• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés de Carvedilol Zentiva 6,25 mg (sécables): comprimés à 6.25 mg de carvédilol.
• +Comprimés de Carvedilol Zentiva 12,5 mg (sécables): comprimés à 12.5 mg de carvédilol.
• +Comprimés de Carvedilol Zentiva 25 mg (sécables): comprimés à 25 mg de carvédilol.
• +Les comprimés peuvent être cassés au niveau du sillon de sécabilité pour obtenir une dose partielle.
• -Hypertension artérielle essentielle (légère à modérée) ainsi que prévention des crises en cas d'angine de poitrine chronique.
• +Hypertension artérielle essentielle (légère à modérée) ainsi que prévention des crises en cas d'angine de poitrine chronique.
• -La posologie initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise durant les deux premiers jours. Il est recommandé de poursuivre le traitement avec une dose journalière unique de 25 mg. Si l'effet est insuffisant, la dose journalière peut être augmentée, au plus tôt après deux semaines, à 50 mg prise en une ou deux fois. La dose journalière maximale en cas d'hypertension est de 50 mg.
• +La posologie initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise durant les deux premiers jours. Il est recommandé de poursuivre le traitement avec une dose journalière unique de 25 mg. Si l'effet est insuffisant, la dose journalière peut être augmentée, au plus tôt après deux semaines, à 50 mg prise en une ou deux fois. La dose journalière maximale en cas d'hypertension est de 50 mg.
• -La posologie initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d'effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, jusqu'à 50 mg par jour au maximum, prise en une ou deux fois.
• +La posologie initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d'effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, jusqu'à 50 mg par jour au maximum, prise en une ou deux fois.
• -La posologie des digitaliques, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA doit avoir été stabilisée avant de commencer le traitement Carvedilol Zentiva.
• -La posologie recommandée au début du traitement est de 3,125 mg deux fois par jour (2× ½ comprimé de Carvedilol Zentiva à 6,25 mg) pendant deux semaines. Si cette dose est bien tolérée, la posologie peut progressivement passer à 6,25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 6,25 mg), à intervalles d'au moins deux semaines, puis à 12,5 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 12,5 mg) et jusqu'à 25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 25 mg). La posologie doit être augmentée jusqu'au niveau le plus élevé toléré par le patient.
• +La posologie des digitaliques, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA doit avoir été stabilisée avant de commencer le traitement Carvedilol Zentiva.
• +La posologie recommandée au début du traitement est de 3,125 mg deux fois par jour (2× ½ comprimé de Carvedilol Zentiva à 6,25 mg) pendant deux semaines. Si cette dose est bien tolérée, la posologie peut progressivement passer à 6,25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 6,25 mg), à intervalles d'au moins deux semaines, puis à 12,5 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 12,5 mg) et jusqu'à 25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 25 mg). La posologie doit être augmentée jusqu'au niveau le plus élevé toléré par le patient.
• -Avant d'augmenter la dose, le médecin traitant doit déterminer si le patient présente des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation (chute de la pression artérielle, vertiges) ou encore de bradycardie. Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne doit être traitée par une augmentation des doses de diurétiques, bien qu'il soit parfois nécessaire de réduire la dose de Carvedilol Zentiva ou d'interrompre provisoirement le traitement.
• -Lorsque l'interruption du traitement par Carvedilol Zentiva dure plus de deux semaines, la thérapie doit être reprise à la dose de 3,125 mg (½ comprimé de Carvedilol Zentiva à 6,25 mg) et, comme précédemment mentionné, la posologie doit être augmentée à intervalles de deux semaines.
• -Au début, les symptômes de vasodilatation doivent être traités par une réduction de la dose de diurétiques. Si les symptômes persistent, il convient de diminuer la dose de l'inhibiteur de l'ECA, puis de réduire la dose de Carvedilol Zentiva. Dans ces conditions, il importe de ne pas augmenter la dose de Carvedilol Zentiva avant que les symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation ne soient atténués.
• +Avant d'augmenter la dose, le médecin traitant doit déterminer si le patient présente des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation (chute de la pression artérielle, vertiges) ou encore de bradycardie. Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne doit être traitée par une augmentation des doses de diurétiques, bien qu'il soit parfois nécessaire de réduire la dose de Carvedilol Zentiva ou d'interrompre provisoirement le traitement.
• +Lorsque l'interruption du traitement par Carvedilol Zentiva dure plus de deux semaines, la thérapie doit être reprise à la dose de 3,125 mg (½ comprimé de Carvedilol Zentiva à 6,25 mg) et, comme précédemment mentionné, la posologie doit être augmentée à intervalles de deux semaines.
• +Au début, les symptômes de vasodilatation doivent être traités par une réduction de la dose de diurétiques. Si les symptômes persistent, il convient de diminuer la dose de l'inhibiteur de l'ECA, puis de réduire la dose de Carvedilol Zentiva. Dans ces conditions, il importe de ne pas augmenter la dose de Carvedilol Zentiva avant que les symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation ne soient atténués.
• -L'innocuité et l'efficacité de Carvedilol Zentiva chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas fait l'objet d'études suffisantes. Carvedilol Zentiva n'est donc pas recommandé pour l'utilisation chez les patients de moins de 18 ans.
• +L'innocuité et l'efficacité de Carvedilol Zentiva chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas fait l'objet d'études suffisantes. Carvedilol Zentiva n'est donc pas recommandé pour l'utilisation chez les patients de moins de 18 ans.
• -La posologie nécessaire doit être déterminée pour chaque patient individuellement. Sur la base des paramètres pharmacocinétiques du carvédilol chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance rénale modérée à sévère, aucun ajustement posologique de Carvedilol Zentiva n'est nécessaire (voir aussi «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients» et «Propriétés/Effets»).
• +La posologie nécessaire doit être déterminée pour chaque patient individuellement. Sur la base des paramètres pharmacocinétiques du carvédilol chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance rénale modérée à sévère, aucun ajustement posologique de Carvedilol Zentiva n'est nécessaire (voir aussi "Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients" et "Propriétés/Effets" ).
• -Carvedilol est contre-indiqué en présence d'une insuffisance hépatique cliniquement manifeste (voir également «Pharmacocinétique», «Contre-indications»).
• +Carvedilol est contre-indiqué en présence d'une insuffisance hépatique cliniquement manifeste (voir également "Pharmacocinétique" , "Contre-indications" ).
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• -·Insuffisance cardiaque chronique décompensée de classe NYHA II-IV chez les patients nécessitant un traitement de soutien par des substances inotropes administrées par voie intraveineuse.
• -·Maladies respiratoires chroniques obstructives.
• -·Asthme bronchique (deux décès ont été rapportés après un état de mal asthmatique, à la suite d'une dose unique)
• -·Rhinite allergique
• -·Œdème de la glotte
• -·Cœur pulmonaire
• -·Syndrome du nœud sinusal (y compris bloc sino-atrial)
• -·Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mmHg)
• -·Bloc atrioventriculaire (AV) des 2e et 3e degrés
• -·Bradycardie sévère (moins de 45-50 battements/min au repos)
• -·Choc cardiogénique
• -·Infarctus du myocarde avec complications
• -·Insuffisance hépatique cliniquement manifeste
• -·Acidose métabolique
• -·Administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO (à l'exception des substances inhibitrices de la MAO-B)
• -·Métaboliseurs lents de type débrisoquine et méphénytoïne
• -·Allaitement
• +-Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +-Insuffisance cardiaque chronique décompensée de classe NYHA II-IV chez les patients nécessitant un traitement de soutien par des substances inotropes administrées par voie intraveineuse.
• +-Maladies respiratoires chroniques obstructives.
• +-Asthme bronchique (deux décès ont été rapportés après un état de mal asthmatique, à la suite d'une dose unique)
• +-Rhinite allergique
• +-Œdème de la glotte
• +-Cœur pulmonaire
• +-Syndrome du nœud sinusal (y compris bloc sino-atrial)
• +-Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mmHg)
• +-Bloc atrioventriculaire (AV) des 2e et 3e degrés
• +-Bradycardie sévère (moins de 45-50 battements/min au repos)
• +-Choc cardiogénique
• +-Infarctus du myocarde avec complications
• +-Insuffisance hépatique cliniquement manifeste
• +-Acidose métabolique
• +-Administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO (à l'exception des substances inhibitrices de la MAO-B)
• +-Métaboliseurs lents de type débrisoquine et méphénytoïne
• +-Allaitement
• -·chez les enfants
• -·en cas d'hypertension artérielle instable ou secondaire
• -·en cas d'angine de poitrine instable
• -·en cas de bloc de branche complet
• -·en cas de troubles circulatoires artériels périphériques au stade terminal (p.ex. syndrome de Raynaud), les bêtabloquants pouvant entraîner ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez ces patients
• -·en présence d'un infarctus du myocarde récent
• -·en cas de tendance aux chutes tensionnelles lors de changement de position (orthostatisme)
• -·en cas de traitement simultané par certains antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs alpha-1)
• +chez les enfants
• +en cas d'hypertension artérielle instable ou secondaire
• +en cas d'angine de poitrine instable
• +en cas de bloc de branche complet
• +en cas de troubles circulatoires artériels périphériques au stade terminal (p.ex. syndrome de Raynaud), les bêtabloquants pouvant entraîner ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez ces patients
• +en présence d'un infarctus du myocarde récent
• +en cas de tendance aux chutes tensionnelles lors de changement de position (orthostatisme)
• +en cas de traitement simultané par certains antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs alpha-1)
• -De très rares cas de réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été rapportés au cours du traitement par le carvédilol (voir «Effets indésirables: expérience après l'introduction sur le marché»). Le carvédilol ne doit plus être utilisé chez les patients souffrant de réactions indésirables cutanées sévères éventuellement dues au carvédilol.
• +De très rares cas de réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été rapportés au cours du traitement par le carvédilol (voir "Effets indésirables: expérience après l'introduction sur le marché" ). Le carvédilol ne doit plus être utilisé chez les patients souffrant de réactions indésirables cutanées sévères éventuellement dues au carvédilol.
• -Lors des études cliniques, une bradycardie a été observée chez 2% des hypertendus et chez 9% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Si la fréquence cardiaque chute au-dessous de 55 battements/minute, il convient de réduire la posologie. Sous traitement par carvédilol, une hypotension a été notée chez 9,7% des insuffisants cardiaques et une syncope chez 3,4%, contre respectivement 3,6% et 2,5% chez les patients recevant un placebo. Le risque de survenue de ces effets a été maximal durant les 30 premiers jours du traitement, période qui correspond à la phase de titration (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lors des études cliniques, une bradycardie a été observée chez 2% des hypertendus et chez 9% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Si la fréquence cardiaque chute au-dessous de 55 battements/minute, il convient de réduire la posologie. Sous traitement par carvédilol, une hypotension a été notée chez 9,7% des insuffisants cardiaques et une syncope chez 3,4%, contre respectivement 3,6% et 2,5% chez les patients recevant un placebo. Le risque de survenue de ces effets a été maximal durant les 30 premiers jours du traitement, période qui correspond à la phase de titration (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Il existe une liste d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques significatives avec d'autres médicaments (p.ex. digoxine, ciclosporine, rifampicine, anesthésiques, antiarythmiques), voir «Interactions».
• +Il existe une liste d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques significatives avec d'autres médicaments (p.ex. digoxine, ciclosporine, rifampicine, anesthésiques, antiarythmiques), voir "Interactions" .
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une aggravation de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne pendant la phase de titration de carvédilol peut survenir. Si de tels symptômes apparaissent, il faut convient augmenter la dose de diurétique et ce cesser d'augmenter la dose de carvédilol jusqu'à ce que l'état du patient se soit stabilisé. Il peut s'avérer nécessaire de réduire provisoirement la dose de carvédilol, voire d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, traités par des digitaliques (p.ex. digoxine), des diurétiques et/ou des inhibiteurs de l'ECA, il convient d'utiliser carvédilol avec prudence étant donné que les digitaliques et carvédilol peuvent ralentir la conduction atrio-ventriculaire et que carvédilol peut augmenter les taux plasmatiques des digitaliques (voir aussi «Interactions»).
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une aggravation de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne pendant la phase de titration de carvédilol peut survenir. Si de tels symptômes apparaissent, il faut convient augmenter la dose de diurétique et ce cesser d'augmenter la dose de carvédilol jusqu'à ce que l'état du patient se soit stabilisé. Il peut s'avérer nécessaire de réduire provisoirement la dose de carvédilol, voire d'arrêter le traitement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, traités par des digitaliques (p.ex. digoxine), des diurétiques et/ou des inhibiteurs de l'ECA, il convient d'utiliser carvédilol avec prudence étant donné que les digitaliques et carvédilol peuvent ralentir la conduction atrio-ventriculaire et que carvédilol peut augmenter les taux plasmatiques des digitaliques (voir aussi "Interactions" ).
• -·les patients ne doivent pas interrompre ou arrêter le traitement par Carvedilol Zentiva sans concertation avec leur médecin traitant;
• -·les patients doivent consulter leur médecin dès qu'ils remarquent des signes ou des symptômes d'aggravation de leur insuffisance cardiaque (prise de poids ou essoufflement);
• -·en position debout, des chutes de tension peuvent se produire et entraîner des vertiges ainsi que, dans de rares cas, des pertes de conscience; ces patients doivent s'asseoir ou s'allonger s'ils ressentent ces symptômes;
• -·les patients doivent consulter leur médecin s'ils souffrent de vertiges ou de pertes de conscience pendant la phase de titration;
• -·les patients souffrant de vertiges ou de fatigue ne doivent pas conduire de véhicule ou entreprendre des tâches dangereuses. Cela est en outre systématiquement valable pour tous les patients au début du traitement et pendant la phase d'augmentation de dose;
• -·les insuffisants cardiaques doivent prendre Carvedilol Zentiva au cours des repas;
• -·les patients diabétiques doivent informer leur médecin de tout changement survenant dans les valeurs de leur glycémie;
• +les patients ne doivent pas interrompre ou arrêter le traitement par Carvedilol Zentiva sans concertation avec leur médecin traitant;
• +les patients doivent consulter leur médecin dès qu'ils remarquent des signes ou des symptômes d'aggravation de leur insuffisance cardiaque (prise de poids ou essoufflement);
• +en position debout, des chutes de tension peuvent se produire et entraîner des vertiges ainsi que, dans de rares cas, des pertes de conscience; ces patients doivent s'asseoir ou s'allonger s'ils ressentent ces symptômes;
• +les patients doivent consulter leur médecin s'ils souffrent de vertiges ou de pertes de conscience pendant la phase de titration;
• +les patients souffrant de vertiges ou de fatigue ne doivent pas conduire de véhicule ou entreprendre des tâches dangereuses. Cela est en outre systématiquement valable pour tous les patients au début du traitement et pendant la phase d'augmentation de dose;
• +les insuffisants cardiaques doivent prendre Carvedilol Zentiva au cours des repas;
• +les patients diabétiques doivent informer leur médecin de tout changement survenant dans les valeurs de leur glycémie;
• -Les patients avec phéochromocytome ne peuvent être traités par Carvedilol Zentiva qu'en présence de blocage alpha-adrénergique suffisant. En l'absence d'expérience à l'heure actuelle, la prudence est de rigueur lors de l'administration de Carvedilol Zentiva à des patients présentant un phéochromocytome.
• +Les patients avec phéochromocytome ne peuvent être traités par Carvedilol Zentiva qu'en présence de blocage alpha-adrénergique suffisant. En l'absence d'expérience à l'heure actuelle, la prudence est de rigueur lors de l'administration de Carvedilol Zentiva à des patients présentant un phéochromocytome.
• -Les patients souffrant de bronchospasmes ont été inclus dans les études cliniques lorsqu'ils n'avaient besoin d'aucun médicament administré par voie orale ou en inhalation pour traiter leurs réactions bronchospastiques. Les recommandations posologiques doivent être rigoureusement respectées et la dose doit être réduite dès que l'on soupçonne un bronchospasme au cours de la phase de titration (voir «Interactions»).
• +Les patients souffrant de bronchospasmes ont été inclus dans les études cliniques lorsqu'ils n'avaient besoin d'aucun médicament administré par voie orale ou en inhalation pour traiter leurs réactions bronchospastiques. Les recommandations posologiques doivent être rigoureusement respectées et la dose doit être réduite dès que l'on soupçonne un bronchospasme au cours de la phase de titration (voir "Interactions" ).
• -Digoxine: Dans quelques études conduites sur des volontaires sains et des patients insuffisants cardiaques, une augmentation allant jusqu'à 20% de l'exposition à la digoxine a été démontrée. Chez les patients de sexe masculin, l'effet observé était significativement plus puissant que chez les patients de sexe féminin. Pour cette raison, au moment d'introduire, d'ajuster ou d'arrêter un traitement par le carvédilol, il est recommandé de surveiller étroitement et soigneusement les concentrations plasmatiques de digoxine (voir «Mises en garde et précautions»). Le carvédilol n'a eu aucun effet sur la digoxine administrée par voie intraveineuse.
• -Ciclosporine et tacrolimus: Deux études conduites sur des patients transplantés d'un rein ou du cœur et ayant reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d'un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente de 10 à 20% env. l'exposition à la ciclosporine administrée oralement. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10-20% s'est avérée nécessaire. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, il est toutefois possible qu'une inhibition de la glycoprotéine P intestinale soit impliquée. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d'ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence. De plus, il existe des preuves selon lesquelles le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme du carvédilol. Le tacrolimus étant un substrat de la P-glycoprotéine et du CYP3A4, sa pharmacocinétique peut également être influencée par le carvédilol via ces mécanismes d'interaction.
• +Digoxine: Dans quelques études conduites sur des volontaires sains et des patients insuffisants cardiaques, une augmentation allant jusqu'à 20% de l'exposition à la digoxine a été démontrée. Chez les patients de sexe masculin, l'effet observé était significativement plus puissant que chez les patients de sexe féminin. Pour cette raison, au moment d'introduire, d'ajuster ou d'arrêter un traitement par le carvédilol, il est recommandé de surveiller étroitement et soigneusement les concentrations plasmatiques de digoxine (voir "Mises en garde et précautions" ). Le carvédilol n'a eu aucun effet sur la digoxine administrée par voie intraveineuse.
• +Ciclosporine et tacrolimus: Deux études conduites sur des patients transplantés d'un rein ou du cœur et ayant reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d'un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente de 10 à 20% env. l'exposition à la ciclosporine administrée oralement. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10-20% s'est avérée nécessaire. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, il est toutefois possible qu'une inhibition de la glycoprotéine P intestinale soit impliquée. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d'ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence. De plus, il existe des preuves selon lesquelles le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme du carvédilol. Le tacrolimus étant un substrat de la P-glycoprotéine et du CYP3A4, sa pharmacocinétique peut également être influencée par le carvédilol via ces mécanismes d'interaction.
• -Les inhibiteurs, tout comme les inducteurs du CYP2D6, du CYP1A2 et du CYP2C9, peuvent modifier de façon stéréosélective le métabolisme systémique et/ou présystémique du carvédilol, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées de R- et de S-carvédilol (voir «Pharmacocinétique» et «Métabolisme»). Quelques exemples observés chez des patients ou des volontaires sains sont décrits ci-dessous; la liste n'est cependant pas exhaustive.
• +Les inhibiteurs, tout comme les inducteurs du CYP2D6, du CYP1A2 et du CYP2C9, peuvent modifier de façon stéréosélective le métabolisme systémique et/ou présystémique du carvédilol, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées de R- et de S-carvédilol (voir "Pharmacocinétique" et "Métabolisme" ). Quelques exemples observés chez des patients ou des volontaires sains sont décrits ci-dessous; la liste n'est cependant pas exhaustive.
• -L'alcool: La consommation simultanée d'alcool peut influencer l'effet antihypertenseur du carvédilol et provoquer divers effets indésirables. Il a été démontré que la consommation d'alcool entraîne un effet antihypertenseur aigu susceptible de renforcer la baisse de la pression artérielle provoquée par le carvédilol. Le carvédilol étant peu soluble dans l'eau mais soluble dans l'éthanol, la présence d'alcool pourrait influencer la vitesse et/ou l'étendue de l'absorption intestinale du carvédilol en augmentant sa solubilité. Il a en outre été démontré que le carvédilol est partiellement métabolisé par l'enzyme CYP2E1, qui est à la fois induite et inhibée par l'alcool.
• -Jus de pamplemousse: La consommation d'une dose unique de 300 ml de jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 1,2 fois de l'AUC du carvédilol par rapport à l'eau. La pertinence clinique de cette observation n'étant pas claire, il est recommandé aux patients d'éviter la prise simultanée de jus de pamplemousse, du moins jusqu'à ce qu'une relation dose-effet stable ait pu être établie.
• +L'alcool: La consommation simultanée d'alcool peut influencer l'effet antihypertenseur du carvédilol et provoquer divers effets indésirables. Il a été démontré que la consommation d'alcool entraîne un effet antihypertenseur aigu susceptible de renforcer la baisse de la pression artérielle provoquée par le carvédilol. Le carvédilol étant peu soluble dans l'eau mais soluble dans l'éthanol, la présence d'alcool pourrait influencer la vitesse et/ou l'étendue de l'absorption intestinale du carvédilol en augmentant sa solubilité. Il a en outre été démontré que le carvédilol est partiellement métabolisé par l'enzyme CYP2E1, qui est à la fois induite et inhibée par l'alcool.
• +Jus de pamplemousse: La consommation d'une dose unique de 300 ml de jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 1,2 fois de l'AUC du carvédilol par rapport à l'eau. La pertinence clinique de cette observation n'étant pas claire, il est recommandé aux patients d'éviter la prise simultanée de jus de pamplemousse, du moins jusqu'à ce qu'une relation dose-effet stable ait pu être établie.
• -Insuline et hypoglycémiants oraux: L'action de l'insuline et des hypoglycémiants oraux peut être renforcée. Les symptômes d'une hypoglycémie peuvent être masqués ou atténués (notamment la tachycardie). Pour cette raison, il faut procéder à des contrôles réguliers de la glycémie chez les diabétiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuline et hypoglycémiants oraux: L'action de l'insuline et des hypoglycémiants oraux peut être renforcée. Les symptômes d'une hypoglycémie peuvent être masqués ou atténués (notamment la tachycardie). Pour cette raison, il faut procéder à des contrôles réguliers de la glycémie chez les diabétiques (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -S'il faut poursuivre le traitement par carvédilol pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lors de l'utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme l'éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe «Surdosage» pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l'hypotension.
• +S'il faut poursuivre le traitement par carvédilol pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lors de l'utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme l'éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe "Surdosage" pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l'hypotension.
• -Les études expérimentales menées chez les animaux ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.
• +Les études expérimentales menées chez les animaux ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.
• -Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer des morts fœtales, des fausses-couches et des naissances prématurées. Des effets indésirables peuvent en outre survenir chez les fœtus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie et bradycardie). Chez les nouveau-nés, une augmentation du risque de complications cardiaques et pulmonaires peut exister en période post-natale. Sur la base des études expérimentales menées chez les animaux, il n'existe aucun indice en faveur d'effets.
• +Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer des morts fœtales, des fausses-couches et des naissances prématurées. Des effets indésirables peuvent en outre survenir chez les fœtus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie et bradycardie). Chez les nouveau-nés, une augmentation du risque de complications cardiaques et pulmonaires peut exister en période post-natale. Sur la base des études expérimentales menées chez les animaux, il n'existe aucun indice en faveur d'effets.
• -Le traitement par des bêtabloquants doit être arrêté 72–48 heures avant le terme prévu de la naissance. Si cela n'est pas possible, il convient de surveiller le nouveau-né pendant les 48–72 premières heures de sa vie.
• +Le traitement par des bêtabloquants doit être arrêté 72–48 heures avant le terme prévu de la naissance. Si cela n'est pas possible, il convient de surveiller le nouveau-né pendant les 48–72 premières heures de sa vie.
• -Les effets indésirables du médicament sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• -Les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec l'utilisation de carvédilol dans les études cliniques d'autorisation menées dans les indications suivantes: insuffisance cardiaque chronique, dysfonction ventriculaire gauche après infarctus du myocarde aigu, hypertension et prise en charge à long terme de la maladie coronarienne.
• +Les effets indésirables du médicament sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec l'utilisation de carvédilol dans les études cliniques d'autorisation menées dans les indications suivantes: insuffisance cardiaque chronique, dysfonction ventriculaire gauche après infarctus du myocarde aigu, hypertension et prise en charge à long terme de la maladie coronarienne.
• -Fréquents: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires
• +Fréquents: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires
• -Fréquents: anémie
• -Rares: thrombopénie
• -Très rares: leucopénie
• +Fréquents: anémie
• +Rares: thrombopénie
• +Très rares: leucopénie
• -Très rares: hypersensibilité (réactions allergiques)
• +Très rares: hypersensibilité (réactions allergiques)
• -Fréquents: hypervolémie, rétention liquidienne, prise de poids, hypercholestérolémie, perturbation du contrôle glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients présentant un diabète préexistant
• +Fréquents: hypervolémie, rétention liquidienne, prise de poids, hypercholestérolémie, perturbation du contrôle glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients présentant un diabète préexistant
• -Fréquents: dépression, humeur dépressive
• -Occasionnels: troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale
• -Très rares: psychoses
• +Fréquents: dépression, humeur dépressive
• +Occasionnels: troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale
• +Très rares: psychoses
• -Très fréquents: vertiges, céphalées
• -Fréquents: syncope, pré-syncope
• -Occasionnels: paresthésie
• +Très fréquents: vertiges, céphalées
• +Fréquents: syncope, pré-syncope
• +Occasionnels: paresthésie
• -Fréquents: troubles de la vision, diminution de la sécrétion lacrymale (œil sec), irritation oculaire
• +Fréquents: troubles de la vision, diminution de la sécrétion lacrymale (œil sec), irritation oculaire
• -Très fréquents: insuffisance cardiaque
• -Fréquents: bradycardie
• -Occasionnels: bloc atrio-ventriculaire, angine de poitrine
• +Très fréquents: insuffisance cardiaque
• +Fréquents: bradycardie
• +Occasionnels: bloc atrio-ventriculaire, angine de poitrine
• -Très fréquents: hypotension
• -Fréquents: hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques (extrémités froides, maladies vasculaires périphériques, exacerbation d'une claudication intermittente, syndrome de Raynaud), hypertension.
• +Très fréquents: hypotension
• +Fréquents: hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques (extrémités froides, maladies vasculaires périphériques, exacerbation d'une claudication intermittente, syndrome de Raynaud), hypertension.
• -Fréquents: dyspnée, œdème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés
• -Rares: congestion nasale
• +Fréquents: dyspnée, œdème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés
• +Rares: congestion nasale
• -Fréquents: nausées, diarrhées, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales
• -Occasionnels: constipation
• -Rares: sécheresse buccale
• +Fréquents: nausées, diarrhées, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales
• +Occasionnels: constipation
• +Rares: sécheresse buccale
• -Très rares: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyl transférase (GGT)
• +Très rares: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyl transférase (GGT)
• -Occasionnels: réactions cutanées (p.ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques ou de type lichen plan)
• -Très rares: réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique)
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: douleurs au niveau des extrémités
• -Affections des reins et des voies urinaires
• -Fréquents: défaillance rénale et anomalie de la fonction rénale chez les patients présentant une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente
• -Rares: troubles mictionnels
• -Très rares: incontinence urinaire chez les femmes
• +Occasionnels: réactions cutanées (p.ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques ou de type lichen plan)
• +Très rares: réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique)
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs au niveau des extrémités
• +Affections des reins et des voies urinaires
• +Fréquents: défaillance rénale et anomalie de la fonction rénale chez les patients présentant une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente
• +Rares: troubles mictionnels
• +Très rares: incontinence urinaire chez les femmes
• -Occasionnels: dysfonction érectile
• +Occasionnels: dysfonction érectile
• -Très fréquents: asthénie (épuisement)
• -Fréquents: œdème, douleurs
• +Très fréquents: asthénie (épuisement)
• +Fréquents: œdème, douleurs
• -Les vertiges, syncopes, céphalées et l'asthénie présentent généralement un degré de gravité léger et apparaissent plus vraisemblablement au début du traitement.
• -Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, une aggravation de l'insuffisance cardiaque et une rétention liquidienne peuvent survenir pendant l'augmentation de la dose du carvédilol (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'insuffisance cardiaque a constitué un événement indésirable très fréquemment rapporté, tant chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche consécutive à un infarctus du myocarde aigu traités par placebo (14,5%) que chez ceux traités par le carvédilol (15,4%).
• -Sous traitement par le carvédilol, des aggravations réversibles de la fonction rénale ont été observées chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique accompagnée d'une pression artérielle basse, d'une cardiopathie ischémique et d'une maladie vasculaire diffuse et/ou d'une insuffisance rénale sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les vertiges, syncopes, céphalées et l'asthénie présentent généralement un degré de gravité léger et apparaissent plus vraisemblablement au début du traitement.
• +Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, une aggravation de l'insuffisance cardiaque et une rétention liquidienne peuvent survenir pendant l'augmentation de la dose du carvédilol (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +L'insuffisance cardiaque a constitué un événement indésirable très fréquemment rapporté, tant chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche consécutive à un infarctus du myocarde aigu traités par placebo (14,5%) que chez ceux traités par le carvédilol (15,4%).
• +Sous traitement par le carvédilol, des aggravations réversibles de la fonction rénale ont été observées chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique accompagnée d'une pression artérielle basse, d'une cardiopathie ischémique et d'une maladie vasculaire diffuse et/ou d'une insuffisance rénale sous-jacente (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -·intensification des troubles chez les patients atteints de claudication intermittente ou de syndrome de Raynaud,
• -·dans des cas isolés, aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante,
• -·dans de rares cas, atteinte hépatique légère (voir «Mises en garde et précautions»),
• -·réactions analogues au lichen plan,
• -·déclenchement ou aggravation d'un psoriasis.
• -Suite à la possibilité d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires, une dyspnée ou des crises d'asthme peuvent se produire chez les patients ayant tendance à présenter des réactions bronchospastiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +intensification des troubles chez les patients atteints de claudication intermittente ou de syndrome de Raynaud,
• +dans des cas isolés, aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante,
• +dans de rares cas, atteinte hépatique légère (voir "Mises en garde et précautions" ),
• +réactions analogues au lichen plan,
• +déclenchement ou aggravation d'un psoriasis.
• +Suite à la possibilité d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires, une dyspnée ou des crises d'asthme peuvent se produire chez les patients ayant tendance à présenter des réactions bronchospastiques (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Du fait des propriétés bêtabloquantes de la substance, on ne peut pas exclure l'apparition d'un diabète sucré latent, l'aggravation d'un diabète manifeste ou encore une inhibition de la régulation antihypoglycémique (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas d'hypoglycémie ont été observés occasionnellement.
• +Du fait des propriétés bêtabloquantes de la substance, on ne peut pas exclure l'apparition d'un diabète sucré latent, l'aggravation d'un diabète manifeste ou encore une inhibition de la régulation antihypoglycémique (voir "Mises en garde et précautions" ). Des cas d'hypoglycémie ont été observés occasionnellement.
• -Alopécie, hyperhidrose, réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Alopécie, hyperhidrose, réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Atropine 0,5 à 2 mg i.v., en cas de bradycardie réfractaire au traitement, un traitement par stimulateur cardiaque peut être nécessaire.
• +Atropine 0,5 à 2 mg i.v., en cas de bradycardie réfractaire au traitement, un traitement par stimulateur cardiaque peut être nécessaire.
• -L'effet bêtabloquant du carvédilol peut être diminué et, le cas échéant, annulé par l'administration i.v. lente d'une dose de sympathomimétiques ajustée au poids corporel, p.ex. isoprénaline, dobutamine, orciprénaline ou adrénaline. Si un effet inotrope positif est nécessaire, l'administration d'un inhibiteur de la phosphodiestérase, p.ex. la milrinone, peut être envisagée. Le cas échéant, le glucagon (1 à 10 mg i.v.) peut être administré, suivi si nécessaire d'une perfusion lente de 2 à 5 mg/heure.
• +L'effet bêtabloquant du carvédilol peut être diminué et, le cas échéant, annulé par l'administration i.v. lente d'une dose de sympathomimétiques ajustée au poids corporel, p.ex. isoprénaline, dobutamine, orciprénaline ou adrénaline. Si un effet inotrope positif est nécessaire, l'administration d'un inhibiteur de la phosphodiestérase, p.ex. la milrinone, peut être envisagée. Le cas échéant, le glucagon (1 à 10 mg i.v.) peut être administré, suivi si nécessaire d'une perfusion lente de 2 à 5 mg/heure.
• -Le carvédilol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques ayant de multiples effets. Il conduit à un blocage des récepteurs alpha-1, bêta-1 et bêta-2 adrénergiques. Il est prouvé que le carvédilol a un effet protecteur sur les organes. Le carvédilol est un puissant antioxydant qui exerce une fonction d'élimination des radicaux oxygénés réactifs (fonction antiradicalaire dite de «scavenger»). Le carvédilol est un mélange racémique et les deux énantiomères (R- et S-) présentent les mêmes propriétés alpha-bloquantes et antioxydantes. Le carvédilol a une action antiproliférative sur les cellules musculaires lisses.
• +Le carvédilol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques ayant de multiples effets. Il conduit à un blocage des récepteurs alpha-1, bêta-1 et bêta-2 adrénergiques. Il est prouvé que le carvédilol a un effet protecteur sur les organes. Le carvédilol est un puissant antioxydant qui exerce une fonction d'élimination des radicaux oxygénés réactifs (fonction antiradicalaire dite de "scavenger" ). Le carvédilol est un mélange racémique et les deux énantiomères (R- et S-) présentent les mêmes propriétés alpha-bloquantes et antioxydantes. Le carvédilol a une action antiproliférative sur les cellules musculaires lisses.
• -Pharmacodynamique et études cliniques dans l'indication «Traitement de l'insuffisance cardiaque légère à sévère»
• +Pharmacodynamique et études cliniques dans l'indication "Traitement de l'insuffisance cardiaque légère à sévère"
• -Un programme américain stratifié d'études en double insu, contrôlées contre placebo, a inclus 1094 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA et présentant une fraction d'éjection ≤0,35 (696 patients randomisés dans le groupe carvédilol). Avant le début de l'étude, la majorité des patients étaient traités par digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l'ECA. Les patients avaient été répartis dans les différents groupes thérapeutiques en fonction de leurs capacités physiques. Une étude menée en Australie/Nouvelle-Zélande, en double insu et contrôlée contre placebo a inclus 415 patients souffrant d'insuffisance cardiaque moins sévère (la moitié randomisée dans le groupe carvédilol). Tous les protocoles ont exclu les patients que l'on savait devoir se soumettre à une transplantation cardiaque au cours de la poursuite du traitement en double insu d'une durée de 6 à 12 mois. Tous les patients randomisés avaient bien toléré un traitement de 2 semaines par le carvédilol administré à raison de 6,25 mg deux fois par jour.
• +Un programme américain stratifié d'études en double insu, contrôlées contre placebo, a inclus 1094 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA et présentant une fraction d'éjection ≤0,35 (696 patients randomisés dans le groupe carvédilol). Avant le début de l'étude, la majorité des patients étaient traités par digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l'ECA. Les patients avaient été répartis dans les différents groupes thérapeutiques en fonction de leurs capacités physiques. Une étude menée en Australie/Nouvelle-Zélande, en double insu et contrôlée contre placebo a inclus 415 patients souffrant d'insuffisance cardiaque moins sévère (la moitié randomisée dans le groupe carvédilol). Tous les protocoles ont exclu les patients que l'on savait devoir se soumettre à une transplantation cardiaque au cours de la poursuite du traitement en double insu d'une durée de 6 à 12 mois. Tous les patients randomisés avaient bien toléré un traitement de 2 semaines par le carvédilol administré à raison de 6,25 mg deux fois par jour.
• -Dans une vaste étude multicentrique en double insu, contrôlée contre placebo, évaluant la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère mais stable, d'origine ischémique ou non ischémique et recevant un traitement standard, ont été affectés par randomisation soit à un traitement par le carvédilol (1133 patients), soit à un placebo (1156 patients).
• +Dans une vaste étude multicentrique en double insu, contrôlée contre placebo, évaluant la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère mais stable, d'origine ischémique ou non ischémique et recevant un traitement standard, ont été affectés par randomisation soit à un traitement par le carvédilol (1133 patients), soit à un placebo (1156 patients).
• -Les critères d'évaluation secondaires combinés «Mortalité ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque», «Mortalité ou hospitalisations pour maladie cardiovasculaire» et «Mortalité et hospitalisations sans considération de cause» ont témoigné sans exception de valeurs significativement plus faibles dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (réductions de respectivement 31%, 27% et 24% par année-patient; p <0,00004 dans tous les cas).
• +Les critères d'évaluation secondaires combinés "Mortalité ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque" , "Mortalité ou hospitalisations pour maladie cardiovasculaire" et "Mortalité et hospitalisations sans considération de cause" ont témoigné sans exception de valeurs significativement plus faibles dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (réductions de respectivement 31%, 27% et 24% par année-patient; p <0,00004 dans tous les cas).
• -Les études disponibles sur l'innocuité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents sont limitées en nombre et en portée. Les preuves d'efficacité provenant d'essais contrôlés randomisés sont contradictoires et non concluantes.
• +Les études disponibles sur l'innocuité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents sont limitées en nombre et en portée. Les preuves d'efficacité provenant d'essais contrôlés randomisés sont contradictoires et non concluantes.
• -Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 µg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25% chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel l'énantiomère S semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R, ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15% pour l'énantiomère S par rapport à 31% pour l'énantiomère R. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
• +Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 µg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25% chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel l'énantiomère S semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R, ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15% pour l'énantiomère S par rapport à 31% pour l'énantiomère R. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
• -Sous l'effet d'une déméthylation et d'une hydroxylation au niveau de l'anneau phénol, il se forme 3 métabolites actifs aux propriétés bêtabloquantes. Chez l'animal, le métabolite 4-hydroxyphénol est environ 13 fois plus puissant que carvédilol en ce qui concerne ses propriétés bêtabloquantes. Par rapport à carvédilol, les 3 principaux métabolites ont une faible activité vasodilatatrice. Au bout d'une heure, les concentrations plasmatiques Cmax des métabolites actifs ont été respectivement les suivantes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (environ 20% de celles du carvédilol, Cmax 49 ng/ml).
• +Sous l'effet d'une déméthylation et d'une hydroxylation au niveau de l'anneau phénol, il se forme 3 métabolites actifs aux propriétés bêtabloquantes. Chez l'animal, le métabolite 4-hydroxyphénol est environ 13 fois plus puissant que carvédilol en ce qui concerne ses propriétés bêtabloquantes. Par rapport à carvédilol, les 3 principaux métabolites ont une faible activité vasodilatatrice. Au bout d'une heure, les concentrations plasmatiques Cmax des métabolites actifs ont été respectivement les suivantes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (environ 20% de celles du carvédilol, Cmax 49 ng/ml).
• -Après administration orale, la demi-vie de carvédilol est d'environ 6 à 10 heures. Après administration orale unique d'une dose de 50 mg de carvédilol, environ 60% sont sécrétés par voie biliaire sous forme de métabolites et éliminés dans les selles dans les 11 jours. Après administration orale unique, seuls environ 16% sont excrétés dans l'urine sous forme de carvédilol ou de ses métabolites. L'excrétion sous forme de substance inchangée dans l'urine représente moins de 2%. Après une perfusion intraveineuse de 12,5 mg à des volontaires sains, la clairance plasmatique du carvédilol était d'environ 600 ml/min; la demi-vie d'élimination est de 2,5 heures. La demi-vie d'élimination d'une capsule de 50 mg, observée chez les mêmes sujets, était de 6,5 heures, ce qui correspond en fait à la demi-vie d'absorption de la capsule. Après administration orale, la clairance corporelle totale du S-carvédilol représente environ le double de celle du R-carvédilol.
• +Après administration orale, la demi-vie de carvédilol est d'environ 6 à 10 heures. Après administration orale unique d'une dose de 50 mg de carvédilol, environ 60% sont sécrétés par voie biliaire sous forme de métabolites et éliminés dans les selles dans les 11 jours. Après administration orale unique, seuls environ 16% sont excrétés dans l'urine sous forme de carvédilol ou de ses métabolites. L'excrétion sous forme de substance inchangée dans l'urine représente moins de 2%. Après une perfusion intraveineuse de 12,5 mg à des volontaires sains, la clairance plasmatique du carvédilol était d'environ 600 ml/min; la demi-vie d'élimination est de 2,5 heures. La demi-vie d'élimination d'une capsule de 50 mg, observée chez les mêmes sujets, était de 6,5 heures, ce qui correspond en fait à la demi-vie d'absorption de la capsule. Après administration orale, la clairance corporelle totale du S-carvédilol représente environ le double de celle du R-carvédilol.
• -Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d'hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1 à 5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n'a plus pu été décelée dans le plasma.
• +Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d'hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1 à 5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n'a plus pu été décelée dans le plasma.
• -Troubles de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Le carvédilol est donc contre-indiqué chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique cliniquement manifestes (voir aussi «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi: instructions spéciales pour la posologie»).
• +Le carvédilol est donc contre-indiqué chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique cliniquement manifestes (voir aussi "Contre-indications" et "Posologie/Mode d'emploi: instructions spéciales pour la posologie" ).
• -Le carvédilol s'est avéré être non mutagène au cours de tests in vitro et in vivo sur des mammifères et des non-mammifères. L'administration de doses toxiques de carvédilol à des rates gravides (≥200 mg/kg, ≥100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]) a conduit à des troubles de la fertilité (effets nocifs sur l'accouplement, diminution du corps jaune, diminution des implantations et du développement embryonnaire). Des doses supérieures à >60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont ralenti la croissance/le développement des jeunes animaux. Des effets embryotoxiques (taux de mortalité accru après implantation), mais pas de malformations, ont été observés chez des lapins et des rats ayant reçu des doses de respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (38 à 100 fois la MRHD).
• +Le carvédilol s'est avéré être non mutagène au cours de tests in vitro et in vivo sur des mammifères et des non-mammifères. L'administration de doses toxiques de carvédilol à des rates gravides (≥200 mg/kg, ≥100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]) a conduit à des troubles de la fertilité (effets nocifs sur l'accouplement, diminution du corps jaune, diminution des implantations et du développement embryonnaire). Des doses supérieures à >60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont ralenti la croissance/le développement des jeunes animaux. Des effets embryotoxiques (taux de mortalité accru après implantation), mais pas de malformations, ont été observés chez des lapins et des rats ayant reçu des doses de respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (38 à 100 fois la MRHD).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. A conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. A conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants.
• -Carvedilol Zentiva cpr 6.25 mg 14 (comprimés avec avec sillon de sécabilité, sécables). (B)
• -Carvedilol Zentiva cpr 12,5 mg 30 et 100 (comprimés avec avec sillon de sécabilité, sécables). (B)
• -Carvedilol Zentiva cpr 25 mg 30 et 100 (comprimés avec avec sillon de sécabilité, sécables). (B)
• +Carvedilol Zentiva cpr 6.25 mg 14 (comprimés avec avec sillon de sécabilité, sécables). (B)
• +Carvedilol Zentiva cpr 12,5 mg 30 et 100 (comprimés avec avec sillon de sécabilité, sécables). (B)
• +Carvedilol Zentiva cpr 25 mg 30 et 100 (comprimés avec avec sillon de sécabilité, sécables). (B)