• -Abilify solution injectable est indiqué pour contrôler rapidement l'agitation et les troubles du comportement chez les patients schizophrènes ou chez les patients présentant un épisode maniaque dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, lorsque le traitement par voie orale n'est pas adapté. Le traitement par Abilify solution injectable devrait être arrêté et remplacé par Abilify par voie orale dès que l'état clinique du patient le permet.
• +Abilify solution injectable est indiqué pour contrôler rapidement l'agitation et les troubles du comportement chez les patients schizophrènes ou chez les patients présentant un épisode maniaque dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, lorsque le traitement par voie orale n'est pas adapté.
• +Le traitement par Abilify solution injectable devrait être arrêté et remplacé par Abilify par voie orale dès que l'état clinique du patient le permet.
• -La dose initiale recommandée d'aripiprazole solution injectable est de 9,75 mg (1,3 ml), administrée en une seule injection intramusculaire. La fourchette de dose efficace d'aripiprazole solution injectable est de 5,25 à 15 mg en une seule injection. Une dose plus faible de 5,25 mg (0,7 ml) peut être administrée en fonction de l'état clinique du patient et des médicaments déjà administrés en traitement d'entretien ou en traitement aigu (voir «Interactions»).
• -Une seconde injection peut être administrée 2 heures après la première en fonction de l'état clinique du patient et de la tolérance. Il ne faut pas administrer plus de trois injections d'aripiprazole par 24 heures.
• -La dose quotidienne maximale d'aripiprazole ne devrait pas dépasser 30 mg (incluant toutes les formes galéniques d'aripiprazole).
• -Pour plus d'informations sur la poursuite du traitement par l'aripiprazole par voie orale, se reporter à l'information professionnelle correspondante.
• -Populations spéciales
• -Des études sur l'aripiprazole avec contrôle par placebo ont été effectuées avec un nombre trop faible de patients ≥65 ans pour que l'on puisse déterminer si ce groupe d'âge répond différemment à l'aripiprazole par rapport à des patients plus jeunes (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Ajustements posologiques liés aux interactions: lors d'une administration concomitante d'Abilify et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole devrait être réduite (voir «Interactions»). Après l'arrêt d'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'Abilify doit à nouveau être augmentée.
• +Posologie
• +Adultes
• +La dose initiale recommandée d'Abilify solution injectable est de 9.75 mg (1.3 ml), administrée en une seule injection intramusculaire. La fourchette de dose efficace d'Abilify solution injectable est de 5.25 à 15 mg en une seule injection. Une dose plus faible de 5.25 mg (0.7 ml) peut être administrée en fonction de l'état clinique du patient et des médicaments déjà administrés en traitement d'entretien ou en traitement aigu (voir «Interactions»).
• +Une seconde injection peut être administrée 2 heures après la première en fonction de l'état clinique du patient et de la tolérance. Il ne faut pas administrer plus de trois injections par 24 heures.
• +La dose quotidienne maximale ne devrait pas dépasser 30 mg (incluant toutes les formes galéniques d'Abilify).
• +Pour plus d'informations sur la poursuite du traitement par l'Abilify par voie orale, se reporter à l'information professionnelle correspondante.
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients âgés
• +L'efficacité d'Abilify solution injectable chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible devrait être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents de <18 ans
• +La sécurité et l'efficacité d'Abilify n'ont pas été étudiées.
• +Insuffisance hépatique (classification de Child-Pugh A, B, C)
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Les données disponibles ne suffisent pas pour émettre des recommandations posologiques pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère. Chez ces patients, la dose devrait être déterminée prudemment. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg devrait être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients atteints d'une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Sexe
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe (voir «Pharmacocinétique»).
• +Fumeurs
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les fumeurs.
• +Ajustements posologiques liés aux interactions
• +Lors d'une administration concomitante d'Abilify et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole devrait être réduite (voir «Interactions»). Après l'arrêt d'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'Abilify doit à nouveau être augmentée.
• -Lors d'une co-médication d'Abilify avec un puissant inducteur de CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être augmentée (voir «Interactions»). Les augmentations supplémentaires de la dose d'Abilify se baseront sur une appréciation clinique. Après l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, on réduira le dosage d'Abilify (voir «Interactions»).
• -Insuffisance hépatique (classification de Child-Pugh A, B, C): aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Les données disponibles ne suffisent pas pour émettre des recommandations posologiques pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère. Chez ces patients, la dose devrait être déterminée prudemment. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg devrait être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère.
• -Insuffisance rénale: aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients atteints d'une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients agés: l'efficacité d'Abilify solution injectable chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible devrait être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient. (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients <18 ans: la sécurité et l'efficacité d'Abilify n'ont pas été étudiées.
• -Femme/homme: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe (voir «Pharmacocinétique»).
• -Fumeurs: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les fumeurs.
• -
• +Lors d'une co-administration d'Abilify solution injectable et d'un puissant inducteur de CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être augmentée (voir «Interactions»). Les augmentations supplémentaires de la dose d'Abilify se baseront sur une appréciation clinique.
• +Après l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, on réduira le dosage d'Abilify (voir «Interactions»).
• -Surveillance des patients:
• +Surveillance des patients
• -Suicidalité:
• +Suicidalité
• -Une étude épidémiologique a montré que, sous traitement par Abilify, le risque de suicide chez les patients atteints de schizophrénie et de troubles bipolaires ne différait pas du risque observé chez les sujets traités par d'autres neuroleptiques.
• -Dyskinésies tardives:
• +Une étude épidémiologique a montré que le risque de suicide sous aripiprazole chez les patients atteints de schizophrénie et de troubles bipolaires ne différait pas du risque observé chez les sujets traités par d'autres neuroleptiques.
• +Dyskinésies tardives
• -Convulsions:
• -Comme avec d'autres antipsychotiques, on utilisera Abilify avec prudence en cas d'anamnèse de convulsions ou lors d'états présentant une association avec des convulsions (voir «Effets indésirables»).
• -Syndrome neuroleptique malin (SNM):
• -On a rapporté l'apparition d'un SNM, un complexe de symptômes pouvant mettre la vie du patient en danger, en relation avec la prise d'antipsychotiques y compris Abilify (voir «Effets indésirables»).
• -Les manifestations cliniques d'un SNM sont: fièvre, rigidité musculaire, troubles/modifications de la conscience, signe d'instabilité du système autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, sudations, troubles du rythme cardiaque), élévation de la créatine phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. En cas d'apparition de signes et symptômes suggérant un SNM ou en cas de fièvre élevée d'origine inconnue sans autres manifestations cliniques de SNM, il faut interrompre tous les médicaments antipsychotiques, y compris Abilify.
• -Maladies cardio-vasculaires:
• -En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut être associé à une hypotension orthostatique. L'incidence des événements associés à l'hypotension orthostatique dans les études sur l'aripiprazole solution injectable contrôlées contre placebo (n=501) ont été: hypotension orthostatique [placebo 0%, aripiprazole 0.6%], syncope [placebo 0%, aripiprazole 0.4%], vertige orthostatique [placebo 0.5%, aripiprazole 0.2%). L'incidence de variations significatives de la tension artérielle n'a pas été statistiquement différente entre les patients sous aripiprazole solution injectable (3.7%) et ceux sous placebo (3.7%).
• +Convulsions
• +Comme avec d'autres antipsychotiques, on utilisera l'aripiprazole avec prudence en cas d'anamnèse de convulsions ou lors d'états présentant une association avec des convulsions (voir «Effets indésirables»).
• +Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
• +On a rapporté l'apparition d'un SMN, un complexe de symptômes pouvant mettre la vie du patient en danger, en relation avec la prise d'antipsychotiques y compris l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• +Les manifestations cliniques d'un SNM sont: fièvre, rigidité musculaire, troubles/modifications de la conscience, signe d'instabilité du système autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, sudations, troubles du rythme cardiaque), élévation de la créatine phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. En cas d'apparition de signes et symptômes suggérant un SNM ou en cas de fièvre élevée d'origine inconnue sans autres manifestations cliniques de SNM, il faut interrompre tous les médicaments antipsychotiques, y compris l'aripiprazole.
• +Maladies cardio-vasculaires
• +En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut être associé à une hypotension orthostatique. L'incidence des événements associés à l'hypotension orthostatique dans les études sur l'aripiprazole solution injectable contrôlées contre placebo (n = 501) ont été: hypotension orthostatique [placebo 0%, aripiprazole 0.6%], syncope [placebo 0%, aripiprazole 0.4%], vertige orthostatique [placebo 0.5%, aripiprazole 0.2%). L'incidence de variations significatives de la tension artérielle n'a pas été statistiquement différente entre les patients sous aripiprazole solution injectable (3.7%) et ceux sous placebo (3.7%).
• -Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés sous traitement par antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque pré-existants de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être recherchés et identifiés avant et pendant le traitement par aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises. (voir «Effets indésirables»).
• -Troubles de la conduction:
• +Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés sous traitement par antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque pré-existants de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être recherchés et identifiés avant et pendant le traitement par aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises (voir «Effets indésirables»).
• +Allongement de l'intervalle QT
• -Altération de la fonction cognitive et motrice:
• -Dans des études sur l'aripiprazole solution injectable contrôlées contre placebo, une somnolence (y compris sédation) a été rapportée chez 9,4% des patients traités à l'aripiprazole solution injectable versus 5,9% des patients sous placebo. Aucun des patients traités par Abilify solution injectable n'a quitté l'étude prématurément en raison d'une somnolence ou d'une sédation.
• -Comme d'autres antipsychotiques, Abilify peut éventuellement affecter les capacités de jugement et de pensée ou la capacité motrice (voir aussi la section «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• -Patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence:
• -Chez les patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence et traités aux neuroleptiques atypiques (y compris Abilify), le risque de mortalité est accru par rapport à un placebo.
• -Dans trois études (portées sur 10 semaines et effectuées avec contrôle contre placebo) sur l'aripiprazole dans le traitement des patients âgés présentant une psychose associée à une démence d'Alzheimer (n=938; âge moyen 82,4 ans, patients âgés de 56 à 99 ans), le taux de décès au cours de la phase d'étude en double aveugle ou dans les 30 jours après la fin de l'étude a été de 3,5% chez les patients traités par Abilify et de 1,7% chez les patients ayant reçu le placebo.
• +Altération de la fonction cognitive et motrice
• +Dans des études sur l'aripiprazole solution injectable contrôlées contre placebo, une somnolence (y compris sédation) a été rapportée chez 9.4% des patients traités par Abilify solution injectable versus 5.9% des patients sous placebo. Aucun des patients traités par Abilify solution injectable n'a quitté l'étude prématurément en raison d'une somnolence ou d'une sédation.
• +Comme d'autres antipsychotiques, Abilify solution injectable peut éventuellement affecter les capacités de jugement et de pensée ou la capacité motrice (voir aussi la section «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence
• +Augmentation de la mortalité
• +Chez les patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence et traités aux neuroleptiques atypiques (y compris Abilify solution injectable), le risque de mortalité est accru par rapport à un placebo.
• +Dans trois études (portées sur 10 semaines et effectuées avec contrôle contre placebo) sur l'aripiprazole dans le traitement des patients âgés présentant une psychose associée à une démence d'Alzheimer (n = 938; âge moyen 82.4 ans, patients âgés de 56 à 99 ans), le taux de décès au cours de la phase d'étude en double aveugle ou dans les 30 jours après la fin de l'étude a été de 3.5% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 1.7% chez les patients ayant reçu le placebo.
• +Effets indésirables cérébro-vasculaires
• +
• -Hyperglycémie et diabète sucré:
• +Hyperglycémie et diabète sucré
• -Les patients traités aux agents neuroleptiques (y compris Abilify) doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'une hyperglycémie (par exemple polydipsie, polyurie, polyphagie et états de faiblesse), et les patients souffrant d'un diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré devraient être surveillés régulièrement pour détecter une éventuelle aggravation du taux de glycémie.
• -Dysphagie:
• -Des troubles de la motilité œsophagienne et une aspiration ont été associés à la prise de neuroleptiques, dont Abilify. L'aripiprazole ainsi que d'autres neuroleptiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
• -Prise de poids:
• -Chez les patients schizophrènes et les patients souffrant de manie bipolaire, une prise de poids est généralement observée en raison de comorbidités, d'un traitement aux neuroleptiques associés à une prise de poids (en tant qu'effet indésirable connu) ou d'habitudes défavorables pour la santé. Une prise de poids pourrait induire des complications sévères. Depuis la mise sur le marché, on a rapporté une prise de poids chez les patients traités par Abilify (fréquence non connue, voir «Effets indésirables/expérience post-commercialisation»). Les cas observés ont généralement concerné des patients présentant des facteurs de risque significatifs tels qu'un antécédent de diabète, de trouble thyroïdien ou d'adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les patients traités aux agents neuroleptiques (y compris l'aripiprazole) doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'une hyperglycémie (par exemple polydipsie, polyurie, polyphagie et états de faiblesse), et les patients souffrant d'un diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré devraient être surveillés régulièrement pour détecter une éventuelle aggravation du taux de glycémie.
• +Dysphagie
• +Des troubles de la motilité œsophagienne et une aspiration ont été associés à la prise de neuroleptiques, dont l'aripiprazole. L'aripiprazole ainsi que d'autres neuroleptiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
• +Prise de poids
• +Chez les patients schizophrènes et les patients souffrant de manie bipolaire, une prise de poids est généralement observée en raison de comorbidités, d'un traitement aux neuroleptiques associés à une prise de poids (en tant qu'effet indésirable connu) ou d'habitudes défavorables pour la santé. Une prise de poids pourrait induire des complications sévères. Depuis la mise sur le marché, on a rapporté une prise de poids chez les patients traités par l'aripiprazole (fréquence non connue, voir «Effets indésirables/expérience post-commercialisation»). Les cas observés ont généralement concerné des patients présentant des facteurs de risque significatifs tels qu'un antécédent de diabète, de trouble thyroïdien ou d'adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»).
• +Jeu pathologique
• +Des cas de jeu pathologique ont été rapportés chez des patients traités par aripiprazole après sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antécédents de jeu pathologique. Les patients ayant des antécédents de jeu pathologique peuvent présenter un risque plus élevé et doivent être étroitement surveillés (voir «Effets indésirables»).
• +
• -L'aripiprazole agissant en premier lieu sur le SNC, la prudence est de rigueur lorsqu'il est pris en association avec d'autres médicaments agissant au niveau central ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l'aripiprazole, tel que la sédation, et avec de l'alcool (voir aussi «Effets indésirables»)
• +L'aripiprazole agissant en premier lieu sur le SNC, la prudence est de rigueur lorsqu'il est pris en association avec d'autres médicaments agissant au niveau central ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l'aripiprazole, tel que la sédation, et avec de l'alcool (voir aussi «Effets indésirables»).
• -Influences possibles d'autres médicaments sur Abilify:
• +Influences possibles d'autres médicaments sur Abilify solution injectable
• -Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6:
• -Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'AUC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax était inchangée. L'AUC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'Abilify devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'Abilify avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
• -Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4:
• -Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'AUC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'AUC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77% et 43%. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec Abilify n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'Abilify devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'Abilify avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, des réductions similaires de la dose sont recommandées.
• -À l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'Abilify devrait être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.
• -Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4:
• -Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68% et 73%, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC du déhydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole administré seul.
• -La dose d'Abilify devrait être multipliée par deux lorsqu'Abilify est co-administré avec la carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les augmentations similaires de la dose sont recommandées. Après l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'Abilify devrait être ramenée à la posologie recommandée.
• -Valproate et lithium:
• +Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6
• +Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'AUC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax était inchangée. L'AUC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'aripiprazole devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
• +Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4
• +Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'AUC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'AUC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77% et 43%. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'aripiprazole devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, des réductions similaires de la dose sont recommandées.
• +À l'arrêt du traitement par l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'aripiprazole devrait être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.
• +Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4
• +Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68% et 73%, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC du déshydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole administré seul.
• +La dose d'aripiprazole devrait être multipliée par deux lorsque l'aripiprazole est co-administré avec la carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les augmentations similaires de la dose sont recommandées. Après l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'aripiprazole devrait être ramenée à la posologie recommandée.
• +Valproate et lithium
• -Influence possible d'Abilify sur d'autres médicaments:
• +Syndrome sérotoninergique
• +Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l'aripiprazole. Des signes et symptômes évocateurs de ce syndrome peuvent survenir notamment en cas d'administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS/IRSN ou des médicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• +Influence possible d'Abilify solution injectable sur d'autres médicaments
• -Dans des études cliniques, un dosage journalier de 10 à 30 mg d'aripiprazole n'a exercé aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole, warfarine) et CYP3A4 (dextrométhorphane). Par ailleurs, l'aripiprazole et l'OPC-14857 (métabolite actif de l'aripiprazole) n'ont manifesté in vitro aucun potentiel d'altération du métabolisme induit par la voie du CYP1A2. On ne doit donc pas s'attendre à ce que l'aripiprazole entraîne par le biais de ces enzymes des interactions importantes sur le plan clinique.
• -Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate ou de lithium lorsque l'aripiprazole était administré de manière concomitante au valproate ou au lithium.
• -La co-médication par Abilify (oral) à la dose quotidienne de 10-30 mg durant 14 jours chez les patients atteints de troubles bipolaires de type I n'avait pas d'influence sur la pharmacocinétique, à l'état d'équilibre, de 100-400 mg/jour de lamotrigine, un substrat de l'UDP-glucuronosyltransférase CYP1A4. Une adaptation de la posologie de lamotrigine n'est pas nécessaire lorsque l'on y ajoute de l'aripiprazole.
• +Dans des études cliniques, un dosage journalier de 10 à 30 mg d'aripiprazole n'a exercé aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole, warfarine) et CYP3A4 (dextrométhorphane). Par ailleurs, l'aripiprazole et le déshydro-aripiprazole n'ont manifesté in vitro aucun potentiel d'altération du métabolisme induit par la voie du CYP1A2. On ne doit donc pas s'attendre à ce que l'aripiprazole entraîne par le biais de ces enzymes des interactions importantes sur le plan clinique.
• +Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole était administré de manière concomitante au valproate, au lithium ou à la lamotrigine.
• -Effets non tératogènes: Les nouveaux-nés exposés aux antipsychotiques (aripiprazole inclus) durant le troisième trimestre de la grossesse présentent, après l'accouchement, un risque de développer des symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes comprennent chez le nouveau-né: agitation, tonus musculaire anormalement majoré ou réduit, tremblements, somnolence, dyspnée et troubles de l'alimentation/difficultés de la prise d'aliments. Le degré de gravité de ces complications est variable. Alors que chez certains nouveaux-nés, ces symptômes étaient auto-limitants, ils ont nécessité chez d'autres nouveaux-nés une surveillance en soins intensifs ou une hospitalisation prolongée. De tels événements n'ont été que très rarement décrits lors d'une exposition à l'aripiprazole.
• +Effets non tératogènes: Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (aripiprazole inclus) durant le troisième trimestre de la grossesse présentent, après l'accouchement, un risque de développer des symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes comprennent chez le nouveau-né: agitation, tonus musculaire anormalement majoré ou réduit, tremblements, somnolence, dyspnée et troubles de l'alimentation/difficultés de la prise d'aliments. Le degré de gravité de ces complications est variable. Alors que chez certains nouveau-nés, ces symptômes étaient auto-limitants, ils ont nécessité chez d'autres nouveau-nés une surveillance en soins intensifs ou une hospitalisation prolongée. De tels événements n'ont été que très rarement décrits lors d'une exposition à l'aripiprazole.
• -Durant le traitement par Abilify, il ne faut pas allaiter
• +Durant le traitement par l'aripiprazole, il ne faut pas allaiter.
• -Comme c'est le cas lors d'un traitement avec d'autres médicaments antipsychotiques, les patients sous Abilify seront également avertis de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines dangereuses tant qu'ils ne seront pas certains que le médicament n'exerce aucun effet négatif sur ces activités. ll n'a pas été possible de démontrer qu'Abilify altère les fonctions cognitives.
• +Comme c'est le cas lors d'un traitement avec d'autres médicaments antipsychotiques, les patients sous aripiprazole seront également avertis de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines dangereuses tant qu'ils ne seront pas certains que le médicament n'exerce aucun effet négatif sur ces activités. Il n'a pas été possible de démontrer que l'aripiprazole altère les fonctions cognitives.
• +Expérience provenant d'études cliniques
• +Liste des effets indésirables
• +
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles généraux et réactions au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥1/100) que sous placebo, ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs (*) dans les études cliniques avec l'aripiprazole sous forme orale (voir «Propriétés/Effets»):
• -Troubles psychiatriques
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥1/100) que sous placebo, ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs (*) dans les études cliniques avec l'aripiprazole administré par voie orale (voir «Propriétés/Effets»):
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnel: hyperprolactinémie.
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Occasionnel: hypersexualité.
• +Affections du système nerveux
• -Rare: syndrome neuroleptique malin (SNM)*.
• -Troubles oculaires
• +Rare: syndrome malin des neuroleptiques (SMN)*.
• +Affections oculaires
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles généraux et réactions au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Description des effets indésirables sélectionnés
• +
• -Schizophrénie: Dans une étude contrôlée long terme de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, y compris parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (27,1%) comparativement aux patients traités par l'halopéridol (59,2%). Dans une étude long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20,3% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude contrôlée long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16,8% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 15,7% chez les patients traités par l'olanzapine.
• -Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans une étude contrôlée à 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23,5% chez les patients traités par aripiprazole et de 53,3% chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étude à 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26,6% chez les patients traités par aripiprazole et de 17,6% chez les patients traités par lithium. Dans l'étude contrôlée versus placebo à 26 semaines de phase de maintenance, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18,2% chez les patients traités par aripiprazole et de 15,7% chez les patients traités par le placebo.
• +Schizophrénie: dans une étude contrôlée long terme de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, y compris parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (27.1%) comparativement aux patients traités par l'halopéridol (59.2%). Dans une étude long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20.3% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13.1% chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude contrôlée long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16.8% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 15.7% chez les patients traités par l'olanzapine.
• +Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: dans une étude contrôlée à 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23.5% chez les patients traités par aripiprazole et de 53.3% chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étude à 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26.6% chez les patients traités par aripiprazole et de 17.6% chez les patients traités par lithium. Dans l'étude contrôlée versus placebo à 26 semaines de phase de maintenance, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18.2% chez les patients traités par aripiprazole et de 15.7% chez les patients traités par le placebo.
• +Prolactine
• +Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation une augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique par rapport à la valeur initiale ont été toutes deux observées sous aripiprazole. Le taux de prolactine a été évalué pour toutes les doses d'aripiprazole dans tous les essais (n = 28242). L'incidence d'hyperprolactinémie ou d'augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole (0,3%) était similaire à celle observée avec le placebo (0,2%). L'incidence d'hypoprolactinémie ou de diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole était de 0,4% contre 0,02% chez les patients recevant le placebo.
• +
• -Des élévations de la CPK, pour la plupart passagères et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5% des patients traités par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients sous placebo.
• +Des élévations de la CPK, pour la plupart passagères et asymptomatiques, ont été observées chez 3.5% des patients traités par l'aripiprazole et chez 2.0% des patients sous placebo.
• -Expérience post-commercialisation:
• +Expérience post-commercialisation
• -Circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles endocriniens
• +Affections endocriniennes
• -Troubles psychiatriques
• -Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentative de suicide, suicide accompli (voir «Mises en garde et précautions»), dépression.
• -Système nerveux
• -Troubles de l'élocution, crise grand mal, troubles de l'attention, léthargie.
• -Cœur
• -Allongement de l'espace QT, arythmies ventriculaires, mort subite inexpliquée, arrêt cardiaque, torsades de pointe, bradycardie.
• -Troubles vasculaires
• -Syncope, hypertension, incidents thrombo-emboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), voir «Mise en garde et précautions».
• -Organes respiratoires
• +Affections psychiatriques
• +Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentative de suicide, suicide accompli (voir «Mises en garde et précautions»), dépression, agressivité, jeu pathologique.
• +Affections du système nerveux
• +Troubles de l'élocution, crise grand mal, syndrome sérotoninergique, troubles de l'attention, léthargie.
• +Affections cardiaques
• +Allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, mort subite inexpliquée, arrêt cardiaque, torsades de pointe, bradycardie.
• +Affections vasculaires
• +Syncope, hypertension, incidents thrombo-emboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections respiratoires
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, gêne au niveau de l'abdomen et de l'estomac, diarrhée, bouche sèc.
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections gastro-intestinales
• +Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, gêne au niveau de l'abdomen et de l'estomac, diarrhée, bouche sèche.
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau
• -Troubles musculo-squelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Organes de reproduction et sein
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Douleurs thoraciques, troubles de la régulation thermique (p.ex. hypothermie, fièvre), oedème périphérique, douleurs.
• -Analyses de laboratoire
• +Douleurs thoraciques, troubles de la régulation thermique (p.ex. hypothermie, fièvre), œdème périphérique, douleurs.
• +Investigations
• -Dans les études cliniques et depuis la commercialisation, on a observé des surdosages accidentels ou intentionnels avec l'aripiprazole seul à des doses allant jusqu'à environ 1260 mg chez des patients adultes sans issue fatale. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical comprenaient une léthargie, une augmentation de la tension artérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées et des vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels ont été rapportés chez des enfants. Dans aucun des cas, ces surdosages pouvant aller jusqu'à 195 mg d'aripiprazol seul, conduirent au décès chez des enfants. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical qui ont été rapportés comprenaient une somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients hospitalisés on n'a observé aucun effet clinique significatif en ce qui concerne les signes vitaux ou les valeurs de laboratoire ou de l'ECG.
• -Traitement d'un surdosage d'Abilify:
• -·Un surdosage sera traité de façon symptomatique et inclura des mesures de soutien telles que le maintien du libre passage de l'air dans les voies respiratoires, l'apport d'oxygène et la respiration artificielle. On tiendra compte de l'effet possible d'autres médicaments. En conséquence, une surveillance cardiovasculaire sera immédiatement instaurée et l'on mettra en place une surveillance électrocardiographique continue, afin de déceler d'éventuelles arythmies. Après chaque cas de suspicion ou de présence d'un surdosage, une étroite surveillance médicale est indiquée jusqu'à ce que le patient se soit rétabli.
• -·Charbon actif (lors d'un surdosage par voie orale): L'administration de 50 g de charbon actif 1 heure après Abilify a diminué l'AUC de l'aripiprazole de 51% et la Cmax de 41%. Cela indique que le charbon actif peut être efficace en cas de surdosage.
• -·Hémodialyse: Aucune donnée d'expérience lors de surdosage. L'aripiprazole n'étant pas éliminé de manière intact par les reins et manifestant de plus une forte liaison aux protéines, il est improbable que l'hémodialyse soit une mesure prometteuse.
• +Signes et symptômes
• +Dans les études cliniques et depuis la commercialisation, on a observé des surdosages accidentels ou intentionnels avec l'aripiprazole seul à des doses allant jusqu'à environ 1260 mg chez des patients adultes. Les surdosages n'ont causé aucun décès. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical comprenaient une léthargie, une augmentation de la tension artérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées et des vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels ont été rapportés chez des enfants. Dans aucun des cas, ces surdosages pouvant aller jusqu'à 195 mg d'aripiprazole seul n'ont conduit au décès chez des enfants. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical qui ont été rapportés comprenaient une somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients hospitalisés on n'a observé aucun effet clinique significatif en ce qui concerne les signes vitaux ou les valeurs de laboratoire ou de l'ECG.
• +Traitement d'un surdosage
• +Un surdosage sera traité de façon symptomatique et inclura des mesures de soutien telles que le maintien du libre passage de l'air dans les voies respiratoires, l'apport d'oxygène et la respiration artificielle. On tiendra compte de l'effet possible d'autres médicaments. En conséquence, une surveillance cardiovasculaire sera immédiatement instaurée et l'on mettra en place une surveillance électrocardiographique continue, afin de déceler d'éventuelles arythmies. Après chaque cas de suspicion ou de présence d'un surdosage, une étroite surveillance médicale est indiquée jusqu'à ce que le patient se soit rétabli.
• +L'administration de 50 g de charbon activé une heure après l'administration d'aripiprazole a diminué la Cmax de l'aripiprazole d'environ 41% et l'AUC d'environ 51%, ce qui suggère que le charbon activé peut être efficace en cas de surdosage.
• +Hémodialyse
• +Aucune donnée d'expérience lors de surdosage. L'aripiprazole n'étant pas éliminé de manière intact par les reins et manifestant de plus une forte liaison aux protéines, il est improbable que l'hémodialyse soit une mesure prometteuse.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• -L'action d'Abilify dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I repose en premier lieu sur l'aripiprazole. Comme pour d'autres médicaments actifs dans la schizophrénie ou dans les troubles bipolaires de type I, le mécanisme d'action exact n'est pas entièrement clarifié avec certitude. À l'heure actuelle, l'effet est essentiellement attribué à la combinaison d'une activité d'agoniste partiel sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT1a et d'une activité d'antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2a.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +L'action d'Abilify solution injectable dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I repose en premier lieu sur l'aripiprazole. Comme pour d'autres médicaments actifs dans la schizophrénie ou dans les troubles bipolaires de type I, le mécanisme d'action exact n'est pas entièrement clarifié avec certitude. À l'heure actuelle, l'effet est essentiellement attribué à la combinaison d'une activité d'agoniste partiel sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT1a et d'une activité d'antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2a.
• -Chez l'homme: Lors de l'administration d'aripiprazole à des dosages de 0,5 à 30 mg 1× par jour pendant 2 semaines à des volontaires sains, la tomographie par émission de positrons a montré une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand spécifique du récepteur D2, dans le noyau caudé et le putamen.
• +Chez l'homme: Lors de l'administration d'aripiprazole à des dosages de 0.5 à 30 mg 1× par jour pendant 2 semaines à des volontaires sains, la tomographie par émission de positrons a montré une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand spécifique du récepteur D2, dans le noyau caudé et le putamen.
• -Agitation dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I avec l'aripiprazole solution injectable:
• -Dans deux études à court terme (24 heures) contrôlées versus placebo portant sur 554 patients schizophrènes présentant une agitation et des troubles du comportement, l'aripiprazole solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d'agitation/troubles du comportement significativement plus importante par rapport au placebo et s'est révélé similaire à l'halopéridol.
• -Dans une étude court terme (24 heures) contrôlée versus placebo portant sur 291 patients atteints de troubles bipolaires de type I présentant une agitation et des troubles du comportement, l'aripiprazole solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d'agitation/troubles du comportement significativement plus importante par rapport au placebo.
• +Abilify solution injectable lors d'agitation due à la schizophrénie ou à un trouble bipolaire de type I: Dans deux études à court terme (24 heures) contrôlées versus placebo portant sur 554 patients schizophrènes présentant une agitation et des troubles du comportement, Abilify solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d'agitation/troubles du comportement significativement plus importante par rapport au placebo et s'est révélé similaire à l'halopéridol.
• +Dans une étude à court terme (24 heures) contrôlée versus placebo portant sur 291 patients atteints de troubles bipolaires de type I présentant une agitation et des troubles du comportement, Abilify solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d'agitation/troubles du comportement significativement plus importante par rapport au placebo.
• -Dans les deux études incluant des patients schizophrènes, une administration complémentaire de benzodiazépines n'était autorisée qu'au bout d'une heure après la deuxième injection d'aripiprazole. 13% et 8% des patients schizophrènes traités avec la dose recommandée de 9,75 mg d'aripiprazole ont eu besoin d'un traitement complémentaire avec une benzodiazépine (patients sous halopéridol 11% et 12%, patients sous placebo 21% et 19%).
• -En ce qui concerne l'efficacité clinique de l'aripiprazole après l'administration orale: voir l'information professionnelle d'Abilify comprimés.
• +Dans les deux études incluant des patients schizophrènes, une administration complémentaire de benzodiazépines n'était autorisée qu'au bout d'une heure après la deuxième injection d'aripiprazole. 13% et 8% des patients schizophrènes traités avec la dose recommandée de 9.75 mg d'aripiprazole ont eu besoin d'un traitement complémentaire avec une benzodiazépine (patients sous halopéridol 11% et 12%, patients sous placebo 21% et 19%).
• +En ce qui concerne l'efficacité clinique de l'aripiprazole après l'administration orale: voir l'information professionnelle d'Abilify pour les formes orales.
• -L'aripiprazole solution injectable administré par voie intramusculaire en dose unique est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de 100%. L'aire sous la courbe (AUC) de l'aripiprazole dans les 2 heures suivant une injection intramusculaire était plus élevée de 90% par rapport à l'AUC obtenue après la même dose administrée sous forme de comprimé; l'exposition systémique était similaire entre les 2 formes galéniques. Dans deux études chez les sujets sains, le temps moyen jusqu'au pic de concentration plasmatique était de 1 et de 3 heures après administration par voie intramusculaire.
• +Abilify solution injectable administré par voie intramusculaire en dose unique est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de 100%. L'aire sous la courbe (AUC) de l'aripiprazole dans les 2 heures suivant une injection intramusculaire était plus élevée de 90% par rapport à l'AUC obtenue après la même dose administrée sous forme de comprimé; l'exposition systémique était similaire entre les 2 formes galéniques. Dans deux études chez les sujets sains, le temps moyen jusqu'au pic de concentration plasmatique était de 1 et de 3 heures après administration par voie intramusculaire.
• -L'aripiprazole est distribué à l'ensemble du corps avec un volume de distribution apparent de 4,9 l/kg. A des concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
• +L'aripiprazole est distribué à l'ensemble du corps avec un volume de distribution apparent de 4.9 l/kg. À des concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
• -Des études In vitro ont montré que la déshydrogénation et l'hydroxylation de l'aripiprazole se font par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6, alors que la N-désalkylation est catalysée par le CYP3A4.
• -L'aripiprazole représente la composante principale du médicament dans la circulation systémique. À l'état d'équilibre (steady state), la proportion d'OPC-14857 s'est élevée à environ 39% de l'AUC de l'aripiprazole dans le plasma.
• +Des études in vitro ont montré que la déshydrogénation et l'hydroxylation de l'aripiprazole se font par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6, alors que la N-désalkylation est catalysée par le CYP3A4.
• +L'aripiprazole représente la composante principale du médicament dans la circulation systémique. À l'état d'équilibre (steady state), la proportion de déshydro-aripiprazole s'est élevée à environ 40% de l'AUC de l'aripiprazole dans le plasma.
• -La clairance du corps entier de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg et se fait principalement à travers le foie.
• -Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• -Insuffisance rénale: Les propriétés pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 ont été comparables, en ce qui concerne l'exposition (AUC), chez des patients souffrant d'une affection rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez de jeunes volontaires sains.
• -Insuffisance hépatique: Une étude avec administration d'une dose unique (15 mg d'aripiprazole) à des volontaires souffrant de cirrhose hépatique de sévérité variable (classification de Child-Pugh A, B et C) n'a pas révélé d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et de l'OPC-14857, mais l'étude n'a inclu que 3 patients souffrant d'une cirrhose de classe C, ce qui ne suffit pas pour tirer des conclusions sur leur capacité métabolique.
• -Personnes âgées: La pharmacocinétique de l'aripiprazole chez l'adulte sain âgé et jeune n'a pas été différente. De même, il n'a pas été relevé d'effets dépendant de l'âge dans une étude pharmacocinétique chez des patients schizophrènes.
• -Populations spéciales: Une analyse par populations n'a révélé aucune indication de différences significatives en fonction de l'appartenance ethnique ni d'un effet de la consommation de tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
• -Femme/homme: Tant chez les volontaires en bonne santé que chez les patients schizophrènes, la pharmacocinétique de l'aripiprazole n'a pas présenté de différence entre l'homme et la femme.
• +La clairance du corps entier de l'aripiprazole est de 0.7 ml/min/kg et se fait principalement à travers le foie.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +Les propriétés pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 ont été comparables, en ce qui concerne l'exposition (AUC), chez des patients souffrant d'une affection rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez de jeunes volontaires sains.
• +Insuffisance hépatique
• +Une étude avec administration d'une dose unique (15 mg d'aripiprazole) à des volontaires souffrant de cirrhose hépatique de sévérité variable (classification de Child-Pugh A, B et C) n'a pas révélé d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et de l'OPC-14857, mais l'étude n'a inclu que 3 patients souffrant d'une cirrhose de classe C, ce qui ne suffit pas pour tirer des conclusions sur leur capacité métabolique.
• +Personnes âgées
• +La pharmacocinétique de l'aripiprazole chez l'adulte sain âgé et jeune n'a pas été différente. De même, il n'a pas été relevé d'effets dépendant de l'âge dans une étude pharmacocinétique chez des patients schizophrènes.
• +Tabagisme et origine ethnique
• +Une analyse par populations n'a révélé aucune indication de différences significatives en fonction de l'appartenance ethnique ni d'un effet de la consommation de tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
• +Sexe
• +Tant chez les volontaires en bonne santé que chez les patients schizophrènes, la pharmacocinétique de l'aripiprazole n'a pas présenté de différence entre l'homme et la femme.
• -Des études sur les canaux potassiques ont suggéré un potentiel d'allongement de QT; l'IC50 a été de 117,9 ng/ml. Les essais in vitro ont été effectués sur des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques et que, par conséquent, chez l'homme, une faible concentration d'aripiprazole libre va se former.
• +Des études sur les canaux potassiques ont suggéré un potentiel d'allongement de QT; la CI50 a été de 117.9 ng/ml. Les essais in vitro ont été effectués sur des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques et que, par conséquent, chez l'homme, une faible concentration d'aripiprazole libre va se former.
• -A un dosage de 20 à 60 mg/kg/jour (6,5 à 19,5× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
• +À un dosage de 20 à 60 mg/kg/jour (6.5 à 19.5× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
• -Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0,1 à 0,9× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 0,5 à 5× la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (0,1× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 3× la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence du carcinome corticosurrénalien et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés était augmentée lors d'une administration orale de 60 mg/kg (10× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 19,5× la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• +Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0.1 à 0.9× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 0.5 à 5× la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (0.1× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 3× la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence du carcinome corticosurrénalien et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés était augmentée lors d'une administration orale de 60 mg/kg (10× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 19.5× la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• -Conservation
• -Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques particulières concernant le stockage
• +Remarques concernant le stockage
• -Janvier 2015.
• +Juin 2016.