• -OEMéd
• -Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• +Excipients: Lactosum, Excipiens pro compresso obducto.
• -Holgyeme est indiqué pour les femmes qui présentent des manifestations d’hyperandrogénie telles qu’acné (résistante à d’autres thérapies), en particulier celle allant de pair avec une séborrhée, un hirsutisme et une alopécie androgéno-génétique, et qui désirent également une contraception. L’utilisation de Holgyeme aux seules fins de contraception n’est pas indiquée.
• +Acné modérée à sévère liée à une sensibilité aux androgènes (associée ou non à une séborrhée) et/ou hirsutisme chez les patientes en âge de procréer. Pour le traitement de l'acné, Holgyeme ne doit être utilisé qu'après l'échec d'un traitement topique ou de traitements antibiotiques systémiques.
• +Dans la mesure où Holgyeme est également un contraceptif hormonal, il ne doit pas être utilisé en association avec d'autres contraceptifs hormonaux (voir chapitre «Contre-indications»).
• -Les dragées seront prises dans l’ordre indiqué sur l’emballage, si possible au même moment de la journée et de préférence avec un peu de liquide. Les contraceptifs hormonaux utilisés précédemment doivent être arrêtés. Pendant 21 jours consécutifs, on prend une dragée par jour. Puis on observe une pause de 7 jours sans prise de dragée avant d’entamer la plaquette suivante. Pendant ces 7 jours, il se produit généralement une hémorragie de privation, qui débute normalement 2–3 jours après la prise de la dernière dragée et qui peut se poursuivre jusqu’à ce que la plaquette suivante soit entamée.
• +Holgyeme contient de l'acétate de cyprotérone. L'acétate de cyprotérone ne doit par principe être utilisé chez les femmes en âge de procréer que si elles utilisent une protection anticonceptionnelle efficace. Il est donc impératif que Holgyeme soit utilisé régulièrement et conformément aux recommandations posologiques ci-dessous, afin de garantir une efficacité contraceptive adéquate.
• +Les dragées seront prises dans l’ordre indiqué sur l’emballage, si possible au même moment de la journée et de préférence avec un peu de liquide. Les contraceptifs hormonaux utilisés précédemment doivent être arrêtés. Pendant 21 jours consécutifs, on prend une dragée par jour. Puis on observe une pause de 7 jours sans prise de dragée avant d’entamer la plaquette suivante. Pendant ces 7 jours, il se produit généralement une hémorragie de privation, qui débute normalement 2–3 jours après la prise de la dernière dragée et qui peut se poursuivre jusqu’à ce que la plaquette suivante soit entamée.
• +La prise irrégulière de Holgyeme peut entraîner des saignements intermenstruels et diminuer la sécurité thérapeutique et contraceptive.
• +Durée du traitement
• +Trois mois au moins sont nécessaires pour obtenir un soulagement des symptômes. La durée du traitement est fonction du degré de gravité des manifestations d'androgénisation et de leur réponse au traitement; en général, elle est de plusieurs mois. Le médecin traitant doit vérifier régulièrement si la poursuite du traitement est indiquée.
• +En cas de survenue de récidives plusieurs semaines ou mois après l'arrêt, le traitement par Holgyeme peut être repris.
• +En cas de reprise de Holgyeme (après un intervalle sans pilule de 4 semaines ou plus), il convient de tenir compte du risque accru de thromboembolies veineuses (TEV) (voir aussi le chapitre «Mises en garde et précautions»).
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• -Commencer la prise le 1jour du cycle (= 1jour des règles). Il est également possible de commencer entre le 2et le 5jour du cycle; il est alors recommandé, lors du premier cycle, de recourir durant les 7 premiers jours de la prise du comprimé, à des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales (à l’exclusion de la méthode d’abstinence périodique selon Ogino-Knaus et de la méthode des températures; p.ex. le préservatif).
• -Passage d’un autre contraceptif oral combiné (COC) à Holgyeme
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• -Il est préférable de commencer Holgyeme après la prise de la dernière dragée active du COC précédent, mais au plus tard le jour suivant l’intervalle habituel sans prise d’hormone ou la phase sous placebo.
• -Remplacement par Holgyeme d’une préparation progestative pure (minipilule, injection, implant, DIU diffuseur de progestatif)
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• +Femmes n’ayant pas utilisé de contraceptif hormonal le mois précédent
• +Commencer la prise le 1er jour du cycle (= 1er jour des règles). Il est également possible de commencer entre le 2ème et le 5ème jour du cycle; il est alors recommandé, lors du premier cycle, de recourir durant les 7 premiers jours de la prise du comprimé, à des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales (à l’exclusion de la méthode d’abstinence périodique selon Ogino-Knaus et de la méthode des températures; p.ex. le préservatif).
• +Remplacement d'un contraceptif hormonal combiné (CHC); y compris d'un patch transdermique ou d'un anneau vaginal:
• +La prise de Holgyeme doit être commencée le jour suivant la prise de la dernière dragée active du CHC précédent, mais au plus tard le jour suivant la prise du dernier comprimé sans principe actif (placebo) du CHC pris jusque-là. En cas de patch transdermique ou d'anneau vaginal, il faut commencer la prise de Holgyeme le jour du retrait du dernier anneau ou du dernier patch et au plus tard le jour où le patch ou l'anneau vaginal suivants devrait être utilisé.
• +Remplacement par Holgyeme d'une préparation progestative pure (minipilule, injection, implant, DIU diffuseur de progestatif):
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• -A la suite d’un avortement au 2trimestre de la grossesse ou d’un accouchement, la prise de Holgyeme devrait débuter au plus tôt entre le 21et le 28jour, à cause du risque accru de maladies thromboemboliques pendant cette phase. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d’appliquer des méthodes contraceptives supplémentaires, non hormonales, durant les sept premiers jours de la prise de la dragée. Si, entre-temps, il y a eu des rapports sexuels, il faudra exclure l’éventualité d’une grossesse ou attendre les premières règles avant de débuter la prise de Holgyeme.
• +Le choix de la date à laquelle l'utilisation de Holgyeme peut être (re)commencée après un accouchement ou un avortement au 2e trimestre de la grossesse doit tenir compte du fait que le risque d'événements thromboemboliques est accru dans le post-partum (pendant 12 semaines au maximum: cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Dans tous les cas, après un accouchement ou un avortement au 2e trimestre de la grossesse, l'utilisation de Holgyeme devrait débuter au plus tôt entre le 21e et le 28e jour. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d'appliquer des méthodes contraceptives supplémentaires, non hormonales, durant les sept premiers jours de l'utilisation. Si, entre-temps, il y a eu des rapports sexuels, il faudra exclure l'éventualité d'une grossesse ou attendre les premières règles avant de débuter la prise de Holgyeme.
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• -Si la patiente a oublié de prendre sa dragée quotidienne à l’heure habituelle et qu’elle s’en rend compte dans les 12 heures, elle devra prendre la dragée immédiatement. Les dragées suivantes seront à nouveau prises à l’heure habituelle. L’efficacité du contraceptif n’est alors pas altérée.
• -Si l’heure de prise habituelle est dépassée de plus de 12 heures, l’efficacité du contraceptif oral pourra être réduite.
• +Si la patiente a oublié de prendre sa dragée quotidienne à l’heure habituelle et qu’elle s’en rend compte dans les 12 heures, elle devra prendre la dragée immédiatement. Les dragées suivantes seront à nouveau prises à l’heure habituelle. L’efficacité du contraceptif n’est alors pas altérée.
• +Si l’heure de prise habituelle est dépassée de plus de 12 heures, l’efficacité du contraceptif oral pourra être réduite.
• -2. Une prise régulière sur au moins 7 jours est nécessaire pour freiner efficacement l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.
• +2. Une prise régulière sur au moins 7 jours est nécessaire pour freiner efficacement l’axe hypothalamohypophyso-ovarien.
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• -La patiente devra prendre la dragée oubliée sitôt qu’elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 dragées le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les dragées suivantes à l’heure habituelle. Aucune mesure contraceptive supplémentaire n’est nécessaire, à condition que la prise ait été régulière pendant les 7 jours précédents. Dans le cas contraire ou si plus d’une dragée a été oubliée, il lui faudra utiliser en plus une méthode de contraception non hormonale durant les 7 jours suivants.
• +La patiente devra prendre la dragée oubliée sitôt qu’elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 dragées le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les dragées suivantes à l’heure habituelle. Aucune mesure contraceptive supplémentaire n’est nécessaire, à condition que la prise ait été régulière pendant les 7 jours précédents. Dans le cas contraire ou si plus d’une dragée a été oubliée, il lui faudra utiliser en plus une méthode de contraception non hormonale durant les 7 jours suivants.
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• -1. La patiente devra prendre la dragée oubliée sitôt qu’elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 dragées le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les dragées suivantes à l’heure habituelle. Elle commencera la prise des dragées de la plaquette suivante immédiatement après la fin de la dernière plaquette, c.-à-d. sans observer la pause de 7 jours. Il est improbable qu’une hémorragie de privation se produise avant la fin de la 2plaquette, mais de petites pertes sanglantes (spotting) ou des métrorragies pourront se produire plus fréquemment.
• +1. La patiente devra prendre la dragée oubliée sitôt qu’elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 dragées le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les dragées suivantes à l’heure habituelle. Elle commencera la prise des dragées de la plaquette suivante immédiatement après la fin de la dernière plaquette, c.-à-d. sans observer la pause de 7 jours. Il est improbable qu’une hémorragie de privation se produise avant la fin de la 2ème plaquette, mais de petites pertes sanglantes (spotting) ou des métrorragies pourront se produire plus fréquemment.
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• +Report des règles à une date ultérieure
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• -Comme c’est le cas pour tous les COC, des saignements irréguliers (spotting ou métrorragies) pourront se produire, surtout pendant les premiers mois de prise. C’est pourquoi un bilan diagnostique visant à rechercher la cause de saignements irréguliers ne se justifie qu’après une période d’adaptation de 3 cycles environ.
• +Comme c’est le cas pour toutes les associations oestroprogestatives, des saignements irréguliers (spotting ou métrorragies) pourront se produire sous Holgyeme, surtout pendant les premiers mois de prise. C’est pourquoi un bilan diagnostique visant à rechercher la cause de saignements irréguliers ne se justifie qu’après une période d’adaptation de 3 cycles environ.
• -L’hémorragie de privation pourra faire défaut au cours de la pause sans prise de dragées. Une grossesse est improbable si le COC a été pris selon la posologie prescrite. Si toutefois le COC n’a pas été pris conformément aux prescriptions avant l’absence de la première hémorragie de privation, ou en l’absence de deux hémorragies de privation, il faudra exclure l’éventualité d’une grossesse avant de poursuivre la prise de Holgyeme.
• +L’hémorragie de privation pourra faire défaut au cours de la pause sans prise de dragées. Une grossesse est improbable si Holgyeme a été pris selon la posologie prescrite. Si toutefois Holgyeme n’a pas été pris conformément aux prescriptions avant l’absence de la première hémorragie de privation, ou en l’absence de deux hémorragies de privation, il faudra exclure l’éventualité d’une grossesse avant de poursuivre la prise de Holgyeme.
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• -Holgyeme n’a pas été étudié chez les femmes atteintes d’insuffisance rénale et aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour ces patientes.
• +Enfants et adolescentes:
• +La sécurité et l'efficacité de la combinaison d’éthinylestradiol 0.035mg et d’acétate de cyprotérone 2mg ont essentiellement été examinées chez des patientes adultes. Il n'existe que des données limitées chez les patientes âgées notamment de moins de 16 ans. Chez les adolescentes (lorsqu'il est indiqué), la posologie recommandée de Holgyeme est la même que chez les adultes. Il n'existe aucune indication chez les jeunes filles avant la puberté.
• +Patientes âgées:
• +Holgyeme n'est pas recommandé après la ménopause.
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• -Holgyeme est contre-indiqué chez les femmes insuffisantes hépatiques.
• -Adolescentes
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• -L’efficacité et la sécurité de Holgyeme ont été examinées chez des femmes âgées de 18 ans et plus. Chez les adolescentes (lorsqu’il est indiqué), la posologie recommandée de Holgyeme est la même que chez les adultes.
• -Durée de traitement
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• -La durée du traitement est fonction du degré de gravité des manifestations d’hyperandrogénie et de leur réponse au traitement, elle est en général de plusieurs mois.
• -Il est recommandé de poursuivre l’utilisation de Holgyeme pendant 3 à 4 cycles après la disparition des symptômes. Si des récidives se produisent au cours des semaines ou des mois qui suivent l’arrêt du traitement par Holgyeme, celui-ci pourra être repris.
• +Holgyeme est contre-indiqué chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère.
• +Insuffisance rénale
• +Holgyeme n’a pas été étudié chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale et aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour ces patientes.
• -Les combinaisons estrogène-progestatif ne doivent pas être prises ou doivent être immédiatement arrêtées au cas où, pendant la prise, l’une des situations ou maladies suivantes apparaîtrait pour la première fois:
• -antécédents ou existence de thromboses artérielles ou veineuses (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde), accident vasculaire cérébral, ainsi que stades préliminaires d’une thrombose (p.ex. épisodes ischémiques transitoires, angine de poitrine);
• -migraine accompagnée;
• -diabète compliqué d’altérations vasculaires;
• -la présence d’un facteur de risque sévère, ou l’association de plusieurs facteurs de risque de thromboses veineuses ou artérielles peut aussi être considérée comme une contre-indication (voir «Mises en garde et précautions»);
• -existence ou antécédent de pancréatite accompagnée d’une hypertriglycéridémie sévère;
• -existence ou antécédent de maladie hépatique grave, aussi longtemps que persistent des paramètres anormaux de la fonction hépatique;
• -existence ou antécédent de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes;
• -atteintes malignes connues ou suspectées de l’appareil génital ou des seins, dépendantes des hormones sexuelles;
• -hémorragies vaginales non expliquées;
• -grossesse présumée ou établie;
• -allaitement;
• -hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients de Holgyeme.
• -Holgyeme n’est pas indiquée pour le traitement de l’homme.
• +·antécédents ou existence d'événements thromboemboliques artériels ou veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral);
• +·prédisposition héréditaire ou acquise à des événements thromboemboliques veineux ou artériels, telle que résistance à la protéine C activée (résistance à la PCA, p.ex. en cas de mutation du facteur V de Leiden), déficit en antithrombine III, déficit en protéine C, déficit en protéine S, hyperhomocystéinémie et anticorps anti-phospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulant lupique);
• +·antécédents familiaux de thromboembolie veineuse (TEV) idiopathique connus dans la fratrie ou chez un parent à un âge relativement jeune (environ avant l'âge de 50 ans) (cf. «Mises en garde et précautions»/paragraphe «Facteurs de risque de TEV»);
• +·présence de facteurs de risque sévères ou de plusieurs facteurs de risque d'événements thromboemboliques veineux ou artériels, tels que décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions»);
• +·diabète avec complications vasculaires;
• +·hypertension artérielle sévère;
• +·dyslipoprotéinémie sévère;
• +·migraine accompagnée;
• +·atteintes malignes connues ou suspectées de l'appareil génital ou des seins, dépendantes des hormones sexuelles;
• +·hémorragies vaginales non expliquées;
• +·existence ou antécédent de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes;
• +·existence ou antécédent de maladie hépatique grave, aussi longtemps que persistent des paramètres anormaux de la fonction hépatique;
• +·grossesse présumée ou établie;
• +·allaitement;
• +·utilisation concomitante d'un autre contraceptif hormonal;
• +·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Holgyeme.
• +Holgyeme n’est pas indiqué pour le traitement de l’homme.
• -Avant de décider de l’emploi de Holgyeme (voir aussi «Contre-indications»), il faut évaluer le rapport entre le bénéfice résultant de l’emploi du contraceptif et les risques/maladies cités ci-après, tout en considérant la gravité de chaque facteur pris isolément ou de la coïncidence de plusieurs facteurs. Les résultats de cette évaluation seront discutés avec la patiente.
• -En cas de détérioration ou en cas de la première apparition des maladies/risques suivants, la patiente doit être engagée de consulter le médecin. Le médecin va délibérer de la continuation de la prise du contraceptif oral.
• -Avant l’instauration ou la reprise du traitement par un contraceptif oral tel que Holgyeme, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi que, en tenant compte des contre-indications et des mises en garde/précautions, à un examen général et gynécologique approfondi afin de dépister des affections nécessitant un traitement ainsi que les états à risque, et de pouvoir exclure l’éventualité d’une grossesse.
• -Durant la prise d’un contraceptif, il est recommandé de procéder à des examens de contrôle tous les six à douze mois environ et de réévaluer à cette occasion les contre-indications (p.ex. épisode ischémique transitoire) et les facteurs de risque, p.ex. une anamnèse familiale de thromboses veineuses ou artérielles (voir «Facteurs de risque vasculaire et complications»), du fait que ceux-ci peuvent survenir pour la première fois pendant la prise d’un contraceptif oral.
• -La fréquence et le type des examens cités ci-après dépendent des directives en vigueur et de la situation individuelle de chaque femme.
• -Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l’abdomen et des organes pelviens avec frottis cytologique du col et examens de laboratoire appropriés.
• -Il faut informer la patiente que Holgyeme ne protège pas des infections à VIH (SIDA) et autres MST.
• -Facteurs de risque et complications vasculaires
• -
• -Les femmes sous contraceptif oral combiné – y compris Holgyeme – présentent un risque légèrement accru de maladies thrombotiques et thromboemboliques veineuses et artérielles telles qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde des membres inférieurs, embolie pulmonaire.
• -Ces affections surviennent rarement.
• -Des thromboembolies veineuses (TEV), se manifestant sous la forme d’une thrombose veineuse profonde des membres inférieurs et/ou d’une embolie pulmonaire, peuvent survenir durant la prise de tout COC. C’est durant la première année d’utilisation que le risque de thromboembolies veineuses est le plus élevé. L’incidence approximative des TEV lors de la prise de contraceptifs oraux faiblement dosés (<50 µg d’EE) atteint 4 cas pour 10’000 années-femmes, alors qu’elle est d’environ 0,5–3 cas pour 10’000 années-femmes chez les non-utilisatrices. L’incidence de TEV sous COC est cependant nettement moins élevée qu’au cours d’une grossesse (6 cas pour 10’000 années-femmes).
• -Dans une partie des nombreuses études épidémiologiques examinant l’incidence des thromboses/des embolies sous contraceptifs oraux chez des femmes en bonne santé sans facteurs de risque connus de thrombose, on a observé que le risque d’événements thromboemboliques était à peu près multiplié par deux avec les préparations combinées contenant du gestodène ou du désogestrel (des contraceptifs oraux dits de 3génération) par rapport à celles de la 2génération ayant un taux égal d’éthinylestradiol, mais contenant le lévonorgestrel comme progestatif. Toutes les études n’ont pas pu confirmer l’accroissement du risque. On ne dispose pas d’études prospectives, contrôlées et randomisées consacrées à ce problème.
• -Une utilisation de Holgyeme uniquement à des fins de contraception n’est pas indiquée. Il existe certaines données épidémiologiques suggérant une incidence accrue de TEV sous Holgyeme. D’autres études épidémiologiques n’ont pas confirmé cette observation. La population cible pour un traitement avec Holgyeme – les femmes souffrant d’acné et d’autres symptômes d’androgénisation – inclut les femmes présentant un risque accru de maladies vasculaires dans le cadre d’un syndrome des ovaires polykystiques.
• -On a observé, lors de la prise d’un contraceptif oral, des cas extrêmement rares de thromboses touchant d’autres vaisseaux sanguins, tels que les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales, cérébrales ou rétiniennes.
• -Un lien avec la prise de COC n’est cependant pas prouvé.
• -Les symptômes des complications thrombotiques/thromboemboliques veineuses et/ou artérielles ou d’un accident vasculaire cérébral peuvent être:
• -douleurs unilatérales à la jambe et/ou tuméfaction d’une jambe;
• -difficultés respiratoires soudaines ou apparition soudaine d’une toux;
• -douleur aiguë et soudaine dans la poitrine, irradiant ou non dans le bras gauche;
• -toute céphalée sévère et persistante;
• -perte subite partielle ou totale de la vision ou diplopie, difficulté d’élocution ou aphasie;
• -vertiges;
• -collapsus avec ou sans convulsions;
• -sensation de faiblesse ou troubles de la sensibilité très marqués et touchant soudainement une moitié ou une partie du corps;
• -troubles de la coordination;
• -syndrome abdominal «aigu».
• -Le risque de complications thrombotiques/thromboemboliques veineuses et/ou artérielles ou d’accident vasculaire cérébral est augmenté par:
• -l’âge;
• -le tabagisme (le risque augmente d’autant plus en cas d’âge avancé et de tabagisme important; il concerne en particulier les complications artérielles). Il faut donc recommander instamment aux femmes prenant des contraceptifs oraux de renoncer au tabac, en particulier si elles sont âgées de plus de 35 ans ou si elles présentent d’autres facteurs de risque artériels;
• -une anamnèse familiale positive (c.-à-d. maladie thromboembolique veineuse ou artérielle dans la fratrie ou chez l’un des parents à un âge précoce). En cas de prédisposition héréditaire suspectée, on demandera le conseil d’un spécialiste avant de débuter la prise d’un contraceptif oral;
• -l’obésité (indice de masse corporelle (Body Mass Index) >30 kg/m²);
• -des troubles du métabolisme lipidique (dyslipiprotéinémie);
• -l’hypertension artérielle (voir aussi «Autres précautions»);
• -une prédisposition aux migraines;
• -des valvulopathies;
• -la fibrillation auriculaire;
• -une immobilisation prolongée, des interventions chirurgicales importantes, toute intervention au niveau des jambes ou accidents graves. Dans de tels cas, la prise des COC doit être interrompue (au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale prévue) et la reprise du contraceptif oral devra se faire au plus tôt 2 semaines après la récupération complète de la mobilité.
• -Il n’est pas certain que ce risque augmente également en cas de maladie variqueuse, de phlébites superficielles spontanées ou de thromboses veineuses profondes.
• -Il faut être attentif au risque accru de maladies thromboemboliques dans la période du post-partum (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Autres maladies corrélées à des conditions circulatoires défavorables:
• -
• -diabète;
• -syndrome des ovaires polykystiques;
• -lupus érythémateux disséminé;
• -syndrome hémolytique et urémique;
• -affections intestinales inflammatoires chroniques (maladie de Crohn et colite ulcéreuse);
• -drépanocytose;
• -migraine (une survenue plus fréquente ou une augmentation de l’intensité au cours de la prise de contraceptifs oraux peut être interprétée comme le signe précoce d’une complication cérébrovasculaire et motiver l’arrêt immédiat d’un COC).
• -En présence de facteurs de risque, il est indiqué de faire le cas échéant un bilan complet de la coagulation. Le programme d’exploration de l’hémostase peut comporter le dosage du fibrinogène, de l’homocystéine, de l’antithrombine III, des protéines C et S, ainsi que les tests de résistance APC (mutation du facteur V Leiden) et les tests aux anticorps anti-phospholipides (y compris anticoagulant lupique et anticorps anticardiolipine).
• -Lors de l’évaluation du rapport risques/bénéfices concernant les complications vasculaires, il faut tenir compte du fait que le risque de thrombose lié à la coexistence de maladies peut être diminué par le traitement adapté de celles-ci et qu’une grossesse fait courir un risque plus élevé que la prise d’un contraceptif oral faiblement dosé (<0,05 mg d’éthinylestradiol).
• +Holgyeme ne doit être utilisé que pour le traitement de l'acné modérée à sévère, étant donné ses risques (voir notamment les paragraphes «Risque de thromboembolies veineuses» et «Risque de thromboembolies artérielles»).
• +Holgyeme est composé d'un progestatif, l'acétate de cyprotérone, et d'un œstrogène, l'éthinylestradiol, et est pris pendant 21 jours du cycle menstruel. Bien que Holgyeme ait une composition similaire à celle d'un contraceptif hormonal combiné (CHC), l'utilisation exclusivement comme contraceptif n'est pas indiquée. Les mises en garde et précautions sont cependant les mêmes que celles des CHC et sont décrites ci-dessous.
• +L'utilisation de Holgyeme augmente le risque de thromboembolies veineuses (TEV) et de thromboembolies artérielles (TEA) par rapport à la non-utilisation. Avant chaque prescription, il convient de tenir compte des mises en garde et précautions décrites ci-dessous (cf. «Risque de thromboembolies veineuses [TEV]» et «Risque de thromboembolies artérielles [TEA]»). Il est important d'attirer l'attention de la patiente sur les informations relatives aux événements thromboemboliques veineux et artériels, notamment sur les symptômes possibles de TEV et TEA, les facteurs de risque vasculaire connus et la conduite à tenir en cas de suspicion d'une thrombose (cf. «Symptômes d'une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes d'une TEA»).
• +Avant de décider de l'emploi de Holgyeme (voir aussi «Contre-indications»), il faut évaluer le rapport entre le bénéfice résultant de l'emploi de Holgyeme et les risques/maladies cités ci-après, tout en considérant la gravité de chaque facteur pris isolément ou de la coïncidence de plusieurs facteurs. Les résultats de cette évaluation seront discutés avec la patiente. Il faut en outre demander à la patiente de lire attentivement la notice d'emballage et de suivre les conseils qui y sont indiqués.
• +Avant l'instauration ou la reprise du traitement par Holgyeme, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi que, en tenant compte des contre-indications et des mises en garde/précautions, à un examen général et gynécologique approfondi afin de dépister des affections nécessitant un traitement ainsi que les états à risque, et de pouvoir exclure l'éventualité d'une grossesse.
• +Durant la prise d'un contraceptif, il est recommandé de procéder à des examens de contrôle tous les six à douze mois environ et de réévaluer à cette occasion les contre-indications (p.ex. accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque, p.ex. une anamnèse familiale de thromboses veineuses (TEV) ou artérielles (TEA) (voir «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA»), du fait que ceux-ci peuvent survenir pour la première fois pendant la prise d'un contraceptif oral.
• +Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens (y compris cytologie cervicale), ainsi que des examens de laboratoire appropriés.
• +La fréquence et le type des examens dépendent des directives en vigueur et de la situation individuelle de chaque femme.
• +Motifs imposant l'arrêt immédiat
• +L'utilisatrice doit être informée de la nécessité de consulter le plus rapidement possible un médecin en cas de survenue de l'une des contre-indications susmentionnées ainsi qu'en cas d'apparition de l'une des situations suivantes, afin que celui-ci décide si l'utilisation de Holgyeme peut être poursuivie:
• +·première manifestation ou exacerbation d'une migraine ou épisodes plus fréquents de céphalées inhabituellement intenses;
• +·troubles visuels, auditifs ou de la parole ou autres troubles sensoriels d'apparition soudaine;
• +·premiers signes d'événements thromboemboliques (cf. «Symptômes d'une TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)» et «Symptômes d'une TEA»);
• +·au moins 4 semaines avant une opération programmée et pendant une immobilisation (p.ex. après un accident ou une opération);
• +·augmentation cliniquement significative de la pression artérielle (lors de mesures répétées);
• +·apparition d'un ictère, d'une hépatite ou d'un prurit généralisé;
• +·fortes douleurs épigastriques ou hépatomégalie;
• +·grossesse ou suspicion de grossesse.
• +Risque de thromboembolies veineuses (TEV)
• +L'utilisation de Holgyeme augmente le risque de TEV par rapport à la non-utilisation. La décision d'utiliser ce médicament ne devra être prise qu'après un entretien avec la patiente permettant de s'assurer qu'elle comprend les points suivants:
• +·Le risque de TEV associé à l'utilisation de Holgyeme.
• +·L'impact de ses facteurs de risque personnels préexistants sur ce risque.
• +·Le risque de TEV est maximal pendant la première année d'utilisation (en particulier pendant les 3 premiers mois).
• +·Des données indiquent en outre que le risque de TEV est augmenté lorsque l'utilisation de Holgyeme est reprise après une interruption de 4 semaines ou plus.
• +·En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, l'utilisatrice doit informer les médecins traitants de l'utilisation de Holgyeme.
• +Sur 10'000 femmes qui n'utilisent pas de CHC et ne sont pas enceintes, environ 2 souffrent d'une TEV sur une période d'un an. Mais ce risque peut être beaucoup plus élevé chez une patiente donnée, en fonction de ses facteurs de risque sous-jacents (voir ci-dessous).
• +Les études épidémiologiques réalisées chez des femmes utilisant des CHC faiblement dosés (<50 µg d'éthinylestradiol) ont montré qu'env. 5 à 12 femmes sur 10'000 développent une TEV sur une période d'un an.
• +Les études épidémiologiques ont montré que l'incidence des TEV est 1,5 à 2 fois plus élevée chez les utilisatrices d’une combinaison d’éthinylestradiol 0.035mg et d’acétate de cyprotérone 2mg, contenue dans Holgyeme, que chez les utilisatrices de CHC contenant du lévonorgestrel et pourrait être similaire au risque observé avec les CHC contenant du désogestrel/du gestodène/de la drospirénone.
• +Une thromboembolie veineuse peut être fatale dans 1-2% des cas.
• +Chez les utilisatrices d’une combinaison d’éthinylestradiol 0.035mg et d’acétate de cyprotérone 2mg, contenue dans Holgyeme, des cas extrêmement rares de thromboses veineuses ont été rapportés en dehors des extrémités, p.ex. thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.
• +Facteurs de risque de TEV
• +Chez les utilisatrices de Holgyeme, le risque de complications thromboemboliques veineuses peut augmenter considérablement si la patiente présente des facteurs de risque supplémentaires, surtout en présence de plusieurs facteurs de risque (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, il faut notamment tenir compte du fait que le risque d'événements thromboemboliques veineux peut être plus élevé que la somme des risques individuels, lorsque plusieurs facteurs de risque sont associés. Dans ce cas, il convient de prendre en considération le risque global de TEV. Holgyeme est contre-indiqué si la patiente présente simultanément plusieurs facteurs de risque l'exposant globalement à un risque accru de thrombose veineuse.
• +Tableau: Facteurs de risque de TEV
• +Facteur de risque Remarque
• +Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2) Le risque augmente considérablement avec l'IMC. Particulièrement important en présence d'autres facteurs de risque.
• +Immobilisation prolongée, opérations majeures, toute intervention chirurgicale au niveau des jambes ou de la hanche, opération neurochirurgicale ou traumatisme sévère Dans ces cas, il est conseillé d'interrompre l'utilisation de Holgyeme (au moins quatre semaines avant une opération programmée) et de ne la reprendre que deux semaines après reprise d'une mobilisation complète. Si souhaité, une autre méthode contraceptive doit être utilisée afin d'éviter une grossesse non désirée.Une prophylaxie antithrombotique médicamenteuse doit être envisagée si Holgyeme n'a pas été arrêté au préalable.
• +Antécédents familiaux positifs (toute thromboembolie veineuse dans la fratrie ou chez un parent, notamment à un âge relativement jeune, p.ex. avant 50 ans) En cas de suspicion d'une prédisposition génétique, il convient d'adresser la patiente à un spécialiste pour un avis avant de prendre une décision concernant l'utilisation de Holgyeme.L'utilisation de Holgyeme est contre-indiquée si l'examen montre des indices de thrombophilie.
• +Autres maladies associées à un risque accru de TEV Lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladie inflammatoire chronique de l'intestin (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse), drépanocytose, affections malignes
• +Âge En particulier au-delà de 35 ans
• +
• +Remarque: Une immobilisation temporaire, comme un voyage en avion d'une durée >4 heures peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les patientes présentant d'autres facteurs de risque.
• +Il n'est pas clairement établi s'il existe un lien éventuel entre des varices ou une thrombophlébite superficielle d'apparition spontanée et une thrombose veineuse profonde.
• +Le risque accru de TEV dans les suites de couches doit notamment être pris en considération lorsque l'utilisation de Holgyeme doit être (re)commencée après un accouchement (cf. «Grossesse/Allaitement»). Des données récentes indiquent que le risque peut être accru pendant 12 semaines au maximum après l'accouchement.
• +Symptômes d'une TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
• +Il faut conseiller à la patiente de contacter immédiatement un médecin et d'informer le personnel médical qu'elle utilise Holgyeme, en cas de survenue d'un ou de plusieurs des symptômes suivants.
• +Les symptômes d'une thrombose veineuse de la jambe peuvent être:
• +·tuméfaction unilatérale d'une jambe et/ou d'un pied ou le long d'une veine de la jambe;
• +·sensation de tension ou douleurs au niveau d'une jambe, même si ces douleurs apparaissent uniquement en station debout ou à la marche;
• +·sensation de chaleur excessive, rougeur ou coloration de la peau de la jambe concernée;
• +Les symptômes d'une embolie pulmonaire peuvent être:
• +·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l'effort;
• +·toux d'apparition soudaine, éventuellement accompagnée d'expectorations sanglantes;
• +·douleur aiguë et soudaine dans la poitrine pouvant être amplifiée à la respiration profonde;
• +·obnubilation sévère, vertiges, sentiment d'angoisse;
• +·tachycardie ou arythmies.
• +Certains de ces symptômes (p.ex. essoufflement ou toux) ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes de maladies plus fréquentes ou moins sévères (p.ex. infections des voies respiratoires).
• +Risque de thromboembolies artérielles (TEA)
• +Des études épidémiologiques ont par ailleurs associé l'utilisation d’une combinaison d’éthinylestradiol 0.035mg et d’acétate de cyprotérone 2mg, contenue dans Holgyeme, à un risque accru d'événements thromboemboliques artériels (tels qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accidents ischémiques transitoires). Avant de décider de prescrire Holgyeme, il faut informer la patiente de ce risque et lui expliquer en particulier que la préexistence éventuelle de facteurs de risque personnels peut encore augmenter ce risque.
• +Chez les utilisatrices d’une combinaison d’éthinylestradiol 0.035mg et d’acétate de cyprotérone 2mg, contenue dans Holgyeme, des cas extrêmement rares de thromboses artérielles ont été rapportés au niveau d'autres vaisseaux sanguins (p.ex. artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).
• +Facteurs de risque de TEA
• +Le risque d'accident vasculaire cérébral ou d'autres complications thromboemboliques artérielles est augmenté chez les utilisatrices de Holgyeme, notamment chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque pour ce type de maladies (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, il faut notamment tenir compte du fait que le risque d'événements thromboemboliques artériels peut être plus élevé que la somme des risques individuels, lorsque plusieurs facteurs de risque sont associés. Dans ce cas, il convient de prendre en considération le risque global de TEA. Holgyeme est contre-indiqué chez les patientes présentant un risque élevé de TEA en raison d'un facteur de risque sévère ou de la présence de plusieurs facteurs de risque.
• +Tableau: Facteurs de risque de TEA
• +Facteur de risque Remarque
• +Âge Notamment au-delà de 35 ans
• +Tabagisme Il faut conseiller aux patientes de ne pas fumer si elles désirent utiliser Holgyeme. Holgyeme est contre-indiqué chez les patientes de plus de 35 ans continuant de fumer.
• +Hypertension artérielle
• +Diabète L'utilisation de CHC est contre-indiquée chez les diabétiques présentant déjà des complications vasculaires.
• +Dyslipoprotéinémie
• +Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2) Le risque augmente nettement avec l'IMC.Particulièrement important chez les patientes présentant des facteurs de risque supplémentaires.
• +Antécédents familiaux positifs (toute thromboembolie artérielle dans la fratrie ou chez un parent, notamment à un âge relativement jeune, p.ex. avant 50 ans) En cas de suspicion d'une prédisposition génétique, il convient d'adresser la patiente à un spécialiste pour un avis avant de prendre une décision concernant l'utilisation de Holgyeme.L'utilisation de Holgyeme est contre-indiquée si l'examen montre des indices de thrombophilie.
• +Migraine Une augmentation de la fréquence ou de la sévérité d'une migraine pendant l'utilisation de Holgyeme peut être un prodrome d'accident vasculaire cérébral et constituer un motif d'arrêt immédiat.
• +Autres maladies associées à un risque accru de TEA Hyperhomocystéinémie, valvulopathies cardiaques, fibrillation auriculaire, lupus érythémateux disséminé, drépanocytose, affections malignes.
• +
• +Symptômes d'une TEA
• +Il faut conseiller à la patiente de contacter immédiatement un médecin et d'informer le personnel médical qu'elle utilise Holgyeme, en cas de survenue d'un ou de plusieurs des symptômes suivants.
• +Les symptômes d'un accident vasculaire cérébral peuvent être:
• +·perte de sensibilité ou faiblesse subite au niveau du visage, d'un bras ou d'une jambe, en particulier d'une moitié du corps;
• +·confusion subite;
• +·difficulté de compréhension ou d'élocution (pouvant aller jusqu'à une aphasie);
• +·troubles visuels subits, d'un côté ou des deux côtés (p.ex. diplopie);
• +·troubles subits de la marche;
• +·vertiges;
• +·troubles de l'équilibre ou de la coordination;
• +·céphalées sévères soudaines ou persistantes, d'origine inconnue;
• +·perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans convulsions;
• +Les symptômes d'un infarctus du myocarde peuvent être:
• +·douleurs, sentiment de malaise, sentiment d'oppression, de pesanteur, sensation d'étau ou de tension dans le thorax, dans le bras ou derrière le sternum;
• +·douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l'estomac;
• +·lourdeur d'estomac, douleurs gastriques, ou sensation d'étranglement;
• +·sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;
• +·sentiment de grande faiblesse ou d'angoisse ou essoufflement;
• +·tachycardie ou arythmies.
• +Une obstruction vasculaire peut encore se manifester par d'autres symptômes tels que:
• +·douleur soudaine, tuméfaction ou légère cyanose d'une extrémité,
• +·abdomen aigu.
• +Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise à des complications thromboemboliques
• +En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise à des complications thromboemboliques, un bilan de la coagulation doit être réalisé par un spécialiste qui demandera le cas échéant le dosage de certains paramètres de l'hémostase.
• +Autres remarques sur les risques de TEV et TEA
• +Il convient de noter que la population de patientes chez lesquelles l'utilisation de Holgyeme est indiquée compte vraisemblablement aussi des patientes présentant déjà un risque cardiovasculaire accru dû, p. ex., à la présence d'un syndrome des ovaires polykystiques.
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• -Quelques études épidémiologiques font état d’un risque accru de cancer du col à la suite de l’utilisation prolongée de COC.
• -Le facteur de risque le plus important du cancer du col est l’infection persistante au papillomavirus humain (PVH). Quelques études épidémiologiques ont montré que l’utilisation prolongée de COC pourrait aussi contribuer à ce risque accru.
• -Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) de diagnostiquer un carcinome mammaire chez les femmes prenant un COC était faiblement augmenté (RR = 1,24). Ce risque diminue de manière continue après arrêt du COC et n’est plus décelable après 10 ans. Le cancer du sein étant rare avant l’âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes qui prennent, ou ont pris jusqu’à récemment, un COC est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne fournissent aucun indice sur une éventuelle causalité. La hausse observée du risque peut être attribuée soit à un diagnostic plus précoce chez les utilisatrices de COC, soit aux effets biologiques des COC, soit à la combinaison de ces deux facteurs. Les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes sous COC que chez celles qui n’avaient jamais pris de COC.
• +Quelques études épidémiologiques font état d’un risque accru de cancer du col à la suite de l’utilisation prolongée de CHC.
• +Le facteur de risque le plus important du cancer du col est l’infection persistante au papillomavirus humain (PVH). Quelques études épidémiologiques ont montré que l’utilisation prolongée de CHC pourrait contribuer à cette augmentation du risque. On ignore cependant dans quelle mesure d'autres facteurs contribuent également à cette augmentation du risque, p.ex. le dépistage cervical et le comportement sexuel y compris l'utilisation de contraceptifs de barrière.
• +Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) de diagnostiquer un carcinome mammaire chez les femmes prenant un CHC était faiblement augmenté (RR = 1,24). Ce risque diminue de manière continue après arrêt du CHC et n’est plus décelable après 10 ans. Le cancer du sein étant rare avant l’âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes qui prennent, ou ont pris jusqu’à récemment, un CHC est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne fournissent aucun indice sur une éventuelle causalité. La hausse observée du risque peut être attribuée soit à un diagnostic plus précoce chez les utilisatrices de CHC, soit aux effets biologiques des CHC, soit à la combinaison de ces deux facteurs. Les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes sous CHC que chez celles qui n’avaient jamais pris de CHC.
• -Effets hépatotoxiques de l’acétate de cyprotérone
• -
• -Des effets hépatotoxiques directs tels qu’ictère, hépatite et insuffisance hépatique, dont certains d’issue fatale, ont été observés chez des patients traités par l’ACP à des doses journalières de 200–300 mg. La plupart de ces cas ont été des hommes ayant un carcinome prostatique. Ces effets toxiques sont dose-dépendants et ils apparaissent généralement plusieurs mois après le début du traitement. Il faut donc contrôler les paramètres hépatiques avant le traitement, et au cours du traitement dès l’apparition de signes d’effets hépatotoxiques. Si l’hépatotoxicité se confirme, interrompre le médicament, sauf si cette hépatotoxicité peut être imputée à d’autres causes comme des métastases tumorales. Dans ces cas, le traitement doit se poursuivre uniquement si le bénéfice escompté est plus important que le risque.
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• -Les femmes prenant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l’efficacité contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).
• -Chez les femmes souffrant d’hypertriglycéridémie ou chez qui une hypertriglycéridémie familiale est connue, l’utilisation d’un contraceptif hormonal peut augmenter le risque de pancréatite.
• -Chez certaines femmes, une aménorrhée ou une oligoménorrhée peuvent succéder à l’arrêt des contraceptifs oraux, surtout si cet état existait déjà avant le début de la prise. La patiente doit être informée de cette possibilité.
• -Des études anciennes ont rapporté une augmentation du risque d’affections de la vésicule biliaire confirmées chirurgicalement, lors de l’utilisation d’estrogènes et de contraceptifs oraux. Des études plus récentes ont montré, à l’inverse, que le risque relatif de développer une affection de la vésicule biliaire semble être minime.
• -Bien que l’on ait signalé assez fréquemment une légère augmentation de la tension artérielle pendant la prise de COC, des valeurs élevées ayant une signification clinique sont rares. Si la prise d’un COC produit une augmentation significative de la tension artérielle (lors de mesures répétées), la préparation devra être arrêtée. Dans les cas où l’indication semble justifiée, on pourra envisager la reprise d’un COC, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).
• -Les affections suivantes sont susceptibles d’apparaître ou de s’aggraver pendant la grossesse ou sous traitement par un COC; cependant, les données actuellement disponibles ne permettent pas d’imputer une relation de causalité avec l’utilisation d’un COC:
• -ictère et/ou prurit cholestatique, cholélithiase, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpes gestationis, surdité provoquée par l’otosclérose.
• -Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt du COC jusqu’à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
• -En cas de nouvelle survenue d’un ictère cholestatique ayant apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d’une prise antérieure d’hormones sexuelles, la prise du COC doit être arrêtée.
• -Bien qu’un COC faiblement dosé (<0,05 mg d’éthinylestradiol) puisse influencer la résistance périphérique à l’insuline et la tolérance au glucose, il n’existe généralement aucune raison de modifier le traitement de femmes diabétiques. Les femmes diabétiques doivent toutefois être attentivement surveillées.
• -La prise de COC a été associée à la survenue de cas de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse.
• -Chez les femmes prédisposées, l’utilisation de COC peut occasionnellement provoquer un chloasma (pigmentation du visage), qui est encore renforcé par une exposition intense aux rayons du soleil. Les femmes qui présentent une tendance au chloasma ne devraient donc pas trop s’exposer au rayonnement UV.
• +Les patientes prenant Holgyeme ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l’efficacité. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).
• +Chez les patientes souffrant d’hypertriglycéridémie ou chez qui une hypertriglycéridémie familiale est connue, la prise de Holgyeme peut augmenter le risque de pancréatite.
• +Chez certaines patientes, une aménorrhée ou une oligoménorrhée peuvent succéder à l’arrêt de Holgyeme, surtout si cet état existait déjà avant le début de la prise. La patiente doit être informée de cette possibilité.
• +Bien que l’on ait signalé assez fréquemment une légère augmentation de la tension artérielle pendant la prise de CHC, des valeurs élevées ayant une signification clinique sont rares. Si la prise de Holgyeme produit une augmentation cliniquement pertinente de la tension artérielle (lors de mesures répétées), la préparation devra être arrêtée. Dans les cas où l’indication semble justifiée, on pourra envisager la reprise de Holgyeme, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).
• +Les affections suivantes sont susceptibles d’apparaître ou de s’aggraver pendant la grossesse ou sous traitement par un CHC; cependant, les données actuellement disponibles ne permettent pas d’imputer une relation de causalité avec l’utilisation d’un CHC:
• +ictère et/ou prurit cholestatique, cholélithiase, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpes gestationis, surdité provoquée par l’otosclérose. L'utilisation de CHC a en outre été associée à la survenue d'une maladie de Crohn (entérite régionale) ainsi que d'une colite ulcéreuse.
• +Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt de la prise de Holgyeme jusqu’à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
• +En cas de nouvelle survenue d’un ictère cholestatique étant apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d’une utilisation antérieure d’hormones sexuelles, la prise de Holgyeme doit être arrêtée.
• +Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Une cholélithiase et d'autres affections de la vésicule biliaire (p.ex. cholécystite) ont été rapportées en association avec l'utilisation de contraceptifs hormonaux.
• +Une réduction de la tolérance au glucose a été rapportée lors de l'utilisation de CHC. Les diabétiques ainsi que les femmes présentant une réduction de la tolérance au glucose doivent donc être étroitement surveillées pendant l'utilisation d'un CHC. Mais un ajustement du traitement antidiabétique n'est généralement pas nécessaire.
• +Chez les patientes avec un angio-œdème héréditaire, un apport exogène d'œstrogènes peut déclencher ou péjorer des symptômes d'angio-œdème.
• +Chez les patientes prédisposées, la prise de Holgyeme peut occasionnellement provoquer un chloasma, qui est encore renforcé par une exposition intense aux rayons du soleil. Les patientes qui présentent une tendance au chloasma ne devraient donc pas trop s'exposer au rayonnement UV.
• +Il faut informer les patientes que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas des infections par le VIH (SIDA) ni d'autres maladies sexuellement transmissibles.
• +Chaque dragée de Holgyeme contient environ 29 mg de lactose. Les patientes qui sont atteintes d'une rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit en lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose et qui suivent un régime sans lactose doivent tenir compte de ces quantités.
• +
• -Des interactions avec d’autres médicaments peuvent provoquer des métrorragies et/ou entraver l’efficacité du contraceptif.
• -Les interactions suivantes ont été décrites dans la littérature:
• -Métabolisme hépatique
• -
• -Des interactions sont possibles avec les médicaments inducteurs des enzymes microsomales (CYP3A4 notamment), ce qui conduit à une clairance accrue des hormones sexuelles (p.ex. phénytoïne, barbituriques, primidone, carbamazépine, rifampicine et probablement aussi oxcarbazépine, topiramate, felbamate, griséofulvine et préparations de millepertuis [Hypericum]).
• -L’induction enzymatique maximale est généralement observée en l’espace de 2 à 3 semaines et peut persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l’arrêt de ces médicaments.
• -Il est en outre possible que les inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir p.ex.), les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH (névirapine p.ex.) ainsi que les combinaisons de ces deux types de substances influencent le métabolisme hépatique.
• -Interférence avec le cycle enterohépatique
• -
• -Quelques études cliniques laissent supposer que la circulation entéro-hépatique des estrogènes est diminuée lors de la prise concomitante de certains antibiotiques (p.ex. pénicillines [p.ex. ampicilline] et tétracyclines), ce qui peut faire baisser la concentration en éthinylestradiol.
• -Les femmes sous traitement par l’un de ces médicaments doivent utiliser transitoirement une méthode complémentaire de contraception non hormonale ou changer de type de contraception. Avec les médicaments inducteurs enzymatiques, les mesures de contraception complémentaires doivent être appliquées pendant la prise du médicament et poursuivies pendant une période de 28 jours après la fin du traitement. Chez les femmes traitées par des substances réduisant la circulation entéro-hépatique (à l’exception de la rifampicine et de la griséofulvine), les mesures de contraception complémentaires doivent être appliquées pendant le traitement et pendant les 7 jours suivant l’arrêt du traitement. Si la comédication s’étend au-delà de la fin de la plaquette en cours du COC, il faut commencer la plaquette suivante sans interruption, c.-à-d. sans observer l’intervalle habituel sans dragées.
• -Les femmes prenant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l’efficacité contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesse non désirée ont été rapportés (voir «Autres précautions»).
• -Les contraceptifs oraux peuvent inhiber les enzymes microsomales hépatiques ou la conjugaison hépatique, la glucuronidation notamment. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires de certains médicaments peuvent alors soit augmenter (ciclosporine p.ex.), soit baisser (lamotrigine p.ex.). Les contraceptifs oraux peuvent aussi influencer l’effet pharmacologique de certains médicaments comme les analgésiques, les antidépresseurs, les antidiabétiques, les antipaludéens, les benzodiazépines, les β-bloquants, les corticostéroïdes, les anticoagulants oraux et la théophylline.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Holgyeme
• +Des interactions avec des médicaments induisant des enzymes microsomales (p.ex. le CYP3A4) et pouvant donc augmenter la clairance des hormones sexuelles peuvent réduire l'effet antiandrogène de Holgyeme et provoquer des métrorragies et/ou entraver l'efficacité du contraceptif. Ceci s'applique p.ex. aux médicaments suivants: barbituriques, bosentan, carbamazépine, felbamate, griséofulvine, modafinil, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine et topiramate, ainsi que médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours et peut persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. Les patientes traitées par l'un de ces médicaments doivent utiliser provisoirement une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire. La méthode barrière doit être utilisée pendant l'utilisation concomitante du médicament et les 28 jours suivant l'arrêt du traitement. Si le traitement médicamenteux concomitant est poursuivi au-delà de la fin du cycle actuel de Holgyeme, le cycle de prise suivant doit être commencé sans interruption, c.-à-d. sans observer l'intervalle habituel sans prise de dragées.
• +En outre, on sait que différents inhibiteurs des protéases du VIH/VHC et différents inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent diminuer ou augmenter les concentrations plasmatiques d'œstrogènes ou de progestatifs. Ces modifications peuvent être cliniquement importantes dans certains cas.
• +Les médicaments inhibant les enzymes hépatiques (p.ex. antimycosiques azolés, antibiotiques du groupe des macrolides), ainsi que le jus de pamplemousse peuvent augmenter la concentration plasmatique d'œstrogènes ou de progestatifs et ainsi augmenter la fréquence des effets indésirables.
• +Interférence avec la circulation entéro-hépatique:
• +Aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue en cas d'utilisation concomitante sur une courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques ne présentant pas d'interactions avec le système enzymatique du CYP3A4. Dans le cadre du conseil de la patiente, il faut toutefois tenir compte du fait que la maladie de fond (p.ex. maladies sexuellement transmissibles) contre laquelle l'antibiotique est utilisé, peut, éventuellement, nécessiter l'utilisation supplémentaire d'une méthode barrière. En cas d'apparition de diarrhées et/ou de vomissements au cours du traitement antibiotique, il convient en outre de respecter les indications figurant au paragraphe «Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux» dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur les éventuelles interactions en cas de co-administration prolongée avec des antibiotiques (p.ex. traitement d'une borréliose ou d'une ostéomyélite; tétracyclines pour le traitement de l'acné). Dans ce cas, l'utilisation supplémentaire d'une méthode barrière est recommandée pendant l'antibiothérapie ainsi que pendant les 7 jours suivants son arrêt.
• +Influence de Holgyeme sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Les associations œstroprogestatives peuvent inhiber les enzymes microsomales hépatiques ou induire la conjugaison hépatique, la glucuronidation notamment. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d'autres médicaments peuvent alors soit augmenter (ciclosporine p.ex.), soit baisser (lamotrigine p.ex., voir ci-dessous). Les contraceptifs oraux peuvent aussi influencer l'effet pharmacologique de certains médicaments comme les analgésiques, les antidépresseurs, les antidiabétiques, les antipaludéens, les benzodiazépines, les β-bloquants, les corticostéroïdes, les anticoagulants oraux et la théophylline.
• +Une étude d'interactions menée avec l'antiépileptique lamotrigine et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a révélé une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine et, par conséquent, une baisse significative de la concentration plasmatique de la lamotrigine, lors de l'administration simultanée de ces médicaments. Une telle baisse des concentrations plasmatiques peut aller de pair avec une baisse du contrôle des crises. On ignore dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d'autres contraceptifs combinés contenant d'autres progestatifs et/ou d'autres doses d'œstrogènes. Il est toutefois probable que ces préparations (y compris Holgyeme) présentent un potentiel d'interactions comparable.
• +Lorsqu'une patiente prenant de la lamotrigine utilise pour la première fois Holgyeme, un ajustement de la dose de la lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire et la concentration de la lamotrigine doit être étroitement surveillée au début du traitement. Il faut également tenir compte du fait que le taux de lamotrigine peut nettement augmenter (le cas échéant dans l'intervalle toxique) à l'arrêt de Holgyeme (et éventuellement pendant les intervalles de 7 jours sans prise de dragées).
• +
• -La prise de Holgyeme est contre-indiquée au cours de la grossesse. Il convient d’exclure une grossesse avant le début du traitement. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de l’utilisation de Holgyeme, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et le médecin consulté (voir aussi «Données précliniques»).
• -Des expériences chez l’animal ont mis en évidence un risque foetal.
• -Des études épidémiologiques de grande envergure n’ont cependant pas démontré de risque accru de malformations chez l’enfant à naître dont la mère a pris des contraceptifs oraux combinés avant la grossesse, ni d’effets tératogènes suite à la prise involontaire de contraceptifs oraux combinés au début de la grossesse. La prise de Holgyeme est cependant contre-indiquée chez les femmes enceintes (voir aussi «Contre-indications»).
• -La prise de Holgyeme est contre-indiquée pendant l’allaitement. L’acétate de cyprotérone passe dans le lait maternel. Le nouveau-né est exposé via le lait à environ 0,2% de la dose maternelle, ce qui correspond à env. 1 µg/kg. 0,02% de la dose maternelle quotidienne d’éthinylestradiol peut parvenir au nouveau-né via le lait.
• +Grossesse
• +La prise de Holgyeme est contre-indiquée au cours de la grossesse. Il convient d’exclure une grossesse avant le début du traitement. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de l’utilisation de Holgyeme, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et le médecin consulté.
• +Dans des expérimentations animales, l'administration d'acétate de cyprotérone pendant la phase hormonosensible de différenciation des organes génitaux (environ à partir du 45e jour de la gestation) a entraîné des manifestations de féminisation chez les fœtus mâles (voir «Données cliniques»). Chez les nouveau-nés mâles, exposés in utero à l'acétate de cyprotérone, aucun signe de féminisation n'a cependant été observé.
• +Allaitement
• +La prise de Holgyeme est contre-indiquée pendant l'allaitement. L'acétate de cyprotérone passe dans le lait maternel. Le nouveau-né est exposé via le lait à environ 0,2% de la dose maternelle, ce qui correspond à env. 1 μg/kg. 0,02% de la dose maternelle quotidienne d'éthinylestradiol peut parvenir au nouveau-né via le lait.
• +Concernant le risque maternel d'événements thromboemboliques dans le post-partum, voir «Mises en garde et précautions».
• +
• -Holgyeme n’a aucun effet sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -Les effets indésirables les plus graves en relation avec la prise de contraceptifs oraux combinés sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (cf. ce chapitre). Les effets indésirables suivants peuvent survenir sous COC:
• -Système immunitaire
• -
• -Rares: réactions d’hypersensibilité.
• -Métabolisme et nutrition
• -
• -
• +Les effets indésirables les plus graves en relation avec l’utilisation de Holgyeme sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (cf. ce chapitre). Les effets indésirables graves sont notamment les thromboembolies veineuses et artérielles.
• +Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors de la prise de Holgyeme:
• +Infections
• +Rare: augmentation des infections vaginales (notamment à Candida albicans).
• +Affections du système immunitaire
• +Rare: réactions d'hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Occasionnel: rétention hydrosodée.
• +Occasionnel: rétention de sodium et de liquide.
• -Troubles psychiques
• -
• -Fréquents: états dépressifs, altération de l’humeur.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: états dépressifs, altération de l'humeur.
• -Système nerveux
• -
• -
• +Affections du système nerveux
• -Rares: vertiges, augmentation des crises d’épilepsie, crampes aux mollets.
• -Yeux
• -
• -Rares: mauvaise tolérance des lentilles de contact, troubles visuels aigus.
• -Des troubles de la vue sont possibles en relation avec la survenue d’un événement thromboembolique.
• -Oreilles
• -
• +Rares: vertiges, augmentation des crises d'épilepsie.
• +Affections oculaires
• +Rare: mauvaise tolérance des lentilles de contact.
• +Affections de l'oreille
• -Système cardiovasculaire
• -
• -Rare: hausse de la tension artérielle.
• -Très rares: maladies thromboemboliques artérielles et veineuses (p.ex. thrombose veineuse, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -
• +Affections cardiaques et vasculaires
• +Rares: hausse de la tension artérielle, événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), événements thromboemboliques artériels (p.ex. accidents ischémiques transitoires, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).
• +Affections gastro-intestinales
• -Foie, vésicule biliaire
• -
• -Rares: tumeurs hépatiques, hépatite anictérique, ictère cholestatique, aggravation d’une porphyrie.
• -Peau
• -
• -
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: ictère cholestatique, hépatite anictérique, aggravation d'une porphyrie, tumeurs hépatiques.
• +Affections de la peau
• -Rares: érythème noueux, érythème polymorphe, prurit.
• -Système reproducteur et mammaire
• -
• -Fréquents: tensions ou douleurs dans les seins.
• +Rares: prurit, érythème noueux, érythème polymorphe.
• +Affections musculo-squelettiques
• +Rare: crampes aux mollets.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: sentiment de tension ou douleurs dans les seins.
• -Rares: écoulement mammaire, sécrétions vaginales accrues, augmentation des infections vaginales (à Candida albicans).
• -
• +Rares: galactorrhée, sécrétions vaginales accrues.
• +Les effets indésirables suivants ont en outre été rapportés chez les femmes qui utilisaient des CHC: herpès simplex, modifications fibrokystiques des seins, carcinome mammaire, dysplasie cervicale, carcinome du col de l'utérus, hypertriglycéridémie, surdité sur otosclérose, hyperplasie nodulaire focale du foie, acné, alopécie, dysménorrhée, vaginite, augmentation du volume de myomes utérins, œdèmes.
• +Mécanisme d’action et pharmacodynamie
• +
• -L’action contraceptive de Holgyeme repose sur l’intervention de divers facteurs dont les plus importants sont le blocage de l’ovulation et la modification de la glaire cervicale. En outre, l’endomètre offre des conditions défavorables à une nidation en raison des altérations morphologiques et enzymatiques qu’il subit.
• -L’inhibition compétitive des androgènes exercée par l’acétate de cyprotérone sur les récepteurs des organes-cibles a pour conséquence une régression progressive de l’androgénisation, que ce trouble ait pour cause un accroissement des taux d’androgènes ou une hypersensibilité périphérique. Cet effet antigonadotrope est renforcé par l’éthinylestradiol, vu que celui-ci provoque une hausse de la concentration plasmatique de la SHGB (sexual hormone-binding globulin). Ceci réduit la quantité d’androgènes libres biodisponibles dans la circulation. La baisse de la concentration en androgènes exerce un effet thérapeutique supplémentaire. L’hyperfonctionnement des glandes sébacées que l’on rencontre dans l’acné et la séborrhée, ainsi que l’alopécie androgéno-génétique et la pilosité pathologique caractérisant l’hirsutisme, sont influencés de façon favorable.
• -Les COC ont, en plus de leur effet contraceptif, différentes propriétés favorables qui peuvent influer, compte tenu des effets défavorables éventuels (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»), sur le choix de la méthode de contraception. Les cycles deviennent plus réguliers, les règles souvent moins douloureuses et les saignements moins abondants, ce qui peut diminuer la fréquence des carences en fer.
• -On a d’autre part constaté, du moins sous contraceptifs fortement dosés (>50 µg d’éthinylestradiol), un risque réduit de mastopathie fibrokystique, de kystes ovariens, d’infections du petit bassin (pelvic inflammatory disease), de grossesses ectopiques pendant la prise du contraceptif, ainsi qu’un risque réduit de développement de carcinomes de l’ovaire ou de l’endomètre pendant et après la prise du contraceptif. Il n’a pas encore été montré dans quelle mesure cela s’applique aussi à des COC faiblement dosés.
• +L’inhibition compétitive des androgènes exercée par l’acétate de cyprotérone sur les récepteurs des organes-cibles a pour conséquence une régression progressive de l’androgénisation, que ce trouble ait pour cause un accroissement des taux d’androgènes ou une hypersensibilité périphérique. Cet effet antigonadotrope est renforcé par l’éthinylestradiol, vu que celui-ci provoque une hausse de la concentration plasmatique de la SHGB (sexual hormone-binding globulin). Ceci réduit la quantité d’androgènes libres biodisponibles dans la circulation. La baisse de la concentration en androgènes exerce un effet thérapeutique supplémentaire. L’hyperfonctionnement des glandes sébacées que l’on rencontre dans l’acné et la séborrhée, ainsi que la pilosité pathologique caractérisant l’hirsutisme, sont influencés de façon favorable.
• +L'action contraceptive de Holgyeme repose sur l'intervention de divers facteurs dont les plus importants sont le blocage de l'ovulation et la modification de la glaire cervicale. En outre, les conditions nécessaires à la nidation se détériorent en raison des altérations morphologiques et enzymatiques de l'endomètre.
• -Après administration orale, l’ACP est résorbé rapidement et complètement. Des taux plasmatiques maximaux de 15 ng/ml sont atteints 1,6 heure après la prise de Holgyeme. La biodisponibilité absolue de l’ACP est de 88%.
• +Acétate de cyprotérone (ACP)
• +Absorption
• +Après administration orale, l’ACP est résorbé rapidement et complètement. Des taux plasmatiques maximaux de 15 ng/ml sont atteints 1,6 heure après la prise de Holgyeme. La biodisponibilité absolue de l’ACP est de 88%.
• -
• -
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• -L’acétate de cyprotérone est presque complètement métabolisé. Son principal métabolite dans le plasma est l’acétate de 15β-hydroxy-cyprotérone, qui est produit par l’entremise de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
• +L’acétate de cyprotérone est presque complètement métabolisé. Son principal métabolite dans le plasma est l’acétate de 15β-hydroxycyprotérone, qui est produit par l’entremise de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
• -
• -Les concentrations sériques de l’acétate de cyprotérone diminuent sur un mode biphasique, avec des demi-vies de 0,8 heures et 2,3–3,3 jours. La clairance est de 3,6 ml × min× kg. L’acétate de cyprotérone est éliminé principalement sous forme de métabolites par les reins et la bile dans un rapport de 1:2. Leur demi-vie est de 1,8 jours. Une partie de la dose administrée d’ACP est éliminée sous forme inchangée par la bile.
• -Cinétique chez certains groupes de patientes
• -
• -On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique de l’acétate de cyprotérone chez des femmes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique.
• -Le fait de fumer n’a pas eu d’influence sur la pharmacocinétique de l’ACP.
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• +Les concentrations sériques de l’acétate de cyprotérone diminuent sur un mode biphasique, avec des demi-vies de 0,8 heures et 2,3–3,3 jours. La clairance est de 3,6 ml × min–1 × kg–1. L’acétate de cyprotérone est éliminé principalement sous forme de métabolites par les reins et la bile dans un rapport de 1:2. Leur demi-vie est de 1,8 jours. Une partie de la dose administrée d’ACP est éliminée sous forme inchangée par la bile.
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• -L’EE2 est résorbé rapidement et complètement après administration orale. Des taux plasmatiques maximaux de 71 pg/ml d’EE2 sont atteints 1,6 heure après une prise unique de Holgyeme.
• +Absorption
• +L’EE2 est résorbé rapidement et complètement après administration orale. Des taux plasmatiques maximaux de 71 pg/ml d’EE2 sont atteints 1,6 heure après une prise unique de Holgyeme.
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• -L’éthinylestradiol subit un métabolisme présystémique aussi bien dans la muqueuse du grêle que dans le foie.
• -Dans la muqueuse intestinale grêle, l’éthinylestradiol est conjugué et dans le foie, il est dégradé par un métabolisme de phase I (métabolites principaux: 2-hydroxy-éthinylestradiol et 2-méthoxy-éthinylestradiol) et une conjugaison. Les glucuronoconjugués et sulfoconjugués de l’éthinylestradiol, ainsi que les métabolites de la phase I subissent une circulation entéro-hépatique. Le CYP3A4 participe au métabolisme.
• +L’éthinylestradiol subit un métabolisme présystémique aussi bien dans la muqueuse du grêle que dans le foie. Le cytochrome 3A4 participe au métabolisme.
• +Dans la muqueuse intestinale grêle, l’éthinylestradiol est conjugué et dans le foie, il est dégradé par un métabolisme de phase I (métabolites principaux: 2-hydroxy-éthinylestradiol et 2-méthoxy-éthinylestradiol) et une conjugaison. Les glucuronoconjugués et sulfoconjugués de l’éthinylestradiol, ainsi que les métabolites de la phase I subissent une circulation entéro-hépatique.
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• -On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique de l’éthinylestradiol chez des femmes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique.
• +On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique de l’acétate de cyprotérone et de l’éthinylestradiol chez des patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique. Le tabagisme n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'ACP.
• -Des études précliniques sur la toxicité après administration répétée, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérogène des contraceptifs combinés oraux n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’être humain, bien que des études épidémiologiques aient pu démontrer un risque accru de carcinomes hépatiques, surtout observé chez des femmes ne souffrant pas de cirrhose hépatique, VHB et VHC négatives et ayant pris le médicament à long terme (>6 ans).
• +Des études précliniques sur la toxicité après administration répétée, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérogène des associations oestroprogestatives n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’être humain, bien que des études épidémiologiques aient pu démontrer un risque accru de carcinomes hépatiques, surtout observé chez des femmes ne souffrant pas de cirrhose hépatique, VHB et VHC négatives et ayant pris le médicament à long terme (>6 ans).
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• +Toxicité systémique
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• -Les études sur l’embryotoxicité de l’association des deux substances n’ont pas révélé d’effets indiquant un effet tératogène en cas de traitement pendant l’organogenèse avant le développement des organes génitaux externes. L’administration d’acétate de cyprotérone à hautes doses pendant la phase de différentiation hormonosensible a conduit à des signes de féminisation des foetus mâles. Aucun signe de féminisation n’a été observé chez des nouveau-nés mâles qui avaient été exposés in utero à l’acétate de cyprotérone. La grossesse constitue toutefois une contre-indication à la prise de Holgyeme.
• -Génotoxicité et carcinogénicité
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• +Les études sur l’embryotoxicité de l’association des deux substances n’ont pas révélé d’effets indiquant un effet tératogène en cas de traitement pendant l’organogenèse avant le développement des organes génitaux externes. L’administration d’acétate de cyprotérone à hautes doses pendant la phase de différentiation hormonosensible a conduit à des signes de féminisation des foetus mâles. Aucun signe de féminisation n’a été observé chez des nouveau-nés mâles qui avaient été exposés in utero à l’acétate de cyprotérone. Génotoxicité et carcinogénicité
• -Les stéroïdes contraceptifs peuvent modifier les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques hépatiques et thyroïdiens, de la fonction cortico-surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de transport, p.ex. de la globuline liant les corticostéroïdes, ainsi que des fractions lipidiques ou lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme des glucides et ceux de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse. Les modifications restent généralement comprises dans les limites de la normale.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Les stéroïdes sexuels peuvent modifier les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques hépatiques et thyroïdiens, de la fonction cortico-surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de transport, p.ex. de la globuline liant les corticostéroïdes, ainsi que des fractions lipidiques ou lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme des glucides et ceux de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse. Les modifications restent généralement comprises dans les limites de la normale.
• +Présentation
• +Plaquette-calendrier de 21 dragées (B)
• +Plaquette-calendrier de 3×21 dragées (B)
• -Décembre 2008.
• +Juin 2015.