• -1 comprimé pelliculé contient: lactose sous forme de lactose monohydraté (comprimés à 0,5 mg: 120,5 mg, comprimés à 1 mg: 241 mg), cellulose microcristalline, crospovidone, povidone, stéarate de magnésium, hypromellose (E 464), macrogol 400, polysorbate 80 (E 433) (comprimés à 0,5 mg uniquement), dioxyde de titane (E 171), oxyde ferrique, rouge (E 172) (comprimés à 1 mg uniquement).
• -1 ml de solution buvable contient: 380 mg de maltitol* (E 965), eau purifiée, arôme d'orange (contient de l'éthanol), acide citrique anhydre* (E 330), citrate de sodium dihydraté* (E 331), hydroxyde de sodium (E 524) (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), 1,5 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), 0,18 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E 216) et un total de 0,3 mg de sodium.
• +1 comprimé pelliculé contient: lactose sous forme de lactose monohydraté (comprimés à 0,5 mg: 120,5 mg, comprimés à 1 mg: 241 mg), cellulose microcristalline, crospovidone, povidone, stéarate de magnésium, hypromellose (E 464), macrogol 400, polysorbate 80 (E 433) (comprimés à 0,5 mg uniquement), dioxyde de titane (E 171), oxyde ferrique, rouge (E 172) (comprimés à 1 mg uniquement).
• +1 ml de solution buvable contient: 380 mg de maltitol* (E 965), eau purifiée, arôme d'orange (contient de l'éthanol), acide citrique anhydre* (E 330), citrate de sodium dihydraté* (E 331), hydroxyde de sodium (E 524) (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), 1,5 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), 0,18 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E 216) et un total de 0,3 mg de sodium.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pélliculés de 0,5 mg et de 1 mg d'entécavir.
• +Solution buvable de 0,05 mg/ml d'entécavir.
• -·une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et avec au moins l'un des critères suivants:
• -·élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT).
• -·inflammation active et/ou fibrose histologiquement prouvées.
• -·une maladie hépatique décompensée.
• -Cette indication est basée sur des données histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques provenant d'études (voir «Efficacité clinique») chez des adultes traités par l'entécavir pour une infection chronique par le VHB (AgHBe positif ou AgHBe négatif) et présentant une maladie hépatique compensée. De plus, il existe des données virologiques, biochimiques et sérologiques et des données de sécurité provenant d'une étude contrôlée chez des adultes atteints d'une infection chronique par le VHB et d'une maladie hépatique décompensée ainsi que des données limitées sur des patients adultes avec une co-infection par le VIH/VHB ayant été prétraités par la lamivudine.
• +une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et avec au moins l'un des critères suivants:
• +élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT).
• +inflammation active et/ou fibrose histologiquement prouvées.
• +une maladie hépatique décompensée.
• +Cette indication est basée sur des données histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques provenant d'études (voir "Efficacité clinique" ) chez des adultes traités par l'entécavir pour une infection chronique par le VHB (AgHBe positif ou AgHBe négatif) et présentant une maladie hépatique compensée. De plus, il existe des données virologiques, biochimiques et sérologiques et des données de sécurité provenant d'une étude contrôlée chez des adultes atteints d'une infection chronique par le VHB et d'une maladie hépatique décompensée ainsi que des données limitées sur des patients adultes avec une co-infection par le VIH/VHB ayant été prétraités par la lamivudine.
• -La dose usuelle recommandée est de 0,5 mg par jour.
• -Pour les patients résistants à la lamivudine (p.ex. avec mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine ou une résistance caractéristique des virus à la lamivudine [LVDr, soit des mutations YMDD]), la posologie recommandée est de 1 mg par jour.
• +La dose usuelle recommandée est de 0,5 mg par jour.
• +Pour les patients résistants à la lamivudine (p.ex. avec mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine ou une résistance caractéristique des virus à la lamivudine [LVDr, soit des mutations YMDD]), la posologie recommandée est de 1 mg par jour.
• -Chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, la dose recommandée est de 1 mg une fois par jour.
• +Chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, la dose recommandée est de 1 mg une fois par jour.
• -La durée optimale du traitement par Baraclude chez les patients avec une infection chronique par le virus de l'hépatite B n'est pas connue (voir «Propriétés/Effets: Description des études cliniques»).
• +La durée optimale du traitement par Baraclude chez les patients avec une infection chronique par le virus de l'hépatite B n'est pas connue (voir "Propriétés/Effets: Description des études cliniques" ).
• -La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge. Toute adaptation posologique devra se faire selon la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi: Insuffisance rénale» et la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge. Toute adaptation posologique devra se faire selon la fonction rénale (voir "Posologie/Mode d'emploi: Insuffisance rénale" et la rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -La clairance de l'entécavir diminue avec celle de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation de la posologie, selon le tableau mentionné ci-dessous, est recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et les patients traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Le schéma posologique prévoyant 1 application par jour est préférable. Comme alternative, au cas où la solution buvable ne serait pas disponible, la posologie pourrait être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises. L'efficacité et la tolérance de la posologie ainsi modifiée n'ont pas été cliniquement évaluées; elles sont basées sur une extrapolation de données limitées. Par conséquent, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.
• -Clairance de la créatinine (ml/min) Adaptation posologique de Baraclude*
• - Patients naïfs de nucléosides Patients réfractaires à la lamivudine ou patients avec une maladie hépatique décompensée
• -≥50 0,5 mg 1× par jour 1 mg 1× par jour
• -30-49 0,25 mg 1× par jour* ou 0,5 mg toutes les 48 h 0,5 mg 1× par jour ou 1 mg toutes les 48 h
• -10-29 0,15 mg 1× par jour* ou 0,5 mg toutes les 72 h 0,3 mg 1× par jour* ou 1 mg toutes les 72 h
• -<10 0,05 mg 1× par jour* ou 0,5 mg toutes les 5-7 jours 0,1 mg 1× par jour* ou 1 mg toutes les 5-7 jours
• -Hémodialyse ou DPAC** 0,05 mg 1× par jour* ou 0,5 mg toutes les 5-7 jours 0,1 mg 1× par jour* ou 1 mg toutes les 5-7 jours
• -
• -* pour des doses <0,5 mg: Baraclude, solution buvable, est recommandée; ne pas diviser les comprimés filmés
• -** Les jours d'hémodialyse: administrer l'entécavir après l'hémodialyse
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La clairance de l'entécavir diminue avec celle de la créatinine (voir "Pharmacocinétique" ). Une adaptation de la posologie, selon le tableau mentionné ci-dessous, est recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et les patients traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Le schéma posologique prévoyant 1 application par jour est préférable. Comme alternative, au cas où la solution buvable ne serait pas disponible, la posologie pourrait être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises. L'efficacité et la tolérance de la posologie ainsi modifiée n'ont pas été cliniquement évaluées; elles sont basées sur une extrapolation de données limitées. Par conséquent, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.
• +Clairance de la Adaptation posologique de
• +créatinine (ml/min) Baraclude*
• + Patients naïfs de Patients réfractaires à la lamivudine ou
• + nucléosides patients avec une maladie hépatique décompensée
• +≥50 0,5 mg 1× par jour 1 mg 1× par jour
• +30-49 0,25 mg 1× par jour* ou0,5 0,5 mg 1× par jour ou1 mg toutes les 48 h
• + mg toutes les 48 h
• +10-29 0,15 mg 1× par jour* ou0,5 0,3 mg 1× par jour* ou1 mg toutes les 72 h
• + mg toutes les 72 h
• +<10 0,05 mg 1× par jour* ou0,5 0,1 mg 1× par jour* ou1 mg toutes les 5-7 jours
• + mg toutes les 5-7 jours
• +Hémodialyse ou 0,05 mg 1× par jour* ou0,5 0,1 mg 1× par jour* ou1 mg toutes les 5-7 jours
• +DPAC** mg toutes les 5-7 jours
• +
• + 
• +* pour des doses <0,5 mg: Baraclude, solution buvable, est recommandée; ne pas diviser les comprimés filmés
• +** Les jours d'hémodialyse: administrer l'entécavir après l'hémodialyse
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Une adaptation posologique est recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les modifications proposées de la posologie (augmentation des intervalles entre les prises) sont basées sur l'extrapolation de données limitées. La tolérance et l'efficacité n'ont pas été cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.
• +Une adaptation posologique est recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Les modifications proposées de la posologie (augmentation des intervalles entre les prises) sont basées sur l'extrapolation de données limitées. La tolérance et l'efficacité n'ont pas été cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.
• -Des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir «Effets indésirables»). Parmi les patients traités par l'entécavir, une exacerbation sous traitement survient 4 à 5 semaines (durée médiane) après le début du traitement. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubine sérique ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après une exacerbation de l'hépatite. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
• +Des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir "Effets indésirables" ). Parmi les patients traités par l'entécavir, une exacerbation sous traitement survient 4 à 5 semaines (durée médiane) après le début du traitement. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubine sérique ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après une exacerbation de l'hépatite. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
• -Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, les cas d'exacerbation de l'hépatite sont survenus 23 à 24 semaines (temps médian) après le traitement, la plupart de ces exacerbations ayant été rapportées chez des patients AgHBe négatifs (voir «Effets indésirables»). Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi clinique et biologique pendant au moins une année après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être utile.
• +Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, les cas d'exacerbation de l'hépatite sont survenus 23 à 24 semaines (temps médian) après le traitement, la plupart de ces exacerbations ayant été rapportées chez des patients AgHBe négatifs (voir "Effets indésirables" ). Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi clinique et biologique pendant au moins une année après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être utile.
• -L'efficacité et la tolérance du traitement par l'entécavir chez les patients ayant eu une transplantation hépatique n'ont pas été étudiées. La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par l'entécavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique et qui sont traités par la cyclosporine ou le tacrolimus (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'efficacité et la tolérance du traitement par l'entécavir chez les patients ayant eu une transplantation hépatique n'ont pas été étudiées. La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par l'entécavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique et qui sont traités par la cyclosporine ou le tacrolimus (voir "Pharmacocinétique" ).
• -L'entécavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas reçu simultanément un traitement anti-VIH efficace. Il existe des données limitées suggérant une résistance possible au VIH au cas où l'entécavir serait administré à cette population (voir aussi «Propriétés/Effets: Cultures cellulaires»). Par conséquent, le traitement par l'entécavir n'est pas recommandé chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui ne reçoivent pas simultanément un traitement antirétroviral efficace (HAART = highly active antiretroviral therapy). Parce que l'entécavir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VIH, il n'est pas recommandé pour le traitement de cette population.
• -L'entécavir a été étudié chez 68 adultes co-infectés par le VIH/VHB et traités par HAART incluant la lamivudine (voir aussi «Propriétés/Effets: populations spéciales »). Il n'existe pas de données sur l'efficacité de l'entécavir chez les patients AgHBe négatifs qui présentent une co-infection par le VIH. Les données obtenues des patients souffrant d'une infection par le VIH et présentant un nombre bas en cellules CD4 (<200 cellules/mm3) sont limitées.
• +L'entécavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas reçu simultanément un traitement anti-VIH efficace. Il existe des données limitées suggérant une résistance possible au VIH au cas où l'entécavir serait administré à cette population (voir aussi "Propriétés/Effets: Cultures cellulaires" ). Par conséquent, le traitement par l'entécavir n'est pas recommandé chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui ne reçoivent pas simultanément un traitement antirétroviral efficace (HAART = highly active antiretroviral therapy). Parce que l'entécavir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VIH, il n'est pas recommandé pour le traitement de cette population.
• +L'entécavir a été étudié chez 68 adultes co-infectés par le VIH/VHB et traités par HAART incluant la lamivudine (voir aussi "Propriétés/Effets: populations spéciales" ). Il n'existe pas de données sur l'efficacité de l'entécavir chez les patients AgHBe négatifs qui présentent une co-infection par le VIH. Les données obtenues des patients souffrant d'une infection par le VIH et présentant un nombre bas en cellules CD4 (<200 cellules/mm3) sont limitées.
• -Des cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie sévère avec une stéatose, parfois à évolution fatale, ont été rapportés sous le traitement par des analogues nucléosidiques, soit en monothérapie, soit en association avec un traitement antirétroviral. Voir «Effets indésirables: Post-marketing».
• +Des cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie sévère avec une stéatose, parfois à évolution fatale, ont été rapportés sous le traitement par des analogues nucléosidiques, soit en monothérapie, soit en association avec un traitement antirétroviral. Voir "Effets indésirables: Post-marketing" .
• -Ce médicament contient jusqu'à 0,25 mg d'alcool (éthanol) par ml. La quantité en 20 ml de ce médicament équivaut à 125 ml de bière ou 50 ml de vin. La quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'avoir un effet chez les patients.
• +Ce médicament contient jusqu'à 0,25 mg d'alcool (éthanol) par ml. La quantité en 20 ml de ce médicament équivaut à 125 ml de bière ou 50 ml de vin. La quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'avoir un effet chez les patients.
• -Baraclude, solution buvable, contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose quotidienne, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Baraclude, solution buvable, contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose quotidienne, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -L'entécavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»), la coadministration avec des médicaments qui influencent la fonction rénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire, peut augmenter la concentration sérique des médicaments. Les effets d'une coadministration de l'entécavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui influencent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil, n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés pour des effets indésirables lorsque l'entécavir est coadministré avec de tels médicaments.
• +L'entécavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir "Pharmacocinétique" ), la coadministration avec des médicaments qui influencent la fonction rénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire, peut augmenter la concentration sérique des médicaments. Les effets d'une coadministration de l'entécavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui influencent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil, n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés pour des effets indésirables lorsque l'entécavir est coadministré avec de tels médicaments.
• -L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP 450); voir «Pharmacocinétique». Donc, une interaction médicamenteuse liée au cytochrome P450 n'est pas attendue.
• +L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP 450); voir "Pharmacocinétique" . Donc, une interaction médicamenteuse liée au cytochrome P450 n'est pas attendue.
• -Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité de l'entécavir sur le développement; voir «Données précliniques».
• +Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité de l'entécavir sur le développement; voir "Données précliniques" .
• -L'évaluation des effets indésirables est basée sur quatre études cliniques au cours desquelles 1720 patients atteints d'hépatite chronique B ont reçu un traitement en double aveugle par 0,5 mg d'entécavir par jour (n = 679), par 1 mg d'entécavir par jour (n = 183), ou par de la lamivudine (n = 858) pendant 107 semaines. Les profils de tolérance de l'entécavir et de la lamivudine ont été comparables dans ces études.
• +L'évaluation des effets indésirables est basée sur quatre études cliniques au cours desquelles 1720 patients atteints d'hépatite chronique B ont reçu un traitement en double aveugle par 0,5 mg d'entécavir par jour (n = 679), par 1 mg d'entécavir par jour (n = 183), ou par de la lamivudine (n = 858) pendant 107 semaines. Les profils de tolérance de l'entécavir et de la lamivudine ont été comparables dans ces études.
• -Les patients ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, 0,5 mg d'entécavir par jour (n = 679) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 668) durant 53 semaines (durée médiane).
• +Les patients ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, 0,5 mg d'entécavir par jour (n = 679) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 668) durant 53 semaines (durée médiane).
• -Affections psychiatriques: fréquent: insomnie
• -Affections du système nerveux: fréquent: céphalée, sensation vertigineuse, somnolence
• -Troubles gastro-intestinaux: fréquent: nausée, diarrhée, dyspepsie, vomissement
• -Troubles généraux et réactions locales: fréquent: fatigue
• +Affections psychiatriques: fréquent: insomnie
• +Affections du système nerveux: fréquent: céphalée, sensation vertigineuse, somnolence
• +Troubles gastro-intestinaux: fréquent: nausée, diarrhée, dyspepsie, vomissement
• +Troubles généraux et réactions locales: fréquent: fatigue
• + 
• +
• -Déviations des valeurs de laboratoire Pourcentage des patients
• -ALAT >2× la valeur à la baseline et >10× LSN 2%
• -ALAT >3× la valeur à la baseline 5%
• -ALAT >2× la valeur à la baseline et TBILI >2× la valeur à la baseline et >2× LSN <1%
• -Albuminémie <2,5 g/dl <1%
• -Amylasémie >3× la valeur à la baseline 2%
• -Lipasémie >3× la valeur à la baseline 11%
• -Taux de plaquettes <50'000/mm3 <1%
• +Déviations des valeurs de laboratoire Pourcentage des
• + patients
• +ALAT >2× la valeur à la baseline et >10× LSN 2%
• +ALAT >3× la valeur à la baseline 5%
• +ALAT >2× la valeur à la baseline et TBILI >2× la valeur à la baseline et <1%
• +>2× LSN
• +Albuminémie <2,5 g/dl <1%
• +Amylasémie >3× la valeur à la baseline 2%
• +Lipasémie >3× la valeur à la baseline 11%
• +Taux de plaquettes <50'000/mm3 <1%
• + 
• +
• -Les patients réfractaires à la lamivudine ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, soit 1 mg d'entécavir par jour (n = 183) durant 69 semaines (durée médiane) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 190) durant 52 semaines (durée médiane).
• +Les patients réfractaires à la lamivudine ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, soit 1 mg d'entécavir par jour (n = 183) durant 69 semaines (durée médiane) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 190) durant 52 semaines (durée médiane).
• -Affections psychiatriques: fréquent: insomnie
• -Affections du système nerveux: très fréquent: céphalée fréquent: sensation vertigineuse, somnolence
• -Troubles gastro-intestinaux: fréquent: vomissement, diarrhée, nausée, dyspepsie
• -Troubles généraux et réactions locales: fréquent: fatigue
• +Affections psychiatriques: fréquent: insomnie
• +Affections du système nerveux: très fréquent: céphaléefréquent: sensation vertigineuse,
• + somnolence
• +Troubles gastro-intestinaux: fréquent: vomissement, diarrhée, nausée, dyspepsie
• +Troubles généraux et réactions fréquent: fatigue
• +locales:
• + 
• +
• -Déviations des valeurs de laboratoire Pourcentage des patients
• -ALAT >2× la valeur à la baseline et >10× LSN 2%
• -ALAT >3× la valeur à la baseline 4%
• -ALAT >2× la valeur à la baseline et TBILI >2× la valeur à la baseline et >2× LSN <1%
• -Amylasémie >3× la valeur à la baseline 2%
• -Lipasémie >3× la valeur à la baseline 18%
• -Taux de plaquettes <50'000/mm3 <1%
• +Déviations des valeurs de laboratoire Pourcentage des
• + patients
• +ALAT >2× la valeur à la baseline et >10× LSN 2%
• +ALAT >3× la valeur à la baseline 4%
• +ALAT >2× la valeur à la baseline et TBILI >2× la valeur à la baseline et <1%
• +>2× LSN
• +Amylasémie >3× la valeur à la baseline 2%
• +Lipasémie >3× la valeur à la baseline 18%
• +Taux de plaquettes <50'000/mm3 <1%
• + 
• +
• -Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entécavir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entécavir (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Exacerbation de l'hépatite pendant le suivi de trois études cliniques
• - Patients avec une élévation des ALAT >10× LSN et >2× la référence1
• - Baraclude Lamivudine
• -Naïfs de nucléosides 28/476 (6%) 38/392 (10%)
• -AghBe positifs 4/174 (2%) 9/129 (7%)
• -AghBe négatifs 24/302 (8%) 29/263 (11%)
• -Réfractaires à la lamivudine 6/52 (12%) 0/16
• +Exacerbation de l'hépatite pendant le
• +suivi de trois études cliniques
• + Patients avec une élévation des ALAT
• + >10× LSN et >2× la référence1
• + Baraclude Lamivudine
• +Naïfs de nucléosides 28/476 (6%) 38/392 (10%)
• +AghBe positifs 4/174 (2%) 9/129 (7%)
• +AghBe négatifs 24/302 (8%) 29/263 (11%)
• +Réfractaires à la lamivudine 6/52 (12%) 0/16
• + 
• +
• -Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) contenant de la lamivudine, on n'a observé chez les patients ayant reçu Baraclude aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables par rapport aux patients sous traitement par placebo (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) contenant de la lamivudine, on n'a observé chez les patients ayant reçu Baraclude aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables par rapport aux patients sous traitement par placebo (voir aussi "Mises en garde et précautions" ).
• -Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert (étude 048), menée chez des patients recevant de l'entécavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89). Chez les patients traités par l'entécavir, on a observé, comme effets indésirables supplémentaires, jusqu'à la semaine 48: une diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%) et une défaillance rénale (<1%). Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés à la fonction hépatique avec une fréquence cumulée de 69% durant l'étude. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude («baseline») encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert (étude 048), menée chez des patients recevant de l'entécavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89). Chez les patients traités par l'entécavir, on a observé, comme effets indésirables supplémentaires, jusqu'à la semaine 48: une diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%) et une défaillance rénale (<1%). Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés à la fonction hépatique avec une fréquence cumulée de 69% durant l'étude. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude ( "baseline" ) encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -L'entécavir est un analogue nucléosidique de la guanosine avec une activité prononcée et sélective sur la polymérase du VHB. Il est phosphorylé en forme triphosphate active qui possède une demi-vie intracellulaire de 15 h. Les taux des triphosphates intracellulaires sont en relation directe aux concentrations extra-cellulaires d'entécavir, sans accumulation significative dépassant les taux initiaux. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entécavir tri-phosphate inhibe tous les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négative d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entécavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 µM. L'entécavir triphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à l'entécavir triphosphate et à l'entécavir n'ont pas entraîné d'effets indésirables notables sur la polymérase γ (Ki >160 µM) ou sur la synthèse de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2.
• +L'entécavir est un analogue nucléosidique de la guanosine avec une activité prononcée et sélective sur la polymérase du VHB. Il est phosphorylé en forme triphosphate active qui possède une demi-vie intracellulaire de 15 h. Les taux des triphosphates intracellulaires sont en relation directe aux concentrations extra-cellulaires d'entécavir, sans accumulation significative dépassant les taux initiaux. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entécavir tri-phosphate inhibe tous les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négative d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entécavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 µM. L'entécavir triphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à l'entécavir triphosphate et à l'entécavir n'ont pas entraîné d'effets indésirables notables sur la polymérase γ (Ki >160 µM) ou sur la synthèse de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2.
• -·Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entécavir sur des souches de laboratoires et des isolats de VIH-1 cliniques obtenues de différentes cultures de cellules et conditions expérimentales a révélé des EC50s de 0,026 à >10 µM. Lors d'une concentration inférieure à ~1µM, on a observé une activité inhibitrice seulement en abaissant le seuil provoquant une infection virale. Dans les cultures de cellules, l'entécavir a sélectionné une substitution M184I à une concentration micromolaire, ce qui confirme une pression sélective à des concentrations élevées de l'entécavir. Les variantes du VIH présentant une substitution M184V ont démontré une sensibilité diminuée à l'entécavir.
• -·Dans les essais de combinaison de VHB en cultures cellulaires, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entécavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais antiviraux de VIH, l'entécavir (à des concentrations >4 fois la Cmax d'entécavir) n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH de ces six INTIs en cultures cellulaires.
• +-Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entécavir sur des souches de laboratoires et des isolats de VIH-1 cliniques obtenues de différentes cultures de cellules et conditions expérimentales a révélé des EC50s de 0,026 à >10 µM. Lors d'une concentration inférieure à ~1µM, on a observé une activité inhibitrice seulement en abaissant le seuil provoquant une infection virale. Dans les cultures de cellules, l'entécavir a sélectionné une substitution M184I à une concentration micromolaire, ce qui confirme une pression sélective à des concentrations élevées de l'entécavir. Les variantes du VIH présentant une substitution M184V ont démontré une sensibilité diminuée à l'entécavir.
• +-Dans les essais de combinaison de VHB en cultures cellulaires, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entécavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais antiviraux de VIH, l'entécavir (à des concentrations >4 fois la Cmax d'entécavir) n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH de ces six INTIs en cultures cellulaires.
• -Voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique».
• +Voir "Mécanisme d'action/Pharmacodynamique" .
• - Patients naïfs de nucléosides
• -AgHBe positifs (étude 022) AgHBe négatifs (étude 027)
• -ETV 0,5 mg 1× par jour LVD 100 mg 1× par jour ETV 0,5 mg 1× par jour LVD 100 mg 1× par jour
• -N 3141 3141 2961 2871
• -Amélioration histologique2 72%** 62% 70%** 61%
• -Amélioration (selon le score de fibrose d'Ishak) 39% 35% 36% 38%
• -Aggravation (selon le score de fibrose d'Ishak) 8% 10% 12% 15%
• -N 354 355 325 313
• -Réduction de la charge virale (log10 copies/ml)3 -6,86* -5,39 -5,04* -4,53
• -ADN du VHB indétectable (<300 copies/ml en PCR)3 67%* 36% 90%* 72%
• -Normalisation des ALAT (≤1× LSN) 68%** 60% 78%** 71%
• -Perte de l'AgHBe 22% 20%
• -Séroconversion AgHBe 21% 18%
• + Patients naïfs de
• + nucléosides
• +AgHBe positifs AgHBe négatifs
• +(étude 022) (étude 027)
• +ETV 0,5 mg1× par LVD 100 mg1× par ETV 0,5 mg1× par LVD 100 mg1× par
• +jour jour jour jour
• +N 3141 3141 2961 2871
• +Amélioration histolo 72%** 62% 70%** 61%
• +gique2
• +Amélioration (selon 39% 35% 36% 38%
• +le score de fibrose
• +d'Ishak)
• +Aggravation (selon 8% 10% 12% 15%
• +le score de fibrose
• +d'Ishak)
• +N 354 355 325 313
• +Réduction de la -6,86* -5,39 -5,04* -4,53
• +charge virale
• +(log10 copies/ml)3
• +ADN du VHB indétecta 67%* 36% 90%* 72%
• +ble (<300 copies/ml
• +en PCR)3
• +Normalisation des 68%** 60% 78%** 71%
• +ALAT (≤1× LSN)
• +Perte de l'AgHBe 22% 20%
• +Séroconversion AgHBe 21% 18%
• + 
• -3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
• +3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026; 85% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entécavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant.
• - Patients résistants à la lamivudine
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026; 85% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entécavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant.
• + Patients résistants à la lamivudine
• -ETV 1 mg, 1× par jour LVD 100 mg, 1× par jour
• -N 1241 1161
• -Amélioration histologique2 55%** 28%
• -Amélioration (selon le score de fibrose d'Ishak) 34%** 16%
• -Aggravation (selon le score de fibrose d'Ishak) 11% 26%
• -N 141 145
• -ADN du VHB <0,7 mEq/ml (par bDNA) et ALAT<1,25× LSN2 55%* 4%
• -Réduction de la charge virale (log10 copies/ml)3 -5,11* -0,48
• -ADN du VHB indétectable (<300 copies/ml en PCR)3 19%* 1%
• -Normalisation des ALAT (≤1× LSN) 61%* 15%
• -Perte de l'AgHBe 10%** 3%
• -Séroconversion AgHBe 8% 3%
• -
• +ETV 1 mg,1× par jour LVD 100 mg,1× par jour
• +N 1241 1161
• +Amélioration histologique2 55%** 28%
• +Amélioration (selon le score de fibrose d'Ishak) 34%** 16%
• +Aggravation (selon le score de fibrose d'Ishak) 11% 26%
• +N 141 145
• +ADN du VHB <0,7 mEq/ml (par bDNA) et ALAT<1,25× LSN2 55%* 4%
• +Réduction de la charge virale (log10 copies/ml)3 -5,11* -0,48
• +ADN du VHB indétectable (<300 copies/ml en PCR)3 19%* 1%
• +Normalisation des ALAT (≤1× LSN) 61%* 15%
• +Perte de l'AgHBe 10%** 3%
• +Séroconversion AgHBe 8% 3%
• + 
• +
• -3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
• +3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
• -Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu entécavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entécavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude («baseline»), les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients avaient un score Child-Pugh Turcotte (CPT) de classe C. Le score moyen de MELD («Model for End Stage Liver Disease») était de 16,23 à l'initiation de l'étude, le taux sérique moyen d'ADN du VHB (défini par PCR) était de 7,83 log10 copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/I. 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude.
• +Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu entécavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entécavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude ( "baseline" ), les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients avaient un score Child-Pugh Turcotte (CPT) de classe C. Le score moyen de MELD ( "Model for End Stage Liver Disease" ) était de 16,23 à l'initiation de l'étude, le taux sérique moyen d'ADN du VHB (défini par PCR) était de 7,83 log10 copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/I. 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude.
• - Semaine 24 Semaine 48
• -ETV 1 mg 1× par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1× par jour ETV 1 mg 1× par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1× par jour
• -N 100 91 100 91
• + Semaine 24 Semaine 48
• +ETV 1 mg1× par jour Adéfovirdipivoxil10 ETV 1 mg1× par jour Adéfovirdipivoxil10
• + mg1× par jour mg1× par jour
• +N 100 91 100 91
• -Pourcentage des patients avec une charge virale indétectable (<300 copies/ml)b 49%* 16% 57%* 20%
• -Evolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étude (log10 copies/ml)c -4,48* -3,40 -4,66 -3,90
• -Score CPT stable ou amélioréb,d 66% 71% 61% 67%
• -Score MELD Evolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étudec,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
• -Perte de l'AgHBsb 1% 0 5% 0
• +Pourcentage des 49%* 16% 57%* 20%
• +patients avec une
• +charge virale
• +indétectable (<300
• +copies/ml)b
• +Evolution moyenne -4,48* -3,40 -4,66 -3,90
• +par rapport à
• +l'initiation de
• +l'étude (log10
• +copies/ml)c
• +Score CPT stable ou 66% 71% 61% 67%
• +amélioréb,d
• +Score MELDEvolution -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
• +moyenne par rapport
• +à l'initiation de
• +l'étudec,e
• +Perte de l'AgHBsb 1% 0 5% 0
• -·ALAT (≤1× LSN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78(63%)* 33/71 (46%)
• -·Albumin (≥1× LIN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• -·Bilirubin (≤1× LSN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• -·Temps de prothrombine (≤1× LSN)b 9/95 (9%) (6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• +-ALAT (≤1× LSN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78(63%)* 33/71 (46%)
• +-Albumin (≥1× LIN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• +-Bilirubin (≤1× 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• +LSN)b
• +-Temps de prothrombi 9/95 (9%) (6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• +ne (≤1× LSN)b
• + 
• +
• -Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire ou de décès (selon ce qui se produit en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement; les taux de mortalité cumulés pendant l'étude étaient de 23% (23/102) pour les patients traités par l'entécavir et de 33% (29/89) pour les patients traités par l'adéfovir dipivoxil; les taux de carcinome hépatocellulaire cumulés pendant l'étude étaient de 12% (12/102) pour l'entécavir et de 20% (18/89) pour l'adéfovir dipivoxil. Les données d'une étude observationnelle ouverte de phase IV menée auprès de participants suivis pendant une période allant jusqu'à 10 ans (étude 080) ont montré que le traitement par Baraclude n'était pas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autres traitements standard à base d'analogues nucléosidiques chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB (voir «Données précliniques: Carcinogénicité»).
• +Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire ou de décès (selon ce qui se produit en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement; les taux de mortalité cumulés pendant l'étude étaient de 23% (23/102) pour les patients traités par l'entécavir et de 33% (29/89) pour les patients traités par l'adéfovir dipivoxil; les taux de carcinome hépatocellulaire cumulés pendant l'étude étaient de 12% (12/102) pour l'entécavir et de 20% (18/89) pour l'adéfovir dipivoxil. Les données d'une étude observationnelle ouverte de phase IV menée auprès de participants suivis pendant une période allant jusqu'à 10 ans (étude 080) ont montré que le traitement par Baraclude n'était pas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autres traitements standard à base d'analogues nucléosidiques chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB (voir "Données précliniques: Carcinogénicité" ).
• -L'étude 038 a compris 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VHB et le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH <400 copies/ml) avec une virémie VHB récidivante sous un traitement antirétroviral HAART incluant la lamivudine. A l'inclusion, les patients traités par l'entécavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée de 4,8 ans (durée médiane) et présentaient un nombre de CD4 (médian) de 494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4<200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entécavir 1 mg une fois/jour (n = 51), soit du placebo (n = 17) pendant 24 semaines. Puis tous les patients ont reçu de l'entécavir pendant 24 semaines (phase de traitement en ouvert). Après 24 semaines, on a observé une réduction de la charge virale du VHB chez les patients traités par l'entécavir et une légère augmentation chez les patients sous traitement par placebo (-3.65 par rapport à une augmentation de 0,11 log10 copies/ml, p<0.0001). La normalisation des ALAT était comparable (34% et 8%).
• -Pour les patients initialement assignés au groupe d'entécavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4,20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initialement altérées, et aucun patient n'a présenté de séroconversion AgHBe. L'entécavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas simultanément reçu un traitement anti-VIH efficace (voir aussi «Mises en garde et précautions: Co-infection par le VIH»).
• +L'étude 038 a compris 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VHB et le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH <400 copies/ml) avec une virémie VHB récidivante sous un traitement antirétroviral HAART incluant la lamivudine. A l'inclusion, les patients traités par l'entécavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée de 4,8 ans (durée médiane) et présentaient un nombre de CD4 (médian) de 494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4<200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entécavir 1 mg une fois/jour (n = 51), soit du placebo (n = 17) pendant 24 semaines. Puis tous les patients ont reçu de l'entécavir pendant 24 semaines (phase de traitement en ouvert). Après 24 semaines, on a observé une réduction de la charge virale du VHB chez les patients traités par l'entécavir et une légère augmentation chez les patients sous traitement par placebo (-3.65 par rapport à une augmentation de 0,11 log10 copies/ml, p<0.0001). La normalisation des ALAT était comparable (34% et 8%).
• +Pour les patients initialement assignés au groupe d'entécavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4,20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initialement altérées, et aucun patient n'a présenté de séroconversion AgHBe. L'entécavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas simultanément reçu un traitement anti-VIH efficace (voir aussi "Mises en garde et précautions: Co-infection par le VIH" ).
• -Les patients des études cliniques initialement traités par l'entécavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d'une analyse virale de résistance.
• +Les patients des études cliniques initialement traités par l'entécavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d'une analyse virale de résistance.
• -Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entécavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entécavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau ci-dessous). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).
• -Emergence de résistance génotypique à l'entécavir jusqu'à 5 ans chez les patients naïfs de nucléosides
• - Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• -Patients traités et suivis pour la résistanceb 663 278 149 121 108
• -Patients présentant dans l'année désignée:
• -·une émergence de résistance génotypique à l'entécavirc 1 1 1 0 0
• -·une résistance génotypique à l'entécavirc avec rebond virologiqued 1 0 1 0 0
• +Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entécavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entécavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau ci-dessous). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).
• +Emergence de résista
• +nce génotypique à
• +l'entécavir jusqu'à
• +5 ans chez les
• +patients naïfs de
• +nucléosides
• + Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• +Patients traités et 663 278 149 121 108
• +suivis pour la
• +résistanceb
• +Patients présentant
• +dans l'année désigné
• +e:
• +-une émergence de 1 1 1 0 0
• +résistance génotypiq
• +ue à l'entécavirc
• +-une résistance 1 0 1 0 0
• +génotypique à
• +l'entécavirc avec
• +rebond virologiqued
• -·d'émergence de résistance génotypique à l'entécavirc 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2%
• -·de résistance génotypique à l'entécavirc avec rebond virologiqued 0.2% 0.2% 0.8% 0.8% 0.8%
• -
• -a Les résultats reflètent l'utilisation de l'entécavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.
• -b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).
• +-d'émergence de 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2%
• +résistance génotypiq
• +ue à l'entécavirc
• +-de résistance 0.2% 0.2% 0.8% 0.8% 0.8%
• +génotypique à
• +l'entécavirc avec
• +rebond virologiqued
• +
• + 
• +a Les résultats reflètent l'utilisation de l'entécavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.
• +b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).
• -d Augmentation ≥1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmée par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.
• +d Augmentation ≥1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmée par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.
• -Emergence de résistance génotypique à l'entécavir jusqu'à 5 ans chez les patients résistants à la lamivudine
• - Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• -Patients traités et suivis pour la résistanceb 187 146 80 52 33
• -Patients présentant dans l'année désignée:
• -·une émergence de résistance génotypique à l'entécavirc 11 12 16 6 2
• -·une résistance génotypique à l'entécavirc avec rebond virologiqued 2e 14e 13e 9e 1e
• +Emergence de résista
• +nce génotypique à
• +l'entécavir jusqu'à
• +5 ans chez les
• +patients résistants
• +à la lamivudine
• + Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• +Patients traités et 187 146 80 52 33
• +suivis pour la
• +résistanceb
• +Patients présentant
• +dans l'année désigné
• +e:
• +-une émergence de 11 12 16 6 2
• +résistance génotypiq
• +ue à l'entécavirc
• +-une résistance 2e 14e 13e 9e 1e
• +génotypique à
• +l'entécavirc avec
• +rebond virologiqued
• -·d'émergence de résistance génotypique à l'entécavirc 6.2% 15% 36.3% 46.6% 51.45%
• -·de résistance génotypique à l'entécavirc avec rebond virologiqued 1.1%e 10.7%e 27%e 41.3%e 43.6%e
• +-d'émergence de 6.2% 15% 36.3% 46.6% 51.45%
• +résistance génotypiq
• +ue à l'entécavirc
• +-de résistance 1.1%e 10.7%e 27%e 41.3%e 43.6%e
• +génotypique à
• +l'entécavirc avec
• +rebond virologiqued
• + 
• -Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN-VHB <107 log10 copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB <300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entécavir (probabilité cumulée 18,8% jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau ci-dessus). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB <104 log10 copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50] versus 60.5% [n= 135]).
• +Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN-VHB <107 log10 copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB <300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entécavir (probabilité cumulée 18,8% jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau ci-dessus). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB <104 log10 copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50] versus 60.5% [n= 135]).
• -L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de graisse) ou avec un repas léger (379 kcal, 8,2 g de graisse) a entraîné un retard minimal de l'absorption (1-1,5 h après un repas par rapport à 0,75 h à jeun), une diminution de la Cmax de 44-46% et une diminution de l'AUC de 18-20% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de graisse) ou avec un repas léger (379 kcal, 8,2 g de graisse) a entraîné un retard minimal de l'absorption (1-1,5 h après un repas par rapport à 0,75 h à jeun), une diminution de la Cmax de 44-46% et une diminution de l'AUC de 18-20% (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Le volume de distribution évalué pour l'entécavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme. Après l'administration de doses uniques (0,05 à 2,5 mg) et de doses répétées (2,5 à 20 mg au total) respectivement, le volume de distribution apparent de l'entécavir a dépassé la quantité totale d'eau de l'organisme (~42 l); les valeurs étaient de 1347 à 3697 l et de 4397 à 7708 l, respectivement. La liaison de l'entécavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de ~13%.
• +Le volume de distribution évalué pour l'entécavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme. Après l'administration de doses uniques (0,05 à 2,5 mg) et de doses répétées (2,5 à 20 mg au total) respectivement, le volume de distribution apparent de l'entécavir a dépassé la quantité totale d'eau de l'organisme (~42 l); les valeurs étaient de 1347 à 3697 l et de 4397 à 7708 l, respectivement. La liaison de l'entécavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de ~13%.
• -La clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'adapter la posologie chez les patients avec une clairance de la créatinine de <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une hémodialyse d'une durée de 4 h a éliminé environ 13% de la dose et une dialyse péritonéale ambulatoire continue a éliminé 0,3% de la dose.
• -La pharmacocinétique de l'entécavir après l'administration d'une dose unique de 1 mg aux patients (sans hépatite chronique B) est présentée dans le tableau ci-dessous:
• - Clairance de la créatinine (ml/min) à l'initiation («baseline»)
• -sans atteinte >80 (n = 6) léger >50-≤80 (n = 6) modéré 30-50 (n = 6) sévère <30 (n = 6) sévère; prise en charge par hémodialyse (n = 6) sévère; prise en charge par DPAC (n = 4)
• -Cmax (ng/ml) (CV %) 8,1 (30,7) 10,4 (37,2) 10,5 (22,7) 15,3 (33,8) 15,4 (56,4) 16,6 (29,7)
• -ASC(0-T) (ng·h/ml) (CV %) 27,9 (25,6) 51,5 (22,8) 69,5 (22,7) 145,7 (31,5) 233,9 (28,4) 221,8 (11,6)
• -CLR (ml/min) (SD) 383,2 (101,8) 197,9 (78,1) 135,6 (31,6) 40,3 (10,1) --- ---
• -CLT/F (ml/min) (SD) 588,1 (153,7) 309,2 (62,6) 226,3 (60,1) 100,6 (29,1) 50,6 (16,5) 35,7 (19,6)
• +La clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'adapter la posologie chez les patients avec une clairance de la créatinine de <50 ml/min (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Une hémodialyse d'une durée de 4 h a éliminé environ 13% de la dose et une dialyse péritonéale ambulatoire continue a éliminé 0,3% de la dose.
• +La pharmacocinétique de l'entécavir après l'administration d'une dose unique de 1 mg aux patients (sans hépatite chronique B) est présentée dans le tableau ci-dessous:
• + Clairance de la
• + créatinine (ml/min)
• + à l'initiation (
• + "baseline" )
• +sansatteinte>80(n = léger>50-≤80(n = 6) modéré30-50(n = 6) sévère<30(n = 6) sévère; prise en sévère; prise en
• +6) charge par hémodialy charge par DPAC(n =
• + se(n = 6) 4)
• +Cmax (ng/ml)(CV %) 8,1(30,7) 10,4(37,2) 10,5(22,7) 15,3(33,8) 15,4(56,4) 16,6(29,7)
• +ASC(0-T) (ng·h/ml)(C 27,9(25,6) 51,5(22,8) 69,5(22,7) 145,7(31,5) 233,9(28,4) 221,8(11,6)
• +V %)
• +CLR (ml/min)(SD) 383,2(101,8) 197,9(78,1) 135,6(31,6) 40,3(10,1) --- ---
• +CLT/F (ml/min)(SD) 588,1(153,7) 309,2(62,6) 226,3(60,1) 100,6(29,1) 50,6(16,5) 35,7(19,6)
• + 
• +
• -Dans une petite étude pilote chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A (n = 5) ou de tacrolimus (n = 4), l'exposition à l'entécavir était environ 2 fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'affection de la fonction rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'entécavir chez ces patients. Les interactions entre l'entécavir et la cyclosporine A ou le tacrolimus n'ont pas été étudiées spécifiquement. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'entécavir lorsque les greffés du foie reçoivent ou ont préalablement reçu un médicament immunosuppresseur (p.ex. le cyclosporine ou le tacrolimus) qui pourrait affecter la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une petite étude pilote chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A (n = 5) ou de tacrolimus (n = 4), l'exposition à l'entécavir était environ 2 fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'affection de la fonction rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'entécavir chez ces patients. Les interactions entre l'entécavir et la cyclosporine A ou le tacrolimus n'ont pas été étudiées spécifiquement. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'entécavir lorsque les greffés du foie reçoivent ou ont préalablement reçu un médicament immunosuppresseur (p.ex. le cyclosporine ou le tacrolimus) qui pourrait affecter la fonction rénale (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Le profil pharmacocinétique de l'entécavir est indépendant du sexe ou de l'origine ethnique des patients. L'effet de l'âge sur le profil pharmacocinétique de l'entécavir a été évalué après l'administration de 1 mg (dose orale unique) à des sujets sains jeunes et plus âgés. L'AUC de l'entécavir était plus élevée (de 29,3%) chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. La différence d'exposition à l'entécavir entre les sujets âgés et les sujets jeunes est probablement attribuable aux différences de fonction rénale. Des adaptations posologiques de l'entécavir devraient s'effectuer selon la fonction rénale du patient et non selon son âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le profil pharmacocinétique de l'entécavir est indépendant du sexe ou de l'origine ethnique des patients. L'effet de l'âge sur le profil pharmacocinétique de l'entécavir a été évalué après l'administration de 1 mg (dose orale unique) à des sujets sains jeunes et plus âgés. L'AUC de l'entécavir était plus élevée (de 29,3%) chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. La différence d'exposition à l'entécavir entre les sujets âgés et les sujets jeunes est probablement attribuable aux différences de fonction rénale. Des adaptations posologiques de l'entécavir devraient s'effectuer selon la fonction rénale du patient et non selon son âge (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Dans des études de toxicité chez le chien, une inflammation périvasculaire réversible et spécifique à l'espèce a été observée dans le système nerveux central. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 23 fois et à 13 fois celles chez l'homme et des doses entraînant les premiers signes de toxicité à des expositions correspondant à 90 fois et à 51 fois celles chez l'homme (0,5 mg et 1,0 mg, respectivement). Ces résultats n'ont pas été observés dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, y compris les singes qui ont reçu, sur une période d'une année, des administrations quotidiennes d'entécavir correspondant à une exposition >100 fois celle chez l'homme.
• +Dans des études de toxicité chez le chien, une inflammation périvasculaire réversible et spécifique à l'espèce a été observée dans le système nerveux central. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 23 fois et à 13 fois celles chez l'homme et des doses entraînant les premiers signes de toxicité à des expositions correspondant à 90 fois et à 51 fois celles chez l'homme (0,5 mg et 1,0 mg, respectivement). Ces résultats n'ont pas été observés dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, y compris les singes qui ont reçu, sur une période d'une année, des administrations quotidiennes d'entécavir correspondant à une exposition >100 fois celle chez l'homme.
• -Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames («Ames microbial mutagenicity Assay»; test de mutation génique sur des cellules de mammifère) et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude de micronucléus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient aussi négatives. L'entécavir s'est révélé clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des expositions de 2350 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 0,5 mg) et d'environ 1200 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 1 mg).
• +Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames ( "Ames microbial mutagenicity Assay" ; test de mutation génique sur des cellules de mammifère) et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude de micronucléus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient aussi négatives. L'entécavir s'est révélé clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des expositions de 2350 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 0,5 mg) et d'environ 1200 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 1 mg).
• -Études de carcinogénicité à deux ans: chez les mâles de la souris, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à une exposition correspondant à 5 fois celle chez l'homme avec une dose de 0,5 mg (exposition correspondant à 3 fois celle chez l'homme avec une dose de 1,0 mg). Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon. Ce phénomène n'a pas été observé ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce.
• -Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, y compris des gliomes cérébraux chez le mâle et la femelle du rat, des carcinomes hépatiques chez le mâle de la souris, des tumeurs vasculaires bénignes chez la femelle de la souris et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la femelle du rat, a été observée seulement sous des expositions élevées lors d'un traitement à vie. Les doses sans effet n'ont pas pu être précisément établies. La signifiance de ces résultats pour l'homme n'est pas connue. Il est peu probable que ces observations de tumeurs soient pertinentes pour l'homme; voir «Propriétés/Effets: Patients atteints d'hépatite B chronique et de maladie hépatique décompensée».
• +Études de carcinogénicité à deux ans: chez les mâles de la souris, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à une exposition correspondant à 5 fois celle chez l'homme avec une dose de 0,5 mg (exposition correspondant à 3 fois celle chez l'homme avec une dose de 1,0 mg). Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon. Ce phénomène n'a pas été observé ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce.
• +Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, y compris des gliomes cérébraux chez le mâle et la femelle du rat, des carcinomes hépatiques chez le mâle de la souris, des tumeurs vasculaires bénignes chez la femelle de la souris et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la femelle du rat, a été observée seulement sous des expositions élevées lors d'un traitement à vie. Les doses sans effet n'ont pas pu être précisément établies. La signifiance de ces résultats pour l'homme n'est pas connue. Il est peu probable que ces observations de tumeurs soient pertinentes pour l'homme; voir "Propriétés/Effets: Patients atteints d'hépatite B chronique et de maladie hépatique décompensée" .
• -L'entécavir a mis en évidence une toxicité sélective sur le développement du fœtus chez les lapins. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 377 fois et à 210 fois celles chez l'homme (avec des doses quotidiennes de 0,5 mg et de 1,0 mg, respectivement).
• +L'entécavir a mis en évidence une toxicité sélective sur le développement du fœtus chez les lapins. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 377 fois et à 210 fois celles chez l'homme (avec des doses quotidiennes de 0,5 mg et de 1,0 mg, respectivement).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -Conserver dans l'emballage original, à la température ambiante (15-25 °C). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver dans l'emballage original, à la température ambiante (15-25 °C). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur afin de protéger le contenu de la lumière.
• -Solution buvable de 0,05 mg/ml, avec cuillère mesure: flacon contenant 210 ml de solution [A]
• +Solution buvable de 0,05 mg/ml, avec cuillère mesure: flacon contenant 210 ml de solution [A]