• -Traitement du diabète de type 2, notamment chez les patients présentant un excès pondéral, lorsque le régime alimentaire et l'activité physique ne suffisent pas à normaliser la glycémie. Metformine Streuli peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou de l'insuline.
• +Traitement du diabète de type 2, notamment chez les patients en excès pondéral, lorsque le régime alimentaire et l'activité physique ne suffisent pas à normaliser la glycémie. Metformine Streuli peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou de l'insuline.
• -Au début du traitement, le taux de glycémie doit être surveillé soigneusement. La dose est adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, HbA1c). II est recommandé de commencer le traitement par une posologie faible, puis titrer les doses progressivement en fonction de la glycémie.
• -Pour éviter ou atténuer des troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2-3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive des doses au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale.
• +Au début du traitement, le taux de glycémie doit être surveillé soigneusement. La dose est adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, HbA1c). II est recommandé de commencer le traitement par une posologie faible, puis titrer les doses progressivement en fonction de la glycémie. Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2-3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive des doses au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale.
• -En cas de remplacement d'un autre antidiabétique oral, il n'est généralement pas nécessaire de respecter une phase de transition. Si le patient était traité auparavant par une sulfonylurée à longue demi-vie d'élimination, il doit être surveillé étroitement en raisons du risque d'hypoglycémie.
• +En cas de remplacement d'un autre antidiabétique oral, il n'est généralement pas nécessaire de respecter une phase de transition. Si le patient était traité auparavant par une sulfonylurée à longue demi-vie d'élimination, il doit être surveillé étroitement en raison du risque d'hypoglycémie.
• -La metformine et l'insuline peuvent être associées pour améliorer le contrôle de la glycémie. Lorsque le contrôle de la glycémie est insuffisant, la posologie habituelle de la metformine peut être complétée par une dose d'insuline administrée le soir (p.ex. insuline intermédiaire).
• +La metformine et l'insuline peuvent être associées pour améliorer le contrôle de la glycémie. Lorsque le contrôle de la glycémie est insuffisant, la posologie habituelle de la metformine peut être complétée par une dose d'insuline le soir (p.ex. insuline intermédiaire).
• -Au début du traitement par association, le taux de glycémie doit être suivi étroitement. Si la metformine est administrée en plus lors de diabète de type 1, c'est à la dose initiale usuelle de 500-1000 mg, tant que le besoin en insuline est inférieur à 40 unités. Simultanément, la dose d'insuline est diminuée de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si les besoins d'insuline dépassent 40 unités par jour, il est recommandé d'initier l'association en milieu hospitalier. La dose d'insuline sera diminuée le premier jour de 30 à 50%; puis progressivement en fonction des données de laboratoire.
• +Au début du traitement par une association, le taux de glycémie doit être suivi étroitement. Si la metformine est administrée en plus lors de diabète de type 1, c'est à la dose initiale usuelle de 500-1000 mg, tant que le besoin en insuline est inférieur à 40 unités par jour. Simultanément, la dose d'insuline est diminuée de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si les besoins d'insuline dépassent 40 unités par jour, il est recommandé d'initier l'association en milieu hospitalier. La dose d'insuline sera diminuée le premier jour de 30 à 50%; puis progressivement en fonction des données de laboratoire.
• -Metformine Streuli doit être utilisé uniquement en cas de fonction rénale normale (cf. «Contre-indications»). En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min), le risque d'acidose lactique est majoré.
• +En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 59 ml/min ou taux de filtration glomérulaire estimé TFGe: 30 à 59 ml/min/1.73 m2), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique ainsi qu'en tenant compte des ajustements posologiques suivants: le traitement doit être instauré avec 500 mg ou 850 mg de metformine par jour. La dose journalière maximale est de 1000 mg, en deux doses individuelles.
• +·clairance de la créatinine de 45 à 59 ml/min ou TFGe de 45 à 59 ml/min/1.73 m2: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée (tous les 3 à 6 mois);
• +·clairance de la créatinine de 30 à 44 ml/min ou TFGe de 30 à 44 ml/min/1.73 m2: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée, au moins tous les 3 mois.
• +Dès que la clairance de la créatinine chute en dessous de 30 ml/min ou le TFGe en dessous de 30 ml/min/1.73 m2, le traitement par metformine doit immédiatement être interrompu (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration de la metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses allant jusqu'à 2000 mg par jour et pour une durée de traitement jusqu'à 4 mois. Metformine Streuli ne doit pas être utilisé chez des enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est 500 ou 850 mg. La dose maximale recommandée est de 2000 mg, en 2 à 3 doses individuelles.
• +L'administration de la metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses jusqu'à 2000 mg par jour et pour une durée de traitement jusqu'à 4 mois. Metformine Streuli ne doit pas être utilisé chez des enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est 500 ou 850 mg. La dose maximale recommandée est de 2000 mg, en 2 à 3 doses individuelles.
• -·Hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients;
• -·acidocétose diabétique, coma et précoma diabétiques;
• -·troubles de la fonction rénale ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min);
• +·hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients;
• +·acidose métabolique (p.ex. acidose lactique ou acidocétose diabétique);
• +·coma et précoma diabétiques;
• +·insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1.73 m2).
• -·l'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Ceci pouvant induire une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine ou le TFG est <60 ml/min.
• +·l'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et ainsi une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le TFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen par agent de contraste (cf. « Mises en garde et précautions »);
• -·intoxication d'alcool aiguë, alcoolisme;
• -·grossesse, allaitement.
• -
• +·intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme;
• -L'acidose lactique est une complication métabolique très rare (3-5 cas pour 100'000 années-patient) mais grave qui est associée à une mortalité élevée en l'absence de traitement précoce et peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Une insuffisance rénale aiguë ou chronique peut être à l'origine d'une accumulation de metformine.
• -Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'insuffisance rénale aiguë grave ou d'aggravation rapide d'une insuffisance rénale. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Lors du traitement par metformine, la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Une surveillance attentive est nécessaire, notamment chez les personnes âgées, mais aussi dans des situations pouvant entraîner une détérioration rapide de la fonction rénale comme le traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens. L'incidence d'acidose lactique peut et doit être réduite par la surveillance régulière de facteurs de risque indépendant de la metformine comme un diabète mal contrôlé, une acidocétose, un jeun prolongé, une déshydratation (diarrhée grave ou vomissements répétés), consommation excessive d'alcool, insuffisance hépatique et toute situation entraînant une hypoperfusion ou une hypoxie comme une insuffisance cardiaque aiguë, un infarctus du myocarde aigu, une septicémie, un choc. Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.
• -Les signes précurseurs d'une acidose lactique ne sont pas spécifiques et peuvent se traduire par la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire élevée et d'une grande asthénie. Ces symptômes doivent attirer l'attention du médecin traitant. En outre, le médecin doit informer le patient sur les symptômes possibles de l'acidose lactique.
• -L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d'un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin, lactacidémie supérieure à 5 mmol/I, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• -Devant toute suspicion d'acidose lactique, il faut arrêter le traitement par la metformine et d'hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. «Surdosage»).
• +L'acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais grave. Les facteurs de risque sont notamment un diabète mal équilibré, la cétose, le jeûne prolongé, la consommation excessive d'alcool, les infections graves, l'insuffisance hépatique, ainsi que toute affection associée à une hypoxie, par exemple en cas d'insuffisance cardiaque décompensée ou d'infarctus aigu du myocarde. La prudence est également de rigueur lorsque la metformine est associée à des médicaments pouvant provoquer une acidose lactique, tels que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• +Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Lors du traitement par metformine, la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Une surveillance attentive est nécessaire, notamment chez les personnes âgées.
• +Une acidose lactique peut survenir en cas d'accumulation de metformine.
• +Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'insuffisance rénale aiguë ou d'une dégradation aiguë de la fonction rénale. Une prudence particulière est donc de rigueur dans les situations où la fonction rénale peut se dégrader de manière aiguë, par exemple en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissement répété), d'instauration d'un traitement par antihypertenseurs, diurétiques ou anti-inflammatoires non stéroïdiens pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale. En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être arrêté. Les symptômes non spécifiques suivants peuvent être un signe d'acidose lactique: crampes musculaires, troubles gastro-intestinaux, tels que douleurs abdominales et asthénie sévère.
• +Diagnostic
• +L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d'un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin (<7.35), lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• +Devant toute suspicion d'acidose lactique, il faut hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. «Surdosage»).
• +Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.
• +Le médecin doit informer le patient sur le risque et les symptômes d'une acidose lactique. Il faut demander aux patients d'arrêter immédiatement la metformine et de consulter sans délai un médecin en cas de suspicion d'acidose lactique. Le traitement par la metformine est interrompu tant que la situation n'est pas clarifiée. Le rapport risque-bénéfice individuel et la fonction rénale doivent être examinés avant d'envisager une reprise du traitement par la metformine.
• -La metformine étant éliminée par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine avant le début du traitement et ensuite à intervalles réguliers,
• -·une fois par an chez les sujets à fonction rénale normale,
• -·selon le jugement du médecin si les valeurs de la clairance de la créatinine sont à la limite inférieure de la normale, ou chez le sujet âgé pour lequel la survenue d'une insuffisance rénale est souvent asymptomatique.
• -Une prudence particulière est de mise dans les cas dans lesquels la fonction rénale pourrait se détériorer en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de l'utilisation éventuelle de médication concomitante (p.ex., chez des patients âgés, en cas de déshydratation, au début d'un traitement par diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens). Dans ces cas, il est également recommandé de contrôler la fonction rénale avant l'instauration du traitement.
• +La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1.73 m2 (cf. «Contre-indications»).
• +En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min ou TFGe de 30 à 59 ml/min/1.73 m2), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique (cf. « Instructions spéciales pour le dosage »).
• +En raison de l'élimination de la metformine par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine ou le TFGe régulièrement avant et après l'instauration du traitement:
• +·au moins une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
• +·au moins tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine ou le TFGe se situe à la limite inférieure de l'intervalle de référence ou entre 45 et 59 ml/min, ainsi que chez les patients âgés;
• +·au moins tous les 3 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 44 ml/min ou le TFGe entre 30 et 44 ml/min/1.73 m2.
• +Des contrôles intensifs et une prudence particulière sont de mise lors de situations cliniques dans lesquelles la fonction rénale peut se détériorer de manière aiguë en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de l'utilisation éventuelle de médication concomitante, p.ex. en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissements durables) ou au début d'un traitement par des médicaments pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale (par ex. diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens). En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être interrompu de manière provisoire.
• -L'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une défaillance rénale. Etant donné que ceci peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine ou le TFG est <60 ml/min.
• +L'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Etant donné que ceci peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le TFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen utilisant des agents de contraste.
• -Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine peut être réinstauré qu'au plus tôt 48 heures après l'intervention et seulement après reprise de l'alimentation orale et à condition que la fonction rénale soit normale.
• +Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine ne peut être réinstauré qu'au plus tôt 48 heures après l'intervention et seulement après reprise de l'alimentation orale et à condition qu'un contrôle de la fonction rénale n'ait pas révélé d'aggravation.
• -·Lors d'interventions chirurgicales ou d'autres causes d'une décompensation du diabète, l'application d'insuline devrait être envisagée.
• +·Lors d'interventions chirurgicales ou d'autres causes d'une décompensation du diabète, l'administration d'insuline devrait être envisagée.
• -Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2 -sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les oestrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
• +Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2 -sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
• -La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamterène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
• +La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
• -Interactions pouvant augmenter les effets secondaires de la metformine
• -Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de diurétiques de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exerces un effet hyperglycémiant.
• +Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine
• +Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
• +Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine
• +La metformine agit comme un substrat des transporteurs de cations organiques (organic cation transporters) OCT1 et OCT2.
• +Une administration simultanée de metformine avec:
• +·des substrats/inhibiteurs de l'OCT1, tels que le vérapamil, peut réduire l'efficacité;
• +·des inducteurs de l'OCT1, tels que la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale ainsi que l'efficacité;
• +·des substrats/inhibiteurs de l'OCT2, tels que la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut réduire l'élimination rénale et ainsi entraîner une augmentation de la concentration plasmatique.
• +La prudence est donc de rigueur lorsque ces médicaments sont administrés conjointement à la metformine, et un ajustement pertinent de la dose de metformine doit être le cas échéant envisagé, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
• -Sous l'influence de substances à action sympatholytique (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des singes d'une hypoglycémie peut être masquée.
• +Sous l'influence de substances à action sympatholytique (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.
• -Sur un nombre limité de cas, aucune malformation n'a été observée chez l'être humain. Des données épidémiologiques ne sont cependant pas disponibles. On ignore si la metformine passe la barrière placentaire. Les études sur l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet toxique de la metformine sur la grossesse, le développement embryonnaire ou foetal, la naissance ou le développement postnatal.
• -Chez les femmes prévoyant une grossesse ainsi qu'au cours de grossesse, le diabète ne devrait pas être traité par la metformine, mais la glycémie devrait être abaissée, autant que possible, à des valeurs physiologiques par de l'insuline.
• -La metformine est contre-indiquée pendant la grossesse.
• +Un diabète insuffisamment contrôlé pendant la grossesse (dû à la grossesse ou préexistant) est associé à une élévation du risque de malformations congénitales et de la mortalité périnatale.
• +L'expérience est très limitée concernant l'utilisation de la metformine chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales avec la metformine n'ont pas mis en évidence de risques pour la reproduction (voir « Données précliniques »).
• +La metformine ne doit pas être administrée pendant la grossesse sauf en cas d'absolue nécessité. La glycémie doit être amenée à des valeurs aussi normales que possible avec l'insuline afin de réduire le risque de malformations et de complications supplémentaires pour l'enfant.
• -Il n'est pas établi si la metformine passe dans le lait maternel. De faibles quantités de metformine sont retrouvées dans le lait des rates. La metformine est contre-indiquée pendant la période d'allaitement.
• +La metformine passe dans le lait maternel. Les données limitées à disposition ne permettent pas d'exclure un risque théorique d'hypoglycémie chez l'enfant allaité. La décision d'arrêter la metformine ou d'arrêter l'allaitement doit être prise en prenant en considération l'utilité du médicament pour la mère et le risque potentiel pour l'enfant.
• -Les effets indésirables observés lors de l'administration de Metformine Streuli sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10–16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0,1%, <1%; rare: ≥0,01%, <0,1%; très rare: <0,01%.
• +Les effets indésirables observés lors de l'administration de Metformine Streuli sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10–16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0.1%, <1%; rare: ≥0.01%, <0.1%; très rare: <0.01%.
• -Fréquents: sensation de goût métallique (3%).
• +Fréquent: sensation de goût métallique (3%).
• -Ces symptômes surviennent généralement au début du traitement et disparaissent généralement spontanément.
• -Troubles hépatique et biliaires
• +Ces symptômes surviennent généralement en début de traitement et disparaissent généralement spontanément.
• +Troubles hépatiques et biliaires
• -L'effet hypoglycémiant repose sur trois mécanismes
• -Au niveau hépatique
• -A jeun, la production hépatique de glucose est largement responsable de l'hyperglycémie. La metformine diminue la production hépatique du glucose activée par le phénomène d'insulinorésistance en inhibant la néoglucogénèse et la glycogénolyse. Elle s'oppose ainsi à l'action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie à jeun.
• -Au niveau musculaire
• -Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosine-kinase du récepteur d'insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires cellulaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme clé, la glycogène synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.
• -Au niveau intestinal
• +L'effet hypoglycémiant repose sur trois mécanismes:
• +au niveau hépatique:
• +A jeun, la production hépatique de glucose est largement responsable de l'hyperglycémie. La metformine diminue la production hépatique du glucose activée par le phénomène d'insulinorésistance en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Elle s'oppose ainsi à l'action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie à jeun.
• +au niveau musculaire:
• +Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosine-kinase du récepteur d'insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme clé, la glycogène synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.
• +au niveau intestinal:
• -Par ailleurs, la metformine semble être dotée de propriétés fibrinolytiques.
• +Par ailleurs, la metformine est dotée de propriétés fibrinolytiques.
• -L'étude prospective randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients en un excès pondéral, le traitement par la metformine (après l'échec de mesures diététiques) a diminué le risque de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%. Sous metformine, 29,8 événements/1000 années-patient ont été constatés, sous thérapie conventionnelle (principalement un régime seul), 43,3 événements/1000 années-patient, p= 0,002. Lors du traitement par des sulfonylurées ou l'insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport à la thérapie conventionnelle (40,1 événements/1000 années-patient). Comparée aux sulfonylurées ou à l'insuline, la metformine était donc plus efficace (p= 0,003). De plus, chez les diabétiques de type 2 en excès pondéral, sans cardiopathie symptomatique lors du diagnostic, le traitement par la metformine a diminué le risque relatif d'infarctus du myocarde (de 39%), d'infarctus du myocarde fatals (de 50%) et la mortalité globale (de 36%).
• -Pédiatrie: la sécurité et l'efficacité de la metformine chez les enfants et les adolescents ont été évaluées dans une essai randomisé en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10-16 ans. La modification du taux de la glycémie à jeun a été de -2,4 mmol/l (-42,9 mg/dl) sous metformine par rapport à +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) sous placebo (p <0,001). Les taux d'HbA1c moyens étaient significativement plus bas sous metformine que sous placebo (7,5 vs. 8,6%, p <0,001). La metformine n'a exercé aucune influence négative sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets secondaires observés chez les enfants et adolescents étaient identiques à ceux constatés chez les adultes sous metformine.
• +L'étude prospective randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients en excès pondéral, le traitement par la metformine (après l'échec de mesures diététiques) a diminué le risque relatif de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%. Sous metformine, 29.8 événements/1000 années-patient ont été constatés, sous thérapie conventionnelle (principalement un régime seul), 43.3 événements/1000 années-patients, p= 0.002. Lors du traitement par des sulfonylurées ou l'insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport à la thérapie conventionnelle (40.1 événements/1000 années-patient). Comparée aux sulfonylurées ou à l'insuline, la metformine était donc plus efficace (p= 0.003). De plus, chez les diabétiques de type 2 en excès pondéral, sans cardiopathie symptomatique lors du diagnostic, le traitement par la metformine a diminué le risque relatif d'infarctus du myocarde (de 39%), d'infarctus du myocarde fatals (de 50%) et la mortalité globale (de 36%).
• +Pédiatrie:
• +La sécurité et l'efficacité de la metformine chez les enfants et les adolescents ont été évaluées dans un essai randomisé en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10-16 ans. La modification du taux de la glycémie à jeun a été de -2.4 mmol/l (-42.9 mg/dl) sous metformine par rapport à +1.2 mmol/l (+21.4 mg/dl) sous placebo (p <0.001). Les taux d'HbA1c moyens étaient significativement plus bas sous metformine que sous placebo (7.5 vs. 8.6%, p <0.001). La metformine n'a exercé aucune influence négative sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets secondaires observés chez les enfants et adolescents étaient identiques à ceux constatés chez les adultes sous metformine.
• -Après administration orale la metformine comprimés filmés, le Tmax de 2,5 h, l'absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.
• +Après administration orale de metformine comprimés filmés, le Tmax de 2.5 h, l'absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.
• -La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc de 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine ou le TFG. L'élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à près de 17,6 heures.
• +La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc environ 3.5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine ou le TFGe. L'élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6.5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à près de 17.6 heures.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• +Cinétique pour groupes particuliers de patients
• -En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ou le TFG, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination prolongée avec un risque d'accumulation.
• +En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ou au TFGe, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation.
• -Il n'y a pas des données pharmacocinétiques concernant les enfants et les adolescents.
• +Il n'y a pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et adolescents.
• -Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'application chez l'homme.
• -Toxicité de reproduction
• +Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'application chez l'homme.
• +Toxicité pour la reproduction
• -Tous les résultats de tests (test d'Ames, de mutation génétique, d'aberrations chromosomiques, micro-nucléique) ont montré que la metformine n'a pas d'effet mutagène ou clastogène.
• +Tous les résultats de tests (tests d'Ames, de mutation génétique, d'aberrations chromosomiques, micro-nucléique) ont montré que la metformine n'a pas d'effet mutagène ou clastogène.
• -Mars 2015.
• +Août 2017.