• -Comprimés pelliculés à 600 mg: cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, crospovidone, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique – partiellement hydrolysé, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, jaune orangé S (E110) 3,015 mg.
• +Comprimés pelliculés à 600 mg: cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, crospovidone, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique – partiellement hydrolysé, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, jaune orangé S (E110) 2.75 mg.
• -Hypersensibilité au darunavir ou à l'un des excipients.
• -Médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4: le darunavir, le cobicistat et le ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La co-administration de Prezista/cobicistat ou de Prezista/ritonavir et de substances actives, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée (intervalle thérapeutique étroit):
• +Médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4: le darunavir, le cobicistat et le ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La co-administration de Prezista/cobicistat ou de Prezista/ritonavir et de substances actives, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée (intervalle thérapeutique étroit): Les exemples sont:
• -Dabigatran.
• -Les associations Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat ne doivent pas être co-administrées avec des médicaments contenant de la rifampicine ou du millepertuis (Hypericum perforatum), car l'administration concomitante peut diminuer significativement la concentration plasmatique du darunavir ou du cobicistat. Ceci peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.
• +Les associations Prezista/ritonavir ou Prezista/cobicistat ne doivent pas être co-administrées avec des médicaments contenant des inducteurs puissants de CYP3A comme la rifampicine ou du millepertuis (Hypericum perforatum), car l'administration concomitante peut diminuer significativement la concentration plasmatique du darunavir ou du cobicistat. Ceci peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.
• +Les médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) à marge thérapeutique étroite et qui s'accompagnent d'événements graves et/ou potentiellement létaux pour des concentrations plasmatiques augmentées sont contre-indiqués. Exemple: le dabigatran (voir «Interactions»).
• +Hypersensibilité au darunavir ou à l'un des excipients.
• +
• -Hyperglycémie
• -Des cas de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral, incluant également des IP. Dans certains de ces cas, l'hyperglycémie était sévère et parfois également associée à une acidocétose diabétique. De nombreux patients présentaient d'autres pathologies associées, qui biaisaient les résultats d'analyse, et dont certaines pouvaient nécessiter un traitement avec des principes actifs susceptibles d'induire l'apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.
• +Troubles du métabolisme
• +Poids corporel et paramètres métaboliques
• +Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
• -Redistribution des graisses et troubles du métabolisme
• -Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues et le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et IP d'une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part a été formulée. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tel qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir «Effets indésirables»).
• -La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information professionnelle de chaque médicament co-administré avec Prezista pour obtenir des informations sur
• +Les interactions médicamenteuses sont présentées ci-dessous par classe de médicaments, avec des exemples correspondants de noms de médicaments. La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information professionnelle de chaque médicament co-administré avec Prezista pour obtenir des informations sur
• -Anticoagulants oraux directs (ACOD): apixaban, édoxaban, rivaroxaban
• +Anticoagulants oraux directs (ACOD): apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban
• +Les résultats d'une étude d'interactions médicamenteuses portant sur darunavir 800 mg, ritonavir 100 mg et une dose unique de dabigatran étexilate 150 mg chez des sujets sains ont montré une augmentation de 1,7 fois de l'AUC du dabigatran plasmatique après administration d'une dose unique de darunavir et de ritonavir, et une augmentation de 1,2 fois de l'AUC du dabigatran plasmatique après l'administration répétée de darunavir et de ritonavir. L'étude a montré une augmentation de 1,6 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après l'administration d'une dose unique de darunavir et de ritonavir, et une augmentation de 1,2 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après une administration répétée de doses de darunavir et de ritonavir (voir «Contre-indications»).
• +Les résultats d'une étude d'interactions médicamenteuses portant sur darunavir 800 mg/cobicistat 150 mg et une dose unique de dabigatran étexilate 150 mg chez des sujets sains ont montré une augmentation de 2,6 fois de l'AUC du dabigatran plasmatique après administration d'une dose unique de darunavir/cobicistat, et une augmentation de 1,9 fois du dabigatran plasmatique après l'administration répétée de darunavir/cobicistat. L'étude a montré une augmentation de 2,6 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après l'administration d'une dose unique de darunavir/cobicistat, et une augmentation de 2,0 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après l'administration répétée de darunavir/cobicistat (voir «Contre-indications»).
• -Une étude sur les interactions entre Prezista/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et artéméther/luméfantrine (80/480 mg, six doses après 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures) a révélé une augmentation de l'exposition à la luméfantrine d'un facteur 2,75, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été modifiée. L'exposition à l'artéméther et à son métabolite actif, la dihydroartémisine, a diminué respectivement de 16% et 18%. Sur la base de considérations théoriques, il faut s'attendre à ce que Prezista/Cobicistat entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de luméfantrine.En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire lors de l'association de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et d'artéméther/luméfantrine. En raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, cette association doit cependant être administrée avec prudence.
• +Une étude sur les interactions entre Prezista/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et artéméther/luméfantrine (80/480 mg, six doses après 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures) a révélé une augmentation de l'exposition à la luméfantrine d'un facteur 2,75, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été modifiée. L'exposition à l'artéméther et à son métabolite actif, la dihydroartémisine, a diminué respectivement de 16% et 18%. Sur la base de considérations théoriques, il faut s'attendre à ce que Prezista/Cobicistat entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de luméfantrine.
• +En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire lors de l'association de Prezista/ritonavir ou de Prezista/cobicistat et d'artéméther/luméfantrine. En raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, cette association doit cependant être administrée avec prudence.
• -Les effets de Prezista associé au ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, de nombreux patients sous traitement par Prezista ont signalé des vertiges et autres effets indésirables, rendant impossibles ces activités. Ceci doit être pris en compte, lorsqu'il s'agit de l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
• +Les effets de Prezista associé au ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, de nombreux patients sous traitement par Prezista ont signalé des vertiges et autres effets indésirables, rendant impossibles ces activités. Ceci doit être pris en compte, lorsqu'il s'agit de l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• -Lipodystrophie (lipohypertrophie, lipodystrophie et lipatrophie) 0,9% 1,7%
• -Les plus fréquents (≥5%), de degré de gravité modéré à grave (degré 2–4), étaient la diarrhée, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la nausée et les douleurs abdominales, les vomissements, les lipodystrophies, l'augmentation des taux des enzymes hépatiques et les éruptions cutanées.
• -Les effets indésirables graves (degré 3–4) les plus fréquents (≥1%) consistaient en des lipodystrophies et en des déviations par rapport à la norme des paramètres de laboratoire. hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, élévation des taux des enzymes hépatiques et pancréatiques et élévation du taux de LDL. Tous les autres effets indésirables ayant une sévérité de grade 3 et 4 se sont manifestés chez moins de 1% des patients.
• +Les plus fréquents (≥5%), de degré de gravité modéré à grave (degré 2–4), étaient la diarrhée, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la nausée et les douleurs abdominales, les vomissements, l'augmentation des taux des enzymes hépatiques et les éruptions cutanées.
• +Les effets indésirables graves (degré 3–4) les plus fréquents (≥1%) consistaient en des déviations par rapport à la norme des paramètres de laboratoire. hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, élévation des taux des enzymes hépatiques et pancréatiques et élévation du taux de LDL. Tous les autres effets indésirables ayant une sévérité de grade 3 et 4 se sont manifestés chez moins de 1% des patients.
• -Lipodystrophie (lipohyperthrophie, lipodystrophie et lipoatrophie) 5,4% 4,4%
• -Chez certains patients infectés par le VIH, les traitements par combinaison d'antirétroviraux sont associés à une redistribution des tissus adipeux (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
• -Avec un taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion ≥100'000 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1)* 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6 (1,9; 25,3)*
• +Avec un taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion ≥100'000 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1)* 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3)*
• -Les résultats d'une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils seraient éliminés de façon significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n'était pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux modérés, infectés par le VIH (ClCr entre 30 et 60 ml/min, n= 20). Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal, infectés par le VIH-1, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Les résultats d'une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils seraient éliminés de façon significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n'était pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux modérés, infectés par le VIH (ClCr entre 30 et 60 ml/min, n= 20). Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal, infectés par le VIH-1, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique (voir «Contreindications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les jeunes rats qui ont été traités directement par le darunavir (avec 20–1000 mg/kg) jusqu'à l'âge de 23–26 jours, des décès se sont produits et des crises convulsives se sont manifestées chez certains animaux. Dans ce groupe d'âge, l'exposition plasmatique, hépatique et cérébrale dépendait autant de la dose que de l'âge et était considérablement plus grande que les valeurs observées chez les rats adultes. Ces observations ont été attribuées à l'ontogenèse des enzymes hépatiques CYP450 participant à la métabolisation du darunavir ainsi qu'à l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique. Parmi les jeunes animaux traités le 26ème jour de leur vie par une dose unique de 1000 mg/kg de darunavir ou par 500 mg/kg (dose répétée) aux jours 23–50, il n'y a eu aucun décès dû au traitement, les expositions et le profil de toxicité étant toutefois semblables à ceux des rats adultes. Chez l'homme l'activité des enzymes métabolisant les médicaments s'approche du niveau des adultes à l'âge de 3 ans.
• +Chez les jeunes rats qui ont été traités directement par le darunavir (avec 20–1000 mg/kg) jusqu'à l'âge de 23–26 jours, des décès se sont produits et des crises convulsives se sont manifestées chez certains animaux. Dans ce groupe d'âge, l'exposition plasmatique, hépatique et cérébrale dépendait autant de la dose que de l'âge et était considérablement plus grande que les valeurs observées chez les rats adultes. Ces observations ont été attribuées à l'ontogenèse des enzymes hépatiques CYP450 participant à la métabolisation du darunavir ainsi qu'à l'immaturité de la barrière hématoencéphalique. Parmi les jeunes animaux traités le 26ème jour de leur vie par une dose unique de 1000 mg/kg de darunavir ou par 500 mg/kg (dose répétée) aux jours 23–50, il n'y a eu aucun décès dû au traitement, les expositions et le profil de toxicité étant toutefois semblables à ceux des rats adultes. Chez l'homme l'activité des enzymes métabolisant les médicaments s'approche du niveau des adultes à l'âge de 3 ans.
• -Juin 2021
• +Novembre 2022