• -Chaque comprimé d'ARCOXIA 30 mg contient:
• +Chaque comprimé d'ARCOXIA 30 mg contient:
• -Hydrogénophosphate de calcium (anhydre), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (2 mg contenant au maximum 0,23 mg de sodium) et stéarate de magnésium.
• +Hydrogénophosphate de calcium (anhydre), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (2 mg contenant au maximum 0,23 mg de sodium) et stéarate de magnésium.
• -Lactose monohydraté 1,4 mg, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétate de glycérol, indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172) et cire de carnauba.
• -Chaque comprimé d'ARCOXIA 60 mg contient:
• +Lactose monohydraté 1,4 mg, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétate de glycérol, indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172) et cire de carnauba.
• +Chaque comprimé d'ARCOXIA 60 mg contient:
• -Hydrogénophosphate de calcium (anhydre), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (4 mg contenant au maximum 0,47 mg de sodium) et stéarate de magnésium.
• +Hydrogénophosphate de calcium (anhydre), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (4 mg contenant au maximum 0,47 mg de sodium) et stéarate de magnésium.
• -Lactose monohydraté 2,8 mg, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétate de glycérol, indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172) et cire de carnauba.
• +Lactose monohydraté 2,8 mg, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétate de glycérol, indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172) et cire de carnauba.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés.
• +Comprimés pelliculés contenant 30 mg ou 60 mg d'étoricoxib.
• -La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit s'appuyer sur l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaque patient (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit s'appuyer sur l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaque patient (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -En raison de l'augmentation possible des risques cardiovasculaires du traitement par ARCOXIA avec la dose et la durée de traitement, ARCOXIA doit être utilisé à la dose minimale efficace pendant la période la plus courte possible. La nécessité et l'efficacité du traitement devront être évaluées régulièrement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En raison de l'augmentation possible des risques cardiovasculaires du traitement par ARCOXIA avec la dose et la durée de traitement, ARCOXIA doit être utilisé à la dose minimale efficace pendant la période la plus courte possible. La nécessité et l'efficacité du traitement devront être évaluées régulièrement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients, lorsque le soulagement des symptômes est insuffisant, une augmentation de la dose à 60 mg une fois par jour peut améliorer l'efficacité. En l'absence d'amélioration du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques devront être envisagées.
• +La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients, lorsque le soulagement des symptômes est insuffisant, une augmentation de la dose à 60 mg une fois par jour peut améliorer l'efficacité. En l'absence d'amélioration du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques devront être envisagées.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), la dose journalière de 60 mg ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), la dose doit être réduite; une dose de 60 mg un jour sur deux ne doit pas être dépassée; l'administration de 30 mg par jour peut également être envisagée. On ne dispose pas d'expériences cliniques ni de données pharmacocinétiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9) (voir «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), la dose journalière de 60 mg ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), la dose doit être réduite; une dose de 60 mg un jour sur deux ne doit pas être dépassée; l'administration de 30 mg par jour peut également être envisagée. On ne dispose pas d'expériences cliniques ni de données pharmacocinétiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9) (voir "Pharmacocinétique" et "Mises en garde et précautions" ).
• -·en cas d'hypersensibilité à l'étoricoxib ou à l'un des excipients selon la composition;
• -·chez les patients chez lesquels des bronchospasmes, une rhinite aiguë, une congestion nasale, un œdème angioneurotique, de l'urticaire ou des réactions allergiques surviennent après la prise d'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris des inhibiteurs de la COX-2 (cyclooxygénase 2);
• -·au cours de la grossesse et de la période d'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»);
• -·en cas d'ulcères gastriques et/ou duodénaux actifs ou saignements gastro-intestinaux actifs;
• -·en cas de maladies intestinales inflammatoires (telles que maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
• -·en cas de troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose hépatique et ascite) (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh ≥10);
• -·en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30ml/min);
• -·en cas d'insuffisance cardiaque modérée à sévère (classes NYHA II à IV);
• -·en cas de cardiopathie coronarienne connue, de maladie cérébrovasculaire, d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou traitement des douleurs postopératoires chez des patients ayant récemment subi un pontage coronarien (ou recours à la circulation extra-corporelle) ou une angioplastie;
• -·chez les patients souffrant d'hypertension chez lesquels la pression artérielle est durablement supérieure à 140/90 mmHg et n'est pas suffisamment contrôlée;
• -·chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans.
• +en cas d'hypersensibilité à l'étoricoxib ou à l'un des excipients selon la composition;
• +chez les patients chez lesquels des bronchospasmes, une rhinite aiguë, une congestion nasale, un œdème angioneurotique, de l'urticaire ou des réactions allergiques surviennent après la prise d'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris des inhibiteurs de la COX-2 (cyclooxygénase 2);
• +au cours de la grossesse et de la période d'allaitement (cf. "Grossesse/Allaitement" );
• +en cas d'ulcères gastriques et/ou duodénaux actifs ou saignements gastro-intestinaux actifs;
• +en cas de maladies intestinales inflammatoires (telles que maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
• +en cas de troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose hépatique et ascite) (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh ≥10);
• +en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30ml/min);
• +en cas d'insuffisance cardiaque modérée à sévère (classes NYHA II à IV);
• +en cas de cardiopathie coronarienne connue, de maladie cérébrovasculaire, d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou traitement des douleurs postopératoires chez des patients ayant récemment subi un pontage coronarien (ou recours à la circulation extra-corporelle) ou une angioplastie;
• +chez les patients souffrant d'hypertension chez lesquels la pression artérielle est durablement supérieure à 140/90 mmHg et n'est pas suffisamment contrôlée;
• +chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans.
• -Comme avec d'autres inhibiteurs de la synthèse de prostaglandines, des cas de rétention hydrique, d'œdèmes et d'hypertension ont été observés chez certains patients traités par ARCOXIA. La possibilité d'apparition d'une rétention hydrique, d'œdèmes et d'une hypertension doit être prise en compte lors d'une utilisation de l'étoricoxib chez des patients présentant déjà des œdèmes, une hypertension ou une insuffisance cardiaque. Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), y compris l'étoricoxib, peuvent être associés avec le développement ou la réapparition d'une insuffisance cardiaque congestive (voir «Propriétés/Effets, Sécurité»). L'étoricoxib, surtout aux doses élevées, est associé à un risque d'hypertension plus élevé et à une hypertension plus sévère que d'autres AINS et inhibiteurs de la COX-2. Par conséquent, on surveillera spécialement la pression artérielle au cours du traitement par étoricoxib. Si la pression artérielle augmente fortement, un changement de traitement sera envisagé.
• +Comme avec d'autres inhibiteurs de la synthèse de prostaglandines, des cas de rétention hydrique, d'œdèmes et d'hypertension ont été observés chez certains patients traités par ARCOXIA. La possibilité d'apparition d'une rétention hydrique, d'œdèmes et d'une hypertension doit être prise en compte lors d'une utilisation de l'étoricoxib chez des patients présentant déjà des œdèmes, une hypertension ou une insuffisance cardiaque. Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), y compris l'étoricoxib, peuvent être associés avec le développement ou la réapparition d'une insuffisance cardiaque congestive (voir "Propriétés/Effets, Sécurité" ). L'étoricoxib, surtout aux doses élevées, est associé à un risque d'hypertension plus élevé et à une hypertension plus sévère que d'autres AINS et inhibiteurs de la COX-2. Par conséquent, on surveillera spécialement la pression artérielle au cours du traitement par étoricoxib. Si la pression artérielle augmente fortement, un changement de traitement sera envisagé.
• -Chez environ 1% des patients traités pendant une période allant jusqu'à un an par étoricoxib 30 mg, 60 mg ou 90 mg par jour dans le cadre d'études cliniques, une augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) a été observée (d'environ ≥3 fois la valeur normale supérieure).
• +Chez environ 1% des patients traités pendant une période allant jusqu'à un an par étoricoxib 30 mg, 60 mg ou 90 mg par jour dans le cadre d'études cliniques, une augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) a été observée (d'environ ≥3 fois la valeur normale supérieure).
• -Après la commercialisation, des réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, incluant la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ont été rapportées dans de très rares cas en association avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (voir «Effets indésirables»). Ces événements graves peuvent se produire sans signes avant-coureurs. Il semble que le risque d'apparition de tels effets indésirables soit le plus élevé au début du traitement: dans la majorité des cas ils sont survenus au cours du premier mois de traitement. De graves réactions d'hypersensibilité (telles qu'anaphylaxie et angio-œdème) ont été rapportées chez des patients sous étoricoxib (voir «Effets indésirables»). Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. L'administration d'étoricoxib doit être interrompue dès les premières manifestations d'une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.
• +Après la commercialisation, des réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, incluant la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ont été rapportées dans de très rares cas en association avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (voir "Effets indésirables" ). Ces événements graves peuvent se produire sans signes avant-coureurs. Il semble que le risque d'apparition de tels effets indésirables soit le plus élevé au début du traitement: dans la majorité des cas ils sont survenus au cours du premier mois de traitement. De graves réactions d'hypersensibilité (telles qu'anaphylaxie et angio-œdème) ont été rapportées chez des patients sous étoricoxib (voir "Effets indésirables" ). Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. L'administration d'étoricoxib doit être interrompue dès les premières manifestations d'une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.
• -Comme d'autres médicaments agissant sur la COX-2, l'étoricoxib n'est pas recommandé chez les femmes envisageant une grossesse (voir «Grossesse/Allaitement» et «Propriétés/Effets»).
• +Comme d'autres médicaments agissant sur la COX-2, l'étoricoxib n'est pas recommandé chez les femmes envisageant une grossesse (voir "Grossesse/Allaitement" et "Propriétés/Effets" ).
• -La quantité de lactose contenue dans chaque comprimé pelliculé (moins de 3 mg) est vraisemblablement trop faible pour déclencher des symptômes spécifiques d'une intolérance au lactose.
• +La quantité de lactose contenue dans chaque comprimé pelliculé (moins de 3 mg) est vraisemblablement trop faible pour déclencher des symptômes spécifiques d'une intolérance au lactose.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Kétoconazole: le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré à raison de 400 mg une fois par jour pendant 11 jours à des volontaires sains n'a pas eu d'effet cliniquement important sur les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de 60 mg d'étoricoxib (augmentation de 43% de l'ASC).
• +Kétoconazole: le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré à raison de 400 mg une fois par jour pendant 11 jours à des volontaires sains n'a pas eu d'effet cliniquement important sur les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de 60 mg d'étoricoxib (augmentation de 43% de l'ASC).
• -Méthotrexate: deux études ont évalué les effets de 60, 90 ou 120 mg d'étoricoxib administré une fois par jour pendant sept jours chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant des doses de méthotrexate de 7,5 à 20 mg une fois par semaine. L'étoricoxib aux doses de 60 mg et 90 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du méthotrexate ou sur la clairance rénale. Dans une étude, l'étoricoxib à la dose de 120 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques de méthotrexate, ni sur la clairance rénale alors que dans une autre étude, l'étoricoxib à la dose de 120 mg a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques du méthotrexate de 28% et a diminué la clairance rénale du méthotrexate de 13%. Une surveillance adéquate de la toxicité du méthotrexate est recommandée lorsque l'étoricoxib et le méthotrexate sont administrés de façon concomitante.
• -Contraceptifs oraux: l'étoricoxib 60 mg, administré pendant 21 jours avec un contraceptif oral contenant 35 µg d'éthinyl-estradiol (EE) et 0,5 à 1 mg de noréthindrone, a augmenté l'ASC0–24hr à l'état d'équilibre de l'EE de 37%. L'étoricoxib 120 mg administré avec le même contraceptif oral, de manière concomitante, ou avec un intervalle de 12 heures, a augmenté l'ASC0–24hr à l'état d'équilibre de l'EE de 50 à 60%. Cette augmentation de la concentration d'EE doit être prise en compte lors du choix d'un contraceptif oral approprié, en cas de traitement par l'étoricoxib. L'exposition plus importante à l'EE peut augmenter l'incidence d'événements indésirables associés aux contraceptifs oraux (par exemple, événements thromboemboliques veineux chez les patientes à risque).
• -Traitement Hormonal Substitutif (THS): l'administration d'étoricoxib 120 mg et d'un traitement hormonal substitutif avec des œstrogènes conjugués (Premarin™ 0,625 mg, un médicament commercialisé aux Etats-Unis) pendant 28 jours a augmenté la moyenne de l'ASC0–24 hr à l'état d'équilibre de l'estrone non conjugué (41%), du composé équin (76%), et du 17-β-estradiol (22%). L'effet des doses recommandées d'étoricoxib (30 et 60 mg) n'a pas été étudié au long cours. Les effets d'étoricoxib 120 mg sur l'exposition (ASC0–24hr) de ces composés oestrogéniques de Premarin ont représenté moins de la moitié de ceux observés lors d'une augmentation de la dose de Premarin seule de 0,625 mg à 1,25 mg. La conséquence clinique de ces augmentations est inconnue, et des doses supérieures de Premarin n'ont pas été étudiées en association avec l'étoricoxib. Ces augmentations de la concentration en œstrogènes doivent être prises en considération lors du choix d'un traitement hormonal de la ménopause en cas de traitement par l'étoricoxib, car l'augmentation de l'exposition aux œstrogènes pourrait accroître le risque d'effets indésirables associés au THS.
• +Méthotrexate: deux études ont évalué les effets de 60, 90 ou 120 mg d'étoricoxib administré une fois par jour pendant sept jours chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant des doses de méthotrexate de 7,5 à 20 mg une fois par semaine. L'étoricoxib aux doses de 60 mg et 90 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du méthotrexate ou sur la clairance rénale. Dans une étude, l'étoricoxib à la dose de 120 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques de méthotrexate, ni sur la clairance rénale alors que dans une autre étude, l'étoricoxib à la dose de 120 mg a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques du méthotrexate de 28% et a diminué la clairance rénale du méthotrexate de 13%. Une surveillance adéquate de la toxicité du méthotrexate est recommandée lorsque l'étoricoxib et le méthotrexate sont administrés de façon concomitante.
• +Contraceptifs oraux: l'étoricoxib 60 mg, administré pendant 21 jours avec un contraceptif oral contenant 35 µg d'éthinyl-estradiol (EE) et 0,5 à 1 mg de noréthindrone, a augmenté l'ASC0–24hr à l'état d'équilibre de l'EE de 37%. L'étoricoxib 120 mg administré avec le même contraceptif oral, de manière concomitante, ou avec un intervalle de 12 heures, a augmenté l'ASC0–24hr à l'état d'équilibre de l'EE de 50 à 60%. Cette augmentation de la concentration d'EE doit être prise en compte lors du choix d'un contraceptif oral approprié, en cas de traitement par l'étoricoxib. L'exposition plus importante à l'EE peut augmenter l'incidence d'événements indésirables associés aux contraceptifs oraux (par exemple, événements thromboemboliques veineux chez les patientes à risque).
• +Traitement Hormonal Substitutif (THS): l'administration d'étoricoxib 120 mg et d'un traitement hormonal substitutif avec des œstrogènes conjugués (Premarin™ 0,625 mg, un médicament commercialisé aux Etats-Unis) pendant 28 jours a augmenté la moyenne de l'ASC0–24 hr à l'état d'équilibre de l'estrone non conjugué (41%), du composé équin (76%), et du 17-β-estradiol (22%). L'effet des doses recommandées d'étoricoxib (30 et 60 mg) n'a pas été étudié au long cours. Les effets d'étoricoxib 120 mg sur l'exposition (ASC0–24hr) de ces composés oestrogéniques de Premarin ont représenté moins de la moitié de ceux observés lors d'une augmentation de la dose de Premarin seule de 0,625 mg à 1,25 mg. La conséquence clinique de ces augmentations est inconnue, et des doses supérieures de Premarin n'ont pas été étudiées en association avec l'étoricoxib. Ces augmentations de la concentration en œstrogènes doivent être prises en considération lors du choix d'un traitement hormonal de la ménopause en cas de traitement par l'étoricoxib, car l'augmentation de l'exposition aux œstrogènes pourrait accroître le risque d'effets indésirables associés au THS.
• -Digoxine: l'étoricoxib 120 mg administré une fois par jour pendant 10 jours à des volontaires sains n'a pas modifié l'ASC0–24 h à l'état d'équilibre, ni l'élimination rénale de la digoxine. Une augmentation de la Cmax de la digoxine (environ 33%) a été observée. Cette augmentation n'est généralement pas importante pour la plupart des patients. Cependant, les patients ayant des facteurs de risque favorisant la toxicité de la digoxine seront surveillés pour cette raison lorsque l'étoricoxib et la digoxine sont administrés de façon concomitante.
• +Digoxine: l'étoricoxib 120 mg administré une fois par jour pendant 10 jours à des volontaires sains n'a pas modifié l'ASC0–24 h à l'état d'équilibre, ni l'élimination rénale de la digoxine. Une augmentation de la Cmax de la digoxine (environ 33%) a été observée. Cette augmentation n'est généralement pas importante pour la plupart des patients. Cependant, les patients ayant des facteurs de risque favorisant la toxicité de la digoxine seront surveillés pour cette raison lorsque l'étoricoxib et la digoxine sont administrés de façon concomitante.
• -Sur la base d'études in vitro, une inhibition des cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 par l'étoricoxib n'est pas attendue. Dans une étude effectuée chez des sujets sains, l'administration quotidienne d'étoricoxib 120 mg n'a pas entraîné d'altération de l'activité hépatique du CYP3A4 évaluée par le test respiratoire à l'érythromycine.
• +Sur la base d'études in vitro, une inhibition des cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 par l'étoricoxib n'est pas attendue. Dans une étude effectuée chez des sujets sains, l'administration quotidienne d'étoricoxib 120 mg n'a pas entraîné d'altération de l'activité hépatique du CYP3A4 évaluée par le test respiratoire à l'érythromycine.
• -Anticoagulants oraux: chez des sujets stabilisés traités au long cours par la warfarine, l'administration de 120 mg/jour d'étoricoxib s'est accompagnée d'une augmentation d'environ 13% du temps de Quick exprimé en INR. Par conséquent, le temps de Quick exprimé en INR des patients recevant des anticoagulants oraux sera étroitement surveillé, particulièrement pendant les tout premiers jours suivant l'instauration du traitement par l'étoricoxib ou lors d'un changement de posologie.
• +Anticoagulants oraux: chez des sujets stabilisés traités au long cours par la warfarine, l'administration de 120 mg/jour d'étoricoxib s'est accompagnée d'une augmentation d'environ 13% du temps de Quick exprimé en INR. Par conséquent, le temps de Quick exprimé en INR des patients recevant des anticoagulants oraux sera étroitement surveillé, particulièrement pendant les tout premiers jours suivant l'instauration du traitement par l'étoricoxib ou lors d'un changement de posologie.
• -Acide acétylsalicylique: dans une étude chez des sujets sains, à l'état d'équilibre, l'administration de 120 mg d'étoricoxib par jour n'a pas eu d'effet sur l'activité antiplaquettaire de l'acide acétylsalicylique (81 mg une fois par jour). L'étoricoxib peut être administré en même temps que l'acide acétylsalicylique aux doses utilisées en prévention cardiovasculaire (faibles doses d'acide acétylsalicylique). Cependant, l'administration concomitante de faibles doses d'acide acétylsalicylique et d'étoricoxib peut entraîner une fréquence accrue d'ulcérations gastro-intestinales ou d'autres complications, comparée à l'utilisation d'étoricoxib seul. L'administration concomitante d'étoricoxib et de doses d'acide acétylsalicylique supérieures à celles utilisées en prévention cardiovasculaire ou avec d'autres AINS est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Acide acétylsalicylique: dans une étude chez des sujets sains, à l'état d'équilibre, l'administration de 120 mg d'étoricoxib par jour n'a pas eu d'effet sur l'activité antiplaquettaire de l'acide acétylsalicylique (81 mg une fois par jour). L'étoricoxib peut être administré en même temps que l'acide acétylsalicylique aux doses utilisées en prévention cardiovasculaire (faibles doses d'acide acétylsalicylique). Cependant, l'administration concomitante de faibles doses d'acide acétylsalicylique et d'étoricoxib peut entraîner une fréquence accrue d'ulcérations gastro-intestinales ou d'autres complications, comparée à l'utilisation d'étoricoxib seul. L'administration concomitante d'étoricoxib et de doses d'acide acétylsalicylique supérieures à celles utilisées en prévention cardiovasculaire ou avec d'autres AINS est déconseillée (voir "Mises en garde et précautions" et "Propriétés/Effets" ).
• -·Exposer le fœtus aux risques suivants:
• -·toxicité cardio-pulmonaire (avec rétrécissement prématuré/fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
• -·atteintes rénales allant jusqu'à l'insuffisance rénale et l'oligohydramnios.
• -·Exposer la mère et l'enfant aux risques suivants:
• -·allongement potentiel du temps de saignement, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant intervenir même après administration de doses très faibles;
• -·inhibition des contractions utérines retardant ou allongeant l'accouchement.
• -L'utilisation d'étoricoxib durant la grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Si une femme tombe enceinte pendant le traitement, la prise d'étoricoxib doit être arrêtée.
• +-Exposer le fœtus aux risques suivants:
• +toxicité cardio-pulmonaire (avec rétrécissement prématuré/fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
• +atteintes rénales allant jusqu'à l'insuffisance rénale et l'oligohydramnios.
• +-Exposer la mère et l'enfant aux risques suivants:
• +allongement potentiel du temps de saignement, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant intervenir même après administration de doses très faibles;
• +inhibition des contractions utérines retardant ou allongeant l'accouchement.
• +L'utilisation d'étoricoxib durant la grossesse est contre-indiquée (voir "Contre-indications" ). Si une femme tombe enceinte pendant le traitement, la prise d'étoricoxib doit être arrêtée.
• -Dans un programme d'études sur la sécurité cardiovasculaire, avec les données cumulées de trois études contrôlées ayant évalué des critères cliniques, 17'412 patients atteints d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont été traités à l'étoricoxib (60 ou 90 mg) pendant une durée moyenne de 18 mois. Les données de sécurité de ce programme sont présentées sous «Propriétés/Effets».
• -Les événements indésirables suivants de l'étoricoxib ont été rapportés après la commercialisation ou avec une incidence supérieure à celle sous placebo dans le programme d'études MEDAL et dans les études cliniques sur l'administration d'étoricoxib 30 mg, 60 mg ou 90 mg pendant une période allant jusqu'à 12 semaines, chez des patients atteints d'arthrose, de polyarthrite rhumatoïde, de lombalgie chronique ou de spondylarthrite ankylosante. Les effets indésirables sont classés en fonction du système de classe d'organes du MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: («Très fréquents» [≥1/10], «fréquents» [≥1/100 à <1/10], «occasionnels» [≥1/1000 à <1/100], «rares» [≥1/10'000 à <1/1000], «très rares» [<1/10'000], «fréquence inconnue [ne peut être estimée sur la base des données disponibles]).
• +Dans un programme d'études sur la sécurité cardiovasculaire, avec les données cumulées de trois études contrôlées ayant évalué des critères cliniques, 17'412 patients atteints d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont été traités à l'étoricoxib (60 ou 90 mg) pendant une durée moyenne de 18 mois. Les données de sécurité de ce programme sont présentées sous "Propriétés/Effets" .
• +Les événements indésirables suivants de l'étoricoxib ont été rapportés après la commercialisation ou avec une incidence supérieure à celle sous placebo dans le programme d'études MEDAL et dans les études cliniques sur l'administration d'étoricoxib 30 mg, 60 mg ou 90 mg pendant une période allant jusqu'à 12 semaines, chez des patients atteints d'arthrose, de polyarthrite rhumatoïde, de lombalgie chronique ou de spondylarthrite ankylosante. Les effets indésirables sont classés en fonction du système de classe d'organes du MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: ( "Très fréquents" [≥1/10], "fréquents" [≥1/100 à <1/10], "occasionnels" [≥1/1000 à <1/100], "rares" [≥1/10'000 à <1/1000], "très rares" [<1/10'000], "fréquence inconnue [ne peut être estimée sur la base des données disponibles]).
• -* Dans le cadre de l’analyse d’études cliniques à long terme contrôlées contre placebo et témoin actif, des inhibiteurs sélectifs de COX-2 ont été associés à un risque accru d’événements thrombotiques artériels graves, y compris l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral. Sur la base des données disponibles, il est peu probable que l’augmentation absolue du risque d’un tel événement soit supérieure à 1% par an (occasionnels).
• +* Dans le cadre de l’analyse d’études cliniques à long terme contrôlées contre placebo et témoin actif, des inhibiteurs sélectifs de COX-2 ont été associés à un risque accru d’événements thrombotiques artériels graves, y compris l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral. Sur la base des données disponibles, il est peu probable que l’augmentation absolue du risque d’un tel événement soit supérieure à 1% par an (occasionnels).
• -Très rares: insuffisance rénale, y compris défaillance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: insuffisance rénale, y compris défaillance rénale (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques d'étoricoxib allant jusqu'à 500 mg et de doses multiples allant jusqu'à 150 mg par jour pendant 21 jours n'a pas entraîné d'effets toxiques significatifs. Des cas de surdosage aigu ont été rapportés, qui n'ont cependant pas été associés à des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont correspondu au profil de sécurité de l'étoricoxib (par exemple effets gastro-intestinaux et rénaux).
• +Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques d'étoricoxib allant jusqu'à 500 mg et de doses multiples allant jusqu'à 150 mg par jour pendant 21 jours n'a pas entraîné d'effets toxiques significatifs. Des cas de surdosage aigu ont été rapportés, qui n'ont cependant pas été associés à des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont correspondu au profil de sécurité de l'étoricoxib (par exemple effets gastro-intestinaux et rénaux).
• -Au cours des études de pharmacologie clinique, ARCOXIA a entraîné une inhibition dose-dépendante de la COX-2, sans inhibition de la COX-1, à des doses allant jusqu'à 150 mg par jour. L'étoricoxib n'a pas inhibé la synthèse des prostaglandines gastriques et n'a pas eu d'effet sur la fonction plaquettaire.
• +Au cours des études de pharmacologie clinique, ARCOXIA a entraîné une inhibition dose-dépendante de la COX-2, sans inhibition de la COX-1, à des doses allant jusqu'à 150 mg par jour. L'étoricoxib n'a pas inhibé la synthèse des prostaglandines gastriques et n'a pas eu d'effet sur la fonction plaquettaire.
• -Chez des patients atteints d'arthrose, l'étoricoxib a permis des améliorations significatives en ce qui concerne l'évaluation des douleurs, les inflammations et la mobilité. Deux études randomisées allant jusqu'à 52 semaines ont été effectuées en double aveugle auprès d'un millier de patients souffrant d'arthrose de la hanche ou du genou; l'arthrose de la main a été examinée également chez 21% des patients. Dans les deux études, l'étoricoxib 60 mg une fois par jour a fait preuve d'une efficacité supérieure au placebo sur 12 semaines. En comparaison avec le naproxène 500 mg deux fois par jour, l'efficacité a été similaire sur une période d'observation de 52 semaines.
• -Dans 4 autres études avec 913 patients, l'étoricoxib 30 mg une fois par jour a été plus efficace qu'un placebo pendant les 12 premières semaines de traitement (selon les mêmes critères d'évaluation que dans les études mentionnées ci-dessus). Dans deux de ces études, l'étoricoxib 30 mg une fois par jour a été comparable à l'ibuprofène 2400 mg par jour (800 mg trois fois par jour) sur 12 semaines. Dans les deux autres, il a été comparable au célécoxib 200 mg une fois par jour sur 12 et sur 26 semaines.
• +Chez des patients atteints d'arthrose, l'étoricoxib a permis des améliorations significatives en ce qui concerne l'évaluation des douleurs, les inflammations et la mobilité. Deux études randomisées allant jusqu'à 52 semaines ont été effectuées en double aveugle auprès d'un millier de patients souffrant d'arthrose de la hanche ou du genou; l'arthrose de la main a été examinée également chez 21% des patients. Dans les deux études, l'étoricoxib 60 mg une fois par jour a fait preuve d'une efficacité supérieure au placebo sur 12 semaines. En comparaison avec le naproxène 500 mg deux fois par jour, l'efficacité a été similaire sur une période d'observation de 52 semaines.
• +Dans 4 autres études avec 913 patients, l'étoricoxib 30 mg une fois par jour a été plus efficace qu'un placebo pendant les 12 premières semaines de traitement (selon les mêmes critères d'évaluation que dans les études mentionnées ci-dessus). Dans deux de ces études, l'étoricoxib 30 mg une fois par jour a été comparable à l'ibuprofène 2400 mg par jour (800 mg trois fois par jour) sur 12 semaines. Dans les deux autres, il a été comparable au célécoxib 200 mg une fois par jour sur 12 et sur 26 semaines.
• -L'étude MEDAL était une étude ayant comme critère d'évaluation le suivi de la sécurité CV, menée chez 17'804 patients atteints d'arthrose et 5'700 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), traités par l'étoricoxib 60 mg (arthrose) ou 90 mg (arthrose et PR), ou le diclofénac 150 mg par jour sur une période moyenne de 20,3 mois (maximum 42,3 mois, médiane 21,3 mois). Dans cette étude à grande-échelle, seuls les événements indésirables graves et les arrêts de traitement pour événements indésirables étaient rapportés.
• -Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro-intestinale de l'étoricoxib à celle du diclofénac. L'étude EDGE a inclus 7111 patients atteints d'arthrose traités par une dose de 90 mg par jour d'étoricoxib (1,5 à 3 fois la dose recommandée dans l'arthrose) ou 150 mg par jour de diclofénac pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum 16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4086 patients atteints de PR traités par l'étoricoxib 90 mg/jour ou par le diclofénac 150 mg/jour pendant une période moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois, médiane 24 mois).
• +L'étude MEDAL était une étude ayant comme critère d'évaluation le suivi de la sécurité CV, menée chez 17'804 patients atteints d'arthrose et 5'700 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), traités par l'étoricoxib 60 mg (arthrose) ou 90 mg (arthrose et PR), ou le diclofénac 150 mg par jour sur une période moyenne de 20,3 mois (maximum 42,3 mois, médiane 21,3 mois). Dans cette étude à grande-échelle, seuls les événements indésirables graves et les arrêts de traitement pour événements indésirables étaient rapportés.
• +Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro-intestinale de l'étoricoxib à celle du diclofénac. L'étude EDGE a inclus 7111 patients atteints d'arthrose traités par une dose de 90 mg par jour d'étoricoxib (1,5 à 3 fois la dose recommandée dans l'arthrose) ou 150 mg par jour de diclofénac pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum 16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4086 patients atteints de PR traités par l'étoricoxib 90 mg/jour ou par le diclofénac 150 mg/jour pendant une période moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois, médiane 24 mois).
• -Le taux d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés (comprenant les événements indésirables cardiaques, vasculaires cérébraux et vasculaires périphériques) a été comparable entre l'étoricoxib et le diclofénac; les données sont résumées dans le tableau ci-après. Il n'y a eu aucune différence statistiquement significative concernant les taux d'événements thrombotiques entre l'étoricoxib et le diclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris les différentes catégories de patients en fonction du risque cardiovasculaire initial. Le risque relatif d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés a été similaire entre l'étoricoxib 60 mg ou 90 mg et le diclofénac 150 mg pris séparément.
• +Le taux d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés (comprenant les événements indésirables cardiaques, vasculaires cérébraux et vasculaires périphériques) a été comparable entre l'étoricoxib et le diclofénac; les données sont résumées dans le tableau ci-après. Il n'y a eu aucune différence statistiquement significative concernant les taux d'événements thrombotiques entre l'étoricoxib et le diclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris les différentes catégories de patients en fonction du risque cardiovasculaire initial. Le risque relatif d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés a été similaire entre l'étoricoxib 60 mg ou 90 mg et le diclofénac 150 mg pris séparément.
• - Etoricoxib (n= 16 819) 25 836 patient-années Diclofenac (n= 16 483) 24 766 patient-années Comparaison entre traitements
• -Taux¹ (IC à 95%) Taux¹ (IC à 95%) Risque relatif (IC à 95%)
• -Evénements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés
• -Per-protocole 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11)
• -En intention de traiter 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19)
• + Etoricoxib(n= 16 Diclofenac(n= 16 Comparaison entre
• + 819)25 836 patient-an 483)24 766 patient-an traitements
• + nées nées
• +Taux¹(IC à 95%) Taux¹(IC à 95%) Risque relatif(IC à
• + 95%)
• +Evénements indésirables graves
• +cardiovasculaires thrombotiques
• +confirmés
• +Per-protocole 1,24(1,11; 1,38) 1,30(1,17; 1,45) 0,95(0,81; 1,11)
• +En intention de traiter 1,25(1,14; 1,36) 1,19(1,08; 1,30) 1,05(0,93; 1,19)
• -Per-protocole 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10)
• -En intention de traiter 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17)
• -Evénements vasculaires cérébraux confirmés
• -Per-protocole 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46)
• -En intention de traiter 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44)
• -Evénements vasculaires cérébraux confirmés
• -Per-protocole 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35)
• -En intention de traiter 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44)
• +Per-protocole 0,71(0,61; 0,82) 0,78(0,68; 0,90) 0,90(0,74; 1,10)
• +En intention de traiter 0,69(0,61; 0,78) 0,70(0,62; 0,79) 0,99(0,84; 1,17)
• +Evénements vasculaires
• +cérébraux confirmés
• +Per-protocole 0,34(0,28; 0,42) 0,32(0,25; 0,40) 1,08(0,80; 1,46)
• +En intention de traiter 0,33(0,28; 0,39) 0,29(0,24; 0,35) 1,12(0,87; 1,44)
• +Evénements vasculaires
• +cérébraux confirmés
• +Per-protocole 0,20(0,15; 0,27) 0,22(0,17; 0,29) 0,92(0,63; 1,35)
• +En intention de traiter 0,24(0,20; 0,30) 0,23(0,18; 0,28) 1,08(0,81; 1,44)
• + 
• +
• -Environ 50% des patients inclus dans l'étude MEDAL avaient un antécédent d'hypertension artérielle à l'inclusion. Au cours de l'étude, l'incidence des arrêts de traitement en raison d'événements indésirables dus à une hypertension artérielle a été statistiquement significativement plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac. L'incidence des événements indésirables dus à une insuffisance cardiaque congestive (arrêts de traitement et événements graves) a été similaire avec l'étoricoxib 60 mg comparée au diclofénac 150 mg mais a été supérieure avec l'étoricoxib 90 mg comparée au diclofénac 150 mg (statistiquement significative pour l'étoricoxib 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg dans le groupe de patients atteints d'arthrose de MEDAL). L'incidence des événements indésirables dus à une insuffisance cardiaque congestive confirmée (événements graves et ayant entraîné une hospitalisation ou une consultation dans un service d'urgence) n'a pas été significativement plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac 150 mg, et cet effet était dose-dépendant. L'incidence des arrêts de traitement en raison d'événements indésirables dus à un œdème a été plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac 150 mg et cet effet était dose-dépendant (statistiquement significatif pour l'étoricoxib 90 mg mais pas pour l'étoricoxib 60 mg).
• +Environ 50% des patients inclus dans l'étude MEDAL avaient un antécédent d'hypertension artérielle à l'inclusion. Au cours de l'étude, l'incidence des arrêts de traitement en raison d'événements indésirables dus à une hypertension artérielle a été statistiquement significativement plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac. L'incidence des événements indésirables dus à une insuffisance cardiaque congestive (arrêts de traitement et événements graves) a été similaire avec l'étoricoxib 60 mg comparée au diclofénac 150 mg mais a été supérieure avec l'étoricoxib 90 mg comparée au diclofénac 150 mg (statistiquement significative pour l'étoricoxib 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg dans le groupe de patients atteints d'arthrose de MEDAL). L'incidence des événements indésirables dus à une insuffisance cardiaque congestive confirmée (événements graves et ayant entraîné une hospitalisation ou une consultation dans un service d'urgence) n'a pas été significativement plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac 150 mg, et cet effet était dose-dépendant. L'incidence des arrêts de traitement en raison d'événements indésirables dus à un œdème a été plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac 150 mg et cet effet était dose-dépendant (statistiquement significatif pour l'étoricoxib 90 mg mais pas pour l'étoricoxib 60 mg).
• -Dans les études individuelles du Programme MEDAL, concernant l'étoricoxib (60 mg ou 90 mg), l'incidence absolue d'arrêts de traitement dans chaque groupe de traitement était au plus de 2,6% pour l'hypertension artérielle, 1,9% pour l'œdème et 1,1% pour l'insuffisance cardiaque congestive, avec des taux d'arrêts de traitement plus élevés avec l'étoricoxib 90 mg qu'avec l'étoricoxib 60 mg.
• +Dans les études individuelles du Programme MEDAL, concernant l'étoricoxib (60 mg ou 90 mg), l'incidence absolue d'arrêts de traitement dans chaque groupe de traitement était au plus de 2,6% pour l'hypertension artérielle, 1,9% pour l'œdème et 1,1% pour l'insuffisance cardiaque congestive, avec des taux d'arrêts de traitement plus élevés avec l'étoricoxib 90 mg qu'avec l'étoricoxib 60 mg.
• -Un taux significativement plus faible d'arrêts de traitement pour événement clinique indésirable gastro-intestinal (par exemple, dyspepsie, douleurs abdominales, ulcère) a été observé avec l'étoricoxib comparé au diclofénac dans chacune des études individuelles composant le Programme MEDAL. Les taux d'arrêts de traitement en raison d'événements indésirables gastro-intestinaux pour 100 patient-années sur la période totale de l'étude ont été les suivants: 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour le diclofénac dans l'étude MEDAL; 9,12 pour l'étoricoxib et 12,28 pour le diclofénac dans l'étude EDGE; et 3,71 pour l'étoricoxib et 4,81 pour le diclofénac dans l'étude EDGE II.
• +Un taux significativement plus faible d'arrêts de traitement pour événement clinique indésirable gastro-intestinal (par exemple, dyspepsie, douleurs abdominales, ulcère) a été observé avec l'étoricoxib comparé au diclofénac dans chacune des études individuelles composant le Programme MEDAL. Les taux d'arrêts de traitement en raison d'événements indésirables gastro-intestinaux pour 100 patient-années sur la période totale de l'étude ont été les suivants: 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour le diclofénac dans l'étude MEDAL; 9,12 pour l'étoricoxib et 12,28 pour le diclofénac dans l'étude EDGE; et 3,71 pour l'étoricoxib et 4,81 pour le diclofénac dans l'étude EDGE II.
• -En ce qui concerne les arrêts de traitement en raison d'événements indésirables hépatiques, l'étoricoxib a été associé à un taux statistiquement significativement plus faible que le diclofénac. Dans le Programme MEDAL poolé, 0,3% des patients sous étoricoxib et 2,7% des patients sous diclofénac ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables hépatiques. Le taux pour 100 patient-années a été de 0,22 pour l'étoricoxib et de 1,84 pour le diclofénac (valeur de p <0,001 pour l'étoricoxib versus le diclofénac). Cependant, la plupart des événements indésirables hépatiques dans le Programme MEDAL n'étaient pas graves.
• +En ce qui concerne les arrêts de traitement en raison d'événements indésirables hépatiques, l'étoricoxib a été associé à un taux statistiquement significativement plus faible que le diclofénac. Dans le Programme MEDAL poolé, 0,3% des patients sous étoricoxib et 2,7% des patients sous diclofénac ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables hépatiques. Le taux pour 100 patient-années a été de 0,22 pour l'étoricoxib et de 1,84 pour le diclofénac (valeur de p <0,001 pour l'étoricoxib versus le diclofénac). Cependant, la plupart des événements indésirables hépatiques dans le Programme MEDAL n'étaient pas graves.
• -Dans les études cliniques, à l'exception des études du Programme MEDAL, environ 3100 patients ont été traités par l'étoricoxib à une posologie ≥60 mg par jour, pendant 12 semaines ou plus. Aucune différence notable n'a été observée dans l'incidence des événements cardiovasculaires thrombotiques graves confirmés entre les patients recevant de l'étoricoxib à une posologie ≥60 mg, un placebo, ou des AINS autres que le naproxène. Cependant, l'incidence de ces événements a été plus élevée chez les patients recevant l'étoricoxib que chez ceux recevant le naproxène 500 mg deux fois par jour. La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une conséquence clinique chez des patients ayant un risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et par conséquent possiblement endothéliale) sans altérer le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.
• +Dans les études cliniques, à l'exception des études du Programme MEDAL, environ 3100 patients ont été traités par l'étoricoxib à une posologie ≥60 mg par jour, pendant 12 semaines ou plus. Aucune différence notable n'a été observée dans l'incidence des événements cardiovasculaires thrombotiques graves confirmés entre les patients recevant de l'étoricoxib à une posologie ≥60 mg, un placebo, ou des AINS autres que le naproxène. Cependant, l'incidence de ces événements a été plus élevée chez les patients recevant l'étoricoxib que chez ceux recevant le naproxène 500 mg deux fois par jour. La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une conséquence clinique chez des patients ayant un risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et par conséquent possiblement endothéliale) sans altérer le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.
• -Au cours de deux études endoscopiques en double aveugle d'une durée de 12 semaines, l'incidence cumulée des ulcères gastro-duodénaux a été significativement plus faible chez les patients traités par étoricoxib 120 mg une fois par jour que chez les patients traités soit par naproxène 500 mg deux fois par jour, soit par ibuprofène 800 mg trois fois par jour. L'incidence des ulcères a été plus élevée sous étoricoxib que sous placebo.
• +Au cours de deux études endoscopiques en double aveugle d'une durée de 12 semaines, l'incidence cumulée des ulcères gastro-duodénaux a été significativement plus faible chez les patients traités par étoricoxib 120 mg une fois par jour que chez les patients traités soit par naproxène 500 mg deux fois par jour, soit par ibuprofène 800 mg trois fois par jour. L'incidence des ulcères a été plus élevée sous étoricoxib que sous placebo.
• -Une étude randomisée, en double-aveugle, contre placebo, en groupes parallèles, a évalué les effets d'un traitement de 15 jours d'étoricoxib (90 mg), de célécoxib (200 mg 2 fois/jour), de naproxène (500 mg 2 fois/jour) et d'un placebo sur l'excrétion urinaire du sodium, la pression artérielle, ainsi que sur d'autres paramètres de la fonction rénale. Cette étude a été faite chez des sujets de 60 à 85 ans, placés sous un régime apportant 200mEq/jour de sodium. L'étoricoxib, le célécoxib, et le naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion urinaire du sodium pendant les 2 semaines de traitement. Une augmentation de la pression artérielle systolique a été observée avec tous les comparateurs actifs par rapport au placebo; cependant l'étoricoxib a été associé à une augmentation statistiquement significative le 14ème jour par rapport au célécoxib et au naproxène (variation moyenne de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur initiale: étoricoxib 7,7mmHg, célécoxib 2,4mmHg, naproxène 3,6mmHg).
• +Une étude randomisée, en double-aveugle, contre placebo, en groupes parallèles, a évalué les effets d'un traitement de 15 jours d'étoricoxib (90 mg), de célécoxib (200 mg 2 fois/jour), de naproxène (500 mg 2 fois/jour) et d'un placebo sur l'excrétion urinaire du sodium, la pression artérielle, ainsi que sur d'autres paramètres de la fonction rénale. Cette étude a été faite chez des sujets de 60 à 85 ans, placés sous un régime apportant 200mEq/jour de sodium. L'étoricoxib, le célécoxib, et le naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion urinaire du sodium pendant les 2 semaines de traitement. Une augmentation de la pression artérielle systolique a été observée avec tous les comparateurs actifs par rapport au placebo; cependant l'étoricoxib a été associé à une augmentation statistiquement significative le 14ème jour par rapport au célécoxib et au naproxène (variation moyenne de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur initiale: étoricoxib 7,7mmHg, célécoxib 2,4mmHg, naproxène 3,6mmHg).
• -L'étoricoxib administré par voie orale est bien absorbé. La biodisponibilité orale moyenne est d'environ 100%. Après administration à jeun d'une dose quotidienne de 120 mg jusqu'à l'obtention de l'état stationnaire chez l'adulte, le pic de concentration plasmatique (moyenne géométrique de Cmax=3,6µg/ml) a été observé au bout d'une heure environ (Tmax). La moyenne géométrique de l'aire sous la courbe (ASC0–24 h) a été de 37,8µg × h/ml. L'étoricoxib a une pharmacocinétique linéaire à toutes les doses thérapeutiques utilisées.
• -Un repas standardisé n'a pas eu d'effet significatif sur le degré d'absorption d'une dose de 120 mg d'étoricoxib. Dans les études cliniques, l'étoricoxib a été administré indépendamment de l'ingestion de nourriture.
• +L'étoricoxib administré par voie orale est bien absorbé. La biodisponibilité orale moyenne est d'environ 100%. Après administration à jeun d'une dose quotidienne de 120 mg jusqu'à l'obtention de l'état stationnaire chez l'adulte, le pic de concentration plasmatique (moyenne géométrique de Cmax=3,6µg/ml) a été observé au bout d'une heure environ (Tmax). La moyenne géométrique de l'aire sous la courbe (ASC0–24 h) a été de 37,8µg × h/ml. L'étoricoxib a une pharmacocinétique linéaire à toutes les doses thérapeutiques utilisées.
• +Un repas standardisé n'a pas eu d'effet significatif sur le degré d'absorption d'une dose de 120 mg d'étoricoxib. Dans les études cliniques, l'étoricoxib a été administré indépendamment de l'ingestion de nourriture.
• -Après administration d'une dose unique intraveineuse radiomarquée de 25 mg d'étoricoxib à des sujets sains, 70% de la radioactivité a été retrouvée dans l'urine et 20% dans les selles, principalement sous forme de métabolites. Moins de 2% ont été retrouvés sous forme inchangée.
• -L'élimination de l'étoricoxib s'effectue presque exclusivement par excrétion rénale après métabolisme. Les concentrations d'étoricoxib à l'état stationnaire sont atteintes au bout de sept jours lors d'une administration de 120 mg une fois par jour, avec un rapport d'accumulation approximatif de 2, ce qui correspond à une demi-vie d'accumulation d'environ 22 heures. La clairance plasmatique estimée est d'environ 50ml/min après l'administration intraveineuse d'une dose de 25 mg.
• +Après administration d'une dose unique intraveineuse radiomarquée de 25 mg d'étoricoxib à des sujets sains, 70% de la radioactivité a été retrouvée dans l'urine et 20% dans les selles, principalement sous forme de métabolites. Moins de 2% ont été retrouvés sous forme inchangée.
• +L'élimination de l'étoricoxib s'effectue presque exclusivement par excrétion rénale après métabolisme. Les concentrations d'étoricoxib à l'état stationnaire sont atteintes au bout de sept jours lors d'une administration de 120 mg une fois par jour, avec un rapport d'accumulation approximatif de 2, ce qui correspond à une demi-vie d'accumulation d'environ 22 heures. La clairance plasmatique estimée est d'environ 50ml/min après l'administration intraveineuse d'une dose de 25 mg.
• -Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6) qui ont reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour ont présenté une ASC moyenne supérieure de 16% environ à celle des sujets sains ayant reçu le même traitement. Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) qui ont reçu 60 mg d'étoricoxib un jour sur deux ont présenté une ASC moyenne similaire à celle trouvée chez des sujets sains ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour; la dose de 30 mg d'étoricoxib n'a pas été étudiée chez ce groupe de patients. On ne dispose pas de données d'études cliniques ou pharmacocinétiques sur les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6) qui ont reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour ont présenté une ASC moyenne supérieure de 16% environ à celle des sujets sains ayant reçu le même traitement. Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) qui ont reçu 60 mg d'étoricoxib un jour sur deux ont présenté une ASC moyenne similaire à celle trouvée chez des sujets sains ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour; la dose de 30 mg d'étoricoxib n'a pas été étudiée chez ce groupe de patients. On ne dispose pas de données d'études cliniques ou pharmacocinétiques sur les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9) (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -La pharmacocinétique d'une dose unique de 120 mg d'étoricoxib chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée (Clcrea entre 30 et 50ml/min/1,73 m²) à sévère (Clcrea <30ml/min/1,73 m²) et chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale traitée par hémodialyse n'a pas été significativement différente de celle observée chez les sujets sains. La contribution de l'hémodialyse à l'élimination a été négligeable (clairance sous dialyse: d'environ 50ml/min) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique d'une dose unique de 120 mg d'étoricoxib chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée (Clcrea entre 30 et 50ml/min/1,73 m²) à sévère (Clcrea <30ml/min/1,73 m²) et chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale traitée par hémodialyse n'a pas été significativement différente de celle observée chez les sujets sains. La contribution de l'hémodialyse à l'élimination a été négligeable (clairance sous dialyse: d'environ 50ml/min) (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Dans une étude pharmacocinétique (n=16) auprès d'adolescents de 12 à 17 ans, la pharmacocinétique observée chez des adolescents de 40 à 60kg ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour et chez des adolescents de >60kg ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour a été comparable à la pharmacocinétique observée chez l'adulte ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour. La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'étoricoxib n'ont pas été examinées chez les patients pédiatriques (voir «Posologie/Mode d'emploi, Enfants et adolescents»).
• +Dans une étude pharmacocinétique (n=16) auprès d'adolescents de 12 à 17 ans, la pharmacocinétique observée chez des adolescents de 40 à 60kg ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour et chez des adolescents de >60kg ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour a été comparable à la pharmacocinétique observée chez l'adulte ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour. La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'étoricoxib n'ont pas été examinées chez les patients pédiatriques (voir "Posologie/Mode d'emploi, Enfants et adolescents" ).
• -Les études précliniques n'ont révélé aucune propriété génotoxique ou mutagène de l'étoricoxib. L'étoricoxib ne s'est pas révélé carcinogène chez la souris. Des rats ont développé des adénomes hépatocellulaires et folliculaires thyroïdiens à des doses supérieures à 6 fois la dose thérapeutique quotidienne chez l'homme (90 mg) – sur la base d'une exposition systémique – pendant environ 2 ans. Ces types de tumeurs sont une conséquence spécifique à l'espèce, due à l'induction des enzymes hépatiques du CYP chez le rat. Ces résultats sont en accord avec les observations faites pour d'autres agents actifs associés à une telle induction. L'étoricoxib n'a pas entraîné d'induction des enzymes hépatiques du CYP chez l'homme.
• +Les études précliniques n'ont révélé aucune propriété génotoxique ou mutagène de l'étoricoxib. L'étoricoxib ne s'est pas révélé carcinogène chez la souris. Des rats ont développé des adénomes hépatocellulaires et folliculaires thyroïdiens à des doses supérieures à 6 fois la dose thérapeutique quotidienne chez l'homme (90 mg) – sur la base d'une exposition systémique – pendant environ 2 ans. Ces types de tumeurs sont une conséquence spécifique à l'espèce, due à l'induction des enzymes hépatiques du CYP chez le rat. Ces résultats sont en accord avec les observations faites pour d'autres agents actifs associés à une telle induction. L'étoricoxib n'a pas entraîné d'induction des enzymes hépatiques du CYP chez l'homme.
• -L'étoricoxib n'a pas été tératogène dans les études de reproduction effectuées chez le rat à 15 mg/kg/jour (ce qui représente environ 1,5 fois la dose quotidienne chez l'homme [90 mg] sur la base d'une exposition systémique). Chez le lapin, une augmentation des malformations cardiovasculaires liée au traitement a été observée pour des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose thérapeutique quotidienne chez l'homme (90 mg). Cependant, aucune malformation fœtale externe ou du squelette liée au traitement n'a été observée. Chez le rat et le lapin, il y a eu une augmentation liée à la dose des pertes embryonnaires après la nidation pour des expositions supérieures ou égales à 1,5 fois l'exposition chez l'homme (voir «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
• +L'étoricoxib n'a pas été tératogène dans les études de reproduction effectuées chez le rat à 15 mg/kg/jour (ce qui représente environ 1,5 fois la dose quotidienne chez l'homme [90 mg] sur la base d'une exposition systémique). Chez le lapin, une augmentation des malformations cardiovasculaires liée au traitement a été observée pour des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose thérapeutique quotidienne chez l'homme (90 mg). Cependant, aucune malformation fœtale externe ou du squelette liée au traitement n'a été observée. Chez le rat et le lapin, il y a eu une augmentation liée à la dose des pertes embryonnaires après la nidation pour des expositions supérieures ou égales à 1,5 fois l'exposition chez l'homme (voir "Contre-indications" et "Grossesse/Allaitement" ).
• -ARCOXIA ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +ARCOXIA ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -ARCOXIA 30 mg: 28 comprimés pelliculés [B]
• -ARCOXIA 60 mg: 7 et 28 comprimés pelliculés [B]
• +ARCOXIA 30 mg: 28 comprimés pelliculés [B]
• +ARCOXIA 60 mg: 7 et 28 comprimés pelliculés [B]