• -Gélule à 12.5 mg: Mannitolum, carmellosum natricum conexum, povidonum, magnesii stearas, titanii dioxidum, ferrum oxidatum rubrum, gelatina, lacca, propylenglycolum, natrii hydroxidum.
• -Teneur en sodium: 0.47 mg par gélule.
• -Gélule à 25 mg: Mannitolum, carmellosum natricum conexum, povidonum, magnesii stearas, titanii dioxidum, ferrum oxidatum nigrum, ferrum oxidatum rubrum, ferrum oxidatum flavum, gelatina, lacca, propylenglycolum, natrii hydroxidum.
• -Teneur en sodium: 0.36 mg par gélule.
• -Gélule à 50 mg: Mannitolum, carmellosum natricum conexum, povidonum, magnesii stearas, titanii dioxidum, ferrum oxidatum nigrum, ferrum oxidatum rubrum, ferrum oxidatum flavum, gelatina, lacca, propylenglycolum, natrii hydroxidum.
• -Teneur en sodium: 0.71 mg par gélule.
• -
• +Gélule à 12.5 mg: Mannitolum, carmellosum natricum conexum, povidonum, magnesii stearas, titanii dioxidum, ferrum oxidatum rubrum, gelatina, lacca, propylenglycolum, natrii hydroxidum.
• +Teneur en sodium: 0.47 mg par gélule.
• +Gélule à 25 mg: Mannitolum, carmellosum natricum conexum, povidonum, magnesii stearas, titanii dioxidum, ferrum oxidatum nigrum, ferrum oxidatum rubrum, ferrum oxidatum flavum, gelatina, lacca, propylenglycolum, natrii hydroxidum.
• +Teneur en sodium: 0.36 mg par gélule.
• +Gélule à 50 mg: Mannitolum, carmellosum natricum conexum, povidonum, magnesii stearas, titanii dioxidum, ferrum oxidatum nigrum, ferrum oxidatum rubrum, ferrum oxidatum flavum, gelatina, lacca, propylenglycolum, natrii hydroxidum.
• +Teneur en sodium: 0.71 mg par gélule.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Gélule.
• +Gélule à 12.5 mg: 1 gélule contient 12.5 mg de sunitinib (sous forme de malate de sunitinib). Gélule de couleur orange foncé, portant l'inscription "Pfizer/STN12.5mg" en blanc.
• +Gélule à 25 mg: 1 gélule contient 25 mg de sunitinib (sous forme de malate de sunitinib). Gélule de couleur caramel et orange foncé, portant l'inscription "Pfizer/STN25mg" en blanc.
• +Gélule à 50 mg: 1 gélule contient 50 mg de sunitinib (sous forme de malate de sunitinib). Gélule de couleur caramel, portant l'inscription "Pfizer/STN50mg" en blanc.
• -La dose recommandée est de 50 mg une fois par jour pendant 4 semaines, suivie d'une pause de 2 semaines (schéma 4/2).
• +La dose recommandée est de 50 mg une fois par jour pendant 4 semaines, suivie d'une pause de 2 semaines (schéma 4/2).
• -La dose recommandée est de 37.5 mg une fois par jour sans pause (continuous daily dosing).
• -En fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles, la dose devra être modifiée par paliers de 12.5 mg ou une interruption du traitement devra être envisagée. En cas de GIST et de RCC, la dose peut être augmentée jusqu'à 75 mg ou réduite jusqu'à 25 mg. En cas de pancreatic NET, la dose maximale s'élève à 50 mg par jour.
• -La dose pourra être légèrement modifiée en raison d'interactions médicamenteuses (voir «Interactions»).
• +La dose recommandée est de 37.5 mg une fois par jour sans pause (continuous daily dosing).
• +En fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles, la dose devra être modifiée par paliers de 12.5 mg ou une interruption du traitement devra être envisagée. En cas de GIST et de RCC, la dose peut être augmentée jusqu'à 75 mg ou réduite jusqu'à 25 mg. En cas de pancreatic NET, la dose maximale s'élève à 50 mg par jour.
• +La dose pourra être légèrement modifiée en raison d'interactions médicamenteuses (voir "Interactions" ).
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sutent n'ont pas été suffisamment étudiées chez les patients de <18 ans. Les données actuellement disponibles sont rapportées dans les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sutent n'ont pas été suffisamment étudiées chez les patients de <18 ans. Les données actuellement disponibles sont rapportées dans les rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés/Effets" mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• -Ajustement de la dose, voir «Interactions».
• +Ajustement de la dose, voir "Interactions" .
• -Hypersensibilité au sunitinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Hypersensibilité au sunitinib ou à l'un des excipients (voir "Composition" ).
• -Une insuffisance cardiaque a été observée chez 0.7% des patients sous traitement par sunitinib et chez 1% des patients atteints de GIST sous traitement par placebo. Un patient (1.2%) atteint d'un pancreatic NET et traité par le sunitinib a souffert d'une insuffisance cardiaque mortelle liée au traitement. Les patients ayant présenté des événements cardiaques au cours des 12 mois précédant les études cliniques sur le sunitinib en ont été exclus. Ces événements comprenaient l'infarctus du myocarde (dont l'angor grave/instable), les chirurgies de pontage des artères coronaires ou périphériques, l'insuffisance cardiaque symptomatique, l'accident cérébrovasculaire ou l'accident ischémique transitoire ainsi que l'embolie pulmonaire. Dans de telles situations, le médecin devra mettre en balance ce risque et le bénéfice potentiel du médicament. Il est recommandé, comme pendant les études cliniques, de contrôler régulièrement la fonction cardiaque avant le début du traitement et pendant le traitement. Une grande prudence est de rigueur lors du traitement de patients avec insuffisance cardiaque de la classe ≥2 selon la NYHA. Si des signes cliniques d'insuffisance cardiaque décompensée apparaissent, il est recommandé d'arrêter la prise de sunitinib. Chez les patients exempts de signes cliniques d'insuffisance cardiaque décompensée mais présentant une fraction d'éjection <50% et une baisse >20% par rapport à la valeur de départ, la prise de sunitinib doit être interrompue et/ou la dose doit être réduite.
• +Une insuffisance cardiaque a été observée chez 0.7% des patients sous traitement par sunitinib et chez 1% des patients atteints de GIST sous traitement par placebo. Un patient (1.2%) atteint d'un pancreatic NET et traité par le sunitinib a souffert d'une insuffisance cardiaque mortelle liée au traitement. Les patients ayant présenté des événements cardiaques au cours des 12 mois précédant les études cliniques sur le sunitinib en ont été exclus. Ces événements comprenaient l'infarctus du myocarde (dont l'angor grave/instable), les chirurgies de pontage des artères coronaires ou périphériques, l'insuffisance cardiaque symptomatique, l'accident cérébrovasculaire ou l'accident ischémique transitoire ainsi que l'embolie pulmonaire. Dans de telles situations, le médecin devra mettre en balance ce risque et le bénéfice potentiel du médicament. Il est recommandé, comme pendant les études cliniques, de contrôler régulièrement la fonction cardiaque avant le début du traitement et pendant le traitement. Une grande prudence est de rigueur lors du traitement de patients avec insuffisance cardiaque de la classe ≥2 selon la NYHA. Si des signes cliniques d'insuffisance cardiaque décompensée apparaissent, il est recommandé d'arrêter la prise de sunitinib. Chez les patients exempts de signes cliniques d'insuffisance cardiaque décompensée mais présentant une fraction d'éjection <50% et une baisse >20% par rapport à la valeur de départ, la prise de sunitinib doit être interrompue et/ou la dose doit être réduite.
• -Sur 450 patients présentant des tumeurs solides, un allongement de l'intervalle QTc supérieur à 500 msec s'est produit chez 0.5% des patients et des modifications supérieures à 60 msec chez 1.1%. Ces deux paramètres ont été considérés comme potentiellement significatifs. Le sunitinib a allongé l'intervalle QTcF (correction de Fridericia) à une concentration égale environ au double de la concentration thérapeutique. Une augmentation du rapport QT/QTc de grade supérieur au grade 2 n'a été observée chez aucun patient. L'allongement de l'intervalle QT peut augmenter le risque d'arythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes. À ce jour, un seul cas de torsade de pointes a été observé chez un patient traité par le sunitinib. La prudence est de rigueur lors du traitement par le sunitinib chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT à l'anamnèse, une affection cardiaque préexistante significative, une bradycardie ou des troubles électrolytiques et en cas de comédication par des antiarrythmiques ou autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
• +Sur 450 patients présentant des tumeurs solides, un allongement de l'intervalle QTc supérieur à 500 msec s'est produit chez 0.5% des patients et des modifications supérieures à 60 msec chez 1.1%. Ces deux paramètres ont été considérés comme potentiellement significatifs. Le sunitinib a allongé l'intervalle QTcF (correction de Fridericia) à une concentration égale environ au double de la concentration thérapeutique. Une augmentation du rapport QT/QTc de grade supérieur au grade 2 n'a été observée chez aucun patient. L'allongement de l'intervalle QT peut augmenter le risque d'arythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes. À ce jour, un seul cas de torsade de pointes a été observé chez un patient traité par le sunitinib. La prudence est de rigueur lors du traitement par le sunitinib chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT à l'anamnèse, une affection cardiaque préexistante significative, une bradycardie ou des troubles électrolytiques et en cas de comédication par des antiarrythmiques ou autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
• -Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3-4 ont été observées sous traitement par sunitinib. Quelques cas d'hémorragies à l'issue fatale associées à une thrombopénie ont été observés. Une numération sanguine complète doit être effectuée au début de chaque cycle de traitement; selon l'ampleur de la myélosuppression, le traitement sera si nécessaire reporté.
• +Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3-4 ont été observées sous traitement par sunitinib. Quelques cas d'hémorragies à l'issue fatale associées à une thrombopénie ont été observés. Une numération sanguine complète doit être effectuée au début de chaque cycle de traitement; selon l'ampleur de la myélosuppression, le traitement sera si nécessaire reporté.
• -Une hépatotoxicité a été observée au cours du traitement par le sunitinib. Des cas d'insuffisance hépatique, en partie d'issue fatale, sont survenus chez <1% des patients traités par le sunitinib. Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique (alanine aminotransférase ALAT, aspartate aminotransférase ASAT, bilirubine) avant le début du traitement, au cours de chaque cycle thérapeutique ainsi que chaque fois qu'il existe une indication clinique. En cas d'insuffisance hépatique sévère (grade 3 ou 4), un arrêt passager du traitement est recommandé. Le traitement doit être interrompu si celle-ci ne régresse pas.
• +Une hépatotoxicité a été observée au cours du traitement par le sunitinib. Des cas d'insuffisance hépatique, en partie d'issue fatale, sont survenus chez <1% des patients traités par le sunitinib. Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique (alanine aminotransférase ALAT, aspartate aminotransférase ASAT, bilirubine) avant le début du traitement, au cours de chaque cycle thérapeutique ainsi que chaque fois qu'il existe une indication clinique. En cas d'insuffisance hépatique sévère (grade 3 ou 4), un arrêt passager du traitement est recommandé. Le traitement doit être interrompu si celle-ci ne régresse pas.
• -Une encéphalopathie hyperammoniémique a été observée avec sunitinib (voir «Effets indésirables»). Le taux d'ammoniaque doit être mesuré et une prise en charge clinique appropriée doit être mise en place chez les patients présentant une léthargie inexpliquée ou des changements dans leur état mental.
• +Une encéphalopathie hyperammoniémique a été observée avec sunitinib (voir "Effets indésirables" ). Le taux d'ammoniaque doit être mesuré et une prise en charge clinique appropriée doit être mise en place chez les patients présentant une léthargie inexpliquée ou des changements dans leur état mental.
• -Chez l'animal ont été observées des hémorragies de la glande corticosurrénale (voir «Données précliniques»). Dans le cadre des essais cliniques, un test de stimulation d'ACTH a été régulièrement effectué; il s'est révélé anormal dans des cas isolés. Aucun signe clinique de la maladie d'Addison n'a été observé. La survenue d'une hyponatrémie est rare. L'apparition de signes d'une insuffisance corticosurrénale doit être soigneusement observée avant et pendant le traitement.
• +Chez l'animal ont été observées des hémorragies de la glande corticosurrénale (voir "Données précliniques" ). Dans le cadre des essais cliniques, un test de stimulation d'ACTH a été régulièrement effectué; il s'est révélé anormal dans des cas isolés. Aucun signe clinique de la maladie d'Addison n'a été observé. La survenue d'une hyponatrémie est rare. L'apparition de signes d'une insuffisance corticosurrénale doit être soigneusement observée avant et pendant le traitement.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -L'administration d'une dose unique de sunitinib simultanément à du kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a provoqué chez les volontaires sains une augmentation de la Cmax du sunitinib de 59% et de son AUC0-∞ de 74%. L'administration concomitante de sunitinib et d'autres inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'itraconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase, la cimétidine, le diltiazem, les antidépresseurs (par ex. sertraline, paroxétine, venlafaxine) et le jus de pamplemousse pourrait également augmenter les concentrations de sunitinib et doit donc être évitée. Si une telle comédication s'avère nécessaire, la dose de Sutent sera réduite respectivement à 37.5 mg (GIST et RCC) et à 25 mg (pancreatic NET).
• +L'administration d'une dose unique de sunitinib simultanément à du kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a provoqué chez les volontaires sains une augmentation de la Cmax du sunitinib de 59% et de son AUC0-∞ de 74%. L'administration concomitante de sunitinib et d'autres inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'itraconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase, la cimétidine, le diltiazem, les antidépresseurs (par ex. sertraline, paroxétine, venlafaxine) et le jus de pamplemousse pourrait également augmenter les concentrations de sunitinib et doit donc être évitée. Si une telle comédication s'avère nécessaire, la dose de Sutent sera réduite respectivement à 37.5 mg (GIST et RCC) et à 25 mg (pancreatic NET).
• -L'administration d'une dose unique de sunitinib simultanément à de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a provoqué chez des volontaires sains une baisse de la Cmax du sunitinib de plus de 56% et de son AUC0-∞ de 78%. L'administration concomitante de sunitinib et de rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 comme la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou les produits à base de millepertuis (Hypericum perforatum) pourrait annuler l'effet du sunitinib et doit donc être évitée. Si une telle comédication s'avère nécessaire, la dose de Sutent sera augmentée par paliers de 12.5 mg jusqu'à respectivement 75 mg (GIST et RCC) et 62.5 mg (pancreatic NET) après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. La dose de Sutent sera réduite lors de l'arrêt de la comédication.
• +L'administration d'une dose unique de sunitinib simultanément à de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a provoqué chez des volontaires sains une baisse de la Cmax du sunitinib de plus de 56% et de son AUC0-∞ de 78%. L'administration concomitante de sunitinib et de rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 comme la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou les produits à base de millepertuis (Hypericum perforatum) pourrait annuler l'effet du sunitinib et doit donc être évitée. Si une telle comédication s'avère nécessaire, la dose de Sutent sera augmentée par paliers de 12.5 mg jusqu'à respectivement 75 mg (GIST et RCC) et 62.5 mg (pancreatic NET) après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. La dose de Sutent sera réduite lors de l'arrêt de la comédication.
• -Le sunitinib a été administré à des rates et à des lapines en gestation pendant l'organogenèse; des effets négatifs sur le développement fœto-embryonnaire sont apparus (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse est une composante essentielle du développement embryonnaire et fœtal. Son inhibition par le sunitinib peut donc avoir des conséquences néfastes sur la grossesse. Le sunitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'indication est impérative. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par le sunitinib. Si le sunitinib est utilisé au cours de la grossesse ou si une grossesse survient en cours de traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• +Le sunitinib a été administré à des rates et à des lapines en gestation pendant l'organogenèse; des effets négatifs sur le développement fœto-embryonnaire sont apparus (voir "Données précliniques" ). L'angiogenèse est une composante essentielle du développement embryonnaire et fœtal. Son inhibition par le sunitinib peut donc avoir des conséquences néfastes sur la grossesse. Le sunitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'indication est impérative. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par le sunitinib. Si le sunitinib est utilisé au cours de la grossesse ou si une grossesse survient en cours de traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• -Les effets indésirables les plus fréquents sont: fatigue, affections gastro-intestinales (par ex. diarrhée, nausée, stomatite, dyspepsie et vomissements), infections, appétit diminué, dysgueusie, hypertension, érythrodysesthésie palmo-plantaire, inflammation muqueuse, altération de la couleur cutanée, œdème, rash.
• -Fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire, infections, hypertension et neutropénie étaient les événements indésirables de degré de sévérité 3 les plus fréquents. L'événement indésirable le plus fréquent de grade maximal 4 était la thrombopénie.
• -Les effets indésirables apparus au cours des programmes d'études cliniques RCC, GIST et pancreatic NET (en monothérapie) sont répertoriées ci-dessous, indépendamment de leur cause, selon les classes d'organes et la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• -«Expérience post-marketing»: Les données concernant l'expérience post-marketing décrivent les effets indésirables survenus dans le monde entier qui ont été notifiés spontanément, décrits dans la littérature ou déclarés par les autorités. L'expérience post-marketing comprend les événements indésirables et inattendus qui, indépendamment de leur causalité, se sont produits après l'utilisation du sunitinib.
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont: fatigue, affections gastro-intestinales (par ex. diarrhée, nausée, stomatite, dyspepsie et vomissements), infections, appétit diminué, dysgueusie, hypertension, érythrodysesthésie palmo-plantaire, inflammation muqueuse, altération de la couleur cutanée, œdème, rash.
• +Fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire, infections, hypertension et neutropénie étaient les événements indésirables de degré de sévérité 3 les plus fréquents. L'événement indésirable le plus fréquent de grade maximal 4 était la thrombopénie.
• +Les effets indésirables apparus au cours des programmes d'études cliniques RCC, GIST et pancreatic NET (en monothérapie) sont répertoriées ci-dessous, indépendamment de leur cause, selon les classes d'organes et la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à <1/10), "occasionnels" (≥1/1'000 à <1/100), "rares" (≥1/10'000 à <1/1'000), "très rares" (<1/10'000).
• +"Expérience post-marketing" : Les données concernant l'expérience post-marketing décrivent les effets indésirables survenus dans le monde entier qui ont été notifiés spontanément, décrits dans la littérature ou déclarés par les autorités. L'expérience post-marketing comprend les événements indésirables et inattendus qui, indépendamment de leur causalité, se sont produits après l'utilisation du sunitinib.
• -Très fréquents: Infections graves (41.5%, 7.4% de grade 3, 1.2% de grade 4, avec ou sans neutropénie), dans quelques cas d'évolution fatale. Les infections le plus fréquemment observées étaient similaires à celles qu'on observe typiquement chez les patients atteints d'un cancer, par ex. des infections respiratoires (par ex. pneumonie, bronchite), urinaires, cutanées (par ex. cellulite), des abcès (par ex. oraux, génitaux, ano-rectaux, cutanés, des extrémités, viscéraux) et une septicémie/un choc septique. Les infections peuvent être bactériennes (par ex. intra-abdominales, ostéomyélite), virales (par ex. nasopharyngite, herpès oral) ou fongiques (par ex. candidose orale ou œsophagienne).
• -Expérience post-marketing: rares cas de fasciite nécrosante (y compris des cas impliquant le périnée), dont quelques-uns d'évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très fréquents: Infections graves (41.5%, 7.4% de grade 3, 1.2% de grade 4, avec ou sans neutropénie), dans quelques cas d'évolution fatale. Les infections le plus fréquemment observées étaient similaires à celles qu'on observe typiquement chez les patients atteints d'un cancer, par ex. des infections respiratoires (par ex. pneumonie, bronchite), urinaires, cutanées (par ex. cellulite), des abcès (par ex. oraux, génitaux, ano-rectaux, cutanés, des extrémités, viscéraux) et une septicémie/un choc septique. Les infections peuvent être bactériennes (par ex. intra-abdominales, ostéomyélite), virales (par ex. nasopharyngite, herpès oral) ou fongiques (par ex. candidose orale ou œsophagienne).
• +Expérience post-marketing: rares cas de fasciite nécrosante (y compris des cas impliquant le périnée), dont quelques-uns d'évolution fatale (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Très fréquents: anémie (23.9%, 6.5% de grade 3, 1.4% de grade 4), thrombopénie (22.0%, 6.5% de grade 3, 1.6% de grade 4), neutropénie (17.2%, 6.8% de grade 3, 0.6% de grade 4), leucopénie (10.2%, 2.0% de grade 3, 0.1% de grade 4).
• +Très fréquents: anémie (23.9%, 6.5% de grade 3, 1.4% de grade 4), thrombopénie (22.0%, 6.5% de grade 3, 1.6% de grade 4), neutropénie (17.2%, 6.8% de grade 3, 0.6% de grade 4), leucopénie (10.2%, 2.0% de grade 3, 0.1% de grade 4).
• -Rares: microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome hémolytique et urémique, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome hémolytique et urémique, voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Occasionnels: hyperthyroïdie (voir «Mises en garde et précautions»), TSH sanguine augmentée.
• +Occasionnels: hyperthyroïdie (voir "Mises en garde et précautions" ), TSH sanguine augmentée.
• -Rares: syndrome de lyse tumorale (dont quelques-uns d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: syndrome de lyse tumorale (dont quelques-uns d'évolution fatale, voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Occasionnels: accident cérébrovasculaire (y compris des cas d'évolution fatale), accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: accident cérébrovasculaire (y compris des cas d'évolution fatale), accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale (y compris des cas d'évolution fatale, voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Fréquents: tachycardie, fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée, ischémie myocardique (y compris des cas d'évolution fatale), voir «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: infarctus du myocarde (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), insuffisance cardiaque (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, cardiomyopathie (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance ventriculaire gauche, créatine phosphokinase MB sanguine augmentée et troponine I augmentée.
• +Fréquents: tachycardie, fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée, ischémie myocardique (y compris des cas d'évolution fatale), voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Occasionnels: infarctus du myocarde (y compris des cas d'évolution fatale, voir "Mises en garde et précautions" ), insuffisance cardiaque (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, cardiomyopathie (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance ventriculaire gauche, créatine phosphokinase MB sanguine augmentée et troponine I augmentée.
• -Très fréquents: hypertension (28.0%, 7.1% de grade 3, 0.2% de grade 4).
• +Très fréquents: hypertension (28.0%, 7.1% de grade 3, 0.2% de grade 4).
• -Occasionnels: hémorragie tumorale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), anévrismes et dissections artérielles.
• -Expérience post-marketing: thromboembolie artérielle (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: hémorragie tumorale (y compris des cas d'évolution fatale, voir "Mises en garde et précautions" ), anévrismes et dissections artérielles.
• +Expérience post-marketing: thromboembolie artérielle (y compris des cas d'évolution fatale, voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Fréquents: douleur oropharyngée (y compris douleur pharyngolaryngée), hémoptysie (y compris hémorragie pulmonaire; cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), épanchement pleural (y compris des cas d'évolution fatale), embolie pulmonaire (y compris des cas d'évolution fatale).
• +Fréquents: douleur oropharyngée (y compris douleur pharyngolaryngée), hémoptysie (y compris hémorragie pulmonaire; cas d'évolution fatale, voir "Mises en garde et précautions" ), épanchement pleural (y compris des cas d'évolution fatale), embolie pulmonaire (y compris des cas d'évolution fatale).
• -Très fréquents: diarrhée (52.4%, 6.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), nausée (42.7%, 3.5% de grade 3, <0.1% de grade 4), vomissement (34.0%, 4.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), douleur abdominale (30.4%, 5.7% de grade 3, 0.5% de grade 4; y compris douleur abdominale haute et douleur abdominale basse), stomatite (28.3%), constipation (23.2%), dyspepsie (22.0%).
• -Fréquents: douleur buccale, flatulence, bouche sèche, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale, glossodynie, saignement gingival, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), lipase augmentée, amylase augmentée.
• +Très fréquents: diarrhée (52.4%, 6.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), nausée (42.7%, 3.5% de grade 3, <0.1% de grade 4), vomissement (34.0%, 4.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), douleur abdominale (30.4%, 5.7% de grade 3, 0.5% de grade 4; y compris douleur abdominale haute et douleur abdominale basse), stomatite (28.3%), constipation (23.2%), dyspepsie (22.0%).
• +Fréquents: douleur buccale, flatulence, bouche sèche, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale, glossodynie, saignement gingival, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale, voir "Mises en garde et précautions" ), lipase augmentée, amylase augmentée.
• -Très fréquents: érythrodysesthésie palmo-plantaire (27.9%; 7.7% de grade 3, <0.1% de grade 4), altération de la couleur cutanée (24.8%, y compris coloration jaune de la peau et trouble pigmentaire), rash (22.4%), couleur des cheveux ou des poils modifiée (12.1%), sécheresse cutanée (11.3%).
• +Très fréquents: érythrodysesthésie palmo-plantaire (27.9%; 7.7% de grade 3, <0.1% de grade 4), altération de la couleur cutanée (24.8%, y compris coloration jaune de la peau et trouble pigmentaire), rash (22.4%), couleur des cheveux ou des poils modifiée (12.1%), sécheresse cutanée (11.3%).
• -Rares: syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Expérience post-marketing: rares cas de nécrolyse épidermique toxique, de Pyoderma gangraenosum (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Expérience post-marketing: rares cas de nécrolyse épidermique toxique, de Pyoderma gangraenosum (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Occasionnels: créatinine phosphokinase sanguine augmentée, ostéonécrose de la mâchoire (ONJ; la plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque d'ONJ, notamment une exposition à des bisphosphonates par voie i.v. et/ou des antécédents d'affections dentaires qui avaient nécessité une intervention dentaire invasive (voir «Mises en garde et précautions»)), fistule (y compris des cas d'évolution fatale).
• -Rares: cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, dans certains cas associés à une insuffisance rénale aiguë, dans certains cas d'évolution fatale (la plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque préexistants et/ou recevaient une médication associée mise en rapport avec ces effets indésirables.)
• +Occasionnels: créatinine phosphokinase sanguine augmentée, ostéonécrose de la mâchoire (ONJ; la plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque d'ONJ, notamment une exposition à des bisphosphonates par voie i.v. et/ou des antécédents d'affections dentaires qui avaient nécessité une intervention dentaire invasive (voir "Mises en garde et précautions" )), fistule (y compris des cas d'évolution fatale).
• +Rares: cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, dans certains cas associés à une insuffisance rénale aiguë, dans certains cas d'évolution fatale (la plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque préexistants et/ou recevaient une médication associée mise en rapport avec ces effets indésirables.)
• -Occasionnels: atteinte de la fonction rénale, hémorragie des voies urinaires (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rares: syndrome néphrotique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: atteinte de la fonction rénale, hémorragie des voies urinaires (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Rares: syndrome néphrotique (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Très fréquents: fatigue (66.7%, 17.0% de grade 3, 1.2% de grade 4; y compris asthénie), inflammation muqueuse (27.1%), œdème (24.2%, y compris œdème de la face et œdème périphérique), fièvre (17.6%).
• +Très fréquents: fatigue (66.7%, 17.0% de grade 3, 1.2% de grade 4; y compris asthénie), inflammation muqueuse (27.1%), œdème (24.2%, y compris œdème de la face et œdème périphérique), fièvre (17.6%).
• -La sécurité à long terme du sunitinib chez les patients atteints d'un RCC métastatique a été analysée dans plusieurs études cliniques. L'analyse finale a pris en compte 5'739 patients, parmi lesquels 807 (14%) avaient reçu le traitement pendant ≥2 à 6 ans. La prolongation du traitement par sunitinib n'était pas associée à des effets indésirables liés au traitement d'un nouveau type ou plus sévères et, sauf en cas d'hypothyroïdie, la toxicité n'était pas cumulative.
• +La sécurité à long terme du sunitinib chez les patients atteints d'un RCC métastatique a été analysée dans plusieurs études cliniques. L'analyse finale a pris en compte 5'739 patients, parmi lesquels 807 (14%) avaient reçu le traitement pendant ≥2 à 6 ans. La prolongation du traitement par sunitinib n'était pas associée à des effets indésirables liés au traitement d'un nouveau type ou plus sévères et, sauf en cas d'hypothyroïdie, la toxicité n'était pas cumulative.
• -Tous les sujets ont présenté des effets indésirables, dont la plupart étaient graves (grade ≥3) et comprenaient des réactions toxiques cardiaques. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la toxicité gastro-intestinale, la diminution du nombre de leucocytes, la neutropénie, la fatigue, les céphalées et l'augmentation de l'ALAT. Le risque d'effets indésirables cardiaques semblait plus élevé chez les patients pédiatriques ayant déjà reçu une radiothérapie cardiaque ou des anthracyclines que chez ceux qui n'en avaient jamais reçu.
• +Tous les sujets ont présenté des effets indésirables, dont la plupart étaient graves (grade ≥3) et comprenaient des réactions toxiques cardiaques. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la toxicité gastro-intestinale, la diminution du nombre de leucocytes, la neutropénie, la fatigue, les céphalées et l'augmentation de l'ALAT. Le risque d'effets indésirables cardiaques semblait plus élevé chez les patients pédiatriques ayant déjà reçu une radiothérapie cardiaque ou des anthracyclines que chez ceux qui n'en avaient jamais reçu.
• -Le sunitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de divers récepteurs, notamment PDGFRα et PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R et RET. L'inhibition de l'activité de la tyrosine kinase au niveau de ces récepteurs tyrosine kinase a été prouvée in vitro. Le sunitinib a inhibé la croissance tumorale dans différents modèles de tumeur chez les rongeurs. De plus, l'angiogenèse tumorale dépendant du PDGFRβ et du VEGFR2 a été inhibée. Sur la base des données précliniques, une concentration plasmatique d'au moins 50 ng/ml a été définie comme concentration cible.
• +Le sunitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de divers récepteurs, notamment PDGFRα et PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R et RET. L'inhibition de l'activité de la tyrosine kinase au niveau de ces récepteurs tyrosine kinase a été prouvée in vitro. Le sunitinib a inhibé la croissance tumorale dans différents modèles de tumeur chez les rongeurs. De plus, l'angiogenèse tumorale dépendant du PDGFRβ et du VEGFR2 a été inhibée. Sur la base des données précliniques, une concentration plasmatique d'au moins 50 ng/ml a été définie comme concentration cible.
• -·Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
• -Une étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo et à double insu a été conduite chez 312 patients avec GIST qui n'avaient pas toléré l'imatinib ou dont la tumeur avait continué à progresser pendant ou après le traitement par imatinib. Ces patients ont reçu soit 50 mg de Sutent, soit un placebo (207 patients ont reçu Sutent, 105 patients un placebo). Le critère d'évaluation principal de l'étude était le temps jusqu'à la progression (time to progression = TTP). Le TTP médian pour Sutent a été de 28.9 semaines (intervalle de confiance [IC] à 95% 21.3, 34.1) et de 27.3 semaines (IC à 95% 16.0, 32.1) dans une revue indépendante et était donc statistiquement supérieur au TTP pour le placebo qui était de 5.1 semaines (IC à 95% CI 4.4, 10.1) d'après l'évaluation des médecins investigateurs et de 6.4 semaines (IC à 95% 4.4, 10.0) dans la revue indépendante. Le taux de survie global était statistiquement favorable à Sutent (Hazard Ratio: 0.49, IC à 95% 0.29, 0.83).
• +-Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
• +Une étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo et à double insu a été conduite chez 312 patients avec GIST qui n'avaient pas toléré l'imatinib ou dont la tumeur avait continué à progresser pendant ou après le traitement par imatinib. Ces patients ont reçu soit 50 mg de Sutent, soit un placebo (207 patients ont reçu Sutent, 105 patients un placebo). Le critère d'évaluation principal de l'étude était le temps jusqu'à la progression (time to progression = TTP). Le TTP médian pour Sutent a été de 28.9 semaines (intervalle de confiance [IC] à 95% 21.3, 34.1) et de 27.3 semaines (IC à 95% 16.0, 32.1) dans une revue indépendante et était donc statistiquement supérieur au TTP pour le placebo qui était de 5.1 semaines (IC à 95% CI 4.4, 10.1) d'après l'évaluation des médecins investigateurs et de 6.4 semaines (IC à 95% 4.4, 10.0) dans la revue indépendante. Le taux de survie global était statistiquement favorable à Sutent (Hazard Ratio: 0.49, IC à 95% 0.29, 0.83).
• -·Carcinome rénal métastatique (RCC)
• -Dans une étude comparative et randomisée de phase III, 750 patients atteints de carcinome rénal localement avancé ou métastatique ont été traités soit par 50 mg de sunitinib par jour pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de pause (6 cycles), soit par l'IFN-α par voie s.c. pendant 3 jours non consécutifs par semaine (dose journalière de 3 millions d'UI pendant la première semaine, de 6 millions d'UI pendant la deuxième semaine et de 9 millions d'UI à partir de la troisième semaine). 90% des patients avaient eu une néphrectomie partielle ou totale. La durée moyenne du traitement a été de 11.1 mois (fourchette: 0.4-46.1) pour Sutent et de 4.1 mois (fourchette: 0.1-45.6) pour l'IFNα.
• +-Carcinome rénal métastatique (RCC)
• +Dans une étude comparative et randomisée de phase III, 750 patients atteints de carcinome rénal localement avancé ou métastatique ont été traités soit par 50 mg de sunitinib par jour pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de pause (6 cycles), soit par l'IFN-α par voie s.c. pendant 3 jours non consécutifs par semaine (dose journalière de 3 millions d'UI pendant la première semaine, de 6 millions d'UI pendant la deuxième semaine et de 9 millions d'UI à partir de la troisième semaine). 90% des patients avaient eu une néphrectomie partielle ou totale. La durée moyenne du traitement a été de 11.1 mois (fourchette: 0.4-46.1) pour Sutent et de 4.1 mois (fourchette: 0.1-45.6) pour l'IFNα.
• -·Carcinome neuro-endocrine du pancréas (pancreatic NET)
• -171 patients atteints d'un carcinome neuro-endocrine du pancréas, non résécable, bien différencié, avancé et/ou métastatique et ayant présenté une progression dans les 12 derniers mois, ont été inclus dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo. La moitié des patients avaient des tumeurs non fonctionnelles; les tumeurs fonctionnelles étaient principalement des gastrinomes, mais aussi des insulinomes, des glucagonomes, des vipomes et autres. Le statut de performance ECOG était compris entre 0 et 1. Des métastases ont été retrouvées chez 95% des patients. La durée depuis le diagnostic était en moyenne de 2.4 ans. Les patients ont été traités par 37.5 mg de sunitinib par jour ou par un placebo jusqu'à la progression. En cas de progression, il a été procédé à une levée de l'aveugle et le traitement a été poursuivi par le sunitinib. Sur la recommandation du Data Monitoring Board, l'étude a été clôturée lors de l'atteinte de l'objectif de l'étude.
• +-Carcinome neuro-endocrine du pancréas (pancreatic NET)
• +171 patients atteints d'un carcinome neuro-endocrine du pancréas, non résécable, bien différencié, avancé et/ou métastatique et ayant présenté une progression dans les 12 derniers mois, ont été inclus dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo. La moitié des patients avaient des tumeurs non fonctionnelles; les tumeurs fonctionnelles étaient principalement des gastrinomes, mais aussi des insulinomes, des glucagonomes, des vipomes et autres. Le statut de performance ECOG était compris entre 0 et 1. Des métastases ont été retrouvées chez 95% des patients. La durée depuis le diagnostic était en moyenne de 2.4 ans. Les patients ont été traités par 37.5 mg de sunitinib par jour ou par un placebo jusqu'à la progression. En cas de progression, il a été procédé à une levée de l'aveugle et le traitement a été poursuivi par le sunitinib. Sur la recommandation du Data Monitoring Board, l'étude a été clôturée lors de l'atteinte de l'objectif de l'étude.
• -L'expérience de l'utilisation du sunitinib chez les patients pédiatriques est limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une étude de phase I/II sur le sunitinib administré par voie orale à 6 enfants et adolescents atteints de tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), âgés de 13 à 16 ans, qui ont reçu du sunitinib selon le schéma 4/2 à des doses comprises entre 15 mg/m2/j et 30 mg/m2/j a révélé une stabilisation ou une progression de la maladie chez 3 patients sur 6. Un patient atteint de GIST recruté dans une autre étude a été traité à une concentration de 15 mg/m2 sans aucune preuve d'effet bénéfique.
• +L'expérience de l'utilisation du sunitinib chez les patients pédiatriques est limitée (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Une étude de phase I/II sur le sunitinib administré par voie orale à 6 enfants et adolescents atteints de tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), âgés de 13 à 16 ans, qui ont reçu du sunitinib selon le schéma 4/2 à des doses comprises entre 15 mg/m2/j et 30 mg/m2/j a révélé une stabilisation ou une progression de la maladie chez 3 patients sur 6. Un patient atteint de GIST recruté dans une autre étude a été traité à une concentration de 15 mg/m2 sans aucune preuve d'effet bénéfique.
• -La liaison aux protéines plasmatiques est de 95% pour le sunitinib et de 90% pour son métabolite primaire actif. Le sunitinib a un grand volume apparent de distribution (V/F) de 2'230 l. Aucune donnée concernant le passage dans le liquide céphalo-rachidien n'est disponible.
• +La liaison aux protéines plasmatiques est de 95% pour le sunitinib et de 90% pour son métabolite primaire actif. Le sunitinib a un grand volume apparent de distribution (V/F) de 2'230 l. Aucune donnée concernant le passage dans le liquide céphalo-rachidien n'est disponible.
• -Le sunitinib et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les fèces (61%) et dans une moindre mesure par les reins (16%). La clairance orale totale (CL/F) est de 34-62 l/h. Les demi-vies d'élimination du sunitinib et du sunitinib N-déséthylé s'élèvent à environ 40-60 h et 80-110 h.
• +Le sunitinib et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les fèces (61%) et dans une moindre mesure par les reins (16%). La clairance orale totale (CL/F) est de 34-62 l/h. Les demi-vies d'élimination du sunitinib et du sunitinib N-déséthylé s'élèvent à environ 40-60 h et 80-110 h.
• -La pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale a été étudiée dans une étude ouverte en groupes parallèles (n=24) après une dose unique de 50 mg de sunitinib. En cas d'insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique au sunitinib a été de 14% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif (N-deséthylsunitinib) de 24% inférieure à celle-ci. Chez les volontaires hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale, l'exposition systémique au sunitinib a été de 47% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif de 31% inférieure à celle-ci. Le sunitinib et le métabolite actif ne sont pas éliminés par dialyse. La clearance orale du sunitinib non lié a été multipliée par deux chez les patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale.
• +La pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale a été étudiée dans une étude ouverte en groupes parallèles (n=24) après une dose unique de 50 mg de sunitinib. En cas d'insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique au sunitinib a été de 14% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif (N-deséthylsunitinib) de 24% inférieure à celle-ci. Chez les volontaires hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale, l'exposition systémique au sunitinib a été de 47% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif de 31% inférieure à celle-ci. Le sunitinib et le métabolite actif ne sont pas éliminés par dialyse. La clearance orale du sunitinib non lié a été multipliée par deux chez les patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale.
• -Le potentiel carcinogène du sunitinib a été étudié chez des souris transgéniques rasH2. Des carcinomes gastroduodénaux, une augmentation de l'incidence des hémangiosarcomes de la rate et de l'utérus et/ou des hyperplasies de la muqueuse gastrique ont été observés à des doses orales ≥25 mg/kg/j après une durée d'un ou de six mois (7.3 fois l'AUC (aire sous la courbe, area under the curve) chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée de 50 mg a été administrée). Aucune modification proliférative n'a été observée chez les souris transgéniques rasH2 à la posologie de 8 mg/kg/j (0.7 fois l' AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée).
• -Au cours d'une étude de carcinogénicité de deux ans chez le rat, l'incidence des phéochromocytomes bénins et malins a augmenté chez les rats mâles ayant reçu par voie orale une dose de 3 mg/kg/j pendant un an (7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). Des carcinomes du duodénum proximal (limités à la jonction gastroduodénale et principalement aux glandes de Brunner mais touchant aussi l'épithélium adjacent de la muqueuse intestinale) sont survenus chez les rats femelles à la posologie de 1 mg/kg/j et chez les rats mâles à la posologie de 3 mg/kg/j (0.9 et 7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). La majorité de ces carcinomes ont été identifiés entre le 394e et le 729e jour du traitement. Chez les rats mâles traités à une posologie de 3 mg/kg/j, des hyperplasies ont été observées dans les tissus suivants: cellules productrices de mucus de l'estomac glandulaire ou de la médullosurrénale ainsi que cellules principales de la parathyroïde sécrétant la parathormone. Les intervalles de sécurité correspondants ont été de 5.4 à 7.8 fois plus élevés que chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée. L'augmentation de l'incidence et/ou de la gravité des hyperplasies/carcinomes observés ainsi que des modifications non néoplasiques chez les mâles s'est accompagnée d'une exposition systémique au principal métabolite actif du sunitinib jusqu'à 2 fois plus élevée chez les mâles que chez les femelles. La pertinence de ces observations pour l'être humain n'est pas clairement établie.
• +Le potentiel carcinogène du sunitinib a été étudié chez des souris transgéniques rasH2. Des carcinomes gastroduodénaux, une augmentation de l'incidence des hémangiosarcomes de la rate et de l'utérus et/ou des hyperplasies de la muqueuse gastrique ont été observés à des doses orales ≥25 mg/kg/j après une durée d'un ou de six mois (7.3 fois l'AUC (aire sous la courbe, area under the curve) chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée de 50 mg a été administrée). Aucune modification proliférative n'a été observée chez les souris transgéniques rasH2 à la posologie de 8 mg/kg/j (0.7 fois l' AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée).
• +Au cours d'une étude de carcinogénicité de deux ans chez le rat, l'incidence des phéochromocytomes bénins et malins a augmenté chez les rats mâles ayant reçu par voie orale une dose de 3 mg/kg/j pendant un an (7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). Des carcinomes du duodénum proximal (limités à la jonction gastroduodénale et principalement aux glandes de Brunner mais touchant aussi l'épithélium adjacent de la muqueuse intestinale) sont survenus chez les rats femelles à la posologie de 1 mg/kg/j et chez les rats mâles à la posologie de 3 mg/kg/j (0.9 et 7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). La majorité de ces carcinomes ont été identifiés entre le 394e et le 729e jour du traitement. Chez les rats mâles traités à une posologie de 3 mg/kg/j, des hyperplasies ont été observées dans les tissus suivants: cellules productrices de mucus de l'estomac glandulaire ou de la médullosurrénale ainsi que cellules principales de la parathyroïde sécrétant la parathormone. Les intervalles de sécurité correspondants ont été de 5.4 à 7.8 fois plus élevés que chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée. L'augmentation de l'incidence et/ou de la gravité des hyperplasies/carcinomes observés ainsi que des modifications non néoplasiques chez les mâles s'est accompagnée d'une exposition systémique au principal métabolite actif du sunitinib jusqu'à 2 fois plus élevée chez les mâles que chez les femelles. La pertinence de ces observations pour l'être humain n'est pas clairement établie.
• -Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez le rat mâle ayant reçu des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/j pendant 58 jours avant l'accouplement avec des femelles non traitées. La fertilité, l'accouplement, l'indice de conception et les paramètres concernant les spermatozoïdes (morphologie, concentration et mobilité) n'ont pas été influencés par les doses de sunitinib ≤10 mg/kg/j. La dose quotidienne de 10 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 25.8 fois l'exposition systémique des patients obtenue avec la posologie de 50 mg/j. Les rats femelles ont reçu des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/j pendant 14 jours avant l'accouplement avec des mâles non traités. Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez les animaux ayant reçu une dose ≤5 mg/kg/j. La dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5 fois l'exposition systémique des patients.
• -Une létalité embryonnaire et des anomalies du développement ont été observées chez les rats ayant reçu une dose de 5 mg/kg/j; la dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.5 fois l'exposition systémique des patients. Des retards dans la formation osseuse ont été observés à la posologie de 3 mg/kg/j. L'exposition à cette posologie était encore 2.2 fois supérieure à l'exposition systémique des patients. Chez le lapin, l'exposition correspondant aux valeurs NOAEL était nettement inférieure à l'exposition des patients.
• -Le sunitinib a été évalué dans une étude du développement pré- et postnatal chez des rates gravides à des doses de 0.3, 1.0 (0.9 fois l'exposition (AUC) chez l'être humain à la posologie recommandée quotidienne) et 3.0 mg/kg/j (2.3 fois l'exposition (AUC) chez l'être humain à la posologie recommandée quotidienne). Aux doses >1 mg/kg/j, la prise de poids maternelle a été réduite pendant la gestation et la lactation; aucune toxicité sur la reproduction n'a par contre été constatée chez les mères jusqu'à une dose de 3 mg/kg/j. Une dose de 3 mg/kg/j a entraîné une réduction du poids de la progéniture, avant et après le sevrage; aucune toxicité sur le développement n'a été constatée à la dose de 1 mg/kg/j.
• -Une étude toxicologique de 3 mois menée chez le singe a étudié les effets sur le système reproductif femelle. A la dose de 12 mg/kg/j ont été observées des modifications ovariennes (développement folliculaire réduit). La dose quotidienne de 12 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.1 fois l'exposition systémique des patients. Les modifications utérines (atrophie de l'endomètre) ont été constatées à des doses ≥2 mg/kg/j. La dose quotidienne de 2 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.4 fois l'exposition systémique des patients. Les effets utérins et ovariens ont été reproduits dans une étude de 9 mois menée chez le singe avec la dose de 6 mg/kg/j avec, en plus, l'apparition d'une atrophie vaginale. La dose de 6 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.8 fois l'exposition systémique des patients.
• +Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez le rat mâle ayant reçu des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/j pendant 58 jours avant l'accouplement avec des femelles non traitées. La fertilité, l'accouplement, l'indice de conception et les paramètres concernant les spermatozoïdes (morphologie, concentration et mobilité) n'ont pas été influencés par les doses de sunitinib ≤10 mg/kg/j. La dose quotidienne de 10 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 25.8 fois l'exposition systémique des patients obtenue avec la posologie de 50 mg/j. Les rats femelles ont reçu des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/j pendant 14 jours avant l'accouplement avec des mâles non traités. Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez les animaux ayant reçu une dose ≤5 mg/kg/j. La dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5 fois l'exposition systémique des patients.
• +Une létalité embryonnaire et des anomalies du développement ont été observées chez les rats ayant reçu une dose de 5 mg/kg/j; la dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.5 fois l'exposition systémique des patients. Des retards dans la formation osseuse ont été observés à la posologie de 3 mg/kg/j. L'exposition à cette posologie était encore 2.2 fois supérieure à l'exposition systémique des patients. Chez le lapin, l'exposition correspondant aux valeurs NOAEL était nettement inférieure à l'exposition des patients.
• +Le sunitinib a été évalué dans une étude du développement pré- et postnatal chez des rates gravides à des doses de 0.3, 1.0 (0.9 fois l'exposition (AUC) chez l'être humain à la posologie recommandée quotidienne) et 3.0 mg/kg/j (2.3 fois l'exposition (AUC) chez l'être humain à la posologie recommandée quotidienne). Aux doses >1 mg/kg/j, la prise de poids maternelle a été réduite pendant la gestation et la lactation; aucune toxicité sur la reproduction n'a par contre été constatée chez les mères jusqu'à une dose de 3 mg/kg/j. Une dose de 3 mg/kg/j a entraîné une réduction du poids de la progéniture, avant et après le sevrage; aucune toxicité sur le développement n'a été constatée à la dose de 1 mg/kg/j.
• +Une étude toxicologique de 3 mois menée chez le singe a étudié les effets sur le système reproductif femelle. A la dose de 12 mg/kg/j ont été observées des modifications ovariennes (développement folliculaire réduit). La dose quotidienne de 12 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.1 fois l'exposition systémique des patients. Les modifications utérines (atrophie de l'endomètre) ont été constatées à des doses ≥2 mg/kg/j. La dose quotidienne de 2 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.4 fois l'exposition systémique des patients. Les effets utérins et ovariens ont été reproduits dans une étude de 9 mois menée chez le singe avec la dose de 6 mg/kg/j avec, en plus, l'apparition d'une atrophie vaginale. La dose de 6 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.8 fois l'exposition systémique des patients.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• -Gélules à 12.5 mg: 28. [A]
• -Gélules à 25 mg: 28. [A]
• -Gélules à 50 mg: 28. [A]
• +Gélules à 12.5 mg: 28. [A]
• +Gélules à 25 mg: 28. [A]
• +Gélules à 50 mg: 28. [A]
• -LLD V038
• +LLD V038