• -Principe actif : Frovatriptanum ut frovatriptani succinas monohydricum
• -Excipients : Excipiens pro compresso obducto
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimé filmé rond, biconvexe, blanc avec portant sur un côté la mention „M“ et sur l’autre „2,5“. Chaque comprimé filmé contient 2,5 mg de frovatriptan.
• -
• +Principes actifs
• +Frovatriptanum (ut frovatriptani succinas monohydricus)
• +Excipients
• +Lactosum 100 mg, cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica (E 551), carboxymethylamylum natricum A, magnesii stearas, titanii dioxidum (E 171), hypromellosum (E 464), macrogolum 3000, triacetinum (E 1518).
• +1 comprimé pelliculé contient 0,2-0,3 mg de sodium.
• +
• +
• -Traitement aigu des crises migraineuses avec ou sans aura.
• +Traitement aigu des crises de migraine avec ou sans aura.
• -Le frovatriptan doit être administré le plus tôt possible après l'apparition de céphalées migraineuses mais reste également efficace lors d’une prise à un stade ultérieur. Ne pas utiliser le frovatriptan à titre prophylactique. Prendre les comprimés filmés avec suffisamment d'eau, sans les croquer.
• -Si le patient ne répond pas à la première dose de frovatriptan, une deuxième dose ne sera pas administrée pour la même crise migraineuse, car aucun bénéfice n’a été démontré dans un tel cas.
• -Le frovatriptan peut être à nouveau administré pour une crise migraineuse ultérieure.
• +Le frovatriptan doit être pris le plus rapidement possible après l’apparition d’une crise de migraine, mais il est également efficace en cas de prise à un moment ultérieur. Le frovatriptan ne doit pas être utilisé en prophylaxie. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante d’eau.
• +Si un patient n’est pas soulagé après la première dose de frovatriptan, il ne doit pas prendre une deuxième dose pour la même crise de migraine, car aucun bénéfice n’a été démontré dans un tel cas.
• +Le frovatriptan peut être réutilisé pour les crises de migraine suivantes.
• -Si les symptômes de la migraine réapparaissent après une amélioration initiale, une deuxième dose peut être prise, à condition de respecter un intervalle d'au moins 2 heures entre les deux doses. La dose journalière totale ne doit pas dépasser 5 mg par jour.
• -Instructions spéciales pour le dosage:
• +Si la migraine survient à nouveau après avoir été soulagée initialement, il est possible de prendre une deuxième dose à condition qu’au moins 2 heures se soient écoulées depuis la première dose. La dose journalière totale ne doit pas dépasser 5 mg par jour.
• +Instructions posologiques particulières
• -Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de frovatriptan chez l’enfant et l’adolescent. En conséquence, l’utilisation n’est pas recommandée dans cette classe d’âge.
• -Patients âgés (de plus de 65 ans)
• -Seules des données limitées sont disponibles concernant l’utilisation de frovatriptan chez les patients âgés de plus de 65 ans. En conséquence, l’utilisation n’est pas recommandée dans cette classe d’âge.
• -Troubles de la fonction rénale
• -Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale (voir „Pharmacocinétique“).
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés (voir „Pharmacocinétique“). Le frovatriptan est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir „Contre-indications“).
• +Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation du frovatriptan chez les enfants et les adolescents. Son utilisation n’est donc pas recommandée pour cette tranche d’âge.
• +Patients âgés (plus de 65 ans)
• +Les données sur l’utilisation du frovatriptan chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées. Son utilisation n’est donc pas recommandée chez ce groupe de patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés (voir «Pharmacocinétique»). Le frovatriptan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• -- Hypersensibilité au frovatriptan ou à l'un des excipients.
• -- Patients avec antécédents d'infarctus du myocarde, cardiomyopathie ischémique, vasospasme coronarien (par ex. angor de Prinzmetal), pathologie vasculaire périphérique, patients présentant des symptômes ou signes de pathologie cardiaque ischémique.
• -- Hypertension modérée ou sévère, hypertension bénigne non contrôlée.
• -- Antécédents d'accident vasculaire cérébral (apoplexie) ou antécédents d'accident ischémique transitoire (AIT).
• -- Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• -- Administration concomitante de frovatriptan et d'ergotamine ou de dérivés de l'ergotamine (y compris le méthysergide), ou d'autres agonistes des récepteurs à la 5-hydroxytryptamine (5-HT1).
• +-Hypersensibilité au frovatriptan ou à l’un des excipients selon la rubrique «Composition».
• +-Patients avec des antécédents connus d’infarctus du myocarde, de cardiopathie ischémique, de vasospasme coronarien (par ex. angor de Prinzmetal), de maladie vasculaire périphérique; patients présentant des symptômes ou des signes de cardiopathie ischémique.
• +-Hypertension modérée à sévère, hypertension légère non contrôlée.
• +-Antécédents d’accident vasculaire cérébral (apoplexie) ou antécédents d’accident ischémique transitoire (AIT).
• +-Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +-Administration simultanée de frovatriptan et d’ergotamine ou de dérivés de l’ergotamine (y compris le méthysergide) ou d’autres agonistes des récepteurs 5-hydroxytryptamine (5-HT1).
• -Le frovatriptan ne doit être utilisé qu'après avoir établi un diagnostic certain de migraine.
• -Le frovatriptan n'est pas indiqué dans le traitement des migraines hémiplégiques, basilaires ou ophtalmoplégiques.
• -Comme avec les autres traitements de la crise migraineuse, avant de traiter les céphalées des patients sans diagnostic antérieur de migraine ou des patients migraineux présentant des symptômes atypiques, il est nécessaire d'exclure d'autres pathologies neurologiques potentiellement graves. Il faut noter que les migraineux peuvent présenter un risque accru de survenue de certains événements vasculaires cérébraux (par ex. AVC ou AIT).
• -Comme les autres triptans, le frovatriptan ne doit être administré qu’avec prudence aux patients qui présentent une épilepsie ou des lésions cérébrales structurelles qui abaissent leur seuil de convulsions.
• -La sécurité d’emploi et l'efficacité du frovatriptan administré au cours de la phase d'aura, avant le début de la céphalée migraineuse, n’ont pas encore été attestées.
• -Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5-HT1, le frovatriptan ne doit pas être administré aux patients ayant des facteurs de risque de cardiopathie coronarienne, y compris les gros fumeurs ou les patients utilisant un traitement de substitution à base de nicotine, sans un bilan cardiovasculaire préalable (voir „Contre-indications“). Une attention particulière doit être portée aux femmes ménopausées et aux hommes de plus de 40 ans présentant ces facteurs de risque. Cependant, un bilan cardiovasculaire peut ne pas identifier tous les patients présentant une maladie cardiovasculaire. Dans de très rares cas, des effets indésirables cardiaques graves sont survenus également chez des patients sans maladie cardiovasculaire sous-jacente lors de la prise d'agonistes des récepteurs 5-HT1.
• -Après l’administration de frovatriptan, des symptômes transitoires peuvent survenir comprenant des douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression pouvant être intense et pouvant s'étendre au niveau de la gorge (voir „Effets indésirables“). Si la symptomatologie évoque une ischémie cardiaque, des doses supplémentaires de frovatriptan ne seront pas administrées et des examens supplémentaires devront être réalisés.
• -En cas de prise simultanée de triptans et d'autres médicaments à action sérotoninergique, il se peut qu'en de rares cas, survienne un syndrome sérotoninergique qui est un effet indésirable potentiellement mortel. Le syndrome sérotoninergique se caractérise par différentes associations de symptômes qui, typiquement, peuvent être l'hyperréflexie, les tremblements, la myoclonie, les altérations mentales comme l'agitation, la peur, les hallucinations, l'irritabilité jusqu'au délirium et au coma, ainsi que la tachycardie, les variations de la tension arrtérielle, l'hyperthermie, les nausées, les vomissements, la diarrhée. Le syndrome sérotoninergique peut survenir lorsque deux ou plusieurs médicaments à action sérotoninergique sont pris simultanément ou si on augmente leur dose (cf. "Interactions").
• -Respecter un délai de 24 heures après la prise de frovatriptan avant d’administrer un produit à base d'ergotamine. Respecter un délai d'au moins 24 heures après l’administration d'un produit à base d'ergotamine avant la prise de frovatriptan (voir „Contre-indications“ et „Interactions“).
• -En cas de prise trop fréquente (prise répétée pendant plusieurs jours consécutifs, ce qui ne correspond pas à une prise conformément aux recommandations), le principe actif peut s’accumuler et provoquer une fréquence accrue d’effets indésirables. De plus, l'utilisation excessive de médicaments antimigraineux peut entraîner l'apparition de céphalées chroniques quotidiennes nécessitant une interruption du traitement
• -La dose recommandée de frovatriptan ne doit pas être dépassée.
• -Les patients présentant des maladies héréditaires rares comme galactosémie, syndrome congénital par manque de lactase ou intolérance au glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -La fréquence des effets indésirables de frovatriptan peut être augmentée par l'association de frovatriptan à des préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• -(voir „Interactions“).
• +Le frovatriptan ne doit être utilisé qu’après avoir établi un diagnostic certain de migraine.
• +Le frovatriptan n’est pas destiné au traitement des migraines hémiplégiques, basilaires ou ophtalmoplégiques.
• +Comme pour les autres traitements des crises de migraine, avant de traiter les céphalées des patients sans diagnostic préalable de migraine ou des patients migraineux présentant des symptômes atypiques, il est nécessaire d’exclure toute autre maladie neurologique potentiellement grave. Il est à noter que les patients migraineux présentent un risque accru de développer certaines maladies cérébrovasculaires (par ex. apoplexie ou AIT).
• +Tout comme les autres triptans, le frovatriptan doit être administré avec précaution aux patients ayant des antécédents d’épilepsie ou de lésions cérébrales structurelles susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif.
• +La sécurité et l’efficacité du frovatriptan en cas d’utilisation pendant une phase d’aura, avant l’apparition de la phase de céphalée migraineuse, n’ont pas encore été confirmées.
• +Comme pour les autres agonistes des récepteurs 5-HT1, le frovatriptan ne doit pas être administré aux patients présentant des facteurs de risque de coronaropathie, y compris aux patients qui fument beaucoup ou qui suivent une thérapie de substitution à base de nicotine sans avoir passé un examen cardiovasculaire préalable (voir «Contre-indications»). Une attention particulière doit être accordée aux femmes ménopausées et aux hommes de plus de 40 ans qui présentent ces facteurs de risque. Il est possible que tous les patients souffrant de maladie cardiovasculaire ne soient pas identifiés avec les examens cardiovasculaires. Dans de très rares cas, une prise d’agonistes des récepteurs 5-HT1 par des patients sans maladie cardiovasculaire sous-jacente a également provoqué des effets secondaires cardiaques graves.
• +L’administration de frovatriptan peut être associée à des symptômes passagers, tels que des douleurs et une sensation d’oppression dans la poitrine, qui peuvent être intenses et éventuellement rayonner jusque dans la gorge (voir «Effets indésirables»). Si ces symptômes évoquent une ischémie cardiaque, aucune autre dose de frovatriptan ne doit être administrée et des examens supplémentaires doivent être réalisés.
• +Dans de rares cas, la prise simultanée de triptans et d’autres médicaments à effet sérotoninergique peut entraîner un syndrome sérotoninergique, un effet indésirable potentiellement mortel. Le syndrome sérotoninergique se caractérise par différentes combinaisons de symptômes distincts pouvant généralement inclure: hyperréflexie, tremblements, myoclonie, altérations mentales telles qu’agitation, anxiété, hallucinations, irritabilité pouvant aller jusqu’au délire et au coma, tachycardie, fluctuations de la pression artérielle, hyperthermie, nausées, vomissements, diarrhée. Le syndrome sérotoninergique peut survenir lorsque au moins deux médicaments à effet sérotoninergique sont pris simultanément, ou si la dose de ces médicaments est augmentée (voir la rubrique «Interactions»). Après administration de frovatriptan, il est recommandé d’attendre 24 heures avant de prendre un médicament à base d’ergotamine. Un intervalle d’au moins 24 heures doit être respecté après avoir administré une préparation à base d’ergotamine et avant administration de frovatriptan (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +En cas de prise fréquente (prise répétée sur plusieurs jours consécutifs, ce qui ne correspond pas à l’usage prévu du médicament), le principe actif peut s’accumuler et entraîner ainsi une multiplication des effets secondaires. De plus, une utilisation abusive d’un médicament contre la migraine peut provoquer des céphalées chroniques journalières qui requièrent une interruption du traitement.
• +La dose de référence pour le frovatriptan ne doit pas être dépassée.
• +L’utilisation simultanée de frovatriptan et de préparations contenant du millepertuis perforé (Hypericum perforatum) peut augmenter la fréquence des effets indésirables du frovatriptan (voir «Interactions»).
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Lactose
• +Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, d’un déficit total en lactase ou d’un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Utilisation simultanée contre-indiquée
• -Ergotamine et dérivés de l'ergotamine (y compris méthysergide) et autres agonistes des récepteurs 5-HT1
• -Risque d’hypertension et de vasospasme coronarien suite à un effet vasoconstricteur additif lors d’une coadministration durant la même crise migraineuse (voir „Contre-indications“). Les effets peuvent être additifs. Respecter un délai d'au moins 24 heures après l’administration d'un produit à base d'ergotamine avant la prise du frovatriptan. De même, respecter un délai de 24 heures après la prise de frovatriptan avant d’administrer un produit à base d'ergotamine (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Utilisation simultanée non recommandée
• -La prise simultanée de triptans et d'autres médicaments à action sérotoninergique plus ou moins marquée, comme les "inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine" (SSRI), les "inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/noradrenaline" (SNRI), les inhibiteurs de la MAO, le L-tryptophane, le lithium, les antidépresseurs tricycliques, le millepertuis peroral (Hypericum perforatum), etc. peut donner lieu dans de cas rares à un syndrome sérotoninergique qui est un effet indésirable potentiellement mortel (cf. "Mises en garde et précautions").
• -Utilisation simultanée nécessitant la prudence
• +Utilisation concomitante contre-indiquée
• +Ergotamine et dérivés de l’ergotamine (y compris méthysergide) et autres agonistes des récepteurs 5-HT1
• +Risque d’hypertension et de constriction des artères coronaires par addition des effets vasoconstricteurs en cas d’administration simultanée lors d’une même crise de migraine (voir «Contre-indications»). Les effets peuvent être additifs. Après administration de préparations à base d’ergotamine, il est recommandé d’attendre au moins 24 heures avant de prendre du frovatriptan. Il est également recommandé d’attendre 24 heures après une administration de frovatriptan avant d’administrer une préparation à base d’ergotamine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Utilisation concomitante déconseillée
• +En cas de prise simultanée de triptans et d’autres médicaments ayant un effet sérotoninergique plus ou moins prononcé, tels que les «inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine» (ISRS), les «inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/noradrénaline» (ISRN), les inhibiteurs de la MAO, le L-tryptophanes, le lithium, les antidépresseurs tricycliques, l’Hypericum perforatum (millepertuis par voie orale), etc., un syndrome sérotoninergique, un effet indésirable potentiellement mortel, peut survenir dans de rares cas (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Utilisation concomitante nécessitant de suivre des précautions d’emploi
• -Risque d’hypertension, vasospasme coronarien.
• +Risque d’hypertension, de constriction des artères coronaires.
• -Chez les femmes prenant des contraceptifs oraux, les concentrations de frovatriptan étaient supérieures de 30% par rapport à celles mesurées chez les femmes ne prenant pas de contraceptifs oraux. Aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables n'a été observée.
• -Grossesse/Allaitement
• +Les concentrations en frovatriptan étaient 30 % plus élevées chez les femmes ayant pris des contraceptifs oraux que chez les femmes qui n’en avaient pas pris. Aucune augmentation de la fréquence des effets secondaires n’a été constatée.
• +Grossesse, Allaitement
• -Des expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir „Données précliniques“). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le frovatriptan ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Le frovatriptan ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.
• -Le frovatriptan et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de la rate allaitante. La concentration maximale dans le lait est 4 fois supérieure à celle mesurée dans le sang. Comme on ignore si le frovatriptan ou ses métabolites sont éliminés chez l’être humain dans le lait maternel, les femmes qui allaitent seront exclues d'un traitement par frovatriptan.
• +Le frovatriptan et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rattes en lactation. La concentration maximale dans le lait est quatre fois plus élevée que dans le sang. On ignore si le frovatriptan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez les êtres humains: les femmes qui allaitent ne doivent donc pas prendre de frovatriptan.
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Une somnolence peut être provoquée aussi bien par la migraine que par un traitement par frovatriptan. Les patients seront incités à évaluer leur capacité à résoudre des tâches complexes comme la conduite automobile durant une crise migraineuse et après la prise de frovaptripan.
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Une migraine et le traitement par du frovatriptan peuvent tous deux entraîner une somnolence, des vertiges, des nausées et troubles de la vision. Il convient de recommander aux patients de considérer leur capacité à réaliser des tâches complexes, telles que la conduite, pendant les crises de migraine et après une prise de frovatriptan.
• -Jusqu’à ce jour, plus de 2700 patients ont pris la dose recommandée de 2,5 mg de frovatriptan. Les effets indésirables les plus fréquents (<10%) étaient vertiges, fatigue, paresthésie, céphalées et bouffées de chaleur. Les effets indésirables rapportés durant les études cliniques avec frovatriptan étaient passagers, généralement d’intensité légère à modérée et spontanément résolutifs. Certains de ces symptômes peuvent également être dus à la crise de migraine.
• -L'énumération ci dessous regroupe tous les effets indésirables considérés comme liés au traitement par 2,5 mg de frovatriptan et dont la fréquence dans les 4 études contrôlées par placebo était plus grande que dans le groupe placebo. Ils sont indiqués en fonction des systèmes d'organes et en ordre décroissant de leur incidence (fréquent: > 1/100 < 1/10, occasionnel: > 1/1’000 < 1/100, rare: > 1/10’000 < 1/1’000).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique:
• -Rare: trouble de la coagulation, lymphadénopathie.
• -Troubles du système immunitaire:
• -Rare: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie et réactions anaphylactoïdes.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• -Occasionnel: déshydratation.
• -Rare: hypocalcémie, hypoglycémie.
• -Troubles psychiatriques:
• -Occasionnel: anxiété, insomnie, état confu-sionnel, nervosité, agitation, dépression, dépersonnalisation.
• -Rare: rêves anormaux, troubles de la personnalité.
• -Troubles du système nerveux:
• -Fréquent: vertiges, paresthésies, céphalées, somnolence, dysesthésie, hypoesthésie. Occasionnel: troubles gustatifs, tremblements, troubles d'attention, léthargie, hyperesthésie, sédation, étourdissements, contractions musculaires involontaires.
• -Rare: amnésie, tonus musculaire élevé, tonus musculaire diminué, hyporéflexie, troubles du mouvement.
• -Troubles oculaires:
• -Fréquent: troubles de la vision.
• -Occasionnel: dou-leurs oculaires, yeux irrités, photophobie.
• -Rare: héméralopie.
• -Troubles de l’oreille et du conduit auditif:
• -Occasionnel: acouphènes, douleurs auriculaires.
• -Rare: affections de l'oreille, démangeaisons de l'oreille, hyperacousie.
• -Troubles cardiaques:
• -Occasionnel: palpitations, tachycardie.
• -Rare: bradycardie, syncope.
• -Troubles vasculaires:
• -Fréquent: bouffées de chaleur avec rougeur du visage (flush).
• -Occasionnel: sensation périphérique de froid, hyper-tension, hypotension.
• -Organes respiratoires:
• -Fréquent: sensation de tension dans le cou.
• -Occasionnel: rhinite, sinusite, douleurs pharyngolaryngiennes.
• -Rare: épistaxis, hoquet, hyperventilation, irritations de la gorge.
• -Troubles gastro-intestinaux:
• -Fréquent: nausée, sécheresse buccale, dyspepsie, douleurs abdominales.
• -Occasionnel: diarrhée, dysphagie, flatulence, douleurs gastriques, ballonnement.
• -Rare: constipation, re-flux gastroœsophagien, syndrome du côlon irrité, vésicules labiales, douleurs aux lèvres, spasme œsophagien, ulcères peptiques, dou-leurs aux glandes salivaires, stomatite, maux de dents.
• -Troubles hépato-biliaires:
• -Rare: bilirubinémie.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés:
• -Fréquent: hyperhidrose. Occasionnel: prurit.
• -Rare: érythème, piloérection, purpura, urticaire.
• -Troubles musculosquelettiques:
• -Occasionnel: raideur et douleurs de l'appareil locomoteur, douleurs dans les extrémités, maux de dos, arthralgie.
• -Troubles rénaux et urinaires:
• -Occasionnel: pollakiurie, polyurie.
• -Rare: nycturie, douleurs rénales, urine foncée.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins:
• -Rare: sein sensible à la douleur.
• -Troubles généraux:
• -Fréquent: fatigue, troubles thoraciques.
• -Occasionnel: sensation de chaleur, intolérance à la température, douleurs, asthénie, soif, tonus accru, malaise.
• -Rare: fièvre.
• -Les effets indésirables observés dans 2 études cliniques ouvertes menées à long terme n’étaient pas différents de ceux cités plus haut.
• -Après la mise sur le marché, des rapports ont fait état de réactions d'hypersensibilité incluant des réactions cutanées et un choc anaphylactique. Leur incidence est inconnue.
• +À ce jour, plus de 2700 patients ont pris la dose recommandée de 2,5 mg de frovatriptan. Les effets secondaires les plus fréquents (< 10 %) étaient des vertiges, de la fatigue, une paresthésie, des céphalées et des bouffées de chaleur. Les effets secondaires rapportés dans le cadre d’études cliniques sur le frovatriptan étaient transitoires, généralement légers à modérés, et se sont résorbés spontanément. Certains effets secondaires rapportés pourraient aussi avoir été provoqués par la migraine elle-même.
• +La liste ci-dessous contient tous les effets indésirables qui ont été considérés comme étant dus au traitement par 2,5 mg de frovatriptan et qui sont survenus plus souvent dans les groupes ayant pris le médicament que dans les groupes placebo au cours de quatre études contrôlées par placebo.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥ 1/10)
• +«fréquents» (≥ 1/100 à < 1/10)
• +«occasionnels» (≥ 1/1000 à < 1/100)
• +«rares» (≥ 1/10 000 à < 1/1000)
• +«très rares» (< 1/10 000)
• +«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: troubles de la coagulation, lymphadénopathie.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie et réactions anaphylactoïdes.
• +Fréquence inconnue: réactions d’hypersensibilité, y compris réactions cutanées et choc anaphylactique (rapporté après la mise sur le marché).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: déshydratation.
• +Rares: hypocalcémie, hypoglycémie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: anxiété, insomnie, confusion, nervosité, agitation, dépression, dépersonnalisation.
• +Rares: rêves anormaux, troubles de la personnalité.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges, paresthésies, céphalées, somnolence, dysesthésie, hypoesthésie.
• +Occasionnels: dysgueusie, tremblements, troubles de l’attention, léthargie, hyperesthésie, sédation, vertiges, contractures involontaires des muscles.
• +Rares: amnésie, hypertonie musculaire, hypotonie musculaire, troubles de la mobilité.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: troubles de la vision.
• +Occasionnels: douleurs oculaires, irritations des yeux, photophobie.
• +Rares: cécité nocturne.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: acouphènes, douleurs aux oreilles.
• +Rares: affections des oreilles, démangeaisons au niveau des oreilles, hyperacousie.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: palpitations, tachycardie.
• +Rares: bradycardie, syncope.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: bouffées de chaleur avec rougeurs cutanées (flush).
• +Occasionnels: sensation de froid périphérique, hypertension, hypotension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: sensation d’oppression dans la gorge.
• +Occasionnels: rhinite, sinusite, douleurs pharyngolaryngées.
• +Rares: saignements de nez, hoquet, hyperventilation, irritations du pharynx.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées, sécheresse buccale, dyspepsie, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: diarrhée, dysphagie, flatulence, troubles gastriques, distension abdominale. Rares: constipation, reflux gastro-œsophagien, syndrome du côlon irritable, boutons de fièvre, douleurs de la lèvre, spasme œsophagien, ulcère gastro-duodénal, douleurs des glandes salivaires, stomatite, douleurs dentaires.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: élévation de la bilirubinémie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: hyperhidrose.
• +Occasionnels: prurit.
• +Rares: érythème, piloérection, purpura, urticaire.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Occasionnels: raideur et douleurs au niveau du système musculo-squelettique, douleurs aux extrémités, douleurs dorsales, arthralgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: pollakiurie, polyurie.
• +Rares: nycturie, douleurs rénales, urine foncée.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Rares: sensibilité mammaire.
• +Troubles généraux
• +Fréquents: fatigue, troubles thoraciques.
• +Occasionnels: sensation de chaleur, intolérance à la température, douleurs, asthénie, soif, tonus accru, malaise.
• +Rares: fièvre.
• +Les effets indésirables observés lors de deux études cliniques en ouvert menées à long terme n’étaient pas différents de ceux cités ci-dessus.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucune expérience directe n’existe avec des patients ayant ingéré une dose excessive de frovatriptan. La dose unique maximale de frovatriptan administrée par voie orale à des patients migraineux de sexes masculin et féminin était de 40 mg (soit 16 fois la dose recommandée en clinique de 2,5 mg) et la dose unique maximale administrée à des volontaires sains de sexe masculin était de 100 mg (soit 40 fois la dose recommandée en clinique). Les deux doses ont été bien tolérées.
• -Il n’existe aucun antidote spécifique du frovatriptan. La demi-vie d’élimination du frovatriptan s’élève à 26 heures environ (voir „Pharmacocinétique“). Les effets de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur les concentrations sanguines du frovatriptan ne sont pas connus.
• -En cas de surdosage en frovatriptan, le patient sera mis sous surveillance étroite pendant au moins 48 heures et tout traitement de soutien nécessaire lui sera administré.
• +Signes et symptômes
• +Aucune expérience directe n’a été menée chez des patients ayant pris une surdose de frovatriptan. La dose unitaire orale maximale de frovatriptan administrée à des patients de sexe masculin et féminin souffrant de migraine a été de 40 mg (16 fois la dose clinique de référence de 2,5 mg), et la dose unitaire maximale administrée à des participants à l’étude sains de sexe masculin a été de 100 mg (40 fois la dose clinique de référence). Ces deux doses ont été bien supportées.
• +Traitement
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique au frovatriptan. La demi-vie d’élimination du frovatriptan est de 26 heures environ (voir «Pharmacocinétique»). Les effets de l’hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur la concentration sanguine du frovatriptan ne sont pas connus.
• +En cas de surdosage de frovatriptan, le patient doit être étroitement surveillé pendant au moins 48 heures et recevoir tout traitement de soutien nécessaire.
• -Code ATC : N02C C07
• -Le frovatriptan est un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT qui montre dans les méthodes de radioligands une grande affinité pour les sites de liaison 5-HT1B et 5-HT1D et qui exerce dans les méthodes biologiques fonctionnelles des effets agonistes marqués sur les récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D. Il montre une sélectivité marquée pour les récepteurs 5-HT1B/1D et pas d’affinité significative pour les autres récepteurs 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 et 5-HT6, alpha-adrénergiques ou histaminiques. Le frovatriptan n’a pas d’affinité significative pour les sites de liaison des benzodiazépines.
• -On suppose que le frovatriptan agit de manière sélective sur les artères extracérébrales intracrâniennes et empêche la dilatation excessive de ces vaisseaux lors de la crise migraineuse. A des concentrations cliniquement significatives, le frovatriptan provoque une constriction des artères cérébrales humaines isolées accompagnée d’un effet faible ou absent sur les artères coronaires humaines isolées.
• -L’efficacité clinique du frovatriptan dans le traitement des céphalées d’origine migraineuse et des symptômes qui les accompagnent a été évaluée dans 3 études cliniques multicentriques et contrôlées par placebo. Dans ces études, la supériorité de frovatriptan 2,5 mg par rapport au placebo était toujours vraie concernant l'amélioration des céphalées 2 et 4 heures après l'administration et concernant le temps nécessaire jusqu’aux premiers signes d’amélioration. L’atténuation des douleurs (passage d’une céphalée d’intensité moyennement forte/forte à une céphalée d’intensité légère ou absente) était manifeste après 2 heures chez 37-46% des patients sous frovatriptan et chez 21-27% des patients sous placebo.
• -La disparition totale des douleurs était manifeste après 2 heures chez 9-14% des patients sous frovatriptan et chez 2-3% des patients sous placebo. L’efficacité maximale est atteinte avec frovatriptan dans les 4 heures. Dans une étude clinique comparative, l’efficacité de frovatriptan 2,5 mg après 2 et 4 heures était légèrement plus faible que celle de sumatriptan 100 mg. Comparé à sumatriptan 100 mg, la fréquence des événements indésirables était légèrement plus basse sous frovatriptan 2,5 mg. Aucune étude comparative n’a été menée entre frovatriptan 2,5 mg et sumatriptan 50 mg.
• -Chez le volontaire âgé en bonne santé, une modification transitoire de la tension artérielle systolique dans les limites de la normale a été observée chez quelques volontaires après l'administration par voie orale de frovatriptan 2,5 mg.
• +N02CC07
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• +Le frovatriptan est un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT ayant présenté une affinité élevée avec les sites de liaison 5-HT1B et 5-HT1D lors d’essais avec radioligands ainsi que des effets agonistes prononcés sur les récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D lors d’essais biologiques fonctionnels. Il présente une sélectivité prononcée pour les récepteurs 5-HT1B/1D et aucune affinité significative avec les récepteurs 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, α-adrénergiques ou histaminiques. Le frovatriptan n’a aucune affinité significative avec les sites de liaison des benzodiazépines.
• +On pense que le frovatriptan a un effet sélectif sur les artères intracrâniennes extracérébrales, empêchant ainsi la dilatation excessive de ces vaisseaux en cas de crise de migraine. Dans des concentrations cliniquement pertinentes, le frovatriptan a entraîné une constriction des artères cérébrales humaines isolées, avec peu ou pas d’effet sur des artères coronaires humaines isolées.
• +L’efficacité clinique du frovatriptan dans le traitement des céphalées dues à la migraine et des symptômes associés a été examinée dans le cadre de trois études multicentriques contrôlées contre placebo. Dans le cadre de ces études, l’efficacité de 2,5 mg de frovatriptan était toujours supérieure à celle du placebo en ce qui concerne l’amélioration des céphalées 2 à 4 heures après l’administration du produit ainsi qu’en ce qui concerne le temps jusqu’à la première amélioration. Après 2 heures, 37 à 46 % des patients recevant du frovatriptan et 21 à 27 % des patients sous placebo ont présenté une atténuation de la douleur (passage des céphalées d’une intensité modérée/sévère à des céphalées d’intensité légère ou à une absence de céphalée).
• +Après 2 heures, 9 à 14 % des patients recevant du frovatriptan et 2 à 3 % des patients sous placebo ont vu leur douleur complètement soulagée. L’efficacité maximale est atteinte en l’espace de 4 heures sous frovatriptan. Dans une étude clinique comparative, l’efficacité de 2,5 mg de frovatriptan était légèrement inférieure à celle de 100 mg de sumatriptan après 2 et 4 heures. La fréquence des événements indésirables était légèrement inférieure sous 2,5 mg de frovatriptan par rapport à 100 mg de sumatriptan. Aucune étude n’a été menée pour comparer 2,5 mg de frovatriptan et 50 mg de sumatriptan.
• +Patients âgés
• +Des variations transitoires de la pression artérielle systolique au sein de la plage normale ont été observées chez certains participants à l’étude plus âgés après une prise unitaire de 2,5 mg de frovatriptan par voie orale.
• -Absorption
• -Après l’administration d'une dose unique par voie orale de 2,5 mg de frovatriptan à des volontaires sains, la concentration sanguine maximale (Cmax) atteinte entre 2 et 4 heures était en moyenne de 4,2 ng/ml chez l’homme et de 7,0 ng/ml chez la femme. La surface sous la courbe (ASC) était en moyenne de 42,9 ng·h/ml chez l’homme et de 94,0 ng·h/ml chez la femme. La biodisponibilité orale est de 22 % chez l'homme et de 30 % chez la femme. Les paramètres pharmacocinétiques du frovatriptan étaient identiques chez le volontaire sain et chez le patient migraineux. De même, aucune différence n’a été observée entre les paramètres pharmacocinétiques durant la crise migraineuse et ceux mesurés entre deux crises.
• -La pharmacocinétique du frovatriptan était de manière générale linéaire dans le domaine posologique étudié lors des études cliniques (1 mg à 40 mg).
• -Les aliments n’ont pas influencé significativement la biodisponibilité du frovatriptan, mais ont retardé légèrement son tmax d’une heure environ.
• -Distribution
• -Le volume de distribution du frovatriptan à l’état d’équilibre après administration intraveineuse de 0,8 mg est de 4,2 l/kg chez l’homme et de 3,0 l/kg chez la femme.
• -La liaison du frovatriptan aux protéines sériques est faible (environ 15 %). La liaison réversible aux cellules sanguines à l’état d’équilibre était de 60% environ, sans différence entre les sexes. Le rapport sang/plasma est de 2 à 1 environ à l'équilibre.
• -Métabolisme
• -Après administration par voie orale de frovatriptan 2,5 mg radiomarqué à des volontaires sains de sexe masculin, 32% de la dose sont retrouvés dans l'urine et 62% dans les selles. Parmi les composés radiomarqués éliminés dans l’urine, on trouve le frovatriptan inchangé, les dérivés hydroxylé, N-acétyl-déméthylé, hydroxy-N-acétyl-déméthylé et déméthylé, ainsi que plusieurs autres métabolites en quantités minimes. Le dérivé déméthylé montre une affinité 3 fois plus faible aux récepteurs 5-HT1 que la substance mère. Le dérivé N-acétyl-déméthylé montre une affinité minime aux récepteurs 5-HT1. L’activité des autres métabolites n'a pas été étudiée.
• -Les résultats d’études in vitro indiquent que I'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450 est principalement impliqué dans la métabolisation du frovatriptan. In vitro, le frovatriptan n’est ni un inhibiteur ni un inducteur du CYP1A2.
• -Le frovatriptan n’est pas un inhibiteur des enzymes humaines de la monoamine-oxydase (MAO) ni des isoenzymes du cytochrome P450. Par conséquent, son potentiel d’éventuelles interactions médicamenteuses est faible (voir « Interactions »). Le frovatriptan n’est pas un substrat de la MAO.
• -Elimination
• -L’élimination du frovatriptan est biphasique, et comporte une phase de distribution prédominante entre 2 et 6 heures. La clairance systémique moyenne est de 216 ml/min chez les hommes et de 132 ml/min chez les femmes. La clairance rénale représente 38% (82 ml/min) de la clairance totale chez les hommes et 49 % (65 ml/min) de la clairance totale chez les femmes. La demi-vie d’élimination terminale s’élève à 26 heures environ, indépendamment du sexe des volontaires. Toutefois, la phase d’élimination terminale prédomine uniquement après 12 heures environ.
• +Suite à l’administration d’une dose unitaire de 2,5 mg à des participants à l’étude sains, la concentration maximale moyenne de frovatriptan sur sang total (Cmax) atteinte après 2 à 4 heures s’élevait à 4,2 ng/ml chez les hommes et 7,0 ng/mL chez les femmes. La moyenne de l’aire sous la courbe (AUC) était de 42,9 ng·h/mL chez les hommes et 94,0 ng·h/ml chez les femmes. La biodisponibilité orale s’élevait à 22 % chez les hommes et 30 % chez les femmes. La pharmacocinétique du frovatriptan était comparable chez les participants à l’étude sains et chez ceux souffrant de migraine. Il n’existait pas non plus de différence sur les paramètres pharmacocinétiques au cours d’une crise de migraine ou entre les crises de migraine.
• +Le frovatriptan présentait généralement une pharmacocinétique linéaire dans la fourchette thérapeutique évaluée au cours des études cliniques (1 mg à 40 mg).
• +L’alimentation n’avait aucune influence significative sur la biodisponibilité du frovatriptan, mais elle retardait légèrement la Tmax d’environ 1 heure.
• +Suite à une administration par voie intraveineuse de 0,8 mg de frovatriptan, le volume de distribution à l’état stationnaire du frovatriptan était de 4,2 L/kg chez les hommes et de 3,0 L/kg chez les femmes.
• +La liaison du frovatriptan aux protéines sériques est faible (env. 15 %). La liaison réversible aux cellules sanguines à l’état stationnaire était d’environ 60 % chez les hommes, comme les femmes. Le rapport sang:plasma était d’environ 2:1 à l’état stationnaire.
• +Suite à l’administration par voie orale de 2,5 mg de frovatriptan radiomarqué à des participants à l’étude masculins sains, 32 % de la dose a été retrouvée dans les urines et 62 % dans les selles. Les composés radiomarqués excrétés dans les urines étaient du frovatriptan non modifié, de l’hydroxy-frovatriptan, du N-acétyl-déméthyl-frovatriptan, du N-acétyl-déméthyl-frovatriptan hydroxylé et du déméthyl-frovatriptan, ainsi que de faibles quantités de plusieurs autres métabolites. Le démethyl-frovatriptan présentait une affinité environ 3 fois plus faible avec les récepteurs 5-HT1 qu’avec le composé mère. Le N-acétyl-déméthyl-frovatriptan a une affinité négligeable avec les récepteurs 5-HT1. L’activité des autres métabolites n’a pas été évaluée.
• +Les résultats des études in vitro ont montré que le CYP1A2 était la principale isoenzyme du cytochrome P450 impliquée dans la métabolisation du frovatriptan. Le frovatriptan n’inhibe ou n’induit pas le CYP1A2 in-vitro.
• +Le frovatriptan n’est pas un inhibiteur de l’enzyme monoaminoxidase (MAO) humaine ou de l’isoenzyme du cytochrome P450 et n’a qu’un faible pouvoir d’interactions médicamenteuses potentielles (voir «Interactions»). Le frovatriptan n’est pas un substrat pour la MAO.
• +L’élimination du frovatriptan est biphasique avec une phase de distribution qui dure entre 2 et 6 heures. La clairance systémique moyenne était respectivement de 216 mL/min chez les hommes et de 132 mL/min chez les femmes. La clairance rénale représentait 38 % (82 mL/min) de la clairance totale chez les hommes et 49 % (65 mL/min) de la clairance totale chez les femmes. La demi-vie d’élimination terminale s’élevait à env. 26 heures, indépendamment du sexe des participants à l’étude. Toutefois, la phase d’élimination terminale prédomine après environ 12 heures.
• -L'ASC et la Cmax du frovatriptan sont plus faibles (de 50 % environ) chez hommes que chez femmes, probablement en partie du fait de l'utilisation concomitante de contraceptifs oraux. Toutefois, l’attestation de l’efficacité et de la sécurité d’emploi pour la dose de 2,5 mg obtenue par l’utilisation clinique rend superflu un ajustement de la dose en fonction du sexe (voir « Posologie/mode d’emploi »).
• -Patients âgés
• -Chez le volontaire âgé en bonne santé (65 à 77 ans), l’ASC est augmentée de 73% chez l’homme et de 22% chez la femme par rapport aux valeurs mesurées chez le volontaire plus jeune (18 à 37 ans). Aucune différence entre les groupes n’a été observée pour la tmax ou la t½ (voir « Posologie/mode d’emploi »).
• -Troubles de la fonction rénale
• -L’exposition systémique au frovatriptan ainsi que la demi-vie t½ ne diffèrent pas de manière significative entre les volontaires de sexes masculin et féminin atteints de troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine 16-73 ml/min) et les volontaires sains.
• -
• +Les valeurs de l’AUC et de la Cmax du frovatriptan sont plus faibles chez les hommes (d’env. 50 %) que chez les femmes. Cela est dû, au moins partiellement, à l’administration simultanée de contraceptifs oraux. Compte tenu de l’efficacité et de la sécurité obtenues avec la dose de 2,5 mg et démontrées lors de l’utilisation clinique, aucun ajustement de la dose en fonction du sexe n’est nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Après administration orale, les taux sanguins moyens de frovatriptan mesurés chez les volontaires de sexes masculin et féminin âgés entre 44 et 57 ans et atteints de troubles de la fonction hépatique légers à moyennement sévères (classe A et B de la classification Child-Pugh) se trouvent dans les limites des valeurs observées chez les volontaires sains jeunes et plus âgés. Aucune expérience de pharmacocinétique ou clinique n’est disponible avec les volontaires atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir « Contre-indications »).
• +Suite à l’administration par voie orale, les concentrations sanguines moyennes de frovatriptan chez les participants à l’étude de sexe masculin et féminin âgés de 44 à 57 ans présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérément sévères (classes A et B de Child-Pugh) se retrouvaient dans la plage de valeurs observées chez les participants à l’étude sains plus jeunes et plus âgés. Chez les participants à l’étude présentant une insuffisance hépatique sévère, il n’existe aucune donnée pharmacocinétique ou clinique avec le frovatriptan (voir «Contre-indications»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +L’exposition systémique au frovatriptan ainsi que sa demi-vie t½ n’étaient pas significativement différentes chez les participants à l’étude de sexe masculin et ceux de sexe féminin présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 16 à 73 mL/min) par rapport aux participants à l’étude sains.
• +Patients âgés
• +Chez les participants à l’étude âgés (65 à 77 ans) sains, l’AUC était plus élevée que chez les participants sains plus jeunes (18 à 37 ans), de 73 % pour les hommes et de 22 % pour les femmes. Il n’existait aucune différence en matière de Tmax ou de t½ entre les deux groupes (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Une batterie standard de tests de génotoxicité n'a pas montré de potentiel génotoxique de pertinence clinique pour le frovatriptan.
• -Le frovatriptan s’est révélé foetotoxique chez le rat. Chez le lapin, la toxicité fœtale apparaît à des doses toxiques pour la mère.
• -Le frovatriptan n’a pas montré de potentiel carcinogène dans les études standard de cancérogénicité chez le rongeur ni dans les études menées sur la souris p53(+/-) à une exposition nettement supérieure à celle prévue chez l’être humain.
• -Aucun test in-vitro n’a été mené sur l’influence du frovatriptan sur le canal potassique IKr. Comme pour les autres triptans, une influence potentielle sur l’intervalle QT/QTc ne peut être exclue. Toutefois, les études cliniques ainsi que les données obtenues après la commercialisation ne donnent aucun indice suggérant des déviations de l’ECG de pertinence clinique.
• +Des études standard de génotoxicité n’ont révélé aucun potentiel génotoxique pertinent du frovatriptan.
• +Le frovatriptan était fœtotoxique chez les rats. Chez les lapins, la fœtotoxicité a été observée à des doses toxiques pour la mère.
• +Le frovatriptan n’a présenté aucun potentiel carcinogène dans les études standard sur la carcinogénicité chez les rongeurs et dans des études sur des souris p53(+/-) à des niveaux d’exposition considérablement plus élevés que ce qui est attendu chez l’homme.
• +Aucun essai in vitro sur l’influence du frovatriptan sur les courants potassiques rectifiants entrants n’a été réalisé. Comme pour les autres triptans, on ne peut exclure une influence potentielle sur l’intervalle QT/QTc. Toutefois, les études cliniques et les données obtenues après commercialisation ne montrent aucun signe d’anomalie cliniquement significative sur l’ECG.
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à un endroit sec et à température ambiante (15 – 25 °C).
• -Conserver le blister dans la boîte en carton.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C). Conserver le médicament dans son carton (plaquette) pour le protéger de l’humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -56'264 (Swissmedic)
• +56264 (Swissmedic)
• -2*, 6 ou 12 comprimés filmés (catégorie de remise B)
• -(*: actuellement non disponible).
• +Emballages de 2, 6 et 12 comprimés pelliculés [B].
• -Recordati AG, 6340 Baar.
• +Recordati AG, 6340 Baar
• -Mars 2011
• +Mars 2023