• -Excipients
• -Hydrogénophosphate disodique anhydre, dihydrogénophosphate monosodique dihydraté, saccharose, polysorbate 80.
• +Excipients: Hydrogénophosphate disodique anhydre, dihydrogénophosphate monosodique dihydraté, saccharose, polysorbate 80.
• -a: 2 le matin, 2 le soir.
• -b: 2 le matin, 3 le soir.
• -c: 3 le matin, 3 le soir.
• -d: 3 le matin, 4 le soir.
• +a 2 le matin, 2 le soir.
• +b 2 le matin, 3 le soir.
• +c 3 le matin, 3 le soir.
• +d 3 le matin, 4 le soir.
• -·Génotype 1: chez les patients qui ont montré une réponse virologique précoce à la semaine 12, le traitement doit être poursuivi pendant neuf mois supplémentaires (c.-à-d. durée totale de 48 semaines). Dans le groupe de patients présentant une infection de génotype 1 et une charge virale faible (<600'000 U.I. ou <2'000'000 copies/ml) chez lesquels l'ARN du VHC disparaît dans la semaine 4 du traitement et n'est toujours pas détectable dans la semaine 24, le traitement peut soit être arrêté après ce cycle de 24 semaines, soit être poursuivi pendant 24 semaines supplémentaires (c.-à-d. durée totale de traitement de 48 semaines). Il est possible cependant qu'une durée totale de 24 semaines soit associée à un taux de récidive plus élevé qu'une durée de 48 semaines.
• +·Génotype 1: chez les patients qui ont montré une réponse virologique précoce à la semaine 12, le traitement doit être poursuivi pendant neuf mois supplémentaires (c.-à-d. durée totale de 48 semaines). Dans le sous-groupe de patients présentant une infection de génotype 1 et une charge virale faible (<600'000 U.I. ou <2'000'000 copies/ml) chez lesquels l'ARN du VHC disparaît dans la semaine 4 du traitement et n'est toujours pas détectable dans la semaine 24, le traitement peut soit être arrêté après ce cycle de 24 semaines, soit être poursuivi pendant 24 semaines supplémentaires (c.-à-d. durée totale de traitement de 48 semaines). Il est possible cependant qu'une durée totale de 24 semaines soit associée à un taux de récidive plus élevé qu'une durée de 48 semaines.
• -Valeurs des examens de laboratoire Réduire la dose de PegIntron de moitié lorsque: Arrêter PegIntron lorsque:
• +Valeurs des examens de laboratoire Réduire la dose de PegIntron de moitié lorsque Arrêter PegIntron lorsque:
• -Bilirubine indirecte >5 mg/dl - >4 mg/dl pendant >4 semaines
• +Bilirubine indirecte >5 mg/dl - >4 mg/dl pendant >4 semaines
• -GPT/GOT (ALT/AST) - - 2× la valeur initiale et >10× LSN*
• +GPT/GOT (ALAT/ASAT) - - 2× la valeur initiale et >10× LSN*
• -Première réduction de la dose de PegIntron 1 µg/kg Deuxième réduction de la dose de PegIntron 0,5 µg/kg
• +Première réduction de la dose à PegIntron 1 µg/kg Deuxième réduction de la dose à PegIntron 0,5 µg/kg
• -Dans le cadre des études cliniques sur l'hépatite C, la totalité des patients a bénéficié d'une biopsie hépatique avant d'être inclus dans l'essai. Dans certains cas (c'est-à-dire chez les patients porteurs du génotype 2 ou 3), un traitement a néanmoins pu être possible même en l'absence de confirmation histologique. En ce qui concerne la question de la nécessité d'une biopsie hépatique, il est conseillé de se référer aux directives thérapeutiques actuelles avant de débuter la thérapie.
• -Réactions d'hypersensibilité immédiate: des réactions aiguës d’hypersensibilité ont été rarement observées lors d'un traitement par interféron alfa-2b. Si une telle réaction (par ex. urticaire, angio-œdème, constriction bronchique, anaphylaxie) se développe pendant le traitement par PegIntron, le traitement doit être interrompu immédiatement et une prise en charge thérapeutique appropriée doit être adoptée. Des exanthèmes transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.
• -Système cardio-vasculaire: comme avec l'interféron alfa-2b, les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés lors d'un traitement par PegIntron. Il est recommandé de pratiquer des électrocardiogrammes répétés avant et pendant le traitement chez les patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes. Les arythmies cardiaques (principalement supra-ventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement par PegIntron.
• -Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques: des effets sévères sur le SNC, principalement une dépression, des idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par PegIntron ou interféron alfa-2. D'autres effets sur le SNC tels que comportement agressif, parfois dirigé contre d'autres personnes, tendances agressives à l'égard d'autrui (pensées meurtrières), états de confusion et autres altérations de l'état mental ont été observés avec l'interféron alfa. Les patients qui développent des troubles psychiatriques ou du SNC, y compris une dépression clinique, doivent être étroitement surveillés pendant le traitement et dans les six mois suivant son arrêt (ceci inclut des examens réguliers à des fins de diagnostic, avec évaluation de l'état psychopathologique du patient).
• +Dans le cadre des études cliniques sur l'hépatite C, la totalité des patients a bénéficié d'une biopsie hépatique avant l'inclusion dans l'essai. Dans certains cas (c'est-à-dire chez les patients porteurs du génotype 2 ou 3), un traitement a néanmoins pu être possible même en l'absence de confirmation histologique. En ce qui concerne la question de la nécessité d'une biopsie hépatique, il est conseillé de se référer aux directives thérapeutiques actuelles avant de débuter la thérapie.
• +Réactions aiguës d'hypersensibilité: des réactions aiguës d'hypersensibilité ont été rarement observées lors d'un traitement par interféron alfa-2b. Si une telle réaction (par ex. urticaire, angio-œdème, constriction bronchique, anaphylaxie) se développe pendant le traitement par PegIntron, le traitement doit être interrompu immédiatement et une prise en charge thérapeutique appropriée doit être adoptée. Des exanthèmes transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.
• +Système cardio-vasculaire: comme avec l'interféron alfa-2b, les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés lors d'un traitement par PegIntron. Il est recommandé de pratiquer des électrocardiogrammes répétés avant et pendant le traitement chez les patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement par PegIntron.
• +Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques: des manifestations graves au niveau du SNC, principalement une dépression, des idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observées chez certains patients pendant le traitement par PegIntron ou interféron alfa-2b. D'autres effets sur le SNC tels que comportement agressif, parfois dirigé contre d'autres personnes, tendances agressives à l'égard d'autrui (idées d'homicide), états de confusion et autres altérations de l'état mental ont été observés avec l'interféron alfa. Les patients qui développent des troubles psychiatriques ou du SNC, y compris une dépression clinique, doivent être étroitement surveillés pendant le traitement et dans les six mois suivant son arrêt (ceci inclut des examens réguliers à des fins de diagnostic, avec évaluation de l'état psychopathologique du patient).
• -Si les troubles psychiatriques persistent ou s’aggravent, si des idées suicidaires ou meurtrières ou un comportement agressif (dirigé contre le patient lui-même ou d’autres personnes) sont constatés, il est recommandé d’arrêter le traitement par le peginterféron alfa-2b et de soumettre les patients à un traitement psychiatrique approprié.
• -Des troubles plus graves de la conscience et un coma, y compris des cas d'encéphalopathie, ont été décrits principalement chez le sujet âgé. En règle générale, ces manifestations sont réversibles; dans certains cas, cependant la régression complète des symptômes a duré jusqu'à trois semaines. Dans de très rares cas, des crises épileptiques sont survenues après prise d'interféron alfa.
• +Si les troubles psychiatriques persistent ou s'aggravent, si des idées suicidaires ou d'homicide ou un comportement agressif (dirigé contre le patient lui-même ou d'autres personnes) sont constatés, il est recommandé d'arrêter le traitement par le peginterféron alfa-2b et de soumettre les patients à un traitement psychiatrique approprié.
• +Des troubles plus graves de la conscience et un coma, y compris des cas d'encéphalopathie, ont été observés chez quelques patients, généralement âgés. En règle générale, ces manifestations sont réversibles; dans certains cas, il a fallu cependant attendre trois semaines jusqu'à la régression complète des symptômes. Dans de très rares cas, des crises épileptiques sont survenues avec des doses élevées d'interféron alfa.
• -Insuffisance hépatique: PegIntron augmente le risque de décompensation hépatique et de décès chez les patients souffrant de cirrhose. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui développent un allongement des temps de coagulation étant donné que celui-ci peut être un signe de décompensation hépatique.
• -La fonction hépatique doit être surveillée sur la base des taux de bilirubine sérique, d’ALAT (alanine aminotransférase), d’ASAT (aspartate aminotransférase), de phosphatase alcaline et de LDH (lactate déshydrogénase) au moins en semaine 2, 8 et 12 après le début du traitement par PegIntron, puis tous les 6 mois pendant le traitement par PegIntron. En cas d’atteinte hépatique sévère (grade 3) ou de décompensation hépatique (score de Child-Pugh >6 [classe B et C]) avérée, le traitement par PegIntron doit être interrompu durablement.
• +Défaillance hépatique: PegIntron augmente le risque de décompensation hépatique et de décès chez les patients souffrant de cirrhose. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui développent un allongement des temps de coagulation étant donné que celui-ci peut être un signe de décompensation hépatique.
• +La fonction hépatique doit être surveillée sur la base des taux de bilirubine sérique, d'ALAT (alanine aminotransférase), d'ASAT (aspartate aminotransférase), de phosphatase alcaline et de LDH (lactate déshydrogénase) au moins en semaine 2, 8 et 12 après le début du traitement par PegIntron, puis tous les 6 mois pendant le traitement par PegIntron. En cas d'atteinte hépatique sévère (grade 3) ou de décompensation hépatique (score de Child-Pugh >6 [classe B et C]) avérée, le traitement par PegIntron doit être interrompu durablement.
• -Rejet de greffe hépatique/rénale: la sécurité d'emploi et l'efficacité de PegIntron, seul ou en association avec la ribavirine, n'ont pas été étudiées pour le traitement de l'hépatite C chez les receveurs de greffes hépatiques ou d'autres greffes d'organes. Des données provisoires montrent qu'un traitement par interféron alfa peut entraîner un taux élevé de rejets de greffe rénale. Un rejet de greffe hépatique a également été rapporté; aucun lien de causalité avec le traitement par interféron alfa n'a cependant été démontré.
• +Rejet de greffe hépatique/rénale: la sécurité d'emploi et l'efficacité de PegIntron, seul ou en association avec la ribavirine, n'ont pas été étudiées pour le traitement de l'hépatite C chez les receveurs de greffes hépatiques ou d'autres greffes d'organes. Des données préliminaires montrent qu'un traitement par interféron alfa peut entraîner un taux accru de rejets de greffe rénale. Un rejet de greffe hépatique a également été rapporté; un lien de causalité avec le traitement par interféron alfa n'a cependant pas été démontré.
• -Atteintes pulmonaires: des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies et des pneumonies, pouvant être létaux dans certains cas, ont été rarement observés chez les patients traités par interféron alfa. Tout patient développant de la fièvre, une toux, une dyspnée ou d'autres symptômes respiratoires doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou s'il existe des signes en faveur d'une altération de la fonction pulmonaire, le patient devra être étroitement surveillé, et, si nécessaire, le traitement par interféron alfa devra être interrompu. Un arrêt immédiat du traitement par interféron alfa ainsi qu'une corticothérapie semblent être accompagnés de la disparition des effets indésirables pulmonaires.
• -Maladie auto-immune: le développement d'auto-anticorps et de désordres auto-immuns a été rapporté au cours du traitement par interféron alfa. Il peut s'agir de troubles thyroïdiens, de lupus érythémateux disséminé, de polyarthrite rhumatoïde (d'apparition récente ou une aggravation de celle-ci), de purpura thrombopénique idiopathique ou thrombotique, de vascularite et de neuropathies incluant des mononeuropathies.
• +Atteintes pulmonaires: des infiltrats pulmonaires, des pneumonites et des pneumonies, pouvant être létaux dans certains cas, ont été rarement observés chez les patients traités par interféron alfa. Tout patient développant de la fièvre, une toux, une dyspnée ou d'autres symptômes respiratoires doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou s'il existe des signes en faveur d'une altération de la fonction pulmonaire, le patient devra être étroitement surveillé, et, si nécessaire, le traitement par interféron alfa devra être interrompu. Un arrêt immédiat du traitement par interféron alfa ainsi qu'une corticothérapie semblent être accompagnés de la disparition des effets indésirables pulmonaires.
• +Maladie auto-immune: le développement d'auto-anticorps et de désordres auto-immuns a été rapporté pendant le traitement avec les interférons alfa. Il peut s'agir de troubles thyroïdiens, de lupus érythémateux disséminé, de polyarthrite rhumatoïde (d'apparition récente ou une aggravation de celle-ci), de purpura thrombopénique idiopathique ou thrombotique, de vascularite, et de neuropathies incluant des mononeuropathies.
• -Modifications de la fonction thyroïdienne: occasionnellement, les patients traités pour une hépatite C chronique par interféron alfa ont développé des anomalies thyroïdiennes, qui se sont manifestées soit sous forme d'une hypothyroïdie soit sous forme d'une hyperthyroïdie. Avant d'instaurer un traitement par PegIntron dans le cadre d'une hépatite C chronique, le taux sérique d'hormone thyréotrope (TSH) doit être déterminé. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, il convient dans un premier temps, d'administrer le traitement habituel. Le traitement par PegIntron pourra être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les limites de la normale par un traitement médicamenteux. Si un patient développe des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement thyroïdien en cours de traitement, il convient de déterminer le taux de THS. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par PegIntron ne pourra être poursuivi que si le taux de TSH peut être maintenu dans les limites de la normale par un traitement médicamenteux.
• -Co-infection VHC/VIH: les patients atteints d'une hépatite chronique C co-infectés par le VIH et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables sévères (p.ex. acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite, décompensation hépatique chez les patients infectés par VHC/VIH et atteints d'une cirrhose, qui peuvent entraîner le décès). La prudence s'impose donc quand des interférons alfa et la ribavirine sont administrés en plus d'un traitement par HAART (cf. «Interactions»). Les patients porteurs de pathologies hépatiques, en particulier les patients atteints de cirrhose hépatique qui sont co-infectés par le VIH/VHC, doivent être étroitement surveillés au cours du traitement, en raison d’une possible détérioration de la fonction hépatique. Le cas échéant, l’interruption du traitement doit être envisagée.
• -Il faut prêter attention au fait que l'administration simultanée de ribavirine et de didanosine semble s'accompagner d'un risque fortement accru d'effets indésirables sévères par rapport à l'administration simultanée de ribavirine et d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• -Les données (n= 25) sur l'efficacité et la sécurité d'emploi chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH présentant un taux de CD4 inférieur à 200 cellules/µl sont limitées. La prudence est donc de rigueur lors du traitement de patients présentant un faible taux de CD4.
• +Modifications de la fonction thyroïdienne: occasionnellement, les patients traités pour une hépatite C chronique par interféron alfa ont développé des anomalies thyroïdiennes, qui se sont manifestées soit sous forme d'une hypothyroïdie soit sous forme d'une hyperthyroïdie. Avant d'instaurer un traitement par PegIntron dans le cadre d'une hépatite C chronique, le taux sérique d'hormone thyréotrope (TSH) doit être déterminé. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, il convient dans un premier temps, d'administrer le traitement habituel. Le traitement par PegIntron pourra être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les limites de la normale par un traitement médicamenteux. Si un patient développe des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement thyroïdien au cours du traitement, il convient de déterminer le taux de THS. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par PegIntron peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale.
• +Co-infection VHC/VIH: les patients atteints d'une hépatite chronique C co-infectés avec le VIH et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de développer des effets indésirables sévères (p.ex. acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite, décompensation hépatique chez les patients infectés avec VHC/VIH et atteints d'une cirrhose, qui peuvent entraîner le décès). La prudence s'impose donc quand des interférons alfa et la ribavirine sont administrés en plus d'un traitement HAART (cf. «Interactions»). Les patients porteurs de pathologies hépatiques, en particulier les patients atteints de cirrhose hépatique qui sont co-infectés par le VIH/VHC, doivent être étroitement surveillés au cours du traitement, en raison d'une possible détérioration de la fonction hépatique. Le cas échéant, l'interruption du traitement doit être envisagée.
• +On tiendra compte du fait que l'administration concomitante de ribavirine et de didanosine semble s'accompagner d'un risque fortement accru d'effets indésirables sévères par rapport à l'administration concomitante de ribavirine et d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• +Les données (n=25) sur l'efficacité et la sécurité d'emploi chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH présentant un taux de CD4 inférieur à 200 cellules/µl sont limitées. La prudence est donc de rigueur lors du traitement de patients présentant un faible taux de CD4.
• -Troubles dentaires et périodontaux: Des affections dentaires et gingivales, susceptibles d'entraîner la perte de dents, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement associant la ribavirine et PegIntron ou l'interféron alfa-2b. En outre, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet délétère sur les dents et la muqueuse buccale pendant un traitement prolongé par une association de ribavirine et de PegIntron ou interféron alfa-2b. Les patients doivent se brosser les dents soigneusement deux fois par jour et se soumettre régulièrement à des examens dentaires. Par ailleurs, certains patients peuvent souffrir de vomissements. Il faut leur conseiller dans ce cas de se rincer soigneusement la bouche ensuite.
• -Troubles métaboliques: une hypertriglycéridémie ou une aggravation, parfois sévère, d'une hypertriglycéridémie préexistante ont été observées. Par conséquent, il est recommandé de contrôler régulièrement le taux de lipides sanguins.
• +Troubles dentaires et parodontaux: Des affections dentaires et gingivales, qui peuvent entraîner la perte de dents, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par PegIntron ou interféron alfa-2b en association avec la ribavirine. En plus, lors d'un traitement à long terme par PegIntron ou interféron alfa-2b en association avec la ribavirine, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser les dents soigneusement deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de se rincer ensuite soigneusement la bouche .
• +Troubles métaboliques: une hypertriglycéridémie ou une aggravation de celle-ci, parfois sévère, a été observée. Une surveillance du taux de lipides est donc recommandée.
• -Examens de laboratoire: des examens standards hématologiques, biochimiques (formule sanguine avec formule leucocytaire, numération thrombocytaire, électrolytes, créatinine sérique, test de la fonction hépatique, acide urique) ainsi qu'une exploration de la fonction thyroïdienne doivent être effectués chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les valeurs initiales suivantes peuvent être considérées comme acceptables avant l'initiation d'un traitement par PegIntron:
• +Examens de laboratoire: des tests hématologiques et biochimiques sanguins standard (numération sanguine avec formule leucocytaire, plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, test de la fonction hépatique, acide urique) ainsi qu'une exploration de la fonction thyroïdienne doivent être effectués chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les valeurs initiales suivantes peuvent être considérées comme acceptables avant l'initiation d'un traitement par PegIntron:
• -Le taux de TSH doit être dans les limites de la normale.
• -Les examens de laboratoire doivent être effectués au cours de la deuxième et quatrième semaine de traitement, puis toutes les 4 semaines en cours de traitement ainsi qu'à intervalles réguliers à la fin de celui-ci.
• +Les taux de TSH doivent être dans la normale.
• +Les analyses de laboratoire doivent être répétées au cours de la deuxième et quatrième semaine de traitement, puis toutes les 4 semaines pendant le traitement et ensuite à intervalles réguliers.
• -Aucune interaction pharmacocinétique n'a été notée entre PegIntron et la ribavirine lors d'une étude pharmacocinétique en dose multiple.
• -Les résultats d'une étude en dose unique évaluant PegIntron n'ont montré aucun effet sur l'activité des cytochromes CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2D6, et au niveau du CYP3A4 hépatique ainsi que de la N-acétyl transférase. La prudence est recommandée lors de l'interprétation de ces résultats étant donné que l'utilisation d'autres formes d'interféron alfa s'est traduite par une diminution de 50% de la clairance et par conséquent par un doublement des concentrations plasmatiques de théophylline, un substrat du CYP1A2. C'est la raison pour laquelle il convient de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
• -L'influence de PegIntron sur le CYP2C19 n'a pas été examinée. On ne sait pas si le traitement par PegIntron chez les patients présentant une hépatite C peut entraîner des interactions cliniques importantes avec des substances qui sont métabolisées dans le foie.
• +Influence de PegIntron sur les médicaments associés
• +L'interaction potentielle entre PegIntron et les substrats d'enzymes métaboliques a été examinée dans 4 études cliniques pharmacologiques. Dans une étude basée sur une administration sous-cutanée unique (1 μg/kg) à des sujets sains (n=12), PegIntron n'avait pas d'influence sur les activités du CYP1A2 (caféine), du CYP2C9 (tolbutamide), du CYP2D6 (dextrométhorphane), du CYP3A4 (midazolam) et de la N-acétyltransférase (dapsone). L'effet de doses répétées de PegIntron chez des sujets atteints d'hépatite C (1,5 μg/kg/semaine) ou chez des sujets sains (1 μg/kg/semaine ou 3 μg/kg/semaine) a été analysé dans les 3 autres études (tableau 3). Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre PegIntron et le tolbutamide, le midazolam ou la dapsone. Par conséquent, une interaction cliniquement significative est improbable lorsque PegIntron est administré en association avec des médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP3A4 ou la N-acétyltranférase. L'administration simultanée de Pegintron et de caféine ou de désipramine a augmenté faiblement l'exposition à la caféine et à la désipramine. Lors de l'administration concomitante de PegIntron avec des médicaments métabolisés par le CYP1A2 ou le CYP2D6, l'ampleur de la diminution d'activité du cytochrome P 450 n'a vraisemblablement pas d'effet clinique, sauf pour les médicaments à spectre thérapeutique étroit.
• +Tableau 3: effet de PegIntron sur les médicaments associés
• +Médicament associé Dose de PegIntron Population étudiée Rapport des moyennes géométriques (avec/sans PegIntron)
• +AUC (IC à 90%) Cmax (IC à 90%)
• +Caféine (substrat du CYP1A2) 1,5 µg/kg/semaine (4 semaines) Sujets atteints d'hépatite C chronique (N=22) 1,39 (1,27; 1,51) 1,02 (0,95; 1,09)
• +1 µg/kg/semaine (4 semaines) Sujets sains (N=24) 1,18 (1,07; 1,31) 1,12 (1,05; 1,19)
• +3 µg/kg/semaine (2 semaines) Sujets sains (N=13) 1,36 (1,25; 1,49) 1,16 (1,10; 1,24)
• +Tolbutamide (substrat du CYP2C9) 1.5 µg/kg/semaine (4 semaines) Sujets atteints d'hépatite C chronique (N=22) 1,1# (0,94; 1,28) NA
• +1 µg/kg/semaine (4 semaines) Sujets sains (N=24) 0,90# (0,81; 1,00) NA
• +3 µg/kg/semaine (2 semaines) Sujets sains (N=13) 0,95 (0,89; 1,01) 0,99 (0,92; 1,07)
• +Bromhydrate de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6 et du CYP3A) 1.5 µg/kg/semaine (4 semaines) Sujets atteints d'hépatite C chronique (N=22) 0,96## (0,73; 1,26) NA
• +1 µg/kg/semaine (4 semaines) Sujets sains (N=24) 2,03# (1,55; 2,67) NA
• +Désipramine (substrat du CYP2D6) 3 µg/kg/semaine (2 semaines) Sujets sains (N=13) 1,30 (1,18; 1,43) 1,08 (1,00; 1,16)
• +Midazolam (substrat du CYP3A4) 1.5 µg/kg/semaine (4 semaines) Sujets atteints d'hépatite C chronique (N=24) 1,07 (0,91; 1,25) 1,12 (0,94; 1,33)
• +1 µg/kg/semaine (4 semaines) Sujets sains (N=24) 1,07 (0,99; 1,16) 1,33 (1,15; 1,53)
• +3 µg/kg/semaine (2 semaines) Sujets sains (N=13) 1,18 (1,06; 1,32) 1,24 (1,07; 1,43)
• +Dapsone (substrat de la Nacétyltransférase) 1,5 µg/kg/semaine (4 semaines) Sujets atteints d'hépatite C chronique (N=24) 1,05 (1,02; 1,08) 1,03 (1,00; 1,06)
• +
• +# Calculé à partir d'échantillons d'urine collectés sur un intervalle de 48 heures.
• +## Calculé à partir d'échantillons d'urine collectés sur un intervalle de 24 heures
• +L'administration concomitante de théophylline et de PegIntron peut augmenter la concentration sanguine de théophylline en raison du blocage du métabolisme par le CYP1A2. La prudence est donc recommandée en cas de co-administration de théophylline et de PegIntron. L'information médicale de la théophylline doit être prises en compte en cas d'association avec PegIntron. De plus, des concentrations sanguines plus élevées de warfarine et de phénazone ont été rapportées lors d'une administration simultanée avec des préparations d'interféron, en raison du blocage du métabolisme hépatique. La prudence est donc de rigueur.
• +L'administration concomitante de substrats du CYP2D6 à spectre thérapeutique étroit et de PegIntron peut augmenter la concentration sanguine de ces médicaments. La prudence est donc recommandée en cas d'association de ces médicaments avec PegIntron. Les informations médicales des substrats du CYP2D6 à spectre thérapeutique étroit doivent être prises en compte lors de leur administration simultanée avec PegIntron.
• +Lors de l'administration concomitante de zidovudine avec d'autres préparations d'interféron, l'effet myélosuppresseur peut être renforcé et une dégradation de l'hématopoïèse, comme par example und réduction du nombre de globules blancs ou une anémie, peut survenir. Le mécanisme d'action est inconnu, mais l'on suppose que les deux médicaments ont un effet inhibiteur sur la moelle osseuse.
• +Lors de l'administration concomitante avec des préparations d'interféron, l'effet du traitement immuno-suppresseur peut être affaibli chez les patients transplantés (reins, moelle osseuse, etc.) et des réactions de rejet du greffon peuvent être induites.
• +Les influences de PegIntron sur le CYP2C19 n'ont pas été examinée. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre PegIntron et la ribavirine lors d'une étude pharmacocinétique avec des doses multiples.
• -L'administration d'analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d'autres nucléosides, a provoqué une acidose lactique. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides puriniques. Cette activité peut augmenter le risque d'acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques puriniques (p.ex. didanosine ou abacavir). L'administration simultanée de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Des cas de toxicité mitochondriale, en particulier d'acidose lactique et de pancréatite, ont été rapportés et ont eu une issue fatale dans certains cas.
• +L'administration d'analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d'autres nucléosides, a provoqué une acidose lactique. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides puriniques. Cette activité peut augmenter le risque d'acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques puriniques (p.ex. didanosine ou abacavir). L'administration concomitante de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Des cas de toxicité mitochondriale, en particulier d'acidose lactique et de pancréatite, ont été rapportés et ont eu une issue fatale dans certains cas.
• -On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de l'interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont montré une toxicité de reproduction (cf. «Données précliniques»). L'interféron alfa 2 a présenté une action abortive chez le primate. PegIntron est également susceptible d'avoir cet effet. PegIntron ne doit pas être administré pendant la grossesse.
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de l'interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). L'interféron alfa 2 a présenté une action abortive chez le primate. PegIntron est également susceptible d'avoir cet effet. PegIntron ne doit pas être administré pendant la grossesse.
• -La ribavirine provoque des lésions fœtales sévères lorsqu'elle est utilisée pendant la grossesse. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez la femme enceinte. Il faut prendre des précautions particulières pour éviter toute grossesse chez les femmes ou chez les partenaires des hommes recevant PegIntron en association avec la ribavirine. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires doivent tous deux utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et les 6 mois suivant l'arrêt de celui-ci. Les hommes et leurs partenaires doivent tous deux utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et les 6 mois suivant l'arrêt de celui-ci. Veuillez respecter également l'information professionnelle de la ribavirine.
• +La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l'enfant à naître. Le traitement avec la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires des patients masculins traités par PegIntron en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent tous les deux utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 6 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent tous les deux utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et les 6 mois qui suivent son arrêt. Veuillez-vous reporter aussi à l'information professionnelle de la ribavirine.
• -Le tableau 3 décrit les schémas posologiques et le nombre de patients non traités préalablement par interféron (patients naïfs de traitement par interféron) pendant un an de traitement.
• -Tableau 3
• +Le tableau 4 décrit les schémas posologiques et le nombre de patients non traités préalablement par interféron (patients naïfs de traitement par interféron) pendant un an de traitement.
• +Tableau 4
• -PegIntron 1,5 µg/kg ou 1 µg/kg s.c. par semaine + ribavirine (800-1400 mg) peroral quotidiennement (répartis en 2 doses). 2035
• + PegIntron 1,5 µg/kg ou 1 µg/kg s.c. par semaine + ribavirine (800-1400 mg) par voie orale quotidiennement (répartis en 2 doses). 2035
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportées dans les essais cliniques ou au cours de la surveillance après la commercialisation chez les patients traités par peginterféron alfa-2b, y compris la monothérapie par PegIntron ou PegIntron/ribavirine. Ces effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes et par fréquence (très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à <1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à <1/100), rares (≥ 1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) ou inconnus.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportées dans les essais cliniques ou au cours de la surveillance après la commercialisation chez les patients traités par peginterféron alfa-2b, y compris la monothérapie par PegIntron ou PegIntron/ribavirine. Ces effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes et par fréquence (très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) ou inconnus.
• -Très fréquents: infections virales 4-5% (10%), pharyngite 3% (10%)
• -Fréquents: herpes simplex, infections fongiques, otite moyenne
• -Inconnus: infections bactériennes (y compris septicémie)
• +Très fréquents: infections virales 4-5% (10%), pharyngite 3% (10%).
• +Fréquents: herpes simplex, infections fongiques, otite moyenne.
• +Inconnus: infections bactériennes (y compris septicémie).
• -Fréquents: thrombocytopénie, lymphadénopathie
• -Rares: purpura thrombocytopénique thrombotique
• -Très rares: anémie aplasique, Pure Red Cell Aplasia/érythroblastopénie
• +Fréquents: thrombocytopénie, lymphadénopathie.
• +Rares: purpura thrombotique thrombocytopénique.
• +Très rares: anémie aplasique, Pure Red Cell Aplasia/érythroblastopénie.
• -Très rares: sarcoïdose, aggravation d'une sarcoïdose
• -Inconnus: polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, vasculite, syndrome de Vogt-Koyanagi Harada (VKH), réactions d'hypersensibilité aiguës y compris anaphylaxie, bronchoconstriction, urticaire et angio-œdèmes
• +Très rares: sarcoïdose, aggravation d'une sarcoïdose.
• +Inconnus: polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, vascularite, syndrome de Vogt-Koyanagi Harada (VKH), réactions d'hypersensibilité aiguës y compris anaphylaxie, bronchoconstriction, urticaire et angio-œdèmes.
• -Fréquents: hypothyroïdie, thyréotoxicose
• -Rares: diabète
• -Inconnus: hyperthyroïdie, cétoacidose diabétique
• +Fréquents: hypothyroïdie, thyréotoxicose.
• +Rares: diabète.
• +Inconnus: hyperthyroïdie, cétoacidose diabétique.
• -Très fréquents: anorexie 10-25% (35%)
• -Fréquents: sensation de soif
• -Rares: hypertriglycéridémie
• +Très fréquents: anorexie 10-25% (35%).
• +Fréquents: sensation de soif.
• +Rares: hypertriglycéridémie.
• -Très fréquents: dépression 26% (34%), insomnie 16-19% (37%), anxiété 8% (14%), troubles de la concentration 9-10% (18%), instabilité émotionnelle 5% (11%)
• -Fréquents: agitation, nervosité, baisse de la libido, comportement agressif (parfois dirigé contre d'autres personnes), effets indésirables psychiatriques affectant le pronostic vital, tels qu'intentions suicidaires et tentatives de suicide
• -Rares: suicide
• -Inconnus: tendances agressives à l'égard des autres (idées d'homicide)
• +Très fréquents: dépression 26% (34%), insomnie 16-19% (37%), anxiété 8% (14%), troubles de la concentration 9-10% (18%), instabilité émotionnelle 5% (11%).
• +Fréquents: agitation, nervosité, baisse de la libido, comportement agressif (parfois dirigé contre d'autres personnes), effets indésirables psychiatriques affectant le pronostic vital, tels qu'intentions suicidaires et tentatives de suicide.
• +Rares: suicide.
• +Inconnus: tendances agressives à l'égard des autres (idées d'homicide).
• -Très fréquents: céphalées 57-63% (58%), vertiges 7-12% (17%), sécheresse buccale 4-8% (10%)
• -Fréquents: confusion, paresthésie, dysgueusie, hyperesthésie, hypoesthésie, tremblement, somnolence, migraine
• -Rares: convulsions, neuropathie périphérique
• -Très rares: ischémie cérébrovasculaire, hémorragie cérébrovasculaire, encéphalopathie, coma
• -Inconnus: paralysie faciale, céphalées de type migraine
• +Très fréquents: céphalées 57-63% (58%), vertiges 7-12% (17%), sécheresse buccale 4-8% (10%).
• +Fréquents: confusion, paresthésie, dysgueusie, hyperesthésie, hypoesthésie, tremblement, somnolence, migraine.
• +Rares: convulsions, neuropathie périphérique.
• +Très rares: ischémie cérébrovasculaire, hémorragie cérébrovasculaire, encéphalopathie, coma.
• +Inconnus: paralysie faciale, céphalées de type migraine.
• -Fréquents: vision floue, troubles des glandes lacrymales, conjonctivite
• -Rares: rétinopathies (y compris œdème maculaire), hémorragies rétiniennes, occlusion des artères ou des veines rétiniennes, exsudats rétiniens blancs, perte de l'acuité visuelle ou du champ visuel, névrite optique, œdème de la papille, décollement séreux de la rétine
• +Fréquents: vision floue, troubles des glandes lacrymales, conjonctivite.
• +Rares: rétinopathies (y compris œdème maculaire), hémorragies rétiniennes, occlusion des artères ou des veines rétiniennes, exsudats rétiniens blancs, perte de l'acuité visuelle ou du champ visuel, névrite optique, œdème de la papille, décollement séreux de la rétine.
• -Fréquents: troubles/perte d'audition, acouphènes
• +Fréquents: troubles/perte d'audition, acouphènes.
• -Fréquents: tachycardie, palpitations
• -Rares: arythmies
• -Très rares: ischémie cardiaque, infarctus du myocarde
• +Fréquents: tachycardie, palpitations.
• +Rares: arythmies.
• +Très rares: ischémie cardiaque, infarctus du myocarde.
• -Fréquents: bouffées vasomotrices, hypotension, hypertension, syncope
• +Fréquents: bouffées vasomotrices, hypotension, hypertension, syncope.
• -Très fréquents: toux 4% (14%), dyspnée 5% (26%)
• -Fréquents: toux irritative, rhinite, bronchite, congestion nasale, troubles respiratoires, rhinorrhée, sinusite
• -Très rares: pneumopathie interstitielle
• -Inconnus: fibrose pulmonaire
• +Très fréquents: toux 4% (14%), dyspnée 5% (26%).
• +Fréquents: toux irritative, rhinite, bronchite, congestion nasale, troubles respiratoires, rhinorrhée, sinusite.
• +Très rares: pneumopathie interstitielle.
• +Inconnus: fibrose pulmonaire.
• -Très fréquents: nausées 20-23% (43%), diarrhée 14-17% (20%), douleurs abdominales 11% (12%), vomissements 4-7% (16%)
• -Fréquents: douleurs au niveau du quadrant supérieur droit (QSD), constipation, dyspepsie, flatulence, saignement des gencives, glossite, selles liquides, stomatite, stomatite ulcéreuse
• -Rares: pancréatite
• -Très rares: colite ulcéreuse et ischémique
• -Inconnus: déshydratation
• +Très fréquents: nausées 20-23% (43%), diarrhée 14-17% (20%), douleurs abdominales 11% (12%), vomissements 4-7% (16%).
• +Fréquents: douleurs au niveau du quadrant supérieur droit (QSD), constipation, dyspepsie, flatulence, saignement des gencives, glossite, selles liquides, stomatite, stomatite ulcéreuse.
• +Rares: pancréatite.
• +Très rares: colite ulcéreuse et ischémique.
• +Inconnus: déshydratation.
• -Très fréquents: alopécie 20-34% (45%), prurit 7-9% (27%), sécheresse cutanée 6-9% (23%), éruption cutanée 5-7% (29%)
• -Fréquents: hypersudation, érythème, eczéma, structure anormale des cheveux, réactions de photosensibilité, rash érythémateux, rash maculo-papulaire
• -Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), nécroses au site d'injection
• -Inconnus: psoriasis
• +Très fréquents: alopécie 20-34% (45%), prurit 7-9% (27%), sécheresse cutanée 6-9% (23%), éruption cutanée 5-7% (29%).
• +Fréquents: hypersudation, érythème, eczéma, structure anormale des cheveux, réactions de photosensibilité, rash érythémateux, rash maculo-papulaire.
• +Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), nécroses au site d'injection.
• +Inconnus: psoriasis.
• -Très fréquents: myalgie 46-60% (49%), arthralgie 23-28% (31%), douleurs musculo-squelettiques 11-13% (15%)
• -Très rares: rhabdomyolyse, myosite
• +Très fréquents: myalgie 46-60% (49%), arthralgie 23-28% (31%), douleurs musculo-squelettiques 11-13% (15%).
• +Très rares: rhabdomyolyse, myosite.
• -Rares: insuffisance rénale, défaillance rénale
• +Rares: insuffisance rénale, défaillance rénale.
• -Fréquents: ménorragie, troubles menstruels, aménorrhée, prostatite
• +Fréquents: ménorragie, troubles menstruels, aménorrhée, prostatite.
• -Très fréquents: inflammation au site d'injection 39-44% (20%), modifications au site d'injection 7-9% (54%), fatigue, 43% (67%), frissons 33-43% (42%), fièvre 29-43% (39%), symptômes pseudo-grippaux 18-25% (21%), asthénie 12-14% (28%), irritabilité 19% (32%)
• -Fréquents: douleurs thoraciques, douleurs au site d'injection, vertiges
• -Inconnus: malaise
• +Très fréquents: inflammation au site d'injection 39-44% (20%), modifications au site d'injection 7-9% (54%), fatigue 43% (67%), frissons 33-43% (42%), fièvre 29-43% (39%), symptômes pseudo-grippaux 18-25% (21%), asthénie 12-14% (28%), irritabilité 19% (32%).
• +Fréquents: douleurs thoraciques, douleurs au site d'injection, vertiges.
• +Inconnus: malaise.
• -Très fréquents: perte de poids 8-18% (30%)
• -
• +Très fréquents: perte de poids 8-18% (30%).
• -Dans le cadre des effets indésirables cardiovasculaires, en particulier sous la forme de troubles du rythme cardiaque, une corrélation entre maladies cardiovasculaires préexistantes et traitement antérieur par des substances cardiotoxiques a pu apparemment être établie la plupart du temps (voir «Précautions»). Chez les patients qui n'ont pas présenté de pathologies cardiaques dans leurs antécédents, une cardiomyopathie éventuellement réversible à l'arrêt de l'interféron alfa a été rarement rapportée.
• +Les effets indésirables cardiovasculaires, surtout sous forme d'arythmies cardiaques, présentaient apparemment la plupart du temps une corrélation avec des maladies cardiovasculaires préexistantes et avec un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques (voir «Précautions»). Chez les patients qui n'ont pas présenté de pathologies cardiaques dans leurs antécédents, une cardiomyopathie éventuellement réversible à l'arrêt de l'interféron alfa a été rarement rapportée.
• -Le traitement par PegIntron en association avec la ribavirine a été associé avec une chute des taux absolus de cellules CD4+ dans les 4 premières semaines, aucune réduction du pourcentage des cellules CD4+ n'a cependant été observée. La chute des taux de cellules CD4+ a été réversible lors d'une réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement. L'utilisation de PegIntron en association avec la ribavirine n'a pas eu d'incidence négative manifeste sur le contrôle de la virémie VIH pendant le traitement ou le suivi. Les données de sécurité (n= 25) disponibles pour les patients co-infectés présentant un taux de cellules CD4+ <200/µl sont limitées.
• -Le tableau 4 résume les données de sécurité de PegIntron en association avec la ribavirine chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH.
• -Tableau 4
• +Le traitement par PegIntron en association avec la ribavirine a été associé avec une chute des taux absolus de cellules CD4+ dans les 4 premières semaines, aucune réduction du pourcentage des cellules CD4+ n'a cependant été observée. La chute des taux de cellules CD4+ a été réversible lors d'une réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement. L'utilisation de PegIntron en association avec la ribavirine n'a pas eu d'incidence négative manifeste sur le contrôle de la virémie VIH pendant le traitement ou le suivi. Les données de sécurité (n=25) disponibles pour les patients co-infectés présentant un taux de cellules CD4+ <200/µl sont limitées.
• +Le tableau 5 résume les données de sécurité de PegIntron en association avec la ribavirine chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH.
• +Tableau 5
• - PegIntron/ ribavirine n= 194 Interféron alfa-2b/ ribavirine n= 189 PegIntron/ ribavirine n= 52 Interféron alfa-2b/ ribavirine n= 43
• + PegIntron/ ribavirine n=194 Interféron alfa-2b/ ribavirine n=189 PegIntron/ ribavirine n=52 Interféron alfa-2b/ ribavirine n=43
• -Bien que la toxicité hématologique de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie soit survenue plus fréquemment chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH, la majorité des cas a pu être contrôlée par un ajustement posologique; un arrêt prématuré du traitement n’a été que rarement nécessaire. Dans l’étude à plus grande échelle (étude 1), il a été observé une diminution des taux absolus de neutrophiles en-dessous de 500 cellules/mm3 chez 4% (8/194) des patients et une diminution des taux de plaquettes en-dessous 50'000/mm3 chez 4% (8/194) des patients traités par l’association de PegIntron et de ribavirine. Une anémie (hémoglobine <9,4 g/dl) a été rapportée chez 12% (23/194) des patients traités par PegIntron en association avec la ribavirine.
• +Bien que la toxicité hématologique de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie soit survenue plus fréquemment chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH, la majorité des cas a pu être contrôlée par un ajustement posologique; un arrêt prématuré du traitement n'a été que rarement nécessaire. Dans l'étude à plus grande échelle (étude 1), il a été observé une diminution des taux absolus de neutrophiles en-dessous de 500 cellules/mm3 chez 4% (8/194) des patients et une diminution des taux de plaquettes en-dessous 50'000/mm3 chez 4% (8/194) des patients traités par l'association de PegIntron et de ribavirine. Une anémie (hémoglobine <9,4 g/dl) a été rapportée chez 12% (23/194) des patients traités par PegIntron en association avec la ribavirine.
• -Des erreurs de dosage pouvant aller jusqu'à 10,5 fois la dose prévue ont été rapportées. La dose journalière maximale rapportée est 1200 µg pendant une journée. En général, en cas de surdosage impliquant PegIntron, les effets indésirables observés correspondent à ceux connus pour PegIntron; cependant, la sévérité des effets peut être augmentée (par ex. pancytopénie). Les méthodes standards destinées à augmenter l'élimination du médicament, par ex. la dialyse, se sont avérées inefficaces. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour PegIntron. C'est pourquoi un traitement symptomatique et un suivi étroit du patient sont recommandés en cas de surdosage. Le cas échéant, il est recommandé aux médecins traitants de consulter un centre antipoison.
• +Des erreurs de dosage pouvant aller jusqu'à 10,5 fois la dose prévue ont été rapportées. La dose journalière maximale rapportée est 1200 µg pendant une journée. En général, en cas de surdosage impliquant PegIntron, les effets indésirables observés correspondent à ceux connus pour PegIntron; cependant, la sévérité des effets peut être augmentée (par ex. pancytopénie). Les méthodes standard destinées à augmenter l'élimination du médicament, par ex. la dialyse, se sont avérées inefficaces. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour PegIntron. C'est pourquoi un traitement symptomatique et un suivi étroit du patient sont recommandés en cas de surdosage. Le cas échéant, il est recommandé aux médecins traitants de consulter un centre antipoison.
• -Les études in vitro ainsi que les essais in vivo suggèrent que l'activité biologique du peginterféron alfa-2b repose sur sa moitié interféron alfa-2b.
• +Les études in vitro ainsi que les essais in vivo suggèrent que l'activité biologique du peginterféron alfa-2b repose sur sa composante interféron alfa-2b.
• -Aussitôt que l'interféron se fixe à la membrane cellulaire, une série complexe de réactions intracellulaires se déclenche, avec entre autres, induction de certaines enzymes. On suppose que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, comme par exemple l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par le virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des processus immunomodulateurs tels que l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'exacerbation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes vis-à-vis de leurs cellules cibles. Chacun de ces effets ou l'ensemble de ces activités peut contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron, sans que l'on ne connaisse précisément l'importance clinique.
• -L'interféron alfa-2b recombinant inhibe la réplication virale aussi bien in vitro qu'in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas encore connu, il semble intervenir au niveau des étapes du métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celleci a quand même lieu, les virions fils sont alors incapables de quitter la cellule. Les propriétés pharmacodynamiques de PegIntron sont comparables à celles de l'interféron non pégylé, avec toutefois une pharmacocinétique différente.
• +Aussitôt que l'interféron se lie à la membrane cellulaire, une série complexe de réactions intracellulaires se déclenche, avec entre autres, induction de certaines enzymes. On suppose que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, comme par exemple l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par le virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des processus immunomodulateurs tels que l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'exacerbation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes vis-à-vis de leurs cellules cibles. Chacun de ces effets ou l'ensemble de ces activités peut contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron, sans que l'on ne connaisse précisément l'importance clinique.
• +L'interféron alfa-2b recombinant inhibe la réplication virale aussi bien in vitro qu'in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas encore connu, il semble intervenir au niveau des étapes du métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci a quand même lieu, les virions fils sont alors incapables de quitter la cellule. Les propriétés pharmacodynamiques de PegIntron sont comparables à celles de l'interféron non pégylé, avec toutefois une pharmacocinétique différente.
• -La pharmacodynamie de PegIntron a été évaluée au moyen d'une étude clinique au cours de laquelle des sujets sains ont reçu des doses uniques croissantes. Chez ces volontaires, les modifications de la température buccale, la concentration en protéines effectrices telles que la néoptérine sérique et la 2'5'-oligoadénylate synthétase (2'5'-OAS) ainsi que la numération leucocytaire et la numération de neutrophiles ont été déterminées. Les sujets traités par PegIntron ont montré une augmentation dose-dépendante faible de la température corporelle. Après administration de doses uniques de PegIntron comprises entre 0,25 et 2,0 ​µg/kg/semaine, la concentration en néoptérine sérique a augmenté de manière dose-dépendante. La diminution de la numération de neutrophiles et de leucocytes à la fin de la quatrième semaine a été corrélée à la dose de PegIntron.
• +La pharmacodynamique de PegIntron a été évaluée au moyen d'une étude clinique au cours de laquelle des sujets sains ont reçu des doses uniques croissantes. Chez ces volontaires, les modifications de la température buccale, la concentration en protéines effectrices telles que la néoptérine sérique et la 2'5'-oligoadénylate synthétase (2'5'-OAS) ainsi que la numération leucocytaire et la numération de neutrophiles ont été déterminées. Les sujets traités par PegIntron ont montré une augmentation dose-dépendante faible de la température corporelle. Après administration de doses uniques de PegIntron comprises entre 0,25 et 2,0 µg/kg/semaine, la concentration en néoptérine sérique a augmenté de manière dose-dépendante. La diminution de la numération de neutrophiles et de leucocytes à la fin de la quatrième semaine a été corrélée à la dose de PegIntron.
• -Deux essais pivots ont été réalisés, un avec PegIntron en monothérapie, l’autre avec PegIntron en association avec la ribavirine. Les patients éligibles pour ces essais étaient porteurs d’une hépatite C chronique confirmée par une réaction en chaîne de la polymérase (PCR) positive pour l’ARN du VHC) (>100 copies/ml), une concentration sérique pathologique des ALAT (GPT) et une biopsie hépatique concordant avec le diagnostic histologique d’hépatite chronique, une autre étiologie responsable de l’hépatite chronique ayant été éliminée préalablement.
• -Dans l'essai avec PegIntron en monothérapie, un total de 916 ​patients atteints d'hépatite ​C chronique, non traités au préalable, ont reçu un traitement par PegIntron (0,5, ​1,0 ​ou ​1,5 ​µg/kg/une fois par semaine par voie sous-cutanée) pendant un an avec une période de suivi de six mois. Par ailleurs, 303 ​patients ont bénéficié d'un traitement par interféron alfa-2b (3 ​millions UI, trois fois/semaine par voie sous-cutanée) en tant que médicament de référence. Cette étude a montré que le PegIntron était supérieur à l'interféron alfa-2b (tableau ​5).
• -Dans l'étude évaluant PegIntron en association, 1530 ​patients naïfs de traitement antérieur ont reçu un des schémas posologiques suivants pendant un an:
• -·PegIntron (1,5 ​µg/kg/semaine) + ribavirine (800 ​mg/jour), (n= 511).
• -·PegIntron (1,5 ​µg/kg/semaine pendant 1 ​mois puis 0,5 ​µg/kg/semaine pendant 11 ​mois) + ribavirine (1000/1200 ​mg/jour), (n= 514).
• -·Interféron alfa-2b (3 ​MUI trois fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 ​mg/jour) (n= 504).
• -Dans cet essai, l'association de PegIntron (1,5 ​µg/kg/semaine) et de ribavirine a été significativement plus efficace que l'association d'interféron alfa-2b et de ribavirine (tableau 5), en particulier chez les patients infectés par un génotype ​1 (tableau ​6). La réponse à long terme a été définie par le taux de réponse 6 ​mois après l'arrêt du traitement.
• -Tableau 5
• -% de patients VHC négatifs en fin de traitement (12 ​mois) et 6 ​mois après
• +Deux essais pivots ont été réalisés, un avec PegIntron en monothérapie, l'autre avec PegIntron en association avec la ribavirine. Les patients éligibles pour ces essais étaient porteurs d'une hépatite C chronique confirmée par une réaction en chaîne de la polymérase (PCR) positive pour l'ARN du VHC (>100 copies/ml), une concentration sérique pathologique de l'ALAT (GPT) et une biopsie hépatique concordant avec le diagnostic histologique d'hépatite chronique, une autre étiologie responsable de l'hépatite chronique ayant été éliminée préalablement.
• +Dans l'essai avec PegIntron en monothérapie, un total de 916 patients atteints d'hépatite C chronique, non traités au préalable, ont reçu un traitement par PegIntron (0,5, 1,0 ou 1,5 µg/kg/une fois par semaine par voie sous-cutanée) pendant un an avec une période de suivi de six mois. Par ailleurs, 303 patients ont bénéficié d'un traitement par interféron alfa-2b (3 millions UI, trois fois/semaine par voie sous-cutanée) en tant que médicament de référence. Cette étude a montré que le PegIntron était supérieur à l'interféron alfa-2b (tableau 6).
• +Dans l'étude évaluant PegIntron en association, 1530 patients naïfs de traitement antérieur ont reçu un des schémas posologiques suivants pendant un an:
• +·PegIntron (1,5 µg/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour), (n=511).
• +·PegIntron (1,5 µg/kg/semaine pendant 1 mois puis 0,5 µg/kg/semaine pendant 11 mois) + ribavirine (1000/1200 mg/jour), (n=514).
• +·Interféron alfa-2b (3 millions UI trois fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 mg/jour) (n=504).
• +Dans cet essai, l'association de PegIntron (1,5 µg/kg/semaine) et de ribavirine a été significativement plus efficace que l'association d'interféron alfa-2b et de ribavirine (tableau 6), en particulier chez les patients infectés par un génotype 1 (tableau 7). La réponse à long terme a été définie par le taux de réponse 6 mois après l'arrêt du traitement.
• +Tableau 6
• +% de patients VHC négatifs en fin de traitement (12 mois) et 6 mois plus tard
• -Réponse en fin de traitement (12 ​mois) 49% 41% 33% 24% 62% 51% 52%
• -Réponse à long terme (6 ​mois après l'arrêt du traitement) 23%** 25% 18% 12% 54%*** 47% 47%
• +Réponse en fin de traitement (12 mois) 49% 41% 33% 24% 62% 51% 52%
• +Réponse à long terme (6 mois après l'arrêt du traitement) 23%** 25% 18% 12% 54%*** 47% 47%
• -P ​1,5: PegIntron 1,5 ​µg/kg.
• -P ​1,0: PegIntron 1,0 ​µg/kg.
• -P ​0,5: PegIntron 0,5 ​µg/kg.
• -I: Interféron alfa-2b 3 ​MUI.
• -P ​1,5/R: PegIntron (1,5 ​µg/kg) + ribavirine (800 ​mg).
• -P ​0,5 R: PegIntron (1,5 ​µg/kg pendant 4 ​semaines, puis 0,5 ​µg/kg pendant 44 ​semaines) + ribavirine (1000/1200 ​mg) (schéma posologique déconseillé).
• -I/R: Interféron alfa-2b (3 ​MUI) + ribavirine (1000/1200 ​mg).
• -*: 1,5 ​µg/kg déconseillé en monothérapie.
• -**: p ​<0,001 ​P ​1,5 ​vs. ​I.
• -***: p= 0,0143 ​P ​1,5/R ​vs. ​I/R.
• -Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs pronostiques qui sont connus pour affecter les taux de réponse. De plus, il a été montré dans cette étude que le taux de réponse dépendait également de la dose de ribavirine administrée en association avec PegIntron ou avec l'interféron alfa-2b. Chez les patients qui ont reçu une posologie >10,6 ​mg/kg de ribavirine (dose de 800 ​mg pour un patient type de 75 ​kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse ont été significativement supérieurs à ceux des patients qui ont reçu une posologie ≤10,6 ​mg/kg de ribavirine (tableau ​6); les taux de réponse des patients traités par des doses >13,2 ​mg/kg de ribavirine étant encore supérieurs.
• -Tableau ​6
• +P 1,5: PegIntron 1,5 µg/kg.
• +P 1,0: PegIntron 1,0 µg/kg.
• +P 0,5: PegIntron 0,5 µg/kg.
• +I: Interféron alfa-2b 3 millions UI.
• +P 1,5/R: PegIntron (1,5 µg/kg) + ribavirine (800 mg).
• +P 0,5 R: PegIntron (1,5 µg/kg pendant 4 semaines, puis 0,5 µg/kg pendant 44 semaines) + ribavirine (1000/1200 mg) (schéma posologique déconseillé).
• +I/R: Interféron alfa-2b (3 millions UI) + ribavirine (1000/1200 mg).
• +* 1,5 µg/kg déconseillé en monothérapie.
• +** p <0,001 P 1,5 vs. I.
• +*** p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R.
• +Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs pronostiques qui sont connus pour affecter les taux de réponse. De plus, il a été montré dans cette étude que le taux de réponse dépendait également de la dose de ribavirine administrée en association avec PegIntron ou avec l'interféron alfa-2b. Chez les patients qui ont reçu une posologie >10,6 mg/kg de ribavirine (dose de 800 mg pour un patient type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse ont été significativement supérieurs à ceux des patients qui ont reçu une posologie ≤10,6 mg/kg de ribavirine (tableau 7), les taux de réponse des patients traités par des doses >13,2 mg/kg de ribavirine étant encore supérieurs.
• +Tableau 7
• - PegIntron/ribavirine* Interféron alfa-2b/ribavirine**
• -800 mg ≤10,6 ​mg/kg >10,6 mg/kg 1000/1200 mg ≤10,6 ​mg/kg >10,6 mg/kg
• + PegIntron/Ribavirine* Interféron alfa-2b/Ribavirine**
• +800 mg ≤10,6 mg/kg >10,6 mg/kg 1000/1200 mg ≤10,6 mg/kg >10,6 mg/kg
• -Absence de fibrose/ Fibrose légère 57% (189/333) 54% (113/209) 61% (76/124) 49% (164/336) 22% (2/9) 50% (162/327)
• +Absence de fibrose/Fibrose légère 57% (189/333) 54% (113/209) 61% (76/124) 49% (164/336) 22% (2/9) 50% (162/327)
• -1: p<0,01 pour la comparaison P ​1,5/R ​>10,6 ​mg/kg vs. I/R ​>10,6 ​mg/kg.
• -*: 1,5 ​µg/kg/semaine de PegIntron.
• -**: Interféron alfa-2b 3 ​MUI 3 ​fois/semaine.
• -Le bénéfice de l'association de PegIntron et de ribavirine a également été démontré pour les patients présentant une fibrose en pont ou une cirrhose. Chez les patients porteurs de fibrose en pont ou de cirrhose, le taux de réponse virologique à long terme était supérieur sous PegIntron associé à la ribavirine (>10,6 ​mg/kg) que sous ribavirine (>10,6 ​mg/kg) associée à l'interféron alfa-2b (55% ​vs. ​43%).
• -Dans cet essai, les taux de réponse ont été augmentés lorsque les patients ont poursuivi leur traitement de manière assidue. Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu la posologie recommandée pour l'association et ont pris ≥80% de leur traitement de PegIntron et de ribavirine (>10,6 ​mg/kg) ont présenté une meilleure réponse à long terme, 6 ​mois après le traitement d'un an par rapport à ceux qui ont pris <80% de leur traitement (72% ​vs. ​46%).
• -Dans une étude non comparative, 235 ​patients porteurs du génotype ​1 et présentant une charge virale faible (<600'000 UI/ml ou 2'000'000 ​copies/ml) ont reçu 1,5 ​µg/kg de PegIntron par voie sous-cutanée une fois par semaine en association à une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids. Au total, le taux de réponse durable après une durée de traitement de 24 ​semaines a été de 50%. Chez 41% des patients traités (97/235), le taux plasmatique d'ARN du VCH n'était pas détectable dans les semaines 4 et 24 du traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de réponse virologique durable était de 92% (89/235). Le taux élevé de réponse durable dans ce groupe de patients a été constaté dans une analyse provisoire (n= 49) et confirmé par la suite (n= 48).
• -Des données historiques limitées indiquent que le traitement pendant 48 ​semaines s'accompagne éventuellement d'un taux de réponse durable plus élevé (11/11) et d'un taux de récidive plus faible (0/11 par rapport à 7/96 lors d'un traitement de 24 ​semaines).
• -Une vaste étude randomisée a comparé la sécurité et l'efficacité de deux dosages de PegIntron/ribavirine, PegIntron 1,5 ​µg/kg et 1 ​µg/kg par voie sous-cutanée une fois par semaine en association à la ribavirine 800-1400 ​mg par jour (répartis en deux doses) et de peginterféron alfa-2a 180 ​µg par voie sous-cutanée une fois par semaine en association à la ribavirine 1000-1200 ​mg par jour (répartis en deux doses), chez 3070 patients adultes naïfs de traitement, atteints d'hépatite C chronique de génotype ​1. La durée du traitement était de 48 ​semaines. La réponse au traitement a été définie de la manière suivante: ARN du VHC indétectable à la semaine 24 suivant la fin du traitement (tableau 7).
• -Tableau 7
• +1 p<0,01 pour la comparaison P 1,5/R >10,6 mg/kg vs. I/R >10,6 mg/kg.
• +* 1,5 µg/kg/semaine de PegIntron.
• +** Interféron alfa-2b 3 millions UI 3 fois/semaine.
• +Le bénéfice de l'association de PegIntron et de ribavirine a également été démontré pour les patients présentant une fibrose en pont ou une cirrhose. Chez les patients porteurs de fibrose en pont ou de cirrhose, le taux de réponse virologique à long terme était supérieur sous PegIntron associé à la ribavirine (>10,6 mg/kg) que sous ribavirine (>10,6 mg/kg) associée à l'interféron alfa-2b (55% vs. 43%).
• +Dans cet essai, les taux de réponse ont été augmentés lorsque les patients ont poursuivi leur traitement de manière assidue. Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu la posologie recommandée pour l'association et ont pris ≥80% de leur traitement de PegIntron et de ribavirine (>10,6 mg/kg) ont présenté une meilleure réponse à long terme, 6 mois après le traitement d'un an, par rapport à ceux qui ont pris <80% de leur traitement (72% vs. 46%).
• +Dans une étude non comparative, 235 patients porteurs du génotype 1 et présentant une charge virale faible (<600'000 UI/ml ou 2'000'000 copies/ml) ont reçu 1,5 µg/kg de PegIntron par voie sous-cutanée une fois par semaine en association à une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids. Au total, le taux de réponse durable après une durée de traitement de 24 semaines a été de 50%. Chez 41% des patients traités (97/235), le taux plasmatique d'ARN du VCH n'était pas détectable dans les semaines 4 et 24 du traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de réponse virologique durable était de 92% (89/235). Le taux élevé de réponse durable dans ce groupe de patients a été constaté dans une analyse provisoire (n=49) et confirmé par la suite (n=48).
• +Des données historiques limitées indiquent que le traitement pendant 48 semaines s'accompagne éventuellement d'un taux de réponse durable plus élevé (11/11) et d'un taux de récidive plus faible (0/11 par rapport à 7/96 lors d'un traitement de 24 semaines).
• +Une vaste étude randomisée a comparé la sécurité et l'efficacité de deux dosages de PegIntron/ribavirine, PegIntron 1,5 µg/kg et 1 µg/kg par voie sous-cutanée une fois par semaine en association à la ribavirine 800-1400 mg par jour (répartis en deux doses) et de peginterféron alfa-2a 180 µg par voie sous-cutanée une fois par semaine en association à la ribavirine 1000-1200 mg par jour (répartis en deux doses), chez 3070 patients adultes naïfs de traitement, atteints d'hépatite C chronique de génotype 1. La durée du traitement était de 48 semaines. La réponse au traitement a été définie de la manière suivante: ARN du VHC indétectable à la semaine 24 suivant la fin du traitement (tableau 8).
• +Tableau 8
• - PegIntron 1,5 ​µg/kg/ ribavirine PegIntron 1 ​µg/kg/ ribavirine Peginterféron alfa-2a 180 ​µg/ ribavirine
• +PegIntron 1,5 µg/kg/ ribavirine PegIntron 1 µg/kg/ ribavirine Peginterféron alfa-2a 180 µg/ ribavirine
• -* VHC ARN PCR Assay, avec limite de détection inférieure de 27 ​UI/ml
• -Le taux de réponse virologique à long terme était semblable dans les trois groupes de traitement. La majorité des patients présentant de mauvais facteurs pronostiques a atteint un taux de réponse virologique à long terme plus élevé sous le traitement associé PegIntron (1,5 ​µg/kg)/ribavirine que sous le traitement par PegIntron 1 µg/kg. Dans le groupe de traitement PegIntron 1,5 ​µg/kg plus ribavirine, les patients atteints de cirrhose, avec ALT normale, présentant une charge virale initiale >600000 ​UI/ml et les patients de plus de 40 ​ans ont atteint un taux de réponse virologique à long terme plus bas. Par comparaison avec les Afro-Américains, les Caucasiens présentaient un taux de réponse virologique à long terme plus élevé. Parmi les patients avec un ARN du VHC indétectable à la fin du traitement, le taux de rechute était de 24%. Dans cette étude, l'absence de réponse virologique précoce à la semaine de traitement 12 (ARN du VHC indétectable ou réduction ≥2 log10 par rapport à la valeur initiale) constituait un critère pour l'arrêt du traitement. Chez les patients du groupe de traitement associé PegIntron (1,5 µg/kg)/ribavirine avec ARN du VHC indétectable à la semaine de traitement 12, le taux de réponse virologique à long terme était de 81% (328/407).
• -Prédictibilité de la réponse virologique à long terme- patients naïfs de traitement par interféron
• -La réponse virologique précoce à la semaine 12, définie par la diminution logarithmique de la charge virale par un facteur de 2 ​(>2 log) ou par un taux non détectable d'ARN du VHC («early virological response»), s'est révélée être un facteur pronostique de la réponse virologique à long terme (voir tableau 8).
• -Tableau 8
• +* VHC ARN PCR Assay, avec limite de détection inférieure de 27 UI/ml
• +Le taux de réponse virologique à long terme était semblable dans les trois groupes de traitement. La majorité des patients présentant de mauvais facteurs pronostiques a atteint un taux de réponse virologique à long terme plus élevé sous le traitement associé PegIntron (1,5 µg/kg)/ribavirine que sous le traitement par PegIntron 1 µg/kg. Dans le groupe de traitement PegIntron 1,5 µg/kg plus ribavirine, les patients atteints de cirrhose, avec ALAT normale, présentant une charge virale initiale >600000 UI/ml et les patients de plus de 40 ans ont atteint un taux de réponse virologique à long terme plus bas. Par comparaison avec les Afro-Américains, les Caucasiens présentaient un taux de réponse virologique à long terme plus élevé. Parmi les patients avec un ARN du VHC indétectable à la fin du traitement, le taux de rechute était de 24%. Dans cette étude, l'absence de réponse virologique précoce à la semaine de traitement 12 (ARN du VHC indétectable ou réduction ≥2 log10 par rapport à la valeur initiale) constituait un critère pour l'arrêt du traitement. Chez les patients du groupe de traitement associé PegIntron (1,5 µg/kg)/ribavirine avec ARN du VHC indétectable à la semaine de traitement 12, le taux de réponse virologique à long terme était de 81% (328/407).
• +Prédictibilité de la réponse virologique à long terme – patients naïfs de traitement par interféron
• +La réponse virologique précoce à la semaine 12, définie par la diminution logarithmique de la charge virale par un facteur de 2 (>2 log) ou par un taux non détectable d'ARN du VHC («early virological response»), s'est révélée être un facteur pronostique de la réponse virologique à long terme (voir tableau 9).
• +Tableau 9
• -Traitement Génotype Réponse virologique à la semaine 12​ Réponse virologique à long terme Valeur prédictive («negative predictive value»)​
• -PegIntron 1,5 µg/kg + ribarivine 800-1400 mg 48 semaines de traitement Génotype 1 Oui 77% (709/915) Non 23% (206/915) 57% (402/709) 0,5% (1/206) – 100% (205/206)
• -PegIntron 1,5 µg/kg + ribavirine 800-1400 mg 24 semaines de traitement Génotype 2 et 3 Oui 99% (213/215) Non 1% (2/215) 83% (177/213) 50% (1/2) – 50%
• +Traitement Génotype Réponse virologique à la semaine 12 Réponse virologique à long terme Valeur prédictive («negative predictive value»)
• +PegIntron 1,5 µg/kg + ribarivine 800-1400 mg 48 semaines de traitement Génotype 1 Oui 77% (709/915) 57% (402/709) ---
• +Non 23% (206/915) 0,5% (1/206) 100% (205/206)
• +PegIntron 1,5 µg/kg + ribavirine 800-1400 mg 24 semaines de traitement Génotype 2 et 3 Oui 99% (213/215) 83% (177/213) ---
• +Non 1% (2/215) 50% (1/2) 50%
• -Dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle, la réponse virologique obtenue chez 287 ​patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 4 a été la même lors d'un traitement de 36 semaines (N= 96) que lors d'un traitement de 48 semaines (N= 96). Ces deux traitements ont été nettement supérieurs à la thérapie d'une durée de 24 semaines (N= 95).
• +Dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle, la réponse virologique obtenue chez 287 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 4 a été la même lors d'un traitement de 36 semaines (N=96) que lors d'un traitement de 48 semaines (N=96). Ces deux traitements ont été nettement supérieurs à la thérapie d'une durée de 24 semaines (N=95).
• -Deux études ont été réalisées chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. La réponse au traitement dans ces deux études est présentée dans le tableau 9. L'étude 1 (RIBAVIC; P01017), multicentrique et randomisée, a inclus 412 patients adultes non traités atteints d'hépatite C chronique (VHC) co-infectés par le VIH. Les patients ont reçu soit PegIntron (1,5 ​μg/kg/semaine) plus de la ribavirine (800 ​mg/jour) soit de l'interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) plus de la ribavirine (800 ​mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'étude 2 (P02080), randomisée et monocentrique, a inclus 95 patients adultes non traités atteints d'une hépatite C chronique (VHC) co-infectés par le VIH. Les patients ont reçu soit PegIntron (100 ou 150 ​μg/semaine, adapté en fonction du poids) plus de la ribavirine (800-1200 ​mg/jour, adapté en fonction du poids) soit de l'interféron alfa-2b (3 millions d'U.I. trois fois par semaine) plus de la ribavirine (800-1200 mg/jour, adapté selon le poids). La durée du traitement a été de 48 semaines avec une phase de suivi de 6 mois, à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et présentant une charge virale <800'000 U.I./ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une phase de suivi de 6 mois.
• -Tableau 9
• +Deux études ont été réalisées chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. La réponse au traitement dans ces deux études est présentée dans le tableau 10. L'étude 1 (RIBAVIC; P01017), multicentrique et randomisée, a inclus 412 patients adultes non traités atteints d'hépatite C chronique (VHC) co-infectés par le VIH. Les patients ont reçu soit PegIntron (1,5 μg/kg/semaine) plus de la ribavirine (800 mg/jour) soit de l'interféron alfa-2b (3 millions UI trois fois par semaine) plus de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'étude 2 (P02080), randomisée et monocentrique, a inclus 95 patients adultes non traités atteints d'une hépatite C chronique (VHC) co-infectés par le VIH. Les patients ont reçu soit PegIntron (100 ou 150 μg/semaine, adapté en fonction du poids) plus de la ribavirine (800-1200 mg/jour, adapté en fonction du poids) soit de l'interféron alfa-2b (3 millions d'U.I. trois fois par semaine) plus de la ribavirine (800-1200 mg/jour, adapté selon le poids). La durée du traitement a été de 48 semaines avec une phase de suivi de 6 mois, à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et présentant une charge virale <800'000 U.I./ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une phase de suivi de 6 mois.
• +Tableau 10
• -PegIntron (1,5 ​µg/kg/semaine) + ribavirine (800 ​mg/jour) Interféron alfa-2b (3 MUI 3×/sem.) + ribavirine (800 ​mg/jour) p1 PegIntron (100 ou 1503 µg/semaine) + ribavirine (800-1200 ​mg/jour)4 Interféron alfa-2b (3 MUI 3×/sem.) + ribavirine (800-1200 ​mg/jour)4 p2
• +PegIntron (1,5 µg/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour) Interféron alfa-2b (3 millions UI 3×/sem.) + ribavirine (800 mg/jour) p1 PegIntron (100 ou 1503 µg/semaine) + ribavirine (800-1200 mg/jour)4 Interféron alfa-2b (3 millions UI 3×/sem.) + ribavirine (800-1200 mg/jour)4 p2
• -Génotypes 2, 3 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15) 0,730
• +Génotype 2, 3 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15) 0,730
• -MUI = million d’unités internationales.
• -1: valeur du p basée sur le test du Chi-carré de Cochran-Mantel Haenszel.
• -2: valeur du p basée sur le test du Chi-carré.
• -3: Les patients <75 ​kg ont reçu 100 ​µg/semaine de PegIntron et les patients ≥75 ​kg ont reçu 150 ​µg/semaine de PegIntron
• -4: La dose de ribavirine a été de 800 ​mg pour les patients <60 ​kg, de 1000 ​mg pour les patients entre 60 et 75 ​kg et de 1200 ​mg pour les patients >75 ​kg.
• +UI = unités internationales.
• +1 valeur du p basée sur le test du Chi-carré de Cochran-Mantel Haenszel.
• +2 valeur du p basée sur le test du Chi-carré.
• +3 Les patients <75 kg ont reçu 100 µg/semaine de PegIntron et les patients ≥75 kg ont reçu 150 µg/semaine de PegIntron.
• +4 La dose de ribavirine a été de 800 mg pour les patients <60 kg, de 1000 mg pour les patients entre 60 et 75 kg et de 1200 mg pour les patients >75 kg.
• -Les patients ayant un ARN du VHC négatif à la 12 semaine de traitement ont poursuivi leur traitement pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse au traitement en semaine 12 a été définie comme un niveau indétectable d'ARN du VHC après 12 semaines de traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) (Sustained Virologic Response, SVR) au traitement a été définie comme un niveau indétectable d'ARN du VHC en semaine 24 après l'arrêt du traitement (Tableau 10).
• -Tableau 10
• +Les patients ayant un ARN du VHC négatif à la 12ème semaine de traitement ont poursuivi leur traitement pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse au traitement en semaine 12 a été définie comme un niveau indétectable d'ARN du VHC après 12 semaines de traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) (Sustained Virologic Response, SVR) au traitement a été définie comme un niveau indétectable d'ARN du VHC en semaine 24 après l'arrêt du traitement (Tableau 11).
• +Tableau 11
• - Patients avec un niveau d'ARN VHC indétectable à la 12 semaine de traitement et RVP après retraitement
• -Interféron alfa/ribavirine Peginterféron alfa/ribavirine Population totale*
• -Réponse semaine 12 % (n/N) RVP % (n/N) IC à 99% Réponse semaine 12 % (n/N) RVP % (n/N) IC à 99% RVP % (n/N) IC à 99%
• + Patients avec un niveau d'ARN VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement et RVP après retraitement
• + Interféron alfa/Ribavirine Peginterféron alfa/Ribavirine Population totale*
• + Réponse semaine 12 % (n/N) RVP % (n/N) IC à 99% Réponse semaine 12 % (n/N) RVP % (n/N) IC à 99% RVP % (n/N) IC à 99%
• -* La population en intention de traiter comprend 7 ​patients, pour lesquels un traitement précédent d'au moins 12 ​semaines n'a pas pu être confirmé.
• -Globalement, approximativement 36% (821/2286) des patients avaient des taux plasmatiques d'ARN du VHC indétectables à la semaine 12 de traitement (limite de détection: 125 ​UI/ml). Dans ce sous-groupe, une réponse virologique prolongée (RVP) a été obtenue chez 56% des patients (463/823). Chez les patients en situation d'échec à un précédent traitement par un interféron non-pégylé ou par un interféron pégylé et ayant un ARN du VHC négatif à la semaine ​12 de traitement, les taux de réponse prolongée (RVP) étaient respectivement de 59% et 50%. Sur 480 ​patients ayant une diminution >2 log de la charge virale mais un virus détectable à la semaine ​12, 188 ont poursuivi le traitement. Chez ces patients, la RVP était de 12%.
• -La probabilité de réponse à un retraitement en semaine ​12 a été plus faible chez les patients non répondeurs à un précédent traitement par un interféron alfa pégylé/ribavirine, que chez les non répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa non-pégylé/ribavirine (12,4% vs. 28,6%). Cependant, en cas de réponse à la semaine ​12, il existait peu de différence au niveau des taux de RVP, indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente.
• +* La population en intention de traiter comprend 7 patients, pour lesquels un traitement précédent d'au moins 12 semaines n'a pas pu être confirmé.
• +Globalement, approximativement 36% (821/2286) des patients avaient des taux plasmatiques d'ARN du VHC indétectables à la semaine 12 de traitement (limite de détection: 125 UI/ml). Dans ce sous-groupe, une réponse virologique prolongée (RVP) a été obtenue chez 56% des patients (463/823). Chez les patients en situation d'échec à un précédent traitement par un interféron non-pégylé ou par un interféron pégylé et ayant un ARN du VHC négatif à la semaine 12 de traitement, les taux de réponse prolongée (RVP) étaient respectivement de 59% et 50%. Sur 480 patients ayant une diminution >2 log de la charge virale mais un virus détectable à la semaine 12, 188 ont poursuivi le traitement. Chez ces patients, la RVP était de 12%.
• +La probabilité de réponse à un retraitement en semaine 12 a été plus faible chez les patients non répondeurs à un précédent traitement par un interféron alfa pégylé/ribavirine, que chez les non répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa non-pégylé/ribavirine (12,4% vs. 28,6%). Cependant, en cas de réponse à la semaine 12, il existait peu de différence au niveau des taux de RVP, indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente.
• -Une large étude clinique de suivi à long terme a enrôlé 567 ​patients ayant préalablement été traités par PegIntron (avec ou sans ribavirine) lors d'une étude clinique. L'objectif de cette étude était l'évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l'estimation de l'impact d'une virémie négative continue sur les résultats cliniques. 327 ​patients ont été suivis pendant au moins 5 ​ans et seulement 3 des 366 ​répondeurs prolongés ont rechuté pendant l'étude.
• -La probabilité de réponse virologique prolongée maintenue pendant 5 ​ans a été estimée pour l'ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 99% (IC à 95%: 98-100%). La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C par PegIntron (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une clairance virale à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la «guérison» clinique de l'hépatite C chronique. Cependant, cela n'exclut pas l'apparition d'un événement hépatique (y compris un hépatocarcinome) chez les patients avec une cirrhose.
• +Une large étude clinique de suivi à long terme a enrôlé 567 patients ayant préalablement été traités par PegIntron (avec ou sans ribavirine) lors d'une étude clinique. L'objectif de cette étude était l'évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l'estimation de l'impact d'une virémie négative continue sur les résultats cliniques. 327 patients ont été suivis pendant au moins 5 ans et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté pendant l'étude. La probabilité de réponse virologique prolongée maintenue pendant 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 99% (IC à 95%: 98-100%). La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C par PegIntron (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une clairance virale à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la «guérison» clinique de l'hépatite C chronique. Cependant, cela n'exclut pas l'apparition d'un événement hépatique (y compris un hépatocarcinome) chez les patients avec une cirrhose.
• -Les valeurs de Cmax et d’AUC de PegIntron augmentent de manière dose-dépendante. Le volume de distribution moyen apparent représente 0,99 l/kg.
• +Les valeurs de Cmax et d'AUC de PegIntron augmentent de manière dose-dépendante. Le volume de distribution moyen apparent représente 0,99 l/kg.
• -Sur la base de ces données, aucune modification de la dose de PegIntron n'est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine ≥50 ml. Cependant, en raison d'une variabilité intra-individuelle concernant la pharmacocinétique de l'interféron, il est conseillé de surveiller étroitement les patients au cours du traitement par PegIntron (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou ceux présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min. ne doivent pas être traités par PegIntron.
• +Sur la base de ces données, aucune modification de la dose de PegIntron n'est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine ≥50 ml.
• +Cependant, en raison d'une variabilité intra-individuelle concernant la pharmacocinétique de l'interféron, il est conseillé de surveiller étroitement les patients au cours du traitement par PegIntron (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou ceux présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min ne doivent pas être traités par PegIntron.
• -Décembre 2014.
• -S-CCDS-MK4031-ALL-082014/MK4031-CHE-2014-010195
• +Juillet 2015.
• +S-CCDS-MK4031-ALL-082015/MK4031-CHE-2015-011257