, <1%), "rares" (≥0,01%, <0,1%), "très rares" (<0,01%).
• -Fréquent: carence en vitamine B12. Chez les patients souffrant d'anémie mégaloblastique, il est recommandé de prendre une telle éthiologie en considération (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquent: carence en vitamine B12. Chez les patients souffrant d'anémie mégaloblastique, il est recommandé de prendre une telle éthiologie en considération (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Très rares: acidose lactique (incidence 3−5 cas/100'000 années-patients, cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: acidose lactique (incidence 3−5 cas/100'000 années-patients, cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Même lors de l'administration de doses de metformine extrêmement élevées (jusqu'à 85 g), aucune hypoglycémie n'a été observée; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. L'acidose lactique est une urgence médicale et requiert l'hospitalisation du patient (cf. «Mises en garde et précautions»). L'hémodialyse élimine aussi bien le lactate que la metformine.
• +Même lors de l'administration de doses de metformine extrêmement élevées (jusqu'à 85 g), aucune hypoglycémie n'a été observée; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. L'acidose lactique est une urgence médicale et requiert l'hospitalisation du patient (cf. "Mises en garde et précautions" ). L'hémodialyse élimine aussi bien le lactate que la metformine.
• -·La metformine réduit la production de glucose dans le foie.
• -·La metformine facilite l'absorption et l'utilisation périphériques du glucose, en partie en renforçant l'action de l'insuline.
• -·La metformine modifie le métabolisme du glucose dans les intestins: l'absorption par la circulation sanguine est augmentée et celle par l'alimentation est diminuée. Parmi les autres mécanismes attribués à l'intestin figurent également une augmentation de la libération de GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et une diminution de la résorption des acides biliaires. La metformine modifie le microbiome intestinal.
• -·Chez les personnes présentant des taux élevés de lipides sanguins, la metformine peut améliorer le profil lipidique.
• -·La metformine stabilise ou réduit de manière modérée le poids corporel.
• +-La metformine réduit la production de glucose dans le foie.
• +-La metformine facilite l'absorption et l'utilisation périphériques du glucose, en partie en renforçant l'action de l'insuline.
• +-La metformine modifie le métabolisme du glucose dans les intestins: l'absorption par la circulation sanguine est augmentée et celle par l'alimentation est diminuée. Parmi les autres mécanismes attribués à l'intestin figurent également une augmentation de la libération de GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et une diminution de la résorption des acides biliaires. La metformine modifie le microbiome intestinal.
• +-Chez les personnes présentant des taux élevés de lipides sanguins, la metformine peut améliorer le profil lipidique.
• +-La metformine stabilise ou réduit de manière modérée le poids corporel.
• -Après administration orale de metformine comprimés pelliculés, le Tmax est de 2,5 h, l'absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.
• -La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise d'aliments, on a noté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de 25% de l'ASC, un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
• +Après administration orale de metformine comprimés pelliculés, le Tmax est de 2,5 h, l'absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.
• +La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise d'aliments, on a noté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de 25% de l'ASC, un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.