• -Principe actif: travoprost, maléate de timolol.
• -Excipients: macrogolglycérol hydroxystéarate, propylène glycol, Conserv.: polyquaternium-1 (POLYQUAD), excipiens ad solutionem.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 ml de collyre contient:
• -40 µg de travoprost et 5 mg de timolol (sous forme de maléate de timolol).
• -
• +Principes actifs
• +Travoprost, timolol (sous forme de maléate de timolol).
• +Excipients
• +Acide borique, mannitol, hydroxystéarate de macrogolglycérol, chlorure de sodium, polyquaternium-1, propylène glycol, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH) et eau purifiée.
• +
• +
• -Emploi chez l'adulte, y compris les patients âgés:
• -Instiller 1 goutte de collyre de DuoTrav une fois par jour dans le cul de sac conjonctival de l'Å“il ou des yeux touchés (matin ou soir). Les gouttes oculaires de DuoTrav devraient être appliquées toujours à la même heure du jour.
• -Il est recommandé d'oblitérer le canal lacrymal pendant 2 minutes ou de fermer doucement les paupières après l'instillation des gouttes. Cela peut minimiser l'absorption systémique des principes actifs administrés dans les yeux et donc le risque d'effets indésirables systémiques et peut augmenter l'efficacité locale.
• -Si plusieurs médicaments ophtalmiques topiques doivent être administrés dans le cadre d'un traitement, leurs applications doivent être espacées d'au moins 5 minutes (cf. aussi «Interactions»).
• -En cas d'oubli d'une dose, on appliquera la dose suivante selon le schéma habituel. Cette dose ne dépassera pas 1 goutte dans le cul de sac conjonctival de l'Å“il ou des yeux touchés.
• +Adulte, y compris les patients âgés
• +Instiller 1 goutte de collyre DuoTrav une fois par jour dans le cul-de-sac conjonctival de l'Å“il ou des yeux touché(s) (matin ou soir). Le collyre DuoTrav doit être instillé toujours à la même heure.
• +Il est recommandé de fermer le canal lacrymal pendant 2 minutes ou de fermer doucement les paupières après l'instillation des gouttes. Cela peut minimiser l'absorption systémique des principes actifs administrés dans les yeux et donc le risque d'effets indésirables systémiques et peut augmenter l'efficacité locale.
• +Si plusieurs médicaments ophtalmiques topiques doivent être administrés, leurs applications doivent être espacées d'au moins 5 minutes (voir aussi «Interactions»).
• +En cas d'oubli d'une dose, on appliquera la dose suivante selon le schéma habituel. Cette dose ne dépassera pas 1 goutte dans le cul-de-sac conjonctival de l'Å“il ou des yeux touché(s).
• -Emploi chez l'enfant et l'adolescent
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi des gouttes oculaires DuoTrav n'ont pas été testées chez les patients de moins de 18 ans et on ne peut donc pas recommander leur utilisation dans ce groupe de population tant qu'on ne disposera pas de données correspondantes.
• -Emploi en cas d'insuffisance hépatique ou rénale
• -Le collyre DuoTrav n'a pas été testé chez des patients avec insuffisance hépatique ou rénale.
• -Les gouttes oculaires de travoprost ont été testées chez des patients avec insuffisance hépatique légère à sévère et chez des patients avec insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine 14 ml/min). Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez ces patients.
• -Mode d'utilisation
• -Retirer la feuille de protection du flacon immédiatement avant la première utilisation.
• -Pour éviter la contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces avec l'embout compte-gouttes du flacon.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique
• +Le collyre DuoTrav n'a pas été testé chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• +Le collyre de travoprost a été testé chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à sévère et chez des patients atteints d'insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine 14 ml/min). Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez ces patients.
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du collyre DuoTrav n'ont pas été testées chez les patients de moins de 18 ans, son utilisation ne peut donc pas être recommandée dans ce groupe de population tant que de nouvelles données ne sont pas disponibles.
• +Mode d'administration
• +Retirer la feuille de protection du flacon juste avant la première utilisation. Pour éviter la contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, veiller à ce que les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces n'entrent pas en contact avec l'embout compte-gouttes du flacon.
• -Hypersensibilité au travoprost, au timolol ou à l'un des excipients de la préparation. Hypersensibilité à d'autres bêta-bloquants. DuoTrav est contre-indiqué chez les patients avec des affections réactives des voies respiratoires y compris asthme ou antécédents d'asthme, hyperréactivité des bronches, broncho-pneumopathie chroniques obstructive sévère, bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisance cardiaque confirmée, choc cardiogénique.
• +Hypersensibilité au travoprost, au timolol ou à l'un des excipients de la préparation. Hypersensibilité à d'autres bêta-bloquants. DuoTrav est contre-indiqué chez les patients souffrant d'affections réactives des voies respiratoires y compris asthme ou antécédents d'asthme, hyperréactivité des bronches, broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère, bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisance cardiaque confirmée ou choc cardiogénique.
• -Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et le timolol passent dans la circulation générale. Du fait de la présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets cardiovasculaires, pulmonaires, et d'autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique peuvent se produire. Pour réduire l'absorption systémique, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• -Troubles cardiaques
• -Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple, maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être considéré. Chez ces patients une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes d'aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
• +Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et le timolol passent dans la circulation générale. La présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, peut entraîner des effets cardiovasculaires, pulmonaires, et d'autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Affections cardiaques
• +Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple, maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être considéré. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin d'identifier les signes d'aggravation de ces pathologies ou d'éventuels effets indésirables.
• -Troubles vasculaires
• -Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères (c'est à dire des formes sévères de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
• -Troubles respiratoires
• +Affections vasculaires
• +Les patients atteints d'affections ou de troubles circulatoires périphériques sévères (par ex. de formes sévères de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
• +Affections respiratoires
• -En thérapie avec des principes actifs inhibant la production d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), des décollements de la choroïde ont été constatés après des opérations de filtration.
• +Sous traitement par des principes actifs inhibant la production d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), des décollements de la choroïde ont été constatés après des opérations de filtration.
• -Les béta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.
• +Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.
• -Les prostaglandines et les analogues de prostaglandines sont des substances biologiquement actives pouvant être absorbées par la peau. Les femmes enceintes ou souhaitant le devenir devront prendre des précautions appropriées afin d'éviter une exposition directe au contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, laver immédiatement et soigneusement la zone concernée.
• +Les prostaglandines et les analogues de prostaglandines sont des substances biologiquement actives pouvant être absorbées par la peau.
• +Les femmes enceintes ou souhaitant le devenir devront prendre des précautions appropriées afin d'éviter une exposition directe au contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, laver immédiatement et soigneusement la zone concernée.
• -L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta systémique peuvent être majorés en cas d'administration de timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant systémique. La réaction de ces patients doit être surveillée étroitement. L'utilisation concomitante de deux bêta-bloquants topiques n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta systémique peuvent être majorés en cas d'administration de timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant systémique. La réaction de ces patients doit être surveillée étroitement. L'utilisation concomitante de deux bêta-bloquants topiques n'est pas recommandée (voir aussi «Interactions»).
• -Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentant le nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de changement permanent de la couleur de l'oeil. Un traitement unilatéral peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive. Les effets à long terme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pas connus. La modification de couleur de l'iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l'iris bicolore, c'est à dire bleu marron, gris marron, jaune marron et vert marron; cependant il a également été observé chez des patients ayant des yeux marron. Généralement, pour l'Å“il concerné, la pigmentation brune entourant la pupille s'étend de façon concentrique vers la périphérie, mais l'iris peut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l'arrêt du traitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l'iris n'a été observée.
• +Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentant le nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de changement permanent de la couleur de l'Å“il. Un traitement unilatéral peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive.
• +Les effets à long terme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pas connus. La modification de couleur de l'iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l'iris bicolore, c'est-à-dire bleu marron, gris marron, jaune marron et vert marron; cependant il a également été observé chez des patients ayant les yeux marron. Généralement, pour l'Å“il concerné, la pigmentation brune entourant la pupille s'étend de façon concentrique vers la périphérie, mais l'iris peut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l'arrêt du traitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l'iris n'a été observée.
• -Le travoprost peut modifier progressivement les cils des yeux traités. Au cours des essais cliniques ces changements, représentés par une augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et/ou du nombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Le mécanisme des modifications des cils et ses conséquences à long terme sont actuellement inconnus.
• +Le travoprost peut modifier progressivement les cils des yeux traités. Au cours des essais cliniques, ces changements se traduisant par une augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et/ou du nombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Le mécanisme des modifications des cils et ses conséquences à long terme sont actuellement inconnus.
• -Il n'y a aucune donnée concernant l'utilisation de DuoTrav en cas de maladies oculaires inflammatoires, dans les glaucomes néovasculaires, à angle étroit ou à angle fermé ou congénitaux
• +Il n'y a aucune donnée concernant l'utilisation de DuoTrav en cas de maladies oculaires inflammatoires, dans les glaucomes néovasculaires, à angle étroit ou à angle fermé ou congénitaux.
• -Il est recommandé d'utiliser DuoTrav avec précaution chez des patients aphaques, pseudophaques présentant une rupture de la capsule postérieure ou chez des patients présentant des facteurs de risques connus d'Å“dème maculaire cystoïde.
• -DuoTrav contient du propylène glycol et de l'huile de ricin hydrogénée PEG-40 (macrogolglycérol hydroxystéarate) qui peuvent entrainer des réactions cutanées.
• -Informations pour les porteurs de lentilles
• -Les patients doivent enlever leurs lentilles de contact avant d'instiller les gouttes de DuoTrav et attendre 15 minutes avant de les remettre en place.
• -
• +Il est recommandé d'utiliser DuoTrav avec précaution chez les patients aphaques, pseudophaques présentant une rupture de la capsule postérieure ou chez des patients présentant des facteurs de risques connus d'Å“dème maculaire cystoïde.
• -Un effet additif, entrainant une hypotension et/ou une bradycardie, peut être observé lors de l'administration simultanée de solution ophtalmique de bêta-bloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques, d'agents bloquants bêta-adrénergiques, d'antiarythmiques (notamment l'amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine administrés par voie orale.
• +Un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie, peut être observé lors de l'administration simultanée de solution ophtalmique de bêta-bloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques, d'agents bloquants bêta-adrénergiques, d'antiarythmiques (notamment l'amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine administrés par voie orale.
• -Une potentialisation de l'effet bêta-bloquant systémique (par exemple: diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l'association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple: quinidine, fluoxétine, et paroxétine) et de timolol.
• +Une potentialisation de l'effet bêta-bloquant systémique (par exemple: diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l'association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple: quinidine, fluoxétine, paroxétine) et de timolol.
• -Les bêta-bloquants peuvent réduire la réponse aux doses d'adrénaline pour traiter les réactions anaphylactiques. La prudence est de mise pour les patients ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Grossesse/Allaitement
• -Femmes susceptibles d'être enceintes
• -DuoTrav ne doit pas être utilisé chez la femme susceptible d'être enceinte à moins qu'une contraception adéquate ne soit mise en place (voir «Données précliniques»).
• +Les bêta-bloquants peuvent réduire la réponse aux doses d'adrénaline pour traiter les réactions anaphylactiques. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +DuoTrav ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer à moins qu'une contraception adéquate ne soit mise en place (voir «Données précliniques»).
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du timolol chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• -Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et les symptômes d'un effet bêta-bloquant (par exemple: bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Si DuoTrav est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de sa vie.
• -Il est recommandé aux femmes enceintes ou qui souhaitent tomber enceintes de prendre des mesures préventives adéquates pour éviter le contact direct avec le contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, la zone touchée doit être immédiatement et soigneusement nettoyée (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du timolol chez la femme enceinte. Le timolol/DuoTrav ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• +Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif, mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, les signes et les symptômes d'un effet bêta-bloquant (par exemple: bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Si DuoTrav est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de sa vie.
• +Il est recommandé aux femmes enceintes ou qui souhaitent commencer une grossesse de prendre des mesures préventives adéquates pour éviter le contact direct avec le contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, la zone touchée doit être immédiatement et soigneusement nettoyée (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du travoprost collyre dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du travoprost et de ses métabolites dans le lait maternel. Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson.
• +Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du travoprost en collyre dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du travoprost et de ses métabolites dans le lait maternel. Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson.
• -Comme avec d'autres collyres la survenue d'une vision trouble et d'autres troubles visuels peut passagèrement limiter l'aptitude à se mouvoir dans la circulation routière et l'utilisation de machines. Lorsqu'ils souffrent d'une vision floue après l'instillation des gouttes, les patients ne devront pas conduire de véhicule, ni utiliser des machines, jusqu'à la disparition du trouble de la vision.
• +Comme avec d'autres collyres, la survenue d'une vision trouble et d'autres troubles visuels peut passagèrement limiter l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Lorsqu'ils souffrent d'une vision floue après l'instillation des gouttes, les patients ne devront pas conduire de véhicule ni utiliser des machines, jusqu'à la disparition du trouble de la vision.
• -Les effets indésirables énumérés dans le tableau suivant ont été observés durant les essais cliniques. Ils sont présentés par classe de systèmes d'organes et listés ci-après de la façon suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles
• -DuoTrav (avec agent de conservation polyquaternium-1)
• -491 patients/personnes ont reçu le produit dans le cadre de 5 essais cliniques pour le développement de DuoTrav (avec agent de conservation polyquaternium-1). Les effets indésirables énumérés dans le tableau suivant ont été observés durant les essais cliniques.
• -Troubles du système immunitaire:
• +Dans les études cliniques, DuoTrav a été utilisé par 2193 patients. Les effets indésirables énumérés dans le tableau suivant ont été observés durant les essais cliniques. Ils sont présentés par classe de systèmes d'organes et listés ci-après par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000) ou «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +DuoTrav
• +Affections du système immunitaire:
• -Troubles du système nerveux:
• -Occasionnels: maux de tête.
• -Troubles oculaires:
• -Fréquents: douleurs oculaires, sécheresse oculaire, prurit oculaire, sensation de corps étranger, hyperhémie oculaire
• -Occasionnels: kératite ponctuée, iritis, conjonctivite, vision floue, photophobie, prurit des paupières, asthénopie, meibomite, encroûtement du bord de la paupière, croissance des cils.
• -Troubles cardiaques:
• -Occasionnels: bradycardie.
• -Troubles vasculaires:
• -Occasionnels: hypotension artérielle.
• -Troubles cutanés:
• -Occasionnels: dyschromie cutanée (paupières et péri-oculaire)
• -D'autres effets secondaires sont apparus après l'introduction sur le marché. Leur fréquence ne peut pas être déterminée à partir des données actuelles.
• -Troubles du système nerveux: vertiges.
• -Troubles oculaires: Å“dème maculaire, kératite, blépharite, conjonctivite, érythème des paupières, gonflement de l'Å“il, augmentation du flux lacrymal, Å“dème des paupières, ptose, irritations oculaires.
• -Troubles cardiaques: douleurs thoraciques, palpitations.
• -Troubles vasculaires: hypotension artérielle.
• -Troubles des organes respiratoires: dyspnée, toux, asthme.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: alopécie.
• -DuoTrav (avec agent de conservation chlorure de benzalkonium)
• -1702 patients/personnes ont reçu le produit dans le cadre de 17 essais cliniques pour le développement de DuoTrav (avec agent de conservation chlorure de benzalkonium). Les effets indésirables énumérés dans le tableau suivant ont été observés durant les essais cliniques.
• -Troubles du système immunitaire:
• -Occasionnels: hypersensibilité.
• -Troubles du système nerveux:
• +Affections du système nerveux:
• -Troubles oculaires:
• -Très fréquent: hyperhémie oculaire.
• -Fréquents: kératite ponctuée, vision floue, sécheresse oculaire. Douleurs oculaires, démangeaisons, sensation de corps étranger, irritations oculaires
• -Occasionnels: kératite, iritis, conjonctivite, inflammation de la section avant de l'Å“il, blépharite, photophobie, réduction de l'acuité visuelle, asthénopie, saignements conjonctivaux, gonflement de l'Å“il, augmentation du flux lacrymal, érythème de la paupière, croissance des cils.
• -Rares: érosion cornéenne, trichiasis, distiachiasis.
• -Troubles cardiaques:
• +Affections oculaires:
• +Très fréquents: hyperhémie oculaire.
• +Fréquents: kératite ponctuée, douleurs oculaires, vision floue, yeux secs, démangeaisons, prurit oculaire, sensation de corps étranger, irritations oculaires.
• +Occasionnels: kératite, iritis, conjonctivite, inflammation de la section avant de l'Å“il, blépharite, photophobie, réduction de l'acuité visuelle, prurit des paupières, asthénopie, meibomite, encroutement du bord de la paupière, saignements conjonctivaux, gonflement de l'Å“il, augmentation du flux lacrymal, érythème de la paupière, croissance des cils.
• +Rares: érosion cornéenne, trichiasis, distichiasis.
• +Affections cardiaques:
• -Troubles vasculaires:
• +Affections vasculaires:
• -Troubles des organes respiratoires, thoraciques et médiastinaux:
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• -Troubles de la peau et du tissu sous-cutané:
• -Occasionnels: dermatite de contact, hypertrichose, hyperpigmentation (périorbitaire ou sur la paupière).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Occasionnels: dermatite de contact, hypertrichose, colorations de la peau (paupière et périoculaire).
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -Troubles psychiatriques: dépression.
• -Troubles oculaires: Å“dème maculaire, ptosis, sillon palpébral approfondi, hyperpigmentation de l'iris.
• -Troubles cardiaques: douleurs thoraciques, palpitations.
• -Troubles vasculaires: Å“dème périphérique.
• -Troubles des organes respiratoires, thoraciques et médiastinaux: asthme.
• -Troubles cutanés et des tissus conjonctivaux: éruption cutanée, alopécie.
• -Troubles gastro-intestinaux: dysgueusie.
• +Affections psychiatriques: hallucinations, dépression.
• +Affections du système nerveux: vertiges.
• +Affections oculaires: Å“dème maculaire, kératite, blépharite, conjonctivite, érythème des paupières, gonflement oculaire, augmentation du larmoiement, Å“dème des paupières, irritation oculaire, ptosis, sillon palpébral approfondi, hyperpigmentation de l'iris.
• +Affections cardiaques: douleurs thoraciques, palpitations.
• +Affections vasculaires: Å“dème périphérique, baisse de la tension artérielle.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée, toux, asthme.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: éruption cutanée, alopécie.
• +Affections gastro-intestinales: dysgueusie.
• -Travoprost:
• -Troubles oculaires: uvéite, affections conjonctivales, follicules conjonctivaux, cataracte, Å“dème périorbitaire, hypoesthésie de l'Å“il.
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: douleurs oropharyngées.
• -Troubles gastro-intestinaux: bouche sèche, constipation.
• +Travoprost
• +Affections oculaires: uvéite, affections conjonctivales, follicules conjonctivaux, cataracte, Å“dème périorbitaire, hypoesthésie de l'Å“il.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: douleurs oropharyngées.
• +Affections gastro-intestinales: bouche sèche, constipation.
• -Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Cela peut entrainer des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants pris par voie systémique. Les effets indésirables supplémentaires liés à la classe des bêta-bloquants ophtalmiques sont listés ci-dessous. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration topique ophtalmique est inférieure à celle d'une administration systémique. Afin de réduire l'absorption systémique, voir «Posologie/Mode d'emploi»
• -Troubles du système immunitaire: Réactions allergiques systémiques incluant angiÅ“dème, urticaire, rash localisé et généralisé, prurit, anaphylaxie.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition: Hypoglycémie.
• -Troubles psychiatriques: Insomnie, cauchemars, pertes de mémoire.
• -Trouble du système nerveux: Ischémie cérébrale, majoration des signes et symptômes de myasthénie gravis.
• -Troubles oculaires: Irritation oculaire (par exemple, brûlure, picotements, démangeaisons, larmoiement, rougeur), décollement de la choroïde après une chirurgie filtrante (voir «Mises en garde et précautions»), diminution de la sensibilité cornéenne, diplopie.
• -Troubles cardiaques: Douleur thoracique, palpitations, Å“dèmes, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque.
• -Troubles vasculaires: Syndrome de Raynaud, mains et pieds froids.
• -Organes respiratoires: Bronchospasme (principalement chez les patients ayant une maladie bronchospastique préexistante), troubles respiratoires, rhinite.
• -Troubles gastro-intestinaux: Dysgueusie, nausée, dyspepsie, diarrhée, bouche sèche, douleurs abdominales, vomissements.
• -Troubles cutanés: Éruption psoriasiforme ou exacerbation d'un psoriasis.
• -Troubles musculosquelettiques: Myalgies.
• -Organes de reproduction et des seins: Troubles sexuels, diminution de la libido.
• -Troubles au site d'administration: Asthénie.
• +Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Cela peut entraîner des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants pris par voie systémique. Les effets indésirables supplémentaires liés à la classe des bêta-bloquants ophtalmiques sont listés ci-dessous. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration topique ophtalmique est inférieure à celle d'une administration systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Affections du système immunitaire: réactions allergiques systémiques incluant angiÅ“dème, urticaire, rash localisé et généralisé, prurit, anaphylaxie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition: hypoglycémie.
• +Affections psychiatriques: insomnie, cauchemars, pertes de mémoire.
• +Affections du système nerveux: ischémie cérébrale, majoration des signes et symptômes de myasthénie gravis.
• +Affections oculaires: irritation oculaire (par exemple, brûlure, picotements, démangeaisons, larmoiement, rougeur), décollement de la choroïde après une chirurgie filtrante (voir «Mises en garde et précautions»), diminution de la sensibilité cornéenne, diplopie.
• +Affections cardiaques: douleur thoracique, palpitations, Å“dèmes, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque.
• +Affections vasculaires: syndrome de Raynaud, mains et pieds froids.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: bronchospasme, principalement chez les patients ayant une maladie bronchospastique préexistante, affections respiratoires, rhinite.
• +Affections gastro-intestinales: dysgueusie, nausée, dyspepsie, diarrhée, bouche sèche, douleurs abdominales, vomissements.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash (psoriasiforme ou exacerbation d'un psoriasis).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: myalgie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein: troubles sexuels, diminution de la libido.
• +Troubles généraux: asthénie.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• -Un traitement symptomatique est indiqué en cas de surdosage de DuoTrav. Le timolol n'est pas facilement dialysable. Une ingestion accidentelle peut entraîner les symptômes d'un blocage bêta systémique, y compris bradycardie, hypotension artérielle, insuffisance cardiaque et bronchospasme.
• +Un traitement symptomatique est indiqué en cas de surdosage de DuoTrav. Le timolol n'est pas facilement dialysable.
• +Une ingestion accidentelle peut entraîner les symptômes d'un blocage bêta systémique, y compris bradycardie, hypotension artérielle, insuffisance cardiaque et bronchospasme.
• -Code ATC: S01ED51
• +Code ATC
• +S01ED51
• -Le travoprost, un analogue de la prostaglandine-F2α, est un agoniste sélectif avec une forte affinité pour le récepteur de la prostaglandine FP, qui abaisse la tension intraoculaire en augmentant le drainage à travers le réseau trabéculaire de l'humeur aqueuse de la chambre antérieure via l'écoulement uvéoscléral. L'abaissement de la tension intraoculaire apparait environ deux heures après l'instillation des gouttes, l'effet maximal étant atteint après quelques douze heures. L'abaissement de la tension intraoculaire par une seule application persiste pendant au moins 24 heures.
• +Le travoprost, un analogue de la prostaglandine-F2α, est un agoniste sélectif avec une forte affinité pour le récepteur de la prostaglandine FP, qui abaisse la tension intraoculaire en augmentant le drainage à travers le réseau trabéculaire de l'humeur aqueuse de la chambre antérieure via l'écoulement uvéoscléral. L'abaissement de la tension intraoculaire apparait environ deux heures après l'instillation des gouttes, l'effet maximal étant atteint après douze heures.
• +L'abaissement de la tension intraoculaire par une seule application persiste pendant au moins 24 heures.
• -Effets cliniques
• -Dans une étude clinique contrôlée sur 12 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO basale de 25–27 mmHg, l'abaissement moyen de la TIO par DuoTrav à la suite d'une application par jour le matin était de 8 à 10 mmHg. Une réduction statistiquement significativement meilleure de la TIO matinale (9.00 heures – 24 heures après la dernière dose) a été trouvée versus latanoprost 50 µg/ml/timolol 5 mg/ml. Les mesures à 11.00 heures et à 16.00 n'étaient pas significativement différentes.
• -Dans une étude clinique contrôlée sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une tension initiale de 27,2 à 30,2 mmHg, l'administration d'une dose unique matinale de DuoTrav a entraîné un abaissement de la TIO de 8,7 à 11,5 mmHg. L'effet hypotenseur était ainsi supérieur de 1,0 à 2,4 par rapport au travoprost 40 μg/ml avec une dose vespérale unique et de 1,9 à 3,3 mmHg par rapport au timolol 5 mg/ml 2 fois par jour. La TIO matinale moyenne (8.00 heures – 24 heures après la dernière dose de DuoTrav) a été abaissée significativement davantage par DuoTrav que par travoprost. Les différences mesurées à 10.00 heures et à 16.00 heures n'étaient pas statistiquement significatives.
• -Dans deux essais cliniques contrôlées sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO initiale de 23 à 26 mmHg, une prise unique le matin de DuoTrav a entraîné un abaissement de 7 à 9 mmHg de la tension. L'abaissement moyen de la TIO par DuoTrav était plus faible que sous un traitement combiné de travoprost 40 μg/ml 1 fois par jour le soir et timolol 5 mg/ml 1 fois par jour le matin. Les différences n'étaient pas statistiquement significatives.
• +Pharmacodynamique
• +Les données d'études menées sur des lapins après administration oculaire topique du principe actif pendant 7 jours (une fois par jour; 1,4 µg) ont montré que le travoprost, outre une augmentation de la pression intraoculaire, élève également l'irrigation de la tête du nerf optique.
• +Efficacité clinique
• +Dans une étude clinique contrôlée sur 12 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO basale de 25–27 mmHg, l'abaissement moyen de la TIO par DuoTrav à la suite d'une application par jour le matin était de 8 à 10 mmHg. Une meilleure réduction, statistiquement significative, de la TIO matinale (9 heures – 24 heures après la dernière dose) a été trouvée versus latanoprost 50 µg/ml/timolol 5 mg/ml. Les mesures à 11 heures et à 16 heures n'étaient pas significativement différentes.
• +Dans une étude clinique contrôlée sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une tension initiale de 27,2 à 30,2 mmHg, l'administration d'une dose unique matinale de DuoTrav a entraîné un abaissement de la TIO de 8,7 à 11,5 mmHg. L'effet hypotenseur était ainsi supérieur de 1,0 à 2,4 par rapport au travoprost 40 μg/ml avec une dose vespérale unique et de 1,9 à 3,3 mmHg par rapport au timolol 5 mg/ml 2 fois par jour. La TIO matinale moyenne (8 heures – 24 heures après la dernière dose de DuoTrav) a été abaissée significativement davantage par DuoTrav que par travoprost. Les différences mesurées à 10 heures et à 16 heures n'étaient pas statistiquement significatives.
• +Dans deux essais cliniques contrôlés sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO initiale de 23 à 26 mmHg, une prise unique le matin de DuoTrav a entraîné un abaissement de 7 à 9 mmHg de la tension. L'abaissement moyen de la TIO par DuoTrav était plus faible que sous un traitement combiné de travoprost 40 μg/ml 1 fois par jour le soir et timolol 5 mg/ml 1 fois par jour le matin. Les différences n'étaient pas statistiquement significatives.
• -Les données des études indiquent que l'administration le soir présente peut-être des avantages en termes d'abaissement moyen de la TIO. On tiendra compte de l'adéquation pour le patient et des éventuels problèmes de compliance lorsqu'on envisage un traitement comprenant des administrations matin et soir.
• +Les données issues des études indiquent que l'administration le soir présente éventuellement des avantages en termes d'abaissement moyen de la TIO. On tiendra compte de l'adéquation pour le patient et des éventuels problèmes d'observance lors d'une recommandation d'administration le matin ou le soir.
• -Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Le travoprost est une prodrogue qui subit une hydrolyse rapide par les estérases de la cornée avec transformation en acide. Après une administration quotidienne de DuoTrav conservé avec du polyquaternium-1 chez des volontaires sains (N=22) pendant 5 jours, l'acide libre travoprost n'était pas quantifiable dans les échantillons de plasma pour la majorité des sujets (94,4%) et n'était généralement pas détectable après une heure après l'instillation. Lorsqu'elles étaient quantifiables (≥0,01 ng/ml, limite de quantification du test), les concentrations se situaient entre 0,01 et 0,03 ng/ml. La Cmax moyenne du timolol à l'état stationnaire était 1,34 ng/ml et la Tmax était atteinte 0,69 heure après une prise journalière unique de DuoTrav.
• +Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Le travoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, qui donne l'acide libre actif par hydrolyse rapide de l'ester dans la cornée. Après une administration quotidienne de DuoTrav conservé avec du polyquaternium-1 chez des volontaires sains (N = 22) pendant 5 jours, l'acide libre travoprost n'était pas quantifiable dans les échantillons de plasma pour la majorité des sujets (94,4%) et n'était généralement pas détectable une heure après l'instillation. Lorsqu'elles étaient quantifiables (≥0,01 ng/ml, limite de quantification du test), les concentrations se situaient entre 0,01 et 0,03 ng/ml. La Cmax moyenne du timolol à l'état stationnaire était 1,34 ng/ml et le Tmax était atteint 0,69 heure après une prise journalière unique de DuoTrav.
• -L'acide libre de travoprost est mesurable chez l'animal pendant les premières heures et dans le plasma humain durant la première heure après l'application de DuoTrav dans l'Å“il. Après une application oculaire chez l'homme, le timolol est mesurable durant 12 heures dans l'humeur aqueuse et le DuoTrav durant 12 heures dans le plasma.
• +L'acide libre de travoprost est mesurable chez l'animal pendant les premières heures et dans le plasma humain jusqu'à une heure après l'application de DuoTrav dans l'Å“il. Après une application oculaire chez l'homme, le timolol est mesurable durant 12 heures dans l'humeur aqueuse et le DuoTrav durant 12 heures dans le plasma.
• -Le travoprost et son acide libre actif sont principalement métabolisés au niveau systémique, comme la prostaglandine F2α endogène: réduction de liaison double 13-14, oxydation du groupe 15-hydroxyl et scission β-oxydative de la chaîne latérale supérieure.
• -Le timolol est principalement métabolisé par le CYP2D6 et il suit deux voies métaboliques. L'une d'entre elles conduit à une chaîne latérale éthanolamine sur le cycle thiazidiazole et l'autre entraîne la formation d'une chaîne latérale éthanolamine sur l'azote de la morpholine et d'une seconde chaîne latérale semblable avec un groupe carbonyl adjacent à l'azote. Il a été constaté que le CYP2C19 n'a qu'une faible influence sur le métabolisme du timolol.
• -Elimination
• +Le travoprost et son acide libre actif sont principalement métabolisés au niveau systémique, comme la prostaglandine F2α endogène: réduction de liaison double 13–14, oxydation du groupe 15hydroxyl et scission βoxydative de la chaîne latérale supérieure.
• +Le timolol est principalement métabolisé par le CYP2D6 et il suit deux voies métaboliques. L'une d'entre elles conduit à une chaîne latérale éthanolamine sur le cycle thiazidiazole et l'autre entraîne la formation d'une chaîne latérale éthanolique sur l'azote de la morpholine et d'une seconde chaîne latérale semblable avec une fonction carbonyel adjacente à l'azote. Le métabolisme du timolol n'a pas lieu dans l'Å“il.
• +Élimination
• -Chez des lapins traités par 3 applications topiques par jour de DuoTrav (conservé avec du chlorure de benzalkonium ou avec du polyquaternium-1), on n'a pas observé d'effets indésirables oculaires ni systémiques. On a constaté, chez des singes ayant reçu DuoTrav (conservé avec du chlorure de benzalkonium) 2 fois par jour, une incidence accrue de fissures palpébrales et une augmentation de la pigmentation de l'iris, comme après application oculaire d'un prostanoïde.
• +Aucun effets indésirables oculaires ou systémiques n'a été observé chez des lapins traités par 3 applications topiques par jour de DuoTrav (conservé avec du chlorure de benzalkonium ou avec du polyquaternium-1).
• -Le profil de sécurité aussi bien oculaire que systémique des différents composants a été bien étudié. Les études sur la sécurité pharmacologique, sur la génotoxicité et sur la carcinogénicité avec les différents composants n'ont pas pu mettre en évidence un risque particulier chez l'homme.
• -Les études de toxicité sur la reproduction avec du travoprost administré par voie systémique ont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les résultats sont conformes avec l'activité agoniste sur les récepteurs FP de l'utérus et indiquent une létalité embryonnaire précoce, une inhibition de la nidation et une toxicité fÅ“tale. Pendant l'organogenèse, l'administration systémique aux rattes portantes de travoprost à des doses correspondant à 200 fois la dose clinique a entraîné une augmentation de l'incidence des malformations. Les quantités de radioactivité mises en évidence dans le liquide amniotique et les tissus fÅ“taux des rattes portantes après l'administration de travoprost 3H étaient faibles. Les études de toxicité portant sur le développement embryo-fÅ“tal chez la souris ont montré une augmentation du nombre moyen de résorptions précoces et une diminution du nombre total et moyen de fÅ“tus viables par femelle gestante après administration sous-cutanée de 1 µg/kg/jour. Le NOEL pour la toxicité embryo-fÅ“tale s'est élevé à 0,3 µg/kg/jour. Les études de reproduction et de développement fÅ“tal chez le rat et la souris ont trouvé des effets significatifs sur la perte de fÅ“tus (concentration plasmatique de 180 pg/ml et 30 pg/ml) pour des expositions correspondant à 1,2 à 6 fois l'exposition clinique (jusqu'à 25 pg/ml).
• -L'administration sous-cutanée de travoprost à des doses supérieures ou égales à 0,12 μg/kg/jour lors d'études du développement périnatales et postnatales chez le rat a conduit à une augmentation de la mortalité postnatale et à une diminution de la prise de poids corporel néonatale. Lors d'une deuxième étude avec des doses réduites, aucun effet sur le fÅ“tus ou sur le développement postnatal n'a été observé pour des dosages allant jusqu'à 0,1 µg/kg/jour (environ le double de la dose ophtalmique clinique recommandée).
• -Il n'existe aucune donnée quant à l'effet de DuoTrav sur la fertilité humaine. Des études de fertilité chez le rat avec du travoprost administré par voie sous-cutanée ont montré une réduction significative des fÅ“tus viables et une augmentation des pertes post-greffe ainsi que du taux de résorption avec 10 µg/kg/jour (250 fois la dose maximale induite oculairement de 0,04 µg/kg/jour sur une base en µg/kg recommandée chez l'homme). Le NOEL s'est élevé à 3 µg/kg/jour (75 fois la dose maximale administrée par voie oculaire recommandée chez l'homme).
• -Les études de tératogénicité du timolol réalisées sur la souris, le rat et le lapin en doses orales allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (7000 fois la valeur d'exposition systémique selon la dose maximale ophtalmique recommandée chez l'homme) n'ont fourni aucun indice de malformations fÅ“tales. Bien qu'une ossification fÅ“tale retardée ait été observée avec cette dose chez le rat, aucun évènement indésirable en ce qui concerne le développement postnatal des descendants n'est survenu. Des doses de 1000 mg/kg/jour (142 000 fois la valeur d'exposition systémique selon la dose maximale ophtalmique recommandée chez l'homme) ont été maternotoxiques chez la souris et ont conduit à un nombre plus important de résorptions fÅ“tales. Un nombre plus important de résorptions fÅ“tales a également été observé chez le lapin pour des dosages 14 000 fois supérieurs à la valeur d'exposition systémique selon la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'homme; toutefois sans toxicité maternelle visible dans ce cas. Les études de fertilité avec timolol chez le rat n'ont montré aucune influence sur la fertilité jusqu'à une dose de 21 000 fois la valeur d'exposition systémique selon la dose maximale induite oculairement chez l'homme.
• +Le profil de sécurité aussi bien oculaire que systémique des différents composants a été bien étudié. Les études sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité et la carcinogénicité avec les différents composants n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Travoprost
• +Pendant l'organogenèse, l'administration sous-cutanée aux rates portantes de 10 µg/kg/jour de travoprost, qui correspond à 34 fois la dose clinique, a entraîné une augmentation de l'incidence des malformations (sternèbre fusionné, hydroencéphalie). Le travoprost à une dose de 10 µg/kg/jour entraîne des pertes après implantation. Le NOEL de la perte après implantation se situe à 3 µg/kg/jour (10 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
• +Les études de toxicité portant sur le développement embryo-fÅ“tal chez la souris ont montré une augmentation du nombre moyen de résorptions précoces et une diminution du nombre total et moyen de fÅ“tus viables par femelle gestante après administration sous-cutanée de 1 µg/kg/jour (1,7 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Le NOEL pour la toxicité embryo-fÅ“tale s'est élevé à 0,3 µg/kg/jour (0,5 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
• +Chez les souris et les rats, un taux élevé de perte fÅ“tale a été observé à 1 µg/kg/jour (116,2 pg/ml) et 10 µg/kg/jour (1790 pg/ml), ce qui correspondait à 4,5 et 70 fois l'exposition clinique (25 pg/ml).
• +Dans les études de développement pré- et postnatal chez des rats, des issues de grossesse défavorables (létalité embryo-fÅ“tale, fausse-couche, naissance prématurée), un faible poids de naissance et des retards de développement ont été observés dans la progéniture F1 après administration sous-cutanée de ≥0,12 μg/kg/jour (0,4 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Le NOEL s'élevait à 0,1 µg/kg/jour (0,3 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Le NOEL pour la progéniture F2 s'élevait à 0,36 µg/kg/jour (1,2 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
• +Timolol
• +Les études de tératogénicité du timolol réalisées sur la souris, le rat et le lapin en doses orales allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (675 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle) n'ont fourni aucun indice de malformations fÅ“tales. Bien qu'une ossification fÅ“tale retardée ait été observée avec cette dose chez le rat, aucun évènement indésirable en ce qui concerne le développement postnatal des descendants n'est survenu. Des doses de 1000 mg/kg/jour (13 500 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle) ont été maternotoxiques chez la souris et ont conduit à un nombre plus important de résorptions fÅ“tales. Un nombre plus important de résorptions fÅ“tales a également été observé chez le lapin à 100 mg/kg/jour (5400 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle); toutefois sans toxicité maternelle visible dans ce cas. Les études de fertilité avec le timolol chez le rat n'ont montré aucune influence sur la fertilité à une dose orale de jusqu'à 150 mg/kg/jour ou jusqu'à 4050 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Le collyre DuoTrav ne doit pas être utilisé plus de 4 semaines après l'ouverture du flacon.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver hors de portée des enfants.
• -Le patient retirera la feuille de protection du flacon immédiatement avant la première utilisation.
• -Conservation
• -
• +Le patient retirera la feuille de protection du flacon juste avant la première utilisation.
• -Les gouttes oculaires DuoTrav ne doivent pas être utilisées durant plus de 4 semaines après l'ouverture du flacon. Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption marquée sous «EXP» sur l'emballage.
• -Flacon compte-gouttes ovale à 2.5 ml avec fermeture par capuchon vissé, tous deux en polypropylène
• -Emballages de 1× 2,5 ml; 3× 2,5 ml [B]
• +Flacon compte-gouttes ovale à 2,5 ml avec fermeture par capuchon vissé, tous deux en polypropylène.
• +Emballages de 1 × 2,5 ml; 3 × 2,5 ml [B]
• -Avril 2018.
• +Mars 2021.