• -INOmax, 400 ppm mole/mole de monoxyde d'azote: gazmédicinal comprimé en bouteille de 2 litres et 10 litres de gazsous pression.
• -INOmax, 800 ppm mole/mole de monoxyde d'azote: gazmédicinal comprimé en bouteille de 2 litreset 10 litres de gazsous pression.
• -Une bouteille de 2 litres remplie à 155 bar absolus apporte 307litres de gaz sous pression de 1 bar à 15 °C.
• -Une bouteille de 10 litres remplie à 155 bar absolus apporte1535 litres de gaz sous pression de 1 bar à 15 °C.
• +INOmax, 400 ppm mole/mole de monoxyde d'azote: gaz médicinal comprimé en bouteille de 2 litres et 10 litres de gaz sous pression.
• +INOmax, 800 ppm mole/mole de monoxyde d'azote: gaz médicinal comprimé en bouteille de 2 litres et 10 litres de gaz sous pression.
• +Une bouteille de 2 litres remplie à 155 bar absolus apporte 307 litres de gaz sous pression de 1 bar à 15 °C.
• +Une bouteille de 10 litres remplie à 155 bar absolus apporte 1535 litres de gaz sous pression de 1 bar à 15 °C.
• -INOmax est indiqué en association à la ventilation assistée etau traitement conventionnel entraitement des nouveau-nésd'âge gestationnel ≥34 semaines, présentant une détresserespiratoire hypoxémiante sévère associée à des signescliniques et échocardiographiques d'hypertension artériellepulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter lerecours à l'oxygénation par circulation extracorporelle. Lesétudes cliniques n'ont pas apporté la preuve de l'efficacité dumonoxyde d'azote inhalé chez les nouveau-nés présentant unehernie diaphragmatique.
• +INOmax est indiqué en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnel en traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel ≥34 semaines, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante sévère associée à des signes cliniques et échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle. Les études cliniques n'ont pas apporté la preuve de l'efficacité du monoxyde d'azote inhalé chez les nouveau-nés présentant une hernie diaphragmatique.
• -Toute prescription de monoxyde d'azote doit être superviséepar un médecin ayant l'expérience des soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services denéonatologie danslesquels une formation ainsi qu'unesupervision adaptées à l'utilisation d'un systèmed'administrationde monoxyde d'azote sont assurées (voirsection " Mode d'administration " ).INOmax doit être administréuniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatologie.INOmax sera utilisé chez les nouveau-nés chez qui lanécessité d'une assistance respiratoire de plusde 24 heures estpressentie. INOmax doit être envisagé uniquement aprèsoptimisation de l'assistance respiratoire. Ceci suppose leréglage pressions/volume courant optimal et l'optimisationdurecrutement alvéolaire (surfactant, ventilation haute fréquenceet ventilation avec pression positive en fin d'expiration).
• +Toute prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience des soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services de néonatologie dans lesquels une formation ainsi qu'une supervision adaptées à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote sont assurées (voir section " Mode d'administration " ). INOmax doit être administré uniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatologie. INOmax sera utilisé chez les nouveau-nés chez qui la nécessité d'une assistance respiratoire de plus de 24 heures est pressentie. INOmax doit être envisagé uniquement après optimisation de l'assistance respiratoire. Ceci suppose le réglage pressions/volume courant optimal et l'optimisation du recrutement alvéolaire (surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d'expiration).
• -La dose maximale recommandée d'INOmax est de 20 ppm etcette dose ne devra pas être dépassée dans la mesure où uneffet similaire est susceptible d'être obtenu avec une dosemaximale plus faible. Lors des essais cliniques pivots, la doseinitiale était de 20 ppm. La dose sera rapidement diminuée parpaliers à 5 ppm, dans la mesure du possible dans les 4 à 24heures suivant le début du traitement, si l'oxygénationartérielle se maintient à cette dose. La dose sera maintenue à 5ppm jusqu'à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène dans l'airinspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artériellesatisfaisante soit inférieure à 0,60.Le traitement peut être maintenu pendant 96 heures ou jusqu'àrestauration de la saturation en oxygène et possibilitéd'envisager une épreuve de sevrage de INOmax. La durée dutraitement est variable, mais dans la plupart des cas ellen'excède pas quatre jours et ne devrait pas excéder 14 jours.En cas d'absence de réponse au monoxyde d'azote, voirsection " Mises en garde et précautions " .
• +La dose maximale recommandée d'INOmax est de 20 ppm et cette dose ne devra pas être dépassée dans la mesure où un effet similaire est susceptible d'être obtenu avec une dose maximale plus faible. Lors des essais cliniques pivots, la dose initiale était de 20 ppm. La dose sera rapidement diminuée par paliers à 5 ppm, dans la mesure du possible dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement, si l'oxygénation artérielle se maintient à cette dose. La dose sera maintenue à 5 ppm jusqu'à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène dans l'air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60. Le traitement peut être maintenu pendant 96 heures ou jusqu'à restauration de la saturation en oxygène et possibilité d'envisager une épreuve de sevrage de INOmax. La durée du traitement est variable, mais dans la plupart des cas elle n'excède pas quatre jours et ne devrait pas excéder 14 jours. En cas d'absence de réponse au monoxyde d'azote, voir section " Mises en garde et précautions " .
• -Une épreuve de sevrage de INOmax sera envisagée dès que lanécessité d'une assistancerespiratoire diminue ou après 96heures de traitement. Le traitement sera alors diminué à 1 ppmpourune durée de 30 minutes à une heure. Si l'oxygénation semaintient à la dose de 1 ppm d'INOmax, la FiO2 seraaugmentée de 0,1, et INOmax sera interrompu en surveillantétroitement l'état clinique et l'oxygénation artérielle dunouveau-né. Si l'oxygénation se dégrade de plus de 0,2, ladose de INOmax sera réaugmentée à 5 ppm et l'interruption dutraitement par INOmax ne sera réenvisagé qu'après 12 à 24heures. Si le sevrage de INOmax est impossible après 4 joursde traitement, il convient d'entreprendre des investigationscomplémentaires à la recherche d'une pathologieintercurrente.
• +Une épreuve de sevrage de INOmax sera envisagée dès que la nécessité d'une assistance respiratoire diminue ou après 96 heures de traitement. Le traitement sera alors diminué à 1 ppm pour une durée de 30 minutes à une heure. Si l'oxygénation se maintient à la dose de 1 ppm d'INOmax, la FiO2 sera augmentée de 0,1, et INOmax sera interrompu en surveillant étroitement l'état clinique et l'oxygénation artérielle du nouveau-né. Si l'oxygénation se dégrade de plus de 0,2, la dose de INOmax sera réaugmentée à 5 ppm et l'interruption du traitement par INOmax ne sera réenvisagé qu'après 12 à 24 heures. Si le sevrage de INOmax est impossible après 4 jours de traitement, il convient d'entreprendre des investigations complémentaires à la recherche d'une pathologie intercurrente.
• -Le monoxyde d'azote est administré par ventilation mécanique après dilution dans un mélange air/oxygène, à l'aide d'unsystème d'administration de monoxyde d'azote (marqué CE).
• -Le système d'administration doit permettre l'inhalation d'uneconcentration constante d'INOmax, quel que soit lerespirateur. Avec un ventilateur néonatal à débit continu, cetobjectif peut être atteint en administrant INOmax à un faibledébit dans le circuit inspiratoire. La ventilation du nouveau-néavec un débit discontinu peut favoriser les pics de laconcentration en monoxyde d'azote inhalé. Le systèmed'administration du monoxyde d'azote avec les ventilateurs àdébit discontinu doit permettre d'éviter la survenue des pics deconcentration en monoxyde d'azote.
• -La concentration d'INOmax inspiré doit être mesurée encontinu dans le circuit inspiratoire à proximitédu patient. Laconcentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doiventégalement être mesurées au même site à l'aide d'équipementsde surveillance calibrés et agréés (marqués CE). Pour lasécurité du patient, des seuils d'alerte doivent être réglés pourINOmax (± 2 ppm de la dose prescrite) et FiO2 (± 0,05). Lapression dans la bouteille d'INOmax doit être affichée afin deprévoir le remplacement rapide d'une bouteille vide pour parerà une interruption brutale du traitement; des bouteilles derechange doivent être tenues à disposition à proximité.INOmax peut être utilisé lors d'une ventilationmanuelle aucours de l'aspiration, du transport du patient ou du massagecardiaque.
• -Il convient de prévoir l'accès à un système d'administration dumonoxyde d'azote de réserve et à une alimentation par batterieen cas de défaillance du système d'administration ou de panned'alimentation électrique. L'alimentation électrique del'équipement de contrôle doit être indépendante de celle dusystème d'administration du monoxyde d'azote.
• -Conformément à la réglementation du travail en Suisse, lavaleur limite d'exposition (exposition moyenne) du personnelest de 25 ppm pendant 8 heures (30 mg/m3) pour le monoxyded'azote et de 3 ppm (6 mg/m3) pour le dioxyde d'azote (NO2).
• +Le monoxyde d'azote est administré par ventilation mécanique après dilution dans un mélange air/oxygène, à l'aide d'un système d'administration de monoxyde d'azote (marqué CE).
• +Le système d'administration doit permettre l'inhalation d'une concentration constante d'INOmax, quel que soit le respirateur. Avec un ventilateur néonatal à débit continu, cet objectif peut être atteint en administrant INOmax à un faible débit dans le circuit inspiratoire. La ventilation du nouveau-né avec un débit discontinu peut favoriser les pics de la concentration en monoxyde d'azote inhalé. Le système d'administration du monoxyde d'azote avec les ventilateurs à débit discontinu doit permettre d'éviter la survenue des pics de concentration en monoxyde d'azote.
• +La concentration d'INOmax inspiré doit être mesurée en continu dans le circuit inspiratoire à proximité du patient. La concentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même site à l'aide d'équipements de surveillance calibrés et agréés (marqués CE). Pour la sécurité du patient, des seuils d'alerte doivent être réglés pour INOmax (± 2 ppm de la dose prescrite) et FiO2 (± 0,05). La pression dans la bouteille d'INOmax doit être affichée afin de prévoir le remplacement rapide d'une bouteille vide pour parer à une interruption brutale du traitement; des bouteilles de rechange doivent être tenues à disposition à proximité. INOmax peut être utilisé lors d'une ventilation manuelle au cours de l'aspiration, du transport du patient ou du massage cardiaque.
• +Il convient de prévoir l'accès à un système d'administration du monoxyde d'azote de réserve et à une alimentation par batterie en cas de défaillance du système d'administration ou de panne d'alimentation électrique. L'alimentation électrique de l'équipement de contrôle doit être indépendante de celle du système d'administration du monoxyde d'azote.
• +Conformément à la réglementation du travail en Suisse, la valeur limite d'exposition (exposition moyenne) du personnel est de 25 ppm pendant 8 heures (30 mg/m3) pour le monoxyde d'azote et de 3 ppm (6 mg/m3) pour le dioxyde d'azote (NO2).
• -Les principaux éléments pour la formation du personnelhospitalier sont les suivants :
• +Les principaux éléments pour la formation du personnel hospitalier sont les suivants :
• -• Installation de la bouteille et branchement au circuit derespiration du patient ventilé.
• +• Installation de la bouteille et branchement au circuit de respiration du patient ventilé.
• -• Listage des vérifications à effectuer avant utilisation (séried'actions à effectuer avant la mise en route du traitement dechaque patient, afin de s'assurer que le système fonctionnecorrectement etque le circuit est purgé de tout NO2).
• -• Réglage du dispositif pour l'administration de monoxyded'azote à la concentration adaptée.
• -• Réglage des moniteurs NO, NO2 et O2 pour les seuils d'alerteminimaux et maximaux.
• +• Listage des vérifications à effectuer avant utilisation (série d'actions à effectuer avant la mise en route du traitement de chaque patient, afin de s'assurer que le système fonctionne correctement et que le circuit est purgé de tout NO2).
• +• Réglage du dispositif pour l'administration de monoxyde d'azote à la concentration adaptée.
• +• Réglage des moniteurs NO, NO2 et O2 pour les seuils d'alerte minimaux et maximaux.
• -• Procédures pour l'échange correct des bouteilles et dusystème de purge.
• +• Procédures pour l'échange correct des bouteilles et du système de purge.
• -• Procédures mensuelles de contrôle des performances dusystème.
• +• Procédures mensuelles de contrôle des performances du système.
• -Il est établi que les nouveau-nés présentent une activité réduitede la MetHb-réductase par rapport aux adultes. Laméthémoglobinémie devra être mesurée dans l'heure suivantle début du traitement par INOmax. La méthode de dosageutilisé devra permettre de distinguer avec fiabilitél'hémoglobine fœtale de la méthémoglobine. Si le taux deméthémoglobine est supérieur à 2,5 %, la dose d'INOmax doitêtre réduite et l'administration d'un agent réducteur tel que lebleu de méthylène doit être envisagée. Bien qu'uneaugmentation significative de la méthémoglobine soit peufréquente si le taux initial est faible, il est préférable derenouveler les dosages de la méthémoglobinémie tous lesunoudeux jours.
• -Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lorsde l'administration concomitante de monoxyde d'azote avecdes médicaments méthémoglobinisants (voir aussi section " Interactions " ).
• +Il est établi que les nouveau-nés présentent une activité réduite de la MetHb-réductase par rapport aux adultes. La méthémoglobinémie devra être mesurée dans l'heure suivant le début du traitement par INOmax. La méthode de dosage utilisé devra permettre de distinguer avec fiabilité l'hémoglobine fœtale de la méthémoglobine. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5 %, la dose d'INOmax doit être réduite et l'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée. Bien qu'une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu fréquente si le taux initial est faible, il est préférable de renouveler les dosages de la méthémoglobinémie tous les un ou deux jours.
• +Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (voir aussi section " Interactions " ).
• -Pour chaque patient, immédiatement avant la mise en route dutraitement, il conviendra de procéder aux mesures visant àpurger le système du NO2. La concentration de NO2 devrarester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si laconcentration en NO2 dépasse 0,5 ppm, le systèmed'administration doit être contrôlé pour détecter un éventueldysfonctionnement, l'analyseur de NO2 doit être recalibré et ladose de INOmax et/ou la FiO2 devront être réduits si possible.S'il apparaît une modification inattendue de la concentrationd'INOmax, le dispositif d'administration doit être contrôlépour détecter tout dysfonctionnement et l'analyseur doit êtrerecalibré.
• +Pour chaque patient, immédiatement avant la mise en route du traitement, il conviendra de procéder aux mesures visant à purger le système du NO2. La concentration de NO2 devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0,5 ppm, le système d'administration doit être contrôlé pour détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO2 doit être recalibré et la dose de INOmax et/ou la FiO2 devront être réduits si possible. S'il apparaît une modification inattendue de la concentration d'INOmax, le dispositif d'administration doit être contrôlé pour détecter tout dysfonctionnement et l'analyseur doit être recalibré.
• -Nouveau-nés dépendant d'un shunt droite-gauche, parexemple dans le cas d'un ventricule unique et d'unetransposition ou shunt gauche-droit significatif. Nouveau-nésprésentant une hypoplasiepulmonaire consécutive à unehernie diaphragmatique congénitale.
• +Nouveau-nés dépendant d'un shunt droite-gauche, par exemple dans le cas d'un ventricule unique et d'une transposition ou shunt gauche-droit significatif. Nouveau-nés présentant une hypoplasie pulmonaire consécutive à une hernie diaphragmatique congénitale.
• -Si la réponse clinique apparaît insuffisante 4 à 6 heures aprèsle début du traitement par INOmax, les éléments suivants sontà considérer. Si les patients doivent être dirigés vers un autrehôpital, il convient de s'assurer que du monoxyde d'azote estdisponible durant le transport afin de prévenir une aggravationde leur état clinique par interruption brutale du traitement parINOmax. La dégradation de l'état clinique ou l'absence deréponse au traitement doit faire envisager, en fonction de lasituation et lorsque c'est possible, une oxygénation parcirculation extracorporelle.
• +Si la réponse clinique apparaît insuffisante 4 à 6 heures après le début du traitement par INOmax, les éléments suivants sont à considérer. Si les patients doivent être dirigés vers un autre hôpital, il convient de s'assurer que du monoxyde d'azote est disponible durant le transport afin de prévenir une aggravation de leur état clinique par interruption brutale du traitement par INOmax. La dégradation de l'état clinique ou l'absence de réponse au traitement doit faire envisager, en fonction de la situation et lorsque c'est possible, une oxygénation par circulation extracorporelle.
• -Lors des essais cliniques, l'efficacité du monoxyde d’azote inhalé n'a pas étédémontrée chez les patients présentant une herniediaphragmatique congénitale.
• -Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé peut aggraverune insuffisance cardiaque en présence d'un shunt gauchedroite.Ceci est dû à l'effet vasodilatateur pulmonaireindésirable du monoxyded'azote inhalé, qui entraîne unenouvelle augmentation de l'hyperperfusion pulmonaireexistante et, en conséquence, un risque d'insuffisancesystolique ou diastolique. Avant l'administration de monoxyded'azote, il est donc conseillé de pratiquer un cathétérisme del'artère pulmonaire ou de procéder à un examenéchocardiographique de l'hémodynamique centrale. Lemonoxyde d'azoteinhalé doit être utilisé avec précaution chezles patients souffrant de malformations cardiaques complexespour lesquels une pression élevée dans l'artère pulmonairejoue un rôle critique sur la stabilisation hémodynamique.
• -Le monoxyde d'azote inhalé doit également être utilisé avecprudence chez les patients qui ont une fonction ventriculairegauche restreinte et une pression capillaire pulmonaire(PCWP) déjà augmentée, car ces patients ont probablement unrisque accru d'insuffisance cardiaque (p.ex. œdème pulmonaire).
• +Lors des essais cliniques, l'efficacité du monoxyde d’azote inhalé n'a pas été démontrée chez les patients présentant une hernie diaphragmatique congénitale.
• +Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé peut aggraver une insuffisance cardiaque en présence d'un shunt gauchedroite. Ceci est dû à l'effet vasodilatateur pulmonaire indésirable du monoxyde d'azote inhalé, qui entraîne une nouvelle augmentation de l'hyperperfusion pulmonaire existante et, en conséquence, un risque d'insuffisance systolique ou diastolique. Avant l'administration de monoxyde d'azote, il est donc conseillé de pratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou de procéder à un examen échocardiographique de l'hémodynamique centrale. Le monoxyde d'azote inhalé doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de malformations cardiaques complexes pour lesquels une pression élevée dans l'artère pulmonaire joue un rôle critique sur la stabilisation hémodynamique.
• +Le monoxyde d'azote inhalé doit également être utilisé avec prudence chez les patients qui ont une fonction ventriculaire gauche restreinte et une pression capillaire pulmonaire (PCWP) déjà augmentée, car ces patients ont probablement un risque accru d'insuffisance cardiaque (p.ex. œdème pulmonaire).
• -L'administration d'INOmax ne doit pas être interrompuebrutalement, du fait du risque d'augmentation de la pressionartérielle pulmonaire (PAP) et/ou de la diminution del'oxygénation artérielle (PaO2) par effet rebond. Unedégradation de l'oxygénation et une élévation de la PAPpeuvent également survenir chez les nouveau-nés chez qui iln'a pas été observé de réponse clinique lors de l'administrationde INOmax. Le sevrage du monoxyde d'azote inhalé doit êtreeffectué avec précaution. En cas de transfert de patients traitéspar monoxyde d'azote inhalé vers un autre centre de soins, ilconviendra de s'assurer du maintien d'une administrationcontinue de monoxyde d'azote inhalé durant le transport. Lemédecin doit avoir accès à un système de secours pouradministration du monoxyde d'azote au lit du patient.
• +L'administration d'INOmax ne doit pas être interrompue brutalement, du fait du risque d'augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou de la diminution de l'oxygénation artérielle (PaO2) par effet rebond. Une dégradation de l'oxygénation et une élévation de la PAP peuvent également survenir chez les nouveau-nés chez qui il n'a pas été observé de réponse clinique lors de l'administration de INOmax. Le sevrage du monoxyde d'azote inhalé doit être effectué avec précaution. En cas de transfert de patients traités par monoxyde d'azote inhalé vers un autre centre de soins, il conviendra de s'assurer du maintien d'une administration continue de monoxyde d'azote inhalé durant le transport. Le médecin doit avoir accès à un système de secours pour administration du monoxyde d'azote au lit du patient.
• -Une large proportion du monoxyde d'azote administré par voieinhalée diffuse par voie systémique.Les composés terminauxdu monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémiquesontprincipalement la méthémoglobine et le nitrate. Lesconcentrations de méthémoglobine dans le sang doivent êtresurveillées (voir section " Posologie/Mode d’emploi:Surveillance de la formation de méthémoglobine " ).
• +Une large proportion du monoxyde d'azote administré par voie inhalée diffuse par voie systémique. Les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et le nitrate. Les concentrations de méthémoglobine dans le sang doivent être surveillées (voir section " Posologie/Mode d’emploi: Surveillance de la formation de méthémoglobine " ).
• -Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans lesmélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote et del'oxygène (O2), ce qui peut provoquer une réactioninflammatoire et des lésions des voies respiratoires. La dosede monoxyde d'azote doit être réduite lorsque la concentrationde NO2 dépasse 0,5 ppm.
• +Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote et de l'oxygène (O2), ce qui peut provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires. La dose de monoxyde d'azote doit être réduite lorsque la concentration de NO2 dépasse 0,5 ppm.
• -Les modèles animaux ont montré que le NO est susceptibled'interférer sur l'hémostase et d'entraîner une augmentation dutemps de saignement. Les données chez les sujets humainsadultes sont contradictoires. Au cours des essais randomiséscontrôlés réalisés chez des nouveau-nés à terme et desprématurés proches du terme présentant une détresserespiratoire hypoxémiante, il n'a pas été mis en évidenced'augmentation des complications hémorragiques.
• -Une surveillance régulière de l'hémostase et la mesure dutemps de saignement sont recommandées lors d'une utilisationd'INOmax pendant plus de 24 heures chez des patientsprésentant des anomalies thrombocytaires fonctionnelles ouquantitatives, un facteur de coagulation bas ou chez lespatients sous traitement anticoagulant.
• +Les modèles animaux ont montré que le NO est susceptible d'interférer sur l'hémostase et d'entraîner une augmentation du temps de saignement. Les données chez les sujets humains adultes sont contradictoires. Au cours des essais randomisés contrôlés réalisés chez des nouveau-nés à terme et des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des complications hémorragiques.
• +Une surveillance régulière de l'hémostase et la mesure du temps de saignement sont recommandées lors d'une utilisation d'INOmax pendant plus de 24 heures chez des patients présentant des anomalies thrombocytaires fonctionnelles ou quantitatives, un facteur de coagulation bas ou chez les patients sous traitement anticoagulant.
• -Aucune étude conventionnelle d'interaction médicamenteusen'a été réalisée et, sur la base des données disponibles, uneinteraction cliniquement significative avec d'autresmédicaments utilisés pour le traitement de l'insuffisancerespiratoire ne peut être exclue. Il est possible que les produitsdonneurs de monoxyde d'azote, tels que le nitroprussiate desodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque dedévelopper une méthémoglobinémie.
• -INOmax a été administré avec la tolazoline, la dopamine, ladobutamine, des stéroïdes, du surfactant et en ventilationhaute fréquence. Des résultats expérimentaux suggèrent que lemonoxyde d'azote,ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagirchimiquement avec le surfactant et/ou les protéines dusurfactant.
• -L'utilisation concomitante d'autres vasodilatateurs (p.ex. lesildénafil) n'a pas été examinée de façon approfondie. Lesdonnées disponibles suggèrent des effets additifs sur lacirculation centrale, la pression artérielle pulmonaire et lesperformances du ventricule droit. La prudence est de rigueuren cas d'utilisation concomitante de monoxyde d'azote inhaléet d'autres vasodilatateurs agissant sur lesystème du GMPc oude l'AMPc.
• -Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lorsde l'administration concomitante de monoxyde d'azote avecdes médicaments méthémoglobinisants (ex.: nitrates alkylés etsulfamides). Les produits susceptibles d'entraîner uneaugmentation des taux de méthémoglobine doivent donc êtreutilisés avec prudence au cours d'un traitement par lemonoxyde d'azote inhalé (ex. pansementocclusif contenantPrilocaine).
• -En présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidementoxydé pour former des dérivés toxiques pour l'épithéliumbronchique et la membrane alvéolo-capillaire. NO2 est leprincipal composé formé et sa concentration reste inférieure à0,5 ppm lors de l'administration par voie inhalée de monoxyded'azote inhalé à des doses inférieures à 20 ppm. Si, laconcentration de NO2 excède 1 ppm, la dose de monoxyded'azote devra immédiatement être réduite (voir section " Posologie/Mode d’emploi:Surveillance de la formation dedioxyde d'azote " ).
• +Aucune étude conventionnelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée et, sur la base des données disponibles, une interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments utilisés pour le traitement de l'insuffisance respiratoire ne peut être exclue. Il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, tels que le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de développer une méthémoglobinémie.
• +INOmax a été administré avec la tolazoline, la dopamine, la dobutamine, des stéroïdes, du surfactant et en ventilation haute fréquence. Des résultats expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant.
• +L'utilisation concomitante d'autres vasodilatateurs (p.ex. le sildénafil) n'a pas été examinée de façon approfondie. Les données disponibles suggèrent des effets additifs sur la circulation centrale, la pression artérielle pulmonaire et les performances du ventricule droit. La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante de monoxyde d'azote inhalé et d'autres vasodilatateurs agissant sur le système du GMPc ou de l'AMPc.
• +Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (ex.: nitrates alkylés et sulfamides). Les produits susceptibles d'entraîner une augmentation des taux de méthémoglobine doivent donc être utilisés avec prudence au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé (ex. pansement occlusif contenant Prilocaine).
• +En présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. NO2 est le principal composé formé et sa concentration reste inférieure à 0,5 ppm lors de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote inhalé à des doses inférieures à 20 ppm. Si, la concentration de NO2 excède 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra immédiatement être réduite (voir section " Posologie/Mode d’emploi: Surveillance de la formation de dioxyde d'azote " ).
• -La sécurité d'emploi pendant la grossesse et l'allaitement n'apas été établie chez la femme. INOmax n'est pas destiné à êtreutilisé chez l'adulte. Il convient d'éviter l'exposition aumonoxyde d'azote durant la grossesse et l'allaitement.
• +La sécurité d'emploi pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas été établie chez la femme. INOmax n'est pas destiné à être utilisé chez l'adulte. Il convient d'éviter l'exposition au monoxyde d'azote durant la grossesse et l'allaitement.
• -Une interruption brutale de l'administration de monoxyde d'azote inhalé peut provoquer des réactions de rebond, unedétérioration de l'apport en oxygène et une élévation de lapression centrale suivie d'une baisse de la pressionsystémique. Les réactions de rebond sont les effetssecondaires les plus fréquents observés dans le cadre del'utilisation clinique d'INOmax. Des réactions de rebondpeuvent être observées aux stades initiaux ou aux stadestardifs du traitement.
• -Dans une étude clinique (NINOS), l'incidence et la sévéritédes hémorragies intracrâniennes et la sévérité des hémorragiesintraventriculaires, de la leucomalacie périventriculaire, desinfarctus cérébraux et des convulsions nécessitant untraitement anticonvulsivant, ainsi que des hémorragies intrapulmonairesou des hémorragies gastro-intestinales étaientsimilaires dans les différents groupes traités.
• +Une interruption brutale de l'administration de monoxyde d'azote inhalé peut provoquer des réactions de rebond, une détérioration de l'apport en oxygène et une élévation de la pression centrale suivie d'une baisse de la pression systémique. Les réactions de rebond sont les effets secondaires les plus fréquents observés dans le cadre de l'utilisation clinique d'INOmax. Des réactions de rebond peuvent être observées aux stades initiaux ou aux stades tardifs du traitement.
• +Dans une étude clinique (NINOS), l'incidence et la sévérité des hémorragies intracrâniennes et la sévérité des hémorragies intraventriculaires, de la leucomalacie périventriculaire, des infarctus cérébraux et des convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant, ainsi que des hémorragies intrapulmonaires ou des hémorragies gastro-intestinales étaient similaires dans les différents groupes traités.
• -Le tableau ci-dessous présente les effets secondaires qui ontété rapportés dans le cadre del'utilisation d'INOmax soit dansl'étude CNRGI, à laquelle ont participé 212 nouveau-nés, soitdans le cadre de la surveillance du médicament sur le marchéaprès son autorisation chez le nouveau-né âgé de <1 mois. Lesfréquences sont indiquées selon la convention suivante: effetsindésirables trèsfréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10),occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000),très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (la fréquence nepeut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Le tableau ci-dessous présente les effets secondaires qui ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation d'INOmax soit dans l'étude CNRGI, à laquelle ont participé 212 nouveau-nés, soit dans le cadre de la surveillance du médicament sur le marché après son autorisation chez le nouveau-né âgé de <1 mois. Les fréquences sont indiquées selon la convention suivante: effets indésirables très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• - et lymphatique groupeINOmax, 46 %
• + et lymphatique groupe INOmax, 46 %
• - arrêt abrupt dutrait
• - ement)
• + arrêt abrupt du
• + traitement)
• - ec, gorge sèchec
• + ec, gorge sèchec
• -b: dans le cadre de la surveillance du médicament sur lemarché.
• -c: dans le cadre de la surveillance du médicament sur lemarché chez le personnel médical spécialisé aprèsexposition involontaire.
• -d: données d'observations d'utilisation (Post Marketing SafetySurveillance, PMSS), effets en relationavec l'arrêt abruptdu médicament et/ou avec des problèmes du systèmed'administration. Des effets de rebond rapides tels quevasoconstriction pulmonaire accrue et hypoxie après unarrêt abrupt du traitement de monoxyde d'azote inhalé,ayant entraîné un collapsus cardio-circulatoire, ont étérapportés.
• +b: dans le cadre de la surveillance du médicament sur le marché.
• +c: dans le cadre de la surveillance du médicament sur le marché chez le personnel médical spécialisé après exposition involontaire.
• +d: données d'observations d'utilisation (Post Marketing Safety Surveillance, PMSS), effets en relation avec l'arrêt abrupt du médicament et/ou avec des problèmes du système d'administration. Des effets de rebond rapides tels que vasoconstriction pulmonaire accrue et hypoxie après un arrêt abrupt du traitement de monoxyde d'azote inhalé, ayant entraîné un collapsus cardio-circulatoire, ont été rapportés.
• -Le traitement avec le monoxyde d'azote inhalé peut provoquerune élévation du taux de méthémoglobine.
• +Le traitement avec le monoxyde d'azote inhalé peut provoquer une élévation du taux de méthémoglobine.
• -Le surdosage en INOmax entraîne des augmentations des tauxde méthémoglobine et de NO2. Une concentration élevée deNO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës. Uneméthémoglobinémie diminue la capacité de transport del'oxygène par la circulation. Dans les études cliniques, enprésence de concentrations de NO2 supérieures à 3 ppm oulors de la survenue d'une méthémoglobinémie supérieure à7 %, la dose d'INOmax a été diminuée ou le traitementinterrompu.
• -En cas de persistance d'une méthémoglobinémie malgré laréduction ou l'interruption du traitement, l'injectionintraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou unetransfusion sanguine seront envisagées en fonction de l'étatclinique.
• +Le surdosage en INOmax entraîne des augmentations des taux de méthémoglobine et de NO2. Une concentration élevée de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës. Une méthémoglobinémie diminue la capacité de transport de l'oxygène par la circulation. Dans les études cliniques, en présence de concentrations de NO2 supérieures à 3 ppm ou lors de la survenue d'une méthémoglobinémie supérieure à 7 %, la dose d'INOmax a été diminuée ou le traitement interrompu.
• +En cas de persistance d'une méthémoglobinémie malgré la réduction ou l'interruption du traitement, l'injection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l'état clinique.
• -Le monoxyde d'azote est un composé produit par denombreuses cellules de l'organisme. Il induit la relaxation desmuscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de laguanylatecyclasecytosolique, en activant la guanylatecyclaseet en augmentant les concentrations intracellulaires deguanosine 3',5'-monophosphate cyclique, entraînant unevasodilatation. Le monoxyde d'azote inhalé induit unevasodilatation pulmonaire sélective.
• -INOmax semble accroître la pression partielle de l'oxygèneartériel (PaO2) en dilatant les vaisseaux pulmonaires dans leszones les mieux ventilées du poumon, redistribuant ainsi ledébit sanguinpulmonaire des régions du poumon présentantun rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers lesrégionsprésentant un rapport normal.
• -Le monoxyde d'azote réagit chimiquement avec l'oxygènepour former le dioxyde d'azote.
• -Le monoxyde d'azote possède un électron libre rendant lamolécule réactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyded'azote réagit avec l'anion superoxyde (O2-) pour former leperoxynitrite, un composé instable susceptible d'entraîner deslésions tissulaires en générant des réactions d'oxydoréduction.De plus, le monoxyde d'azote possède une affinité pour lesmétalloprotéines; il peutégalement réagir avec les groupes SHdes protéines et former des composés nitrosylés. Lesconséquences cliniques de la réactivité chimique dumonoxyde d'azote dans les tissus ne sont pas connues. Lesétudes montrent que le monoxyde d'azote exerce un effetpharmacodynamique pulmonaire lorsqu'il est présent à desconcentrations aussi faibles que 1 ppm dans les voiesaériennes.
• +Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylatecyclase cytosolique, en activant la guanylatecyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'-monophosphate cyclique, entraînant une vasodilatation. Le monoxyde d'azote inhalé induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
• +INOmax semble accroître la pression partielle de l'oxygène artériel (PaO2) en dilatant les vaisseaux pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, redistribuant ainsi le débit sanguin pulmonaire des régions du poumon présentant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les régions présentant un rapport normal.
• +Le monoxyde d'azote réagit chimiquement avec l'oxygène pour former le dioxyde d'azote.
• +Le monoxyde d'azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d'azote réagit avec l'anion superoxyde (O2-) pour former le peroxynitrite, un composé instable susceptible d'entraîner des lésions tissulaires en générant des réactions d'oxydoréduction. De plus, le monoxyde d'azote possède une affinité pour les métalloprotéines; il peut également réagir avec les groupes SH des protéines et former des composés nitrosylés. Les conséquences cliniques de la réactivité chimique du monoxyde d'azote dans les tissus ne sont pas connues. Les études montrent que le monoxyde d'azote exerce un effet pharmacodynamique pulmonaire lorsqu'il est présent à des concentrations aussi faibles que 1 ppm dans les voies aériennes.
• -Le syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistantedu nouveau-né (HTAPPN) peut être primitif, lié à uneanomalie congénitale, ou consécutif à une pathologieintercurrente, telle que syndrome d'inhalation de liquideméconial, pneumonie, septicémie, maladie des membraneshyalines, hernie diaphragmatique congénitale (HDC) ethypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance vasculairepulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémieconsécutive à un shunt droite-gauche à travers le canal artérielet le foramen ovale.
• -Chez les nouveau-nés avec HTAPPN, INOmax améliorel'oxygénation artérielle (comme en témoignent lesaugmentations significatives de la PaO2).
• -L'efficacité de INOmax a été étudiée chez les nouveau-nés àterme et chez des prématurés proches du terme présentant unedétresse respiratoire hypoxémiante d'étiologie diverse.
• -Dans l'essai NINOS, 235 nouveau-nés (d'âge ≤14 jours)présentant une détresse respiratoirehypoxémiante ont étérandomisés en deux groupes recevant 100 % de O2 avec(N=114) ou sans (N=121) monoxyde d'azote. Pour la plupart,la concentration initiale était de 20 ppm, avec diminutionprogressive dès que possible à des doses inférieures. Lamédiane d'exposition était de 40 heures. L'objectif de cetteétude en double aveugle, randomisée et contrôlée contreplacebo était de déterminer si le monoxyde d'azote inhalélimiterait la survenue du décès et/ou le recours à l'oxygénationextracorporelle. Chez les nouveau-nés ne présentant pas uneréponse complète à 20 ppm, la dose de monoxyde d'azote oudu gaz de contrôle était augmentée à 80 ppm. La fréquence desdécès et/ou du recours à l'oxygénation extracorporelle (critèred'évaluation principal, défini à priori) était significativementmoins importante dans le groupe traité par le monoxyded'azote (46 % contre 64 %, p=0,006). Cet avantage étaitparticulièrement significatif pour le petit nombre de patientssubissant une ECMO. La mortalité (et également la morbidité)n'étaient pas influencées de façon significative. Les donnéesdisponibles suggèrent l'absence de bénéfice pour la dose plusélevée de monoxyde d'azote. Les effets indésirables ont étédécrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes.Le suivi aux âges situés entre 18 et 24 mois révèle desexamens similaires dans lesdeux groupes, en termesd'évaluations mentales, motrices, audiologiques etneurologiques.
• -Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurésproches du terme (d'âge ≤4 jours) présentant une détresserespiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupesrecevantINOmax (n=97) ou de l'azote (placebo; n=89). Ladose initiale était de 20 ppm, avec une diminution à5 ppm en4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44heures. Le critère de jugement principal, défini à priori, étaitle recours à l'oxygénation extracorporelle. Un nombresignificativement moindre de nouveau-nés du groupeINOmax a nécessité une oxygénation par circulationextracorporelle par rapport au groupe témoin (31 % contre57 %, p<0,001). Une améliorationsignificative del'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (OI)et le gradient alvéolocapillaire était observée dans le groupeINOmax (p<0,001 pour tous les paramètres analysés).
• -Cependant, ici également, les critères d'évaluation secondairesmortalité et morbidité n'étaient pas influencées de façonsignificative.
• -Sur les 97 patients traités par INOmax, le traitement a étéinterrompu chez 2 patients (2 %) en raison de taux deméthémoglobine >4 %. La fréquence et le nombre des effetsindésirables étaient similaires dans les deux groupes del'étude.
• +Le syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) peut être primitif, lié à une anomalie congénitale, ou consécutif à une pathologie intercurrente, telle que syndrome d'inhalation de liquide méconial, pneumonie, septicémie, maladie des membranes hyalines, hernie diaphragmatique congénitale (HDC) et hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie consécutive à un shunt droite-gauche à travers le canal artériel et le foramen ovale.
• +Chez les nouveau-nés avec HTAPPN, INOmax améliore l'oxygénation artérielle (comme en témoignent les augmentations significatives de la PaO2).
• +L'efficacité de INOmax a été étudiée chez les nouveau-nés à terme et chez des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante d'étiologie diverse.
• +Dans l'essai NINOS, 235 nouveau-nés (d'âge ≤14 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant 100 % de O2 avec (N=114) ou sans (N=121) monoxyde d'azote. Pour la plupart, la concentration initiale était de 20 ppm, avec diminution progressive dès que possible à des doses inférieures. La médiane d'exposition était de 40 heures. L'objectif de cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo était de déterminer si le monoxyde d'azote inhalé limiterait la survenue du décès et/ou le recours à l'oxygénation extracorporelle. Chez les nouveau-nés ne présentant pas une réponse complète à 20 ppm, la dose de monoxyde d'azote ou du gaz de contrôle était augmentée à 80 ppm. La fréquence des décès et/ou du recours à l'oxygénation extracorporelle (critère d'évaluation principal, défini à priori) était significativement moins importante dans le groupe traité par le monoxyde d'azote (46 % contre 64 %, p=0,006). Cet avantage était particulièrement significatif pour le petit nombre de patients subissant une ECMO. La mortalité (et également la morbidité) n'étaient pas influencées de façon significative. Les données disponibles suggèrent l'absence de bénéfice pour la dose plus élevée de monoxyde d'azote. Les effets indésirables ont été décrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes. Le suivi aux âges situés entre 18 et 24 mois révèle des examens similaires dans les deux groupes, en termes d'évaluations mentales, motrices, audiologiques et neurologiques.
• +Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme (d'âge ≤4 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant INOmax (n=97) ou de l'azote (placebo; n=89). La dose initiale était de 20 ppm, avec une diminution à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère de jugement principal, défini à priori, était le recours à l'oxygénation extracorporelle. Un nombre significativement moindre de nouveau-nés du groupe INOmax a nécessité une oxygénation par circulation extracorporelle par rapport au groupe témoin (31 % contre 57 %, p<0,001). Une amélioration significative de l'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (OI) et le gradient alvéolo capillaire était observée dans le groupe INOmax (p<0,001 pour tous les paramètres analysés).
• +Cependant, ici également, les critères d'évaluation secondaires mortalité et morbidité n'étaient pas influencées de façon significative.
• +Sur les 97 patients traités par INOmax, le traitement a été interrompu chez 2 patients (2 %) en raison de taux de méthémoglobine >4 %. La fréquence et le nombre des effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes de l'étude.
• -La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chezdes sujets adultes.
• +La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chez des sujets adultes.
• -Administré par voie inhalée, le monoxyded'azote diffuse par voie systémique.
• +Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote diffuse par voie systémique.
• -La plus grande partiefranchit la barrière alvéolo-capillaire et se combine àl'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre60 % et 100 %. À cette saturation en oxygène, le monoxyded'azote se fixe principalement à l'oxyhémoglobine qui setransforme en méthémoglobine et en nitrates. Lorsque lasaturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut sefixer à la désoxyhémoglobine pour former un composéintermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade enoxydes d'azote et enméthémoglobine au contact de l'oxygène.Au sein de l'appareil respiratoire, le monoxyde d'azote peutréagir avec l'oxygène et l'eau pour former du dioxyde d'azoteet des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pourproduire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, lesprincipaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans lacirculation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.Le sort de la méthémoglobine a été étudié en fonction dutemps et de la concentration d'exposition au monoxyded'azote, chez les nouveau-nés présentant une insuffisancerespiratoire. Les concentrations de méthémoglobine ontaugmenté au cours des 8 premières heures d'exposition aumonoxyde d'azote. Les concentrations moyennes deméthémoglobine sont restées inférieures à 1 % dans le groupeplacebo et dans les groupes INOmax 5 ppm et 20 ppm, maiselles atteignaientenviron 5 % dans le groupe INOmax 80 ppm.Des concentrations de méthémoglobine >7 % ont étéatteintesuniquement chez les patients recevant 80 ppm, où ellesreprésentaient 35 % des cas. Letemps moyen pour atteindre laconcentration maximale de méthémoglobine a été de 10 ± 9(DS)heures (moyenne: 8 heures) chez ces 13 patients, mais unpatient n'a pas excédé 7 % en 40 heures.
• +La plus grande partie franchit la barrière alvéolo-capillaire et se combine à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60 % et 100 %. À cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se fixe principalement à l'oxyhémoglobine qui se transforme en méthémoglobine et en nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène. Au sein de l'appareil respiratoire, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former du dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates. Le sort de la méthémoglobine a été étudié en fonction du temps et de la concentration d'exposition au monoxyde d'azote, chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations de méthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d'exposition au monoxyde d'azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1 % dans le groupe placebo et dans les groupes INOmax 5 ppm et 20 ppm, mais elles atteignaient environ 5 % dans le groupe INOmax 80 ppm. Des concentrations de méthémoglobine >7 % ont été atteintes uniquement chez les patients recevant 80 ppm, où elles représentaient 35 % des cas. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale de méthémoglobine a été de 10 ± 9 (DS) heures (moyenne: 8 heures) chez ces 13 patients, mais un patient n'a pas excédé 7 % en 40 heures.
• -Le nitrate a été identifié comme le métabolite principal dumonoxyde d'azote excrété dans l'urine, représentant >70 % dela dose de monoxyde d'azote inhalée. Le nitrate est éliminé duplasma par le rein à des taux avoisinant le taux de filtrationglomérulaire.
• +Le nitrate a été identifié comme le métabolite principal du monoxyde d'azote excrété dans l'urine, représentant >70 % de la dose de monoxyde d'azote inhalée. Le nitrate est éliminé du plasma par le rein à des taux avoisinant le taux de filtration glomérulaire.
• -Dans des études non cliniques, des effets indésirables n'ont étéobservés que lors d'expositionsconsidérées commesuffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'êtrehumain, de sorte que la pertinence pour l'utilisation cliniqueest faible.
• -La toxicité aiguë est en relation avec une anoxie provoquéepar un taux accru de méthémoglobine.
• -Le monoxyde d'azote est génotoxique dans quelques modèlesexpérimentaux.
• -Il n'y a pas d'indication d'un effet carcinogène lors d'uneexposition par inhalation jusqu'à la dose recommandée (20ppm), chez le rat pendant 20 heures par jour et pour unepériode allant jusqu'à 2 ans. Des expositions à des doses plusélevées n'ont pas été étudiées.
• -Dans quelques études chez l'animal, on a constaté que letemps de saignement était augmenté par l'inhalation demonoxyde d'azote.
• +Dans des études non cliniques, des effets indésirables n'ont été observés que lors d'expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'être humain, de sorte que la pertinence pour l'utilisation clinique est faible.
• +La toxicité aiguë est en relation avec une anoxie provoquée par un taux accru de méthémoglobine.
• +Le monoxyde d'azote est génotoxique dans quelques modèles expérimentaux.
• +Il n'y a pas d'indication d'un effet carcinogène lors d'une exposition par inhalation jusqu'à la dose recommandée (20 ppm), chez le rat pendant 20 heures par jour et pour une période allant jusqu'à 2 ans. Des expositions à des doses plus élevées n'ont pas été étudiées.
• +Dans quelques études chez l'animal, on a constaté que le temps de saignement était augmenté par l'inhalation de monoxyde d'azote.
• -Le NO réagit rapidement en présence d’oxygène pour formerdu NO2.
• +Le NO réagit rapidement en présence d’oxygène pour former du NO2.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la datefigurant après la mention "EXP" sur l'étiquette.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'étiquette.
• -Ne pas conserver au-dessus de 55°C.Tenir hors de la portée des enfants.
• -Toutes les règles concernant la manipulation des appareils àpression doivent être suivies.
• -Conserver les bouteilles à l'intérieur dans des pièces bienventilées ou à l'extérieur dans des abris ventilés, où elles sontprotégées de la pluie et du rayonnement direct du soleil.
• -Protéger les bouteilles contre les chocs, les chutes, lessubstances oxydantes et inflammables, lessources de chaleurou d'inflammation et l'humidité.
• +Ne pas conserver au-dessus de 55°C. Tenir hors de la portée des enfants.
• +Toutes les règles concernant la manipulation des appareils à pression doivent être suivies.
• +Conserver les bouteilles à l'intérieur dans des pièces bien ventilées ou à l'extérieur dans des abris ventilés, où elles sont protégées de la pluie et du rayonnement direct du soleil.
• +Protéger les bouteilles contre les chocs, les chutes, les substances oxydantes et inflammables, les sources de chaleur ou d'inflammation et l'humidité.
• -Les bouteilles doivent être conservées dans un endroit aéré,propre et tenu sous clé, réservé au stockage des gaz à usagemédical. Dans cet endroit, un local séparé doit être réservé austockage des bouteilles de monoxyde d'azote.
• +Les bouteilles doivent être conservées dans un endroit aéré, propre et tenu sous clé, réservé au stockage des gaz à usage médical. Dans cet endroit, un local séparé doit être réservé au stockage des bouteilles de monoxyde d'azote.
• -La bouteille doit être installée dans un emplacement aménagéavec du matériel approprié pour la maintenir en positionverticale.
• +La bouteille doit être installée dans un emplacement aménagé avec du matériel approprié pour la maintenir en position verticale.
• -Les bouteilles doivent être transportées à l'aide du matérielapproprié pour les protéger contre les chocs et les chutes.Durant les transferts, entre hôpitaux ou dans le même hôpital,des patients traités par INOmax, les bouteilles doivent êtrearrimées fixement de manière à éviter le risque de chute ouune modification intempestive du débit. Une attentionparticulière doit également être portée à lafixation dumanomètre afin d'éviter les risques de ruptures accidentelles.
• +Les bouteilles doivent être transportées à l'aide du matériel approprié pour les protéger contre les chocs et les chutes. Durant les transferts, entre hôpitaux ou dans le même hôpital, des patients traités par INOmax, les bouteilles doivent être arrimées fixement de manière à éviter le risque de chute ou une modification intempestive du débit. Une attention particulière doit également être portée à la fixation du manomètre afin d'éviter les risques de ruptures accidentelles.
• -Afin d’éviter tous les incidents, les instructions suivantesdoivent être absolument suivies:
• -• bien s'assurer que le matériel est en bon état avant del'utiliser
• -• les bouteilles doivent être arrimées fixement afin d'évitertoute chute intempestive
• -• ouvrir lentement et complètement le robinet avant touteutilisation
• -• ne jamais utiliser ou réparer un robinet défectueux; leretourner à votre fabricant et/ou distributeur
• -• ne pas utiliser une bouteille dont le robinet n'est pas protégépar un chapeau ou une enveloppe protectrice
• -• utiliser un raccord spécifique, muni d'un filetage de 30 mmconçu pour l'usage médical, conforme àla norme ISO 5145,et d'un régulateur de pression admettant une pressionéquivalant au moins à 1,5 fois la pression maximale deservice (155 bar) de la bouteille
• -• purger le manodétendeur par le mélange azote-monoxyded'azote avant chaque usage afind'empêcher l'inhalation deNO2
• -• ne pas serrer le manodétendeur avec des pinces car celapourrait écraser le joint
• -Tout l'équipement, y compris les raccords, les canalisations etles circuits, utilisé pour administrer lemonoxyde d'azote doitêtre à base de matériaux compatibles avec le gaz. Du point devue de la corrosion, le système d'administration peut êtredivisé en deux zones:
• +Afin d’éviter tous les incidents, les instructions suivantes doivent être absolument suivies:
• +• bien s'assurer que le matériel est en bon état avant de l'utiliser
• +• les bouteilles doivent être arrimées fixement afin d'éviter toute chute intempestive
• +• ouvrir lentement et complètement le robinet avant toute utilisation
• +• ne jamais utiliser ou réparer un robinet défectueux; le retourner à votre fabricant et/ou distributeur
• +• ne pas utiliser une bouteille dont le robinet n'est pas protégé par un chapeau ou une enveloppe protectrice
• +• utiliser un raccord spécifique, muni d'un filetage de 30 mm conçu pour l'usage médical, conforme à la norme ISO 5145, et d'un régulateur de pression admettant une pression équivalant au moins à 1,5 fois la pression maximale de service (155 bar) de la bouteille
• +• purger le manodétendeur par le mélange azote-monoxyde d'azote avant chaque usage afin d'empêcher l'inhalation de NO2
• +• ne pas serrer le manodétendeur avec des pinces car cela pourrait écraser le joint
• +Tout l'équipement, y compris les raccords, les canalisations et les circuits, utilisé pour administrer le monoxyde d'azote doit être à base de matériaux compatibles avec le gaz. Du point de vue de la corrosion, le système d'administration peut être divisé en deux zones:
• -2. de l'humidificateur à la sortie (gaz humide qui peut contenirNO2).
• -Les études montrent que les mélanges secs du monoxyde d'azote peuvent êtreutilisés avec la plupart desmatériaux. Cependant, la présencede dioxyde d'azote et d'humidité crée une atmosphèreagressive.Parmi les matériaux métalliques de constitution,seul l'acier inoxydable peut être recommandé. Lespolymèrestestés qui peuvent être utilisés dans les systèmesd'administration de monoxyde d'azote incluent le polyéthylène(PE) et le polypropylène (PP). Le caoutchouc butylique,le polyamide et le polyuréthane ne doivent pas êtreutilisés. Le polytrifluorochloroéthylène, le copolymèrehexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ontété extensivement utilisés avec dumonoxyde d'azote pur etavec d'autres gaz corrosifs. Ils sont considérés suffisammentinertes pour que des études ne soient pas requises.
• -L’installation d’un circuit de distribution de monoxyde d’azote par une centrale de bouteilles, desréseaux fixes et des terminaux est interdite.
• +2. de l'humidificateur à la sortie (gaz humide qui peut contenir NO2).
• +Les études montrent que les mélanges secs du monoxyde d'azote peuvent être utilisés avec la plupart des matériaux. Cependant, la présence de dioxyde d'azote et d'humidité crée une atmosphère agressive. Parmi les matériaux métalliques de constitution, seul l'acier inoxydable peut être recommandé. Les polymères testés qui peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d'azote incluent le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP). Le caoutchouc butylique, le polyamide et le polyuréthane ne doivent pas être utilisés. Le polytrifluorochloroéthylène, le copolymère hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ont été extensivement utilisés avec du monoxyde d'azote pur et avec d'autres gaz corrosifs. Ils sont considérés suffisamment inertes pour que des études ne soient pas requises.
• +L’installation d’un circuit de distribution de monoxyde d’azote par une centrale de bouteilles, des réseaux fixes et des terminaux est interdite.
• -Une fois la bouteille vide, ne pas la jeter. Les bouteilles videsseront collectées par le fournisseur.
• +Une fois la bouteille vide, ne pas la jeter. Les bouteilles vides seront collectées par le fournisseur.
• -INOmax 800 ppmdansrécipient aluminium 2 L avec robinet à pression résiduelle en acier inox [A]
• -INOmax 800 ppm dansrécipient aluminium 10 L avec robinet à pression résiduelle en acier inox [A]
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