• -·acide acétique glacial
• -·acétate de sodium anhydre
• -·mannitol
• -·m-crésol (agent conservateur)
• -·eau pour injection
• +acide acétique glacial
• +acétate de sodium anhydre
• +mannitol
• +m-crésol (agent conservateur)
• +eau pour injection
• -·hypersensibilité des patients à Forsteo ou à l'un de ses excipients
• -·hypercalcémie avérée (pour éviter une aggravation éventuelle de l'hypercalcémie)
• -·insuffisance rénale grave
• -·grossesse, allaitement
• +hypersensibilité des patients à Forsteo ou à l'un de ses excipients
• +hypercalcémie avérée (pour éviter une aggravation éventuelle de l'hypercalcémie)
• +insuffisance rénale grave
• +grossesse, allaitement
• -·chez des patients souffrant d'autres maladies du métabolisme osseux à l'exception d'une ostéoporose primaire (y compris hyperparathyroïdisme et syndrome de Paget) et chez des patients présentant une élévation inexpliquée des taux de phosphatase alcaline.
• -·En cas d’antécédent de radiothérapie du squelette. Antécédent de radiothérapie du squelette par méthode conventionnelle ou par implant.
• -·Enfants et adolescents: Forsteo n'a pas été étudié chez l'enfant. Forsteo ne doit pas être utilisé chez des enfants ou de jeunes adultes dont les épiphyses ne sont pas soudées.
• -·chez des patients avec métastases osseuses ou tumeurs osseuses malignes, passées ou présentes.
• +chez des patients souffrant d'autres maladies du métabolisme osseux à l'exception d'une ostéoporose primaire (y compris hyperparathyroïdisme et syndrome de Paget) et chez des patients présentant une élévation inexpliquée des taux de phosphatase alcaline.
• +-En cas d’antécédent de radiothérapie du squelette. Antécédent de radiothérapie du squelette par méthode conventionnelle ou par implant.
• +-Enfants et adolescents: Forsteo n'a pas été étudié chez l'enfant. Forsteo ne doit pas être utilisé chez des enfants ou de jeunes adultes dont les épiphyses ne sont pas soudées.
• +chez des patients avec métastases osseuses ou tumeurs osseuses malignes, passées ou présentes.
• -Des études chez le rat ont montré une augmentation, dose-dépendante et dépendante de la durée du traitement, de l'incidence des ostéosarcomes (tumeurs osseuses malignes) (cf. «Données précliniques»).
• +Des études chez le rat ont montré une augmentation, dose-dépendante et dépendante de la durée du traitement, de l'incidence des ostéosarcomes (tumeurs osseuses malignes) (cf. "Données précliniques" ).
• -Les groupes de patients suivants ont un risque augmenté de développement d’ostéosarcomes et devraient donc être exclus d’un traitement avec Forsteo (cf. «Contre-indications»):
• -·patients souffrant de la maladie de Paget et patients ayant une augmentation inexpliquée des taux de phosphatase alcaline.
• -·enfants et adolescents
• -·patients ayant des antécédents de radiothérapie du squelette
• +Les groupes de patients suivants ont un risque augmenté de développement d’ostéosarcomes et devraient donc être exclus d’un traitement avec Forsteo (cf. "Contre-indications" ):
• +patients souffrant de la maladie de Paget et patients ayant une augmentation inexpliquée des taux de phosphatase alcaline.
• +enfants et adolescents
• +patients ayant des antécédents de radiothérapie du squelette
• -Les patients qui ont des troubles hypercalcémiques connus, comme une hyperparathyroïdisme primaire, ne doivent pas être traités par Forsteo (cf. «Contre-indications»).
• -Calcium urinaire: Forsteo augmente l'excrétion de calcium dans l'urine; la fréquence d'une hypercalciurie, dans les études cliniques, a toutefois été semblable entre les patients sous Forsteo à et ceux sous placebo (cf. «Pharmacologie clinique, pharmacodynamique chez l'homme»).
• +Les patients qui ont des troubles hypercalcémiques connus, comme une hyperparathyroïdisme primaire, ne doivent pas être traités par Forsteo (cf. "Contre-indications" ).
• +Calcium urinaire: Forsteo augmente l'excrétion de calcium dans l'urine; la fréquence d'une hypercalciurie, dans les études cliniques, a toutefois été semblable entre les patients sous Forsteo à et ceux sous placebo (cf. "Pharmacologie clinique, pharmacodynamique chez l'homme" ).
• -Des études chez le lapin ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu. On ignore si le tériparatide passe dans le lait maternel. On ne devrait pas utiliser Forsteo durant la grossesse ou l'allaitement.
• +Des études chez le lapin ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction (cf. "Données précliniques" ). Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu. On ignore si le tériparatide passe dans le lait maternel. On ne devrait pas utiliser Forsteo durant la grossesse ou l'allaitement.
• -Système Evénement indésirable Forsteo (n= 691) (%) Placebo (n= 691) (%)
• -Corps dans son ensemble Douleurs 21.3 20.5
• -Céphalées 7.5 7.4
• -Faiblesse 8.7 6.8
• -Douleurs de la nuque 3.0 2.7
• -Système cardio-vasculaire Hypertension 7.1 6.8
• -Angine de poitrine 2.5 1.6
• -Syncope 2.6 1.4
• -Appareil digestif Nausées 8.5 6.7
• -Constipation 5.4 4.5
• -Diarrhée 5.1 4.6
• -Dyspepsie 5.2 4.1
• -Vomissements 3.0 2.3
• -Troubles gastro-intestinaux 2.3 2.0
• -Maux de dents 2.0 1.3
• -Appareil locomoteur Arthralgie 10.1 8.4
• -Crampes aux jambes 2.6 1.3
• -Système nerveux Etourdissements 8.0 5.4
• -Dépression 4.1 2.7
• -Insomnie 4.3 3.6
• -Sensations vertigineuses 3.8 2.7
• -Appareil respiratoire Rhinite 9.6 8.8
• -Forte toux 6.4 5.5
• -Pharyngite 5.5 4.8
• -Dyspnée 3.6 2.6
• -Pneumonie 3.9 3.3
• -Peau et annexes Eruptions cutanées 4.9 4.5
• -Transpiration 2.2 1.7
• -Données de laboratoire Hyperuricémie 2.2 0.7
• +Système Evénement indésirable Forsteo(n= 691)(%) Placebo(n= 691)(%)
• +Corps dans son ensemble Douleurs 21.3 20.5
• +Céphalées 7.5 7.4
• +Faiblesse 8.7 6.8
• +Douleurs de la nuque 3.0 2.7
• +Système cardio-vasculaire Hypertension 7.1 6.8
• +Angine de poitrine 2.5 1.6
• +Syncope 2.6 1.4
• +Appareil digestif Nausées 8.5 6.7
• +Constipation 5.4 4.5
• +Diarrhée 5.1 4.6
• +Dyspepsie 5.2 4.1
• +Vomissements 3.0 2.3
• +Troubles gastro-intestinaux 2.3 2.0
• +Maux de dents 2.0 1.3
• +Appareil locomoteur Arthralgie 10.1 8.4
• +Crampes aux jambes 2.6 1.3
• +Système nerveux Etourdissements 8.0 5.4
• +Dépression 4.1 2.7
• +Insomnie 4.3 3.6
• +Sensations vertigineuses 3.8 2.7
• +Appareil respiratoire Rhinite 9.6 8.8
• +Forte toux 6.4 5.5
• +Pharyngite 5.5 4.8
• +Dyspnée 3.6 2.6
• +Pneumonie 3.9 3.3
• +Peau et annexes Eruptions cutanées 4.9 4.5
• +Transpiration 2.2 1.7
• +Données de laboratoire Hyperuricémie 2.2 0.7
• -Système Evénement indésirable Forsteo (n= 691) (%) Placebo (n = 691) (%)
• -Corps dans son ensemble Réactions au site d'injection 0.4 0.1
• +Système Evénement indésirable Forsteo(n= 691)(%) Placebo(n = 691)(%)
• +Corps dans son ensemble Réactions au site d'injection 0.4 0.1
• -Forsteo peut induire une légère augmentation de l'excrétion du calcium dans l'urine. Dans les essais cliniques, l'incidence d'une hypercalciurie n'était toutefois pas différente de celle observée chez les patients traités par le placebo (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Forsteo peut induire une légère augmentation de l'excrétion du calcium dans l'urine. Dans les essais cliniques, l'incidence d'une hypercalciurie n'était toutefois pas différente de celle observée chez les patients traités par le placebo (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Classification par organe Evénements indésirables
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Réactions allergiques possibles peu après injection: dyspnée aiguë, œdème bucco-facial, urticaires généralisées, douleurs thoraciques, anaphylaxie (<1/1000 patients traités)
• -Fréquents: réactions légères et passagères au site d'injection avec douleurs, enflures, érythèmes, hématomes locaux, démangeaisons et légers saignements au site d'injection
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypercalcémie >2,76 mmol/l (11 mg/dl) (<1/100 patients traités)
• +Classification par organe Evénements indésirables
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Réactions allergiques possibles
• + peu après injection: dyspnée
• + aiguë, œdème bucco-facial,
• + urticaires généralisées,
• + douleurs thoraciques,
• + anaphylaxie (<1/1000 patients
• + traités)
• +Fréquents: réactions légères et passagères au site d'injection
• +avec douleurs, enflures, érythèmes, hématomes locaux,
• +démangeaisons et légers saignements au site d'injection
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypercalcémie >2,76 mmol/l (11
• + mg/dl) (<1/100 patients traités)
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os Occasionnellement: myalgie, arthralgie.
• -Des crampes musculaires, par exemple dans les jambes ou le dos, ont fréquemment été rapportées (= 1 sur 100 et <1/10 patients traités), et se produisent parfois déjà peu de temps après la première injection. Des crampes sévères de la musculature du dos ont très rarement été rapportées (moins de 1 patient sur 10’000 traités).
• +Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os Occasionnellement: myalgie,
• + arthralgie.
• +Des crampes musculaires, par exemple dans les jambes ou le dos,
• +ont fréquemment été rapportées (= 1 sur 100 et <1/10 patients
• +traités), et se produisent parfois déjà peu de temps après la
• +première injection. Des crampes sévères de la musculature du
• +dos ont très rarement été rapportées (moins de 1 patient sur
• +10’000 traités).
• -Le programme clinique a compris des études chez l'homme et chez la femme ménopausée souffrant d'ostéoporose. Les femmes ont été traitées jusqu'à 24 mois pour évaluer l'efficacité sur des fractures vertébrales. Les hommes ont été traités jusqu'à 14 mois pour évaluer l'efficacité sur la densité minérale osseuse. Parmi les hommes et les femmes ayant participé aux études du traitement par tériparatide, 1930 personnes ont été observées systématiquement pendant 18 mois suivant la fin du traitement dans le cadre d'une étude de suivi.
• +Le programme clinique a compris des études chez l'homme et chez la femme ménopausée souffrant d'ostéoporose. Les femmes ont été traitées jusqu'à 24 mois pour évaluer l'efficacité sur des fractures vertébrales. Les hommes ont été traités jusqu'à 14 mois pour évaluer l'efficacité sur la densité minérale osseuse. Parmi les hommes et les femmes ayant participé aux études du traitement par tériparatide, 1930 personnes ont été observées systématiquement pendant 18 mois suivant la fin du traitement dans le cadre d'une étude de suivi.
• -Effets sur la densité minérale osseuse: Forsteo a rapidement augmenté la densité minérale osseuse des vertèbres lombaires. On a observé une augmentation significative au bout de 3 mois déjà, qui s'est poursuivie durant toute la durée du traitement. Après 19 mois d'un traitement d'une durée médiane de 19 mois, la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires a augmenté de 9% et dans la hanche de 4% par rapport au placebo (p <0.001). L'efficacité du tériparatide était indépendante de l'âge, du métabolisme physiologique osseux et de la densité minérale osseuse au début du traitement.
• +Effets sur la densité minérale osseuse: Forsteo a rapidement augmenté la densité minérale osseuse des vertèbres lombaires. On a observé une augmentation significative au bout de 3 mois déjà, qui s'est poursuivie durant toute la durée du traitement. Après 19 mois d'un traitement d'une durée médiane de 19 mois, la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires a augmenté de 9% et dans la hanche de 4% par rapport au placebo (p <0.001). L'efficacité du tériparatide était indépendante de l'âge, du métabolisme physiologique osseux et de la densité minérale osseuse au début du traitement.
• -Histologie des os: l'effet de Forsteo sur l'histologie de l'os a été étudié par biopsie sacro-iliaque chez 61 femmes post-ménopausées traitées jusqu'à 24 mois soit avec un placebo soit avec Forsteo quotidiennement à des doses de 20 ou 40 µg. L'augmentation de la densité minérale osseuse et de la résistance à la fracture atteinte grâce à Forsteo ne s'accompagne d'aucun indice d'une toxicité cellulaire ou d'un effet négatif sur l'architecture osseuse ou sur la minéralisation. Ces résultats sur des échantillons d'os humains correspondent à ceux obtenus lors d'études précliniques sur des primates.
• +Histologie des os: l'effet de Forsteo sur l'histologie de l'os a été étudié par biopsie sacro-iliaque chez 61 femmes post-ménopausées traitées jusqu'à 24 mois soit avec un placebo soit avec Forsteo quotidiennement à des doses de 20 ou 40 µg. L'augmentation de la densité minérale osseuse et de la résistance à la fracture atteinte grâce à Forsteo ne s'accompagne d'aucun indice d'une toxicité cellulaire ou d'un effet négatif sur l'architecture osseuse ou sur la minéralisation. Ces résultats sur des échantillons d'os humains correspondent à ceux obtenus lors d'études précliniques sur des primates.
• -Incidence des fractures vertébrales chez les femmes post-ménopausées
• - Placebo (N= 448) (%) Forsteo (N= 444) (%) Diminution du risque absolu (%) Diminution du risque relatif (%) par rapport au placebo Diminution du risque relatif (IC à 95%**) par rapport au placebo
• -Nouvelle fracture (≥1) 14.3 5.0* 9.3 65 0.35 (0.22, 0.55)
• -Fractures multiples (≥2) 4.9 1.1* 3.8 77 0.23 (0.09, 0.60)
• -Fracture moyennement grave ou grave (≥ 1) 9.4 0.9* 8.5 90 0.10 (0.04, 0.27)
• +Incidence des
• +fractures vertébrale
• +s chez les femmes
• +post-ménopausées
• + Placebo(N= 448)(%) Forsteo(N= 444)(%) Diminution durisque Diminution durisque Diminution durisque
• + absolu(%) relatif (%) par relatif(IC à 95%**)p
• + rapportau placebo ar rapport auplacebo
• +Nouvelle fracture 14.3 5.0* 9.3 65 0.35 (0.22, 0.55)
• +(≥1)
• +Fractures multiples 4.9 1.1* 3.8 77 0.23 (0.09, 0.60)
• +(≥2)
• +Fracture moyennement 9.4 0.9* 8.5 90 0.10 (0.04, 0.27)
• +grave ou grave (≥ 1)
• +
• -Après injection sous-cutanée (s.c.), Forsteo présente une biodisponibilité absolue de 95%. L'absorption et l'élimination s'effectuent rapidement. Après injection sous-cutanée d'une dose de 20 µg, le pic de concentration molaire de Forsteo dépasse brièvement la limite supérieure des valeurs de référence de la concentration de PTH endogène (65 pg/ml [7,0 pM]) pendant 30 minutes de 4 à 5 fois et chute en 3 heures à une concentration qui n'est plus détectable. La durée moyenne d'exposition systémique (PTH endogène plus Forsteo) sur 24 heures n'excède pas la limite supérieure des valeurs normales et se situe au-dessous des valeurs que l'on trouve chez les patients atteints d'une légère hyperparathyroïdisme.
• -Forsteo est éliminé par clairance hépatique et extra-hépatique (environ 62 l/h chez les femmes et 94 l/h chez les hommes). Le volume de distribution est voisin de 1,7 l/kg. La demi-vie de Forsteo est d'environ 1 heure après injection sous-cutanée, ce qui traduit le temps nécessaire à l'absorption à partir du site d'injection. Aucune étude de métabolisme ni d'élimination n'a été conduite avec Forsteo, toutefois le métabolisme périphérique de la parathormone semble être principalement hépatique et rénal.
• +Après injection sous-cutanée (s.c.), Forsteo présente une biodisponibilité absolue de 95%. L'absorption et l'élimination s'effectuent rapidement. Après injection sous-cutanée d'une dose de 20 µg, le pic de concentration molaire de Forsteo dépasse brièvement la limite supérieure des valeurs de référence de la concentration de PTH endogène (65 pg/ml [7,0 pM]) pendant 30 minutes de 4 à 5 fois et chute en 3 heures à une concentration qui n'est plus détectable. La durée moyenne d'exposition systémique (PTH endogène plus Forsteo) sur 24 heures n'excède pas la limite supérieure des valeurs normales et se situe au-dessous des valeurs que l'on trouve chez les patients atteints d'une légère hyperparathyroïdisme.
• +Forsteo est éliminé par clairance hépatique et extra-hépatique (environ 62 l/h chez les femmes et 94 l/h chez les hommes). Le volume de distribution est voisin de 1,7 l/kg. La demi-vie de Forsteo est d'environ 1 heure après injection sous-cutanée, ce qui traduit le temps nécessaire à l'absorption à partir du site d'injection. Aucune étude de métabolisme ni d'élimination n'a été conduite avec Forsteo, toutefois le métabolisme périphérique de la parathormone semble être principalement hépatique et rénal.
• -Aucune différence de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge des patients (de 31 à 85 ans). Aucune adaptation de la posologie en fonction de l'âge n'est nécessaire.
• +Aucune différence de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge des patients (de 31 à 85 ans). Aucune adaptation de la posologie en fonction de l'âge n'est nécessaire.
• -Ni l'innocuité, ni l'efficacité n'ont été étudiées chez des patients souffrant d'insuffisance hépatiques. Des données précliniques indiquent que Forsteo est métabolisé principalement dans les cellules de Kupffer. Il est donc peu probable que des maladies, dans lesquelles la fonction hépatocytaire est restreinte, aient un effet significatif sur l'exposition systémique à Forsteo (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Ni l'innocuité, ni l'efficacité n'ont été étudiées chez des patients souffrant d'insuffisance hépatiques. Des données précliniques indiquent que Forsteo est métabolisé principalement dans les cellules de Kupffer. Il est donc peu probable que des maladies, dans lesquelles la fonction hépatocytaire est restreinte, aient un effet significatif sur l'exposition systémique à Forsteo (cf. "Propriétés/Effets" ).
• -Des rats, traités pendant presque toute leur vie par des injections quotidiennes de tériparatide à raison de 5,30 et 75 µg/kg, ont présenté une augmentation fortement augmentée, en fonction de la dose, de la formation osseuse et une augmentation de l'incidence des cas d'ostéosarcomes (cf.«Mises en garde et précautions»). Des ostéosarcomes, tumeurs osseuses malignes rares chez les rats, ont été observés chez des rats mâles et femelles avec toutes les doses. Les ostéosarcomes ne sont apparus chez les rats qu'en relation avec une croissance osseuse fortement augmentée. Le tériparatide n'a pas augmenté l'incidence d’ autres types de tumeurs malignes chez le rat.
• -Une seconde étude de carcinogénicité a montré que l'apparition d'ostéosarcomes dépendait de la dose et de la durée de traitement. Des rats femelles au squelette mature, ayant reçu pendant 6 ou 20 mois des doses journalières de tériparatide de 5 mg/kg, n'ont pas développé d'ostéosarcome. Ce niveau de dosage sans effet observé (no-observed-effect-level [NOEL]) en termes de néoplasies osseuses correspond, sur la base de l'AUC, à une exposition systémique trois fois plus élevée que celle des femmes post-ménopausées et des hommes à qui on administre une dose de 20 µg (env. 0.3 µg/kg) sur la base de l'AUC.
• -Bien que la pertinence de ces résultats chez l’être humain ne soit pas connue, on n'a toutefois pas observé d'ostéosarcome, ni au cours des essais cliniques, ni durant la période d'observation qui a suivi le traitement. Aucune tumeur osseuse n'a été observée chez des guenons ovariectomisées traitées pendant 18 mois ni pendant une période de suivi de 3 ans après la fin du traitement. Aucune augmentation du risque d'ostéosarcome ne peut être associée à une élévation chronique du taux sanguin de PTH telle qu'elle se manifeste cliniquement en cas d'hyperparathyroïdisme primaire ou secondaire.
• +Des rats, traités pendant presque toute leur vie par des injections quotidiennes de tériparatide à raison de 5,30 et 75 µg/kg, ont présenté une augmentation fortement augmentée, en fonction de la dose, de la formation osseuse et une augmentation de l'incidence des cas d'ostéosarcomes (cf. "Mises en garde et précautions" ). Des ostéosarcomes, tumeurs osseuses malignes rares chez les rats, ont été observés chez des rats mâles et femelles avec toutes les doses. Les ostéosarcomes ne sont apparus chez les rats qu'en relation avec une croissance osseuse fortement augmentée. Le tériparatide n'a pas augmenté l'incidence d’ autres types de tumeurs malignes chez le rat.
• +Une seconde étude de carcinogénicité a montré que l'apparition d'ostéosarcomes dépendait de la dose et de la durée de traitement. Des rats femelles au squelette mature, ayant reçu pendant 6 ou 20 mois des doses journalières de tériparatide de 5 mg/kg, n'ont pas développé d'ostéosarcome. Ce niveau de dosage sans effet observé (no-observed-effect-level [NOEL]) en termes de néoplasies osseuses correspond, sur la base de l'AUC, à une exposition systémique trois fois plus élevée que celle des femmes post-ménopausées et des hommes à qui on administre une dose de 20 µg (env. 0.3 µg/kg) sur la base de l'AUC.
• +Bien que la pertinence de ces résultats chez l’être humain ne soit pas connue, on n'a toutefois pas observé d'ostéosarcome, ni au cours des essais cliniques, ni durant la période d'observation qui a suivi le traitement. Aucune tumeur osseuse n'a été observée chez des guenons ovariectomisées traitées pendant 18 mois ni pendant une période de suivi de 3 ans après la fin du traitement. Aucune augmentation du risque d'ostéosarcome ne peut être associée à une élévation chronique du taux sanguin de PTH telle qu'elle se manifeste cliniquement en cas d'hyperparathyroïdisme primaire ou secondaire.
• -Forsteo solution injectable cartouche (stylo prérempli) de 2.4 ml: 1 [B]
• +Forsteo solution injectable cartouche (stylo prérempli) de 2.4 ml: 1 [B]