• -Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant le traitement pardes corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH et/ou après une exposition prolongée à une association d'antirétroviraux (CART). Il faut conseiller aux patients de demander un avis médical en cas de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
• +Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant le traitement par des corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH et/ou après une exposition prolongée à une association d'antirétroviraux (CART). Il faut conseiller aux patients de demander un avis médical en cas de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
• -Une étude d'interaction sur Prezista/ritonavir (600/100 mg 2 fois par jour) et une dose unique de digoxine (0,4 mg) a montré une augmentation de 77% de l' AUCinfini de la digoxine (le rapport des Least Square Means [LSM] était de 1,77 avec un CI à 90% de 0,90 à 3,50). En cas de prise concomitante de Prezista/ritonavir, il est conseillé de prescrire d'abord la dose la plus basse de digoxine, puis de l'augmenter progressivement pour obtenir l'effet clinique désiré. La concentration sérique de digoxine doit être surveillée pour soutenir l'ajustement de la dose.
• +Une étude d'interaction sur Prezista/ritonavir (600/100 mg 2 fois par jour) et une dose unique de digoxine (0,4 mg) a montré une augmentation de 77% de l'AUCinfini de la digoxine (le rapport des Least Square Means [LSM] était de 1,77 avec un CI à 90% de 0,90 à 3,50). En cas de prise concomitante de Prezista/ritonavir, il est conseillé de prescrire d'abord la dose la plus basse de digoxine, puis de l'augmenter progressivement pour obtenir l'effet clinique désiré. La concentration sérique de digoxine doit être surveillée pour soutenir l'ajustement de la dose.
• -25-O-désacétylrifabutine 4,77 (4,04–5,63) 9,81 (8,09–11,9) 27,1 (22,2–33,2)
• +25-O-désacétyl-rifabutine 4,77 (4,04–5,63) 9,81 (8,09–11,9) 27,1 (22,2–33,2)
• +On dispose de données très limitées issues d’une étude pharmacocinétique au cours de laquelle l’administration de darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué chez 34 femmes enceintes pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse ainsi que pendant la période post-partum. Les données pharmacocinétiques montrent que l’exposition au darunavir et au ritonavir dans le cadre d’un traitement antirétroviral était plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum (6 à 12 semaines). En raison du faible nombre de cas, aucune conclusion concernant l’efficacité ne peut être formulée.
• +Compte tenu de la plus faible exposition au darunavir pendant la grossesse (voir «Pharmacocinétique»), la prudence est recommandée chez les patientes enceintes nécessitant un traitement associé ou présentant des comorbidités pouvant provoquer une réduction supplémentaire de l’exposition au darunavir.
• +
• -Diabetes sucré 0,6% 0,9%
• +Diabète sucré 0,6% 0,9%
• -Chez certains patients infectés par le VIH, les traitements par combinaison d'antirétroviraux sont associés à une redistribution des tissus adipeux (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
• +Chez certains patients infectés par le VIH, les traitements par combinaison d'antirétroviraux sont associés à une redistribution des tissus adipeux (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
• -Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion × 106/l)** 137 141 171 188
• +Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 106/l)** 137 141 171 188
• -Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion line (× 106/l)² 103 17 86 (57; 114)³ 133 15 118 (83,9; 153,4)³
• +Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 106/l)² 103 17 86 (57; 114)³ 133 15 118 (83,9; 153,4)³
• -Nombre de mutations à l'inclusion¹ FC² du DRV à l'inclusion
• + Nombre de mutations à l'inclusion¹ FC² du DRV à l'inclusion
• -La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul s'élevait à environ 37%; elle a augmenté à environ 82% en présence de 100 mg de ritonavir 2× par jour. L'effet global de potentialisation pharmacocinétique du darunavir a permis de multiplier par 14 l'exposition systémique au darunavir, quand on a co-administré par voie orale une dose unique de 600 mg de darunavir et une dose de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Paramètres pharmacocinétiques du darunavir à une posologie de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (données intégrées de TMC114-C213 et TMC114-C202, Analyse des 24 premières semaines)
• +La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul s'élevait à environ 37%; elle a augmenté à environ 82% en présence de 100 mg de ritonavir 2× par jour. L'effet global de potentialisation pharmacocinétique du ritonavir a permis de multiplier par 14 l'exposition systémique au darunavir, quand on a co-administré par voie orale une dose unique de 600 mg de darunavir et une dose de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques du darunavir à une posologie de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (données intégrées de TMC114-C213 et TMC114-C202, Analyse des 24 premières semaines)
• +Grossesse
• +L’exposition au darunavir total et au ritonavir total après la prise de 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour et de 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum (voir tableaux 3 et 4). Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir non lié (c.-à-d. actif) étaient moins fortement diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, ce qui est dû à une augmentation de la fraction non liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post-partum.
• +Tableau 3: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral durant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum
• +Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET) 2e trimestre de la grossesse (n=11)a 3e trimestre de la grossesse (n=11) Post-partum (6-12 semaines) (n=11)
• +Cmax, ng/ml 4601 ± 1125 5111 ± 1517 6499 ± 2411
• +AUC12 h, ng.h/ml 38950 ± 10010 43700 ± 16400 55300 ± 27020
• +Cmin, ng/mlb 1980 ± 839,9 2498 ± 1193 2711 ± 2268
• +
• +a n=10 pour l’AUC12 h
• +b excluant la valeur de la Cmin inférieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ), n=10 à titre de référence
• +Tableau 4: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral pendant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum
• +Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET) 2e trimestre de la grossesse (n=16) 3e trimestre de la grossesse (n=14) Postpartum (6-12 semaines) (n=15)
• +Cmax, ng/ml 4988 ± 1551 5138 ± 1243 7445 ± 1674
• +AUC12 h, ng.h/ml 61303 ± 16232 60439 ± 14052 94529 ± 28572
• +Cmin, ng/mla 1193 ± 509 1098 ± 609 1572 ± 1108
• +
• +a N=12 pour la période post-partum, N=15 pour le 2e trimestre et N=14 pour le 3e trimestre
• +Chez les femmes ayant reçu 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l’AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 28%, de 24% et de 17% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 19% et de 17% plus basses et de 2% plus élevées que celles observées pendant la période post-partum.
• +Chez les femmes ayant reçu 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l’AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 34%, de 34% et de 32% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 31%, de 35% et de 50% plus basses que celles observées pendant la période post-partum.
• +L’exposition au darunavir mesurée pendant la période post-partum était généralement dans le même intervalle que l’exposition chez les femmes non enceintes infectées par le VIH.
• +
• -Le potentiel carcinogène du darunavir a été élucidé par l'administration par sonde orale à des souris et des rats jusqu'à l'âge de 104 semaines. Les souris ont reçu une dose journalière de 150, 450 et 1000 mg/kg et les rats une dose journalière de 50, 150 et 500 mg/kg. Tant chez les animaux mâles que femelles des deux espèces on a constaté une incidence acrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes. Chez les animaux mâles on a trouvé des adénomes thyroïdiens folliculaires. Chez les souris et les rats aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasies bénignes ou malignes ne s'est manifestée sous administration de darunavir. Les symptômes hépatocellulaires observés chez les rongeurs sont considérés n'avoir qu'une pertinence limitée pour l'homme. La prise répétée de darunavir chez les rats a entraîné l'induction d'enzymes hépatiques microsomales et le renforcement de l'élimination de l'hormone thyroïdienne, ce qui expose les rats – mais pas l'homme – à un risque accru de malignome thyroïdien. A la posologie la plus haute de darunavir qui ait été testée, l'exposition systémique observée chez les souris et les rats (au moyen de l'AUC) était 0,4–0,7 fois et 0,7–1,0 fois l'exposition chez l'homme constatée à la posologie thérapeutique recommandée (600/100 mg 2× par jour et 800/100 mg par jour).
• +Le potentiel carcinogène du darunavir a été élucidé par l'administration par sonde orale à des souris et des rats jusqu'à l'âge de 104 semaines. Les souris ont reçu une dose journalière de 150, 450 et 1000 mg/kg et les rats une dose journalière de 50, 150 et 500 mg/kg. Tant chez les animaux mâles que femelles des deux espèces on a constaté une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes. Chez les animaux mâles on a trouvé des adénomes thyroïdiens folliculaires. Chez les souris et les rats aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasies bénignes ou malignes ne s'est manifestée sous administration de darunavir. Les symptômes hépatocellulaires observés chez les rongeurs sont considérés n'avoir qu'une pertinence limitée pour l'homme. La prise répétée de darunavir chez les rats a entraîné l'induction d'enzymes hépatiques microsomales et le renforcement de l'élimination de l'hormone thyroïdienne, ce qui expose les rats – mais pas l'homme – à un risque accru de malignome thyroïdien. A la posologie la plus haute de darunavir qui ait été testée, l'exposition systémique observée chez les souris et les rats (au moyen de l'AUC) était 0,4–0,7 fois et 0,7–1,0 fois l'exposition chez l'homme constatée à la posologie thérapeutique recommandée (600/100 mg 2× par jour et 800/100 mg par jour).
• -Mai 2016.
• +Décembre 2016.