• -Malformations congénitales et troubles neuro-développementaux après une exposition intra-utérine au valproate (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
• -Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales (incidence 10,73% chez les enfants exposés in utero au valproate).
• -Par ailleurs, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque élevé de troubles neuro-développementaux (incidence pouvant aller jusqu'à 30−40%).
• +Malformations congénitales majeures et troubles neuro-développementaux après une exposition intra-utérine au valproate (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
• +Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures (incidence d'environ 11% chez les enfants exposés in utero au valproate).
• +Par ailleurs, lorsque valproate est administré en monothérapie, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque élevé de troubles neuro-développementaux (incidence pouvant aller jusqu'à 30−40%).
• -Chez les enfants de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser Valproat Sandoz qu'en monothérapie, et de n'initier une thérapie qu'après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge.
• +Chez les enfants âgés de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser Valproat Sandoz qu'en monothérapie, et de n'initier une thérapie qu'après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge.
• -Troubles de la fonction rénale
• +Insuffisance rénale
• -·Primidone
• +Primidone
• -·Phénytoïne
• +Phénytoïne
• -·Carbamazépine
• +Carbamazépine
• -·Lamotrigine
• +Lamotrigine
• -·Zidovudine
• +Zidovudine
• -Le valproate, tant en monothérapie qu'en polythérapie incluant d'autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu'une polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé qu'une monothérapie avec du valproate.
• +Le valproate, tant en monothérapie qu'en polythérapie incluant d'autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles du neurodéveloppement en cas d'utilisation de valproate en monothérapie ainsi qu'en polythérapie comparé à la population non exposée au valproate.
• -Les données d'une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (95% CI: 8,16−13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d'environ 2−3%. Il s'agit d'un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie.
• +Une méta-analyse (incluant registres et études de cohorte) a montré une incidence d'environ 11% pour les malformations congénitales majeures chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque est plus élevé que le risque de malformations importantes dans la population générale (environ 2-3%). Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants après une exposition in utero aux polythérapies antiépileptiques incluant valproate est plus élevé qu'après une exposition aux polythérapies antiépileptiques sans valproate. Il s'agit d'un risque dose-dépendant de la monothérapie avec valproate et les données disponibles suggèrent qu'il est dose-dépendant de la polythérapie avec valproate. Cependant aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie.
• -Troubles du développement après exposition intra-utérine à Valproat Sandoz (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• -Les données ont montré que l'exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie d'après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• -Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu'à 30 à 40% d'entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement tels que retard dans l'acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
• +Troubles du neurodéveloppement après exposition intra-utérine à Valproat Sandoz (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• +Les données ont montré que l'exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neurodéveloppementaux (incluant l'autisme) semble être dose-dépendant de l'utilisation de valproate en monothérapie mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie d'après les données disponibles. Lorsque valproate est administré en polythérapie avec d'autres antiépileptiques durant la grossesse, les risques de troubles du neurodéveloppement chez les descendants étaient également significativement accrus comparés aux enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• +Lorsque valproate est administré en monothérapie, les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu'à 30 à 40% d'entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement tels que retard dans l'acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
• -Des cas d'aménorrhées, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L'administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Lorsque valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermiogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas les anomalies du spermiogramme n'étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l'évolution des anomalies n'était pas connue.
• +Des cas d'aménorrhées, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L'administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Lorsque valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermiogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas les anomalies du spermiogramme n'étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l'évolution des anomalies n'était pas connue (voir aussi les sections «Effets indésirables» et «Données précliniques, Fertilité»).
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
• -Fréquence inconnue: Tinnitus.
• +Fréquence pas connue: tinnitus.
• -Le métabolisme de l'acide valproïque est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuroconjugaison et la βoxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n'accélère pas sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les œstroprogestatifs. Cette propriété traduit l'absence d'effet inducteur sur les enzymes impliquant le cytochrome P450.
• +Le métabolisme de l'acide valproïque est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuroconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n'accélère pas sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les œstroprogestatifs. Cette propriété traduit l'absence d'effet inducteur sur les enzymes impliquant le cytochrome P450.
• -Novembre 2021
• +Juin 2022