• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Capsules à 25 mg, 50 mg et 100 mg de zonisamide.
• +Zonegran 25 mg: capsule blanche imprimée avec ZONEGRAN 25.
• +Zonegran 50 mg: capsule blanche-grise imprimée avec ZONEGRAN 50.
• +Zonegran 100 mg: capsule blanche-rouge imprimée avec ZONEGRAN 100.
• -Les gélules de Zonegran doivent être administrées par voie orale. Elles peuvent être prises indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Zonegran peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Des posologies quotidiennes de 300 mg à 500 mg se sont révélées efficaces, bien que certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, puissent répondre à des doses inférieures.
• +Les gélules de Zonegran doivent être administrées par voie orale. Elles peuvent être prises indépendamment des repas (voir "Pharmacocinétique" ). Zonegran peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Des posologies quotidiennes de 300 mg à 500 mg se sont révélées efficaces, bien que certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, puissent répondre à des doses inférieures.
• -La dose initiale est de 100 mg/jour administrée en une prise. La dose journalière peut être augmentée de 100 mg toutes les deux semaines. La dose d'entretien habituelle est de 300 mg/jour. Si une dose plus importante est nécessaire, elle peut être augmentée de 100 mg/jour toutes les deux semaines. La dose maximale est de 500 mg/jour.
• +La dose initiale est de 100 mg/jour administrée en une prise. La dose journalière peut être augmentée de 100 mg toutes les deux semaines. La dose d'entretien habituelle est de 300 mg/jour. Si une dose plus importante est nécessaire, elle peut être augmentée de 100 mg/jour toutes les deux semaines. La dose maximale est de 500 mg/jour.
• -La dose initiale recommandée est de 50 mg/jour, répartis en deux prises. En cas de prise concomitante avec un médicament inducteur du CYP3A4, la dose peut être augmentée à 100 mg/jour (répartis en deux prises) et à partir de la troisième semaine, la posologie peut être augmentée toutes les semaines par paliers de 100 mg/jour (voir «Interactions»). La dose d'entretien habituelle est de 300 mg à 500 mg par jour, (administrés en une seule prise ou répartis en deux prises).
• -Chez les patients qui ne prennent pas de médicament inducteur du CYP3A4 ou chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la dose journalière initiale doit être augmentée seulement après la deuxième semaine de traitement à 100 mg/jour (répartis en deux prises) et à partir de la 5ème semaine de traitement, la posologie peut être augmentée toutes les deux semaines de 100 mg/jour. La dose d'entretien habituelle pour ces patients est également de 300 mg à 500 mg par jour, (administrés en une seule prise ou répartis en deux prises) bien que certains patients puissent répondre à des doses journalières inférieures.
• +La dose initiale recommandée est de 50 mg/jour, répartis en deux prises. En cas de prise concomitante avec un médicament inducteur du CYP3A4, la dose peut être augmentée à 100 mg/jour (répartis en deux prises) et à partir de la troisième semaine, la posologie peut être augmentée toutes les semaines par paliers de 100 mg/jour (voir "Interactions" ). La dose d'entretien habituelle est de 300 mg à 500 mg par jour, (administrés en une seule prise ou répartis en deux prises).
• +Chez les patients qui ne prennent pas de médicament inducteur du CYP3A4 ou chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la dose journalière initiale doit être augmentée seulement après la deuxième semaine de traitement à 100 mg/jour (répartis en deux prises) et à partir de la 5ème semaine de traitement, la posologie peut être augmentée toutes les deux semaines de 100 mg/jour. La dose d'entretien habituelle pour ces patients est également de 300 mg à 500 mg par jour, (administrés en une seule prise ou répartis en deux prises) bien que certains patients puissent répondre à des doses journalières inférieures.
• -L'interruption du traitement par Zonegran doit être progressive (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»). Lors des études cliniques, la posologie a été réduite de 100 mg toutes les semaines avec ajustement concomitant des doses des autres médicaments antiépileptiques (dans la mesure où ceci s'est avéré nécessaire).
• +L'interruption du traitement par Zonegran doit être progressive (voir également rubrique "Mises en garde et précautions" ). Lors des études cliniques, la posologie a été réduite de 100 mg toutes les semaines avec ajustement concomitant des doses des autres médicaments antiépileptiques (dans la mesure où ceci s'est avéré nécessaire).
• -La dose initiale est de 1 mg/kg/jour. Lors de la prise simultanée d'un inducteur du CYP3A4, la dose peut être augmentée après une semaine par paliers hebdomadaires de 1 mg/kg/jour (voir rubrique «Interactions»). La dose d'entretien usuelle pour un poids de 20 à 55 kg est de 8 mg/kg/jour, pour un poids corporel supérieur à 55 kg de jusqu'à 500 mg/jour.
• -Chez les patients qui ne prennent pas d'inducteurs du CYP3A4 ou chez ceux atteints de troubles fonctionnels rénaux ou hépatiques, la dose initiale de 1 mg/kg/jour devrait être augmentée de 1 mg/kg/jour après deux semaines seulement et ensuite par paliers de 1 mg/kg/jour toutes les deux semaines. Pour ces patients aussi, la dose d'entretien usuelle pour un poids de 20 à 55 kg est de 8 mg/kg/jour, pour un poids corporel supérieur à 55 kg de jusqu'à 500 mg/jour.
• +La dose initiale est de 1 mg/kg/jour. Lors de la prise simultanée d'un inducteur du CYP3A4, la dose peut être augmentée après une semaine par paliers hebdomadaires de 1 mg/kg/jour (voir rubrique "Interactions" ). La dose d'entretien usuelle pour un poids de 20 à 55 kg est de 8 mg/kg/jour, pour un poids corporel supérieur à 55 kg de jusqu'à 500 mg/jour.
• +Chez les patients qui ne prennent pas d'inducteurs du CYP3A4 ou chez ceux atteints de troubles fonctionnels rénaux ou hépatiques, la dose initiale de 1 mg/kg/jour devrait être augmentée de 1 mg/kg/jour après deux semaines seulement et ensuite par paliers de 1 mg/kg/jour toutes les deux semaines. Pour ces patients aussi, la dose d'entretien usuelle pour un poids de 20 à 55 kg est de 8 mg/kg/jour, pour un poids corporel supérieur à 55 kg de jusqu'à 500 mg/jour.
• -En cas d'arrêt du traitement par Zonegran, l'interruption doit être progressive (voir «Mises en garde et précautions»). Lors d'études cliniques chez des patients pédiatriques, la posologie a été réduite d'environ 2 mg/kg toutes les semaines, soit:
• +En cas d'arrêt du traitement par Zonegran, l'interruption doit être progressive (voir "Mises en garde et précautions" ). Lors d'études cliniques chez des patients pédiatriques, la posologie a été réduite d'environ 2 mg/kg toutes les semaines, soit:
• -20 – 28 kg 25 à 50 mg/jour
• -29 – 41 kg 50 à 75 mg/jour
• -42 – 55 kg 100 mg/jour
• -> 55 kg 100 mg/jour
• +20 – 28 kg 25 à 50 mg/jour
• +29 – 41 kg 50 à 75 mg/jour
• +42 – 55 kg 100 mg/jour
• +> 55 kg 100 mg/jour
• -Il existe peu de données sur l'utilisation de Zonegran chez les personnes âgées, et il convient donc d'être prudent lors de l'instauration du traitement chez ces patients. Le profil de sécurité de Zonegran doit également être considéré lors de la prescription de Zonegran (voir «Effets indésirables»).
• +Il existe peu de données sur l'utilisation de Zonegran chez les personnes âgées, et il convient donc d'être prudent lors de l'instauration du traitement chez ces patients. Le profil de sécurité de Zonegran doit également être considéré lors de la prescription de Zonegran (voir "Effets indésirables" ).
• -Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez des patients ayant des troubles rénaux moyennement graves à graves (Clcr < 50 ml/min) (voir «Contre-indications»). La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale car il existe peu de données sur l'utilisation de Zonegran chez ces patients et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie.
• -Etant donné que le zonisamide et ses métabolites sont excrétés par voie rénale, le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale aiguë ou qui présentent une élévation persistante, cliniquement significative de la créatine sérique (voir aussi «Effets indésirables»).
• -Chez des sujets insuffisants rénaux, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L'ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35% chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min après avoir pris une dose unique. On ne dispose pas encore de résultats concernant la pharmacocinétique du zonisamide après plusieurs prises (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez des patients ayant des troubles rénaux moyennement graves à graves (Clcr < 50 ml/min) (voir "Contre-indications" ). La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale car il existe peu de données sur l'utilisation de Zonegran chez ces patients et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie.
• +Etant donné que le zonisamide et ses métabolites sont excrétés par voie rénale, le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale aiguë ou qui présentent une élévation persistante, cliniquement significative de la créatine sérique (voir aussi "Effets indésirables" ).
• +Chez des sujets insuffisants rénaux, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L'ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35% chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min après avoir pris une dose unique. On ne dispose pas encore de résultats concernant la pharmacocinétique du zonisamide après plusieurs prises (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Zonegran chez les patients présentant une altération des fonctions hépatiques. Par conséquent, l'administration aux patients présentant une insuffisance hépatique moyennement sévère à sévère (Child Pugh B + C) n'est pas autorisée (voir sous «Contre-indications»). La prudence est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi, administration en association»).
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Zonegran chez les patients présentant une altération des fonctions hépatiques. Par conséquent, l'administration aux patients présentant une insuffisance hépatique moyennement sévère à sévère (Child Pugh B + C) n'est pas autorisée (voir sous "Contre-indications" ). La prudence est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie (voir "Posologie/Mode d'emploi, administration en association" ).
• -Troubles rénaux moyennement graves à graves (Clcr <50 ml/min).
• +Troubles rénaux moyennement graves à graves (Clcr <50 ml/min).
• -Prise simultanée d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (voir «Interactions»).
• +Prise simultanée d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (voir "Interactions" ).
• -Des exanthèmes généralisés peuvent aussi apparaître dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques: syndrome DRESS) en association avec l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, lymphadénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, tests anormaux de la fonction hépatique ou rénale ou en association avec d'autres symptômes indiquant une implication systémique sous traitement par le zonisamide. La gravité clinique du syndrome DRESS varie fortement, avec une évolution parfois mortelle. Il est important de noter que les signes systémiques d'hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent devenir manifestes même sans aucun symptôme cutané visible. En principe, le traitement par le zonisamide doit être immédiatement interrompu si des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité surviennent.
• +Des exanthèmes généralisés peuvent aussi apparaître dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité (Drug ReactionwithEosinophilia and SystemicSymptoms: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques: syndrome DRESS) en association avec l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, lymphadénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, tests anormaux de la fonction hépatique ou rénale ou en association avec d'autres symptômes indiquant une implication systémique sous traitement par le zonisamide. La gravité clinique du syndrome DRESS varie fortement, avec une évolution parfois mortelle. Il est important de noter que les signes systémiques d'hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent devenir manifestes même sans aucun symptôme cutané visible. En principe, le traitement par le zonisamide doit être immédiatement interrompu si des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité surviennent.
• -Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel de Zonegran chez les patients épileptiques doit se faire de manière progressive pour limiter les risques de crises convulsives à l'arrêt du traitement. Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'arrêt des traitements antiépileptiques concomitants une fois les crises contrôlées avec Zonegran administré en association pour pouvoir utiliser Zonegran en monothérapie. Par conséquent, la prudence est recommandée pour la suppression des autres agents antiépileptiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel de Zonegran chez les patients épileptiques doit se faire de manière progressive pour limiter les risques de crises convulsives à l'arrêt du traitement. Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'arrêt des traitements antiépileptiques concomitants une fois les crises contrôlées avec Zonegran administré en association pour pouvoir utiliser Zonegran en monothérapie. Par conséquent, la prudence est recommandée pour la suppression des autres agents antiépileptiques (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Des calculs rénaux sont apparus chez des patients traités par Zonegran. Zonegran est à utiliser avec prudence chez des patients présentant des facteurs de risque de néphrolithiase, tels qu'antécédents de calculs rénaux, néphrolithiase dans l'anamnèse familiale et hypercalciurie. Ces patients peuvent présenter un risque accru de développer des calculs rénaux et leurs symptômes concomitants, tels que colique néphrétique et douleurs aux reins et au flanc. De plus, les patients qui prennent d'autres médicaments pouvant potentiellement favoriser une néphrolithiase sont susceptibles de présenter un risque accru (voir «Interactions» et «Contre-indications»). Une consommation plus élevée de liquide et une miction augmentée peuvent contribuer, notamment chez les patients à facteurs de risque prédisposants, à diminuer le risque de formation de calculs.
• +Des calculs rénaux sont apparus chez des patients traités par Zonegran. Zonegran est à utiliser avec prudence chez des patients présentant des facteurs de risque de néphrolithiase, tels qu'antécédents de calculs rénaux, néphrolithiase dans l'anamnèse familiale et hypercalciurie. Ces patients peuvent présenter un risque accru de développer des calculs rénaux et leurs symptômes concomitants, tels que colique néphrétique et douleurs aux reins et au flanc. De plus, les patients qui prennent d'autres médicaments pouvant potentiellement favoriser une néphrolithiase sont susceptibles de présenter un risque accru (voir "Interactions" et "Contre-indications" ). Une consommation plus élevée de liquide et une miction augmentée peuvent contribuer, notamment chez les patients à facteurs de risque prédisposants, à diminuer le risque de formation de calculs.
• -Dans une étude évaluant le zonisamide administré en monothérapie, l'incidence des diminutions du bicarbonate était de 3,8 % (baisse moyenne atteignant des valeurs inférieures à 17 mEq/l et supérieures à 5 mEq/l, voir «Effets indésirables»).
• +Dans une étude évaluant le zonisamide administré en monothérapie, l'incidence des diminutions du bicarbonate était de 3,8 % (baisse moyenne atteignant des valeurs inférieures à 17 mEq/l et supérieures à 5 mEq/l, voir "Effets indésirables" ).
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser sans interruption une méthode contraceptive adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement. Avant le début d'un traitement par le zonisamide, les femmes doivent être informées qu'il existe un risque élevé de malformations congénitales. On ne dispose actuellement pas de données cliniques suffisantes permettant de pouvoir évaluer précisément le risque de l'administration de zonisamide pendant la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»). En cas de traitement par Zonegran, le médecin doit vérifier que sa patiente utilise une méthode contraceptive appropriée. Dans le cadre de l'administration de Zonegran en monothérapie, des interactions avec des contraceptifs hormonaux n'ont pas été décrits (voir «Interactions»). En cas de polythérapie avec d'autres antiépileptiques, il faut tenir compte du fait que l'efficacité des contraceptifs combinés contenant des estrogènes peut être diminuée en raison d'interactions pharmacocinétiques.
• -Au cas où une femme tombe enceinte pendant le traitement par Zonegran, voir «Grossesse/Allaitement».
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser sans interruption une méthode contraceptive adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement. Avant le début d'un traitement par le zonisamide, les femmes doivent être informées qu'il existe un risque élevé de malformations congénitales. On ne dispose actuellement pas de données cliniques suffisantes permettant de pouvoir évaluer précisément le risque de l'administration de zonisamide pendant la grossesse (voir "Grossesse/Allaitement" ). En cas de traitement par Zonegran, le médecin doit vérifier que sa patiente utilise une méthode contraceptive appropriée. Dans le cadre de l'administration de Zonegran en monothérapie, des interactions avec des contraceptifs hormonaux n'ont pas été décrits (voir "Interactions" ). En cas de polythérapie avec d'autres antiépileptiques, il faut tenir compte du fait que l'efficacité des contraceptifs combinés contenant des estrogènes peut être diminuée en raison d'interactions pharmacocinétiques.
• +Au cas où une femme tombe enceinte pendant le traitement par Zonegran, voir "Grossesse/Allaitement" .
• -Avant de commencer le traitement par Zonegran, il faut interrompre l'allaitement qui ne doit être repris que 4 semaines après l'arrêt du traitement par Zonegran (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Avant de commencer le traitement par Zonegran, il faut interrompre l'allaitement qui ne doit être repris que 4 semaines après l'arrêt du traitement par Zonegran (voir "Grossesse/Allaitement" ).
• -Zonegran peut provoquer une perte de poids Dans une étude portant sur le zonisamide administré en monothérapie, 13,2% des patients ont perdu ≥10% et 0,7% ≥20% de leur poids (voir «Effets indésirables»). Des suppléments nutritionnels ou une augmentation de l'apport calorique sont recommandés si le patient perd du poids ou présente une insuffisance pondérale pendant le traitement. En cas de perte de poids importante non souhaitable, l'arrêt du traitement par Zonegran doit être envisagé. Une perte de poids est potentiellement plus grave chez les enfants (voir ci-dessous dans cette rubrique).
• +Zonegran peut provoquer une perte de poids Dans une étude portant sur le zonisamide administré en monothérapie, 13,2% des patients ont perdu ≥10% et 0,7% ≥20% de leur poids (voir "Effets indésirables" ). Des suppléments nutritionnels ou une augmentation de l'apport calorique sont recommandés si le patient perd du poids ou présente une insuffisance pondérale pendant le traitement. En cas de perte de poids importante non souhaitable, l'arrêt du traitement par Zonegran doit être envisagé. Une perte de poids est potentiellement plus grave chez les enfants (voir ci-dessous dans cette rubrique).
• -L'enveloppe de la capsule de Zonegran 100 mg contient les colorants azoïques jaune orangé S (E110) et rouge allura AC (E129), qui peuvent provoquer des réactions allergiques. Le médicament contient de l'huile végétale hydrogénée, qui peut être obtenue à partir de graines de soja. Les patients allergiques au soja ou aux arachides ne doivent pas utiliser Zonegran. Zonegran capsules contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +L'enveloppe de la capsule de Zonegran 100 mg contient les colorants azoïques jaune orangé S (E110) et rouge allura AC (E129), qui peuvent provoquer des réactions allergiques. Le médicament contient de l'huile végétale hydrogénée, qui peut être obtenue à partir de graines de soja. Les patients allergiques au soja ou aux arachides ne doivent pas utiliser Zonegran. Zonegran capsules contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -·L'enfant ne doit pas avoir trop chaud, notamment lorsque la température est élevée.
• -·L'enfant doit éviter les efforts physiques intenses, en particulier lorsque le temps est chaud.
• -·L'enfant doit boire beaucoup d'eau fraîche.
• -·L'enfant ne doit pas prendre les médicaments suivants: inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (tels que topiramate et acétazolamide) et agents anticholinergiques (tels que clomipramine, hydroxyzine, diphénhydramine, halopéridol, imipramine et oxybutynine).
• +-L'enfant ne doit pas avoir trop chaud, notamment lorsque la température est élevée.
• +-L'enfant doit éviter les efforts physiques intenses, en particulier lorsque le temps est chaud.
• +-L'enfant doit boire beaucoup d'eau fraîche.
• +-L'enfant ne doit pas prendre les médicaments suivants: inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (tels que topiramate et acétazolamide) et agents anticholinergiques (tels que clomipramine, hydroxyzine, diphénhydramine, halopéridol, imipramine et oxybutynine).
• -·Placez l'enfant dans un endroit frais, à l'ombre.
• -·Rafraichissez la peau de l'enfant avec de l'eau.
• -·Donnez de l'eau froide à boire à l'enfant.
• +-Placez l'enfant dans un endroit frais, à l'ombre.
• +-Rafraichissez la peau de l'enfant avec de l'eau.
• +-Donnez de l'eau froide à boire à l'enfant.
• -Les données d'études de longue durée quant à l'influence du zonisamide sur la croissance et le développement sont limitées. On ne saurait exclure jusqu'ici un retard de croissance et de développement physique/mental (voir «Effets indésirables»). Dans la population pédiatrique, il convient de contrôler régulièrement la taille et d'évaluer sur cette base le rapport bénéfice/risque individuel.
• +Les données d'études de longue durée quant à l'influence du zonisamide sur la croissance et le développement sont limitées. On ne saurait exclure jusqu'ici un retard de croissance et de développement physique/mental (voir "Effets indésirables" ). Dans la population pédiatrique, il convient de contrôler régulièrement la taille et d'évaluer sur cette base le rapport bénéfice/risque individuel.
• -Une perte de poids entraînant une dégradation de l'état général et la non-observance du traitement antiépileptique ont été associées à une issue fatale (voir «Effets indésirables»). Zonegran n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques et adolescents présentant en poids trop faible (définition selon les catégories d'IMC ajustées en fonction de l'âge de l'OMS) ou une diminution de l'appétit.
• -L'incidence de la diminution du poids est uniforme entre les tranches d'âge (voir «Effets indésirables»). Compte tenu de la gravité potentielle d'une perte de poids chez l'enfant, le poids doit être surveillé dans cette population avant le traitement et régulièrement par la suite en évaluant le rapport bénéfice/risque individuel. Bien que dans les études cliniques, une atteinte du système endocrinien ou de l'âge osseux n'ait pas été observée, une perte de poids persistante peut porter préjudice au développement et à la maturation.
• +Une perte de poids entraînant une dégradation de l'état général et la non-observance du traitement antiépileptique ont été associées à une issue fatale (voir "Effets indésirables" ). Zonegran n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques et adolescents présentant en poids trop faible (définition selon les catégories d'IMC ajustées en fonction de l'âge de l'OMS) ou une diminution de l'appétit.
• +L'incidence de la diminution du poids est uniforme entre les tranches d'âge (voir "Effets indésirables" ). Compte tenu de la gravité potentielle d'une perte de poids chez l'enfant, le poids doit être surveillé dans cette population avant le traitement et régulièrement par la suite en évaluant le rapport bénéfice/risque individuel. Bien que dans les études cliniques, une atteinte du système endocrinien ou de l'âge osseux n'ait pas été observée, une perte de poids persistante peut porter préjudice au développement et à la maturation.
• -Chez les enfants et les adolescents, Zonegran ne doit pas être utilisé en comédication avec d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique comme le topiramate et l'acétazolamide (voir le chapitre «Interactions»).
• +Chez les enfants et les adolescents, Zonegran ne doit pas être utilisé en comédication avec d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique comme le topiramate et l'acétazolamide (voir le chapitre "Interactions" ).
• -Zonegran ne doit pas être utilisé chez les patients traités simultanément par des médicaments de même mécanisme d'action (inhibiteurs de l'anhydrase carbonique tels que le topiramate), car des interactions pharmacodynamiques ne peuvent être exclues (voir «Contre-indications») et le risque, notamment de perte de poids ou de formation de calculs rénaux, est susceptible d'augmenter.
• +Zonegran ne doit pas être utilisé chez les patients traités simultanément par des médicaments de même mécanisme d'action (inhibiteurs de l'anhydrase carbonique tels que le topiramate), car des interactions pharmacodynamiques ne peuvent être exclues (voir "Contre-indications" ) et le risque, notamment de perte de poids ou de formation de calculs rénaux, est susceptible d'augmenter.
• -L'association de Zonegran avec d'autres médicaments qui peuvent induire une lithiase urinaire accroît le risque d'apparition de calculs rénaux; l'administration concomitante de ces médicaments doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'association de Zonegran avec d'autres médicaments qui peuvent induire une lithiase urinaire accroît le risque d'apparition de calculs rénaux; l'administration concomitante de ces médicaments doit donc être évitée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Sur la base des données cliniques, les inhibiteurs connus du CYP3A4, spécifiques et non spécifiques, ne semblent pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les paramètres d'exposition pharmacocinétique du zonisamide. L'administration à l'état d'équilibre de kétoconazole (400 mg/jour) ou de cimétidine (1200 mg/jour) n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamide administré en dose unique à des sujets sains. Par conséquent, il ne devrait pas être nécessaire de modifier les posologies de Zonegran en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.
• +Sur la base des données cliniques, les inhibiteurs connus du CYP3A4, spécifiques et non spécifiques, ne semblent pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les paramètres d'exposition pharmacocinétique du zonisamide. L'administration à l'état d'équilibre de kétoconazole (400 mg/jour) ou de cimétidine (1200 mg/jour) n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamide administré en dose unique à des sujets sains. Par conséquent, il ne devrait pas être nécessaire de modifier les posologies de Zonegran en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.
• -On ne dispose d'aucune donnée clinique démontrant un effet du zonisamide sur la fertilité humaine. Les études animales ont mis en évidence des modifications des paramètres de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +On ne dispose d'aucune donnée clinique démontrant un effet du zonisamide sur la fertilité humaine. Les études animales ont mis en évidence des modifications des paramètres de la fertilité (voir "Données précliniques" ).
• -Aucune étude concernant le passage transplacentaire de Zonegran chez l'humain n'a été effectuée. Dans les études animales, le zonisamide passe la barrière placentaire. La concentration de zonisamide était similaire dans le plasma maternel, dans le tissu fœtal et dans le liquide amniotique. Les études animales ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes et des troubles de la fertilité et du développement (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude concernant le passage transplacentaire de Zonegran chez l'humain n'a été effectuée. Dans les études animales, le zonisamide passe la barrière placentaire. La concentration de zonisamide était similaire dans le plasma maternel, dans le tissu fœtal et dans le liquide amniotique. Les études animales ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes et des troubles de la fertilité et du développement (voir "Données précliniques" ).
• -Des données issues des États-Unis concernant environ 100 grossesses sous monothérapie par Zonegran n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène plus élevé qu'avec d'autres MAE. Toutefois, les données disponibles ne suffisent jusqu'ici pas pour effectuer une évaluation différenciée du risque. En raison de la toxicité pour la reproduction observée chez les animaux, les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode contraceptive adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Néanmoins, si une grossesse survient au cours du traitement par Zonegran, les mesures à prendre doivent être immédiatement discutées avec le médecin traitant. Il évaluera soigneusement le risque par rapport au bénéfice pour la mère (autres possibilités de traitement, risque de crises d'épilepsie, etc.). Le cas échéant, le médicament doit être arrêté rapidement mais progressivement sous la surveillance du neurologue. Il convient de tenir compte du fait que l'apparition accrue ou la réapparition de convulsions épileptiques en cas d'interruption d'un traitement antiépileptique comporte un risque accru de malformations du fœtus. Une prise complémentaire d'acide folique à une dose adaptée est toujours indiquée. Une surveillance prénatale doit être entreprise pour détecter d'éventuelles malformations du tube neural ou d'autres symptômes.
• +Des données issues des États-Unis concernant environ 100 grossesses sous monothérapie par Zonegran n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène plus élevé qu'avec d'autres MAE. Toutefois, les données disponibles ne suffisent jusqu'ici pas pour effectuer une évaluation différenciée du risque. En raison de la toxicité pour la reproduction observée chez les animaux, les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode contraceptive adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement (voir "Mises en garde et précautions" ). Néanmoins, si une grossesse survient au cours du traitement par Zonegran, les mesures à prendre doivent être immédiatement discutées avec le médecin traitant. Il évaluera soigneusement le risque par rapport au bénéfice pour la mère (autres possibilités de traitement, risque de crises d'épilepsie, etc.). Le cas échéant, le médicament doit être arrêté rapidement mais progressivement sous la surveillance du neurologue. Il convient de tenir compte du fait que l'apparition accrue ou la réapparition de convulsions épileptiques en cas d'interruption d'un traitement antiépileptique comporte un risque accru de malformations du fœtus. Une prise complémentaire d'acide folique à une dose adaptée est toujours indiquée. Une surveillance prénatale doit être entreprise pour détecter d'éventuelles malformations du tube neural ou d'autres symptômes.
• -Il faut considérer que Zonegran est un dérivé du benzisoxazole contenant un groupement sulfonamide. Des effets indésirables graves de type immunologique ont été associés aux médicaments contenant un groupement sulfonamide, parmi lesquels une éruption cutanée, une réaction allergique et des troubles hématologiques importants dont une anémie aplasique, pouvant être mortelle dans des cas extrêmement rares (voire «Mises en garde et précautions»).
• +Il faut considérer que Zonegran est un dérivé du benzisoxazole contenant un groupement sulfonamide. Des effets indésirables graves de type immunologique ont été associés aux médicaments contenant un groupement sulfonamide, parmi lesquels une éruption cutanée, une réaction allergique et des troubles hématologiques importants dont une anémie aplasique, pouvant être mortelle dans des cas extrêmement rares (voire "Mises en garde et précautions" ).
• -Dans une étude contrôlée évaluant le zonisamide administré en monothérapie (281 patients), les effets indésirables les plus fréquents observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (51,1%), céphalées (10,3%), perte d'appétit (7,8%), perte de poids (6,8%; 13,2 % des patients ont perdu ≥10 % et 0,7 % des patients ≥20 % de leur poids). Les effets indésirables graves observés étaient un purpura (0,4%), une psychose aiguë (0,4 %) et des crises partielles complexes (0,4%).
• +Dans une étude contrôlée évaluant le zonisamide administré en monothérapie (281 patients), les effets indésirables les plus fréquents observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (51,1%), céphalées (10,3%), perte d'appétit (7,8%), perte de poids (6,8%; 13,2 % des patients ont perdu ≥10 % et 0,7 % des patients ≥20 % de leur poids). Les effets indésirables graves observés étaient un purpura (0,4%), une psychose aiguë (0,4 %) et des crises partielles complexes (0,4%).
• -Très rares: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [syndrome DRESS]).
• +Très rares: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug ReactionwithEosinophilia and SystemicSymptoms [syndrome DRESS]).
• -Fréquents: bradyphrénie, troubles de l'attention, troubles d'élocution (aphasie), nystagmus, paresthésie, troubles du goût, tremblement.
• +Fréquents:bradyphrénie, troubles de l'attention, troubles d'élocution (aphasie), nystagmus, paresthésie, troubles du goût, tremblement.
• -Très rares: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP).
• +Très rares:SuddenUnexplaineddeath in Epilepsy Patients (SUDEP).
• -Les expériences relatives à la sécurité d'emploi acquises depuis la commercialisation de Zonegran indiquent que, par rapport à l'ensemble de la population, les patients âgés de 65 ans et plus ont plus fréquemment rapporté spontanément un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS), un prurit et des œdèmes périphériques.
• +Les expériences relatives à la sécurité d'emploi acquises depuis la commercialisation de Zonegran indiquent que, par rapport à l'ensemble de la population, les patients âgés de 65 ans et plus ont plus fréquemment rapporté spontanément un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (druginducedhypersensitivity syndrome, DIHS), un prurit et des œdèmes périphériques.
• -Les données d'expérimentation animale indiquent une plus grande sensibilité des animaux juvéniles (voir «Données précliniques»). Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d'effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes.
• -Chez les 465 patients inclus dans la base de données de pharmacovigilance pédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d'extension de l'étude clinique contrôlée), sept décès (1,5 %; 14,6/1 000 années-patients) ont été rapportés, ainsi que 2 cas d'état de mal épileptique, dont l'un était lié à une perte de poids sévère (10 % en trois mois) chez un patient en sous-poids, ayant entraîné la non-observance du traitement; 1 cas de traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 décès chez des patients présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants dus à différentes causes (2 cas de septicémie et défaillance viscérale secondaires à une pneumonie, 1 cas de décès subit chez un épileptique et 1 traumatisme crânien). Au total, 70,4% des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dans l'étude contrôlée ou dans son extension en ouvert ont présenté au moins un taux de bicarbonates inférieure à 22 mmol/l pendant le traitement. La durée de l'hypobicarbonatémie a également été longue (médiane 188 jours).
• -Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patients pédiatriques (183 patients âgés de 6 à 11 ans et 237 patients âgés de 12 à 16 ans, avec une durée d'exposition moyenne d'environ 12 mois) a montré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation, d'anhidrose, d'anomalies du bilan hépatique, d'otite moyenne, de pharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, de toux, d'épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements, d'éruption cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée que dans la population adulte (en particulier chez les patients âgés de moins de 12 ans) et, avec une incidence faible, d'amnésie, d'augmentation de la créatinine, d'adénopathie et de thrombopénie. L'incidence de diminution ≥10 % du poids a été de 10,7 % (voir «Mises en garde et précautions»). Certains cas de perte de poids ont été accompagnés d'un retard de la transition au stade de Tanner suivant et du développement osseux.
• +Les données d'expérimentation animale indiquent une plus grande sensibilité des animaux juvéniles (voir "Données précliniques" ). Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d'effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes.
• +Chez les 465 patients inclus dans la base de données de pharmacovigilance pédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d'extension de l'étude clinique contrôlée), sept décès (1,5 %; 14,6/1 000 années-patients) ont été rapportés, ainsi que 2 cas d'état de mal épileptique, dont l'un était lié à une perte de poids sévère (10 % en trois mois) chez un patient en sous-poids, ayant entraîné la non-observance du traitement; 1 cas de traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 décès chez des patients présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants dus à différentes causes (2 cas de septicémie et défaillance viscérale secondaires à une pneumonie, 1 cas de décès subit chez un épileptique et 1 traumatisme crânien). Au total, 70,4% des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dans l'étude contrôlée ou dans son extension en ouvert ont présenté au moins un taux de bicarbonates inférieure à 22 mmol/l pendant le traitement. La durée de l'hypobicarbonatémie a également été longue (médiane 188 jours).
• +Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patients pédiatriques (183 patients âgés de 6 à 11 ans et 237 patients âgés de 12 à 16 ans, avec une durée d'exposition moyenne d'environ 12 mois) a montré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation, d'anhidrose, d'anomalies du bilan hépatique, d'otite moyenne, de pharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, de toux, d'épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements, d'éruption cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée que dans la population adulte (en particulier chez les patients âgés de moins de 12 ans) et, avec une incidence faible, d'amnésie, d'augmentation de la créatinine, d'adénopathie et de thrombopénie. L'incidence de diminution ≥10 % du poids a été de 10,7 % (voir "Mises en garde et précautions" ). Certains cas de perte de poids ont été accompagnés d'un retard de la transition au stade de Tanner suivant et du développement osseux.
• -Chez les adultes, l'efficacité de Zonegran a été démontrée lors de 4 essais en double aveugle contrôlés contre placebo d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, au cours desquels Zonegran a été administré à raison d'une ou deux prises par jour. Ces études montrent que la réduction médiane de la fréquence des crises partielles est proportionnelle à la dose de Zonegran, avec un effet maintenu à des doses de 300 à 500 mg par jour.
• -L'efficacité chez les patients pédiatriques (6 ans et plus) a été démontrée lors d'une étude en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée allant jusqu'à 24 semaines chez 207 patients, où 50% des patients sous zonisamide et 31% de ceux sous placebo présentaient une fréquence de crises diminuée de 50% pendant 12 semaines de posologie stable.
• +Chez les adultes, l'efficacité de Zonegran a été démontrée lors de 4 essais en double aveugle contrôlés contre placebo d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, au cours desquels Zonegran a été administré à raison d'une ou deux prises par jour. Ces études montrent que la réduction médiane de la fréquence des crises partielles est proportionnelle à la dose de Zonegran, avec un effet maintenu à des doses de 300 à 500 mg par jour.
• +L'efficacité chez les patients pédiatriques (6 ans et plus) a été démontrée lors d'une étude en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée allant jusqu'à 24 semaines chez 207 patients, où 50% des patients sous zonisamide et 31% de ceux sous placebo présentaient une fréquence de crises diminuée de 50% pendant 12 semaines de posologie stable.
• -Les valeurs ASC et Cmax du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d'une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses multiples allant de 100 mg à 400 mg. L'augmentation à l'état d'équilibre était légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison du fait que la liaison du zonisamide aux érythrocytes est saturable. L'état d'équilibre d'une dose fixe a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d'une dose unique.
• +Les valeurs ASC et Cmax du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d'une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses multiples allant de 100 mg à 400 mg. L'augmentation à l'état d'équilibre était légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison du fait que la liaison du zonisamide aux érythrocytes est saturable. L'état d'équilibre d'une dose fixe a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d'une dose unique.
• -Le zonisamide se lie aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion de 40 à 50%. Des études in vitro montrent que cette liaison n'est pas affectée par la présence de différents agents antiépileptiques (à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium). Le volume de distribution apparent est d'environ 1,1 à 1,7 l/kg chez l'adulte, ce qui indique que le zonisamide a une large distribution tissulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à faibles concentrations et de 3 à des concentrations plus élevées.
• +Le zonisamide se lie aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion de 40 à 50%. Des études in vitro montrent que cette liaison n'est pas affectée par la présence de différents agents antiépileptiques (à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium). Le volume de distribution apparent est d'environ 1,1 à 1,7 l/kg chez l'adulte, ce qui indique que le zonisamide a une large distribution tissulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à faibles concentrations et de 3 à des concentrations plus élevées.
• -Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivage réducteur par le CYP3A4 du cycle benzisoxasole de la molécule mère pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), ainsi que par N-acétylation. La molécule mère et le SMAP peuvent en outre subir une glucuronidation. Un potentiel d'interaction avec des substances qui peuvent induire ou inhiber les enzymes en question ne peut être exclu. Des interactions pharmacocinétiques avec le kétoconazole, la cimétidine ou la lamotrigine n'ont pas été observées jusqu'ici au niveau clinique (voir «Interactions»). Les métabolites qui n'ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d'action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semble pas induire son propre métabolisme.
• +Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivage réducteur par le CYP3A4 du cycle benzisoxasole de la molécule mère pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), ainsi que par N-acétylation. La molécule mère et le SMAP peuvent en outre subir une glucuronidation. Un potentiel d'interaction avec des substances qui peuvent induire ou inhiber les enzymes en question ne peut être exclu. Des interactions pharmacocinétiques avec le kétoconazole, la cimétidine ou la lamotrigine n'ont pas été observées jusqu'ici au niveau clinique (voir "Interactions" ). Les métabolites qui n'ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d'action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semble pas induire son propre métabolisme.
• -Chez des patients présentant une insuffisance rénale, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L'ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35% chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/mn (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez des patients présentant une insuffisance rénale, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L'ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35% chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/mn (voir également la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Le potentiel d'abus et de dépendance de Zonegran n'a pas été étudié chez l'homme (voir «Mises en garde et précautions». Dans une série d'études animales expérimentales, aucune sensibilité particulière en faveur d'un abus ou d'un potentiel de dépendance du zonisamide n'a été observée. Dans un paradigme renforcé standardisé avec des singes, une auto-administration de zonisamide ne s'est pas produite. Les rats qui ont été traités par le zonisamide ne montraient aucun signe de dépendance corporelle sous forme de dépression du SNC.
• +Le potentiel d'abus et de dépendance de Zonegran n'a pas été étudié chez l'homme (voir "Mises en garde et précautions" . Dans une série d'études animales expérimentales, aucune sensibilité particulière en faveur d'un abus ou d'un potentiel de dépendance du zonisamide n'a été observée. Dans un paradigme renforcé standardisé avec des singes, une auto-administration de zonisamide ne s'est pas produite. Les rats qui ont été traités par le zonisamide ne montraient aucun signe de dépendance corporelle sous forme de dépression du SNC.
• -Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Zonegran 25 mg: emballages de 14 capsules [B]
• -Zonegran 50 mg: emballages de 56 capsules [B]
• -Zonegran 100 mg: emballages de 56 et 98 capsules [B]
• +Zonegran 25 mg: emballages de 14 capsules [B]
• +Zonegran 50 mg: emballages de 56 capsules [B]
• +Zonegran 100 mg: emballages de 56 et 98 capsules [B]
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