• -Chaque millilitre du concentré contient 0,150 mmol de sodium, ce qui correspond à 3,45 mg de sodium.
• +Chaque millilitre du concentré contient 0,150 mmol de sodium, ce qui correspond à 3,45 mg de sodium.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution à diluer pour perfusion (20 mg/ml).
• +Flacons perforables à usage unique contenant du panitumumab: 100 mg/5 ml, 400 mg/20 ml.
• +Vectibix est une solution incolore pouvant contenir, de façon isolée, des particules protéiques amorphes visibles, translucides à blanches, de panitumumab.
• -·en première ligne en association avec un protocole FOLFOX ou FOLFIRI.
• -·en seconde ligne en association avec un protocole FOLFIRI pour les patients qui ont reçu en première ligne un protocole de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (excluant l'irinotécan).
• -·en monothérapie après échec des protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan.
• +en première ligne en association avec un protocole FOLFOX ou FOLFIRI.
• +en seconde ligne en association avec un protocole FOLFIRI pour les patients qui ont reçu en première ligne un protocole de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (excluant l'irinotécan).
• +en monothérapie après échec des protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan.
• -Le statut EGFR et le statut RAS de type sauvage (KRAS et NRAS) doivent être déterminés avant le début du traitement par Vectibix par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée pour la détection des mutations KRAS (exons 2, 3 et 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4).
• +Le statut EGFR et le statut RAS de type sauvage (KRAS et NRAS) doivent être déterminés avant le début du traitement par Vectibix par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée pour la détection des mutations KRAS (exons 2, 3 et 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4).
• -La dose recommandée de Vectibix est de 6 mg/kg de poids corporel administrée une fois toutes les deux semaines.
• +La dose recommandée de Vectibix est de 6 mg/kg de poids corporel administrée une fois toutes les deux semaines.
• -Si un patient développe des réactions dermatologiques de grade 3 ou plus (selon les critères du NCI-CTC/CTCAE), ou si celles-ci sont jugées intolérables, on suspendra l'administration de 1 ou 2 doses de Vectibix s'il s'agit de leur première apparition. Si les réactions s'améliorent (< au grade 3), on peut poursuivre la perfusion à 100% de la dose initiale. Dans le cas contraire, il convient d'arrêter le traitement par Vectibix. À la deuxième apparition de symptômes cutanés, suspendre 1 ou 2 doses de Vectibix. Si les réactions s'améliorent (< au grade 3), on peut poursuivre la perfusion à 80% de la dose initiale. En l'absence d'amélioration, il convient d'arrêter le traitement par Vectibix. À la troisième apparition, suspendre 1 ou 2 doses de Vectibix. Si les réactions s'améliorent (< au grade 3), on peut poursuivre la perfusion à 60% de la dose initiale. En l'absence d'amélioration, il convient d'arrêter le traitement par Vectibix. À la quatrième apparition, le traitement par Vectibix doit être arrêté.
• +Si un patient développe des réactions dermatologiques de grade 3 ou plus (selon les critères du NCI-CTC/CTCAE), ou si celles-ci sont jugées intolérables, on suspendra l'administration de 1 ou 2 doses de Vectibix s'il s'agit de leur première apparition. Si les réactions s'améliorent (< au grade 3), on peut poursuivre la perfusion à 100% de la dose initiale. Dans le cas contraire, il convient d'arrêter le traitement par Vectibix. À la deuxième apparition de symptômes cutanés, suspendre 1 ou 2 doses de Vectibix. Si les réactions s'améliorent (< au grade 3), on peut poursuivre la perfusion à 80% de la dose initiale. En l'absence d'amélioration, il convient d'arrêter le traitement par Vectibix. À la troisième apparition, suspendre 1 ou 2 doses de Vectibix. Si les réactions s'améliorent (< au grade 3), on peut poursuivre la perfusion à 60% de la dose initiale. En l'absence d'amélioration, il convient d'arrêter le traitement par Vectibix. À la quatrième apparition, le traitement par Vectibix doit être arrêté.
• -Aucune donnée n'étant disponible chez l'enfant, Vectibix ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.
• +Aucune donnée n'étant disponible chez l'enfant, Vectibix ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.
• -Avant la perfusion, Vectibix doit être dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, la concentration finale ne devant pas dépasser 10 mg/ml (pour les instructions de manipulation, voir «Remarques particulières»).
• -Vectibix doit être administré par un cathéter veineux périphérique ou un cathéter à demeure utilisant un filtre en ligne avec une taille de pores de 0,2 ou 0,22 micromètres et une faible capacité de liaison aux protéines. La durée de perfusion recommandée est de 60 minutes environ. Si la première perfusion est tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées en 30 à 60 minutes. Pour les doses supérieures à 1 000 mg, une durée de perfusion de 90 minutes environ est recommandée (pour les instructions de manipulation, voir «Remarques particulières»).
• +Avant la perfusion, Vectibix doit être dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, la concentration finale ne devant pas dépasser 10 mg/ml (pour les instructions de manipulation, voir "Remarques particulières" ).
• +Vectibix doit être administré par un cathéter veineux périphérique ou un cathéter à demeure utilisant un filtre en ligne avec une taille de pores de 0,2 ou 0,22 micromètres et une faible capacité de liaison aux protéines. La durée de perfusion recommandée est de 60 minutes environ. Si la première perfusion est tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées en 30 à 60 minutes. Pour les doses supérieures à 1 000 mg, une durée de perfusion de 90 minutes environ est recommandée (pour les instructions de manipulation, voir "Remarques particulières" ).
• -En cas de réactions liées à la perfusion, il est impératif de réduire le débit de perfusion de Vectibix (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de réactions liées à la perfusion, il est impératif de réduire le débit de perfusion de Vectibix (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Pour les instructions relatives à la dilution du médicament avant utilisation, voir «Remarques particulières».
• +Pour les instructions relatives à la dilution du médicament avant utilisation, voir "Remarques particulières" .
• -L'association de Vectibix avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients atteints d'un CCRm exprimant RAS muté ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'association de Vectibix avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients atteints d'un CCRm exprimant RAS muté ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Pour les ajustements posologiques liés à une toxicité cutanée, voir «Ajustements de la posologie du fait d'effets indésirables» dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Pour les ajustements posologiques liés à une toxicité cutanée, voir "Ajustements de la posologie du fait d'effets indésirables" dans la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" .
• -Un traitement cutané proactif incluant une crème hydratante, un écran solaire (IP > 15 UVA et UVB) ou un dermocorticoïde en crème (pas plus de 1% d'hydrocortisone) et l'administration d'un antibiotique oral (p.ex. doxycycline) peuvent être utiles pour la prise en charge des réactions dermatologiques. Il convient de recommander aux patients d'appliquer la crème hydratante et l'écran solaire sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et le thorax chaque matin, et le dermocorticoïde sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et le thorax chaque soir pendant toute la durée du traitement.
• +Un traitement cutané proactif incluant une crème hydratante, un écran solaire (IP > 15 UVA et UVB) ou un dermocorticoïde en crème (pas plus de 1% d'hydrocortisone) et l'administration d'un antibiotique oral (p.ex. doxycycline) peuvent être utiles pour la prise en charge des réactions dermatologiques. Il convient de recommander aux patients d'appliquer la crème hydratante et l'écran solaire sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et le thorax chaque matin, et le dermocorticoïde sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et le thorax chaque soir pendant toute la durée du traitement.
• -Examens de laboratoire – électrolytes
• -Une hypomagnésémie sévère (grade 4) a été observée chez certains sujets. Les patients doivent donc être surveillés périodiquement afin de déceler une hypomagnésémie et une hypocalcémie, préalablement à la mise en place du traitement par Vectibix et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement. Le cas échéant, une supplémentation adaptée en magnésium est recommandée.
• +Examens de laboratoire – électrolytes
• +Une hypomagnésémie sévère (grade 4) a été observée chez certains sujets. Les patients doivent donc être surveillés périodiquement afin de déceler une hypomagnésémie et une hypocalcémie, préalablement à la mise en place du traitement par Vectibix et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement. Le cas échéant, une supplémentation adaptée en magnésium est recommandée.
• -Au cours des études cliniques en monothérapie et en association dans le CCRm, quelque 5% des patients traités par Vectibix ont présenté des réactions liées à la perfusion (dans les 24 heures suivant une perfusion), dont 1% étaient sévères (grades 3 et 4 selon CTCAE V4.0).
• -Durant la phase de post-marketing, des réactions sévères liées à la perfusion ont aussi été observées chez moins de 1% des patients, les cas mortels étant très rares (< 0,01% des patients).
• -Durant la phase de post-marketing, on a également rapporté des réactions liées à la perfusion survenues plus de 24 heures après cette dernière. Ces réactions incluaient un cas d'œdème de Quincke d'issue fatale chez un patient ayant présenté des réactions d'hypersensibilité au panitumumab dans le passé. Les signes et les symptômes de ces réactions retardées liées à la perfusion peuvent notamment comprendre un bronchospasme, un œdème, une réaction anaphylactique, un œdème de Quincke ou une hypotension. Il est recommandé de prévenir les patients de la possibilité d'une réaction retardée liée à la perfusion et de leur demander de contacter leur médecin si des symptômes d'une réaction liée à la perfusion apparaissent.
• -En cas de survenue d'une réaction sévère ou mettant en jeu le pronostic vital liée à la perfusion (grade 3 ou 4 selon NCI-CTC), la perfusion doit être arrêtée. L'arrêt définitif du Vectibix doit être envisagé en fonction de la gravité et/ou la durée de la réaction. Chez les patients présentant une réaction légère à modérée liée à la perfusion (grades 1 et 2 selon NCI-CTC), le débit de perfusion doit être réduit de 50% pendant la durée de cette perfusion. Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion ainsi abaissé pour toutes les perfusions suivantes.
• +Au cours des études cliniques en monothérapie et en association dans le CCRm, quelque 5% des patients traités par Vectibix ont présenté des réactions liées à la perfusion (dans les 24 heures suivant une perfusion), dont 1% étaient sévères (grades 3 et 4 selon CTCAE V4.0).
• +Durant la phase de post-marketing, des réactions sévères liées à la perfusion ont aussi été observées chez moins de 1% des patients, les cas mortels étant très rares (< 0,01% des patients).
• +Durant la phase de post-marketing, on a également rapporté des réactions liées à la perfusion survenues plus de 24 heures après cette dernière. Ces réactions incluaient un cas d'œdème de Quincke d'issue fatale chez un patient ayant présenté des réactions d'hypersensibilité au panitumumab dans le passé. Les signes et les symptômes de ces réactions retardées liées à la perfusion peuvent notamment comprendre un bronchospasme, un œdème, une réaction anaphylactique, un œdème de Quincke ou une hypotension. Il est recommandé de prévenir les patients de la possibilité d'une réaction retardée liée à la perfusion et de leur demander de contacter leur médecin si des symptômes d'une réaction liée à la perfusion apparaissent.
• +En cas de survenue d'une réaction sévère ou mettant en jeu le pronostic vital liée à la perfusion (grade 3 ou 4 selon NCI-CTC), la perfusion doit être arrêtée. L'arrêt définitif du Vectibix doit être envisagé en fonction de la gravité et/ou la durée de la réaction. Chez les patients présentant une réaction légère à modérée liée à la perfusion (grades 1 et 2 selon NCI-CTC), le débit de perfusion doit être réduit de 50% pendant la durée de cette perfusion. Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion ainsi abaissé pour toutes les perfusions suivantes.
• -Dans une étude clinique à un bras (n = 19), les patients recevant Vectibix en association avec le protocole IFL [5fluorouracile (500 mg/m2) en bolus, leucovorine (20 mg/m2) et irinotécan (125 mg/m2)] ont présenté une incidence élevée de diarrhées sévères (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, l'administration de Vectibix en association avec le protocole IFL doit être évitée (voir «Interactions»).
• +Dans une étude clinique à un bras (n = 19), les patients recevant Vectibix en association avec le protocole IFL [5fluorouracile (500 mg/m2) en bolus, leucovorine (20 mg/m2) et irinotécan (125 mg/m2)] ont présenté une incidence élevée de diarrhées sévères (voir "Effets indésirables" ). Par conséquent, l'administration de Vectibix en association avec le protocole IFL doit être évitée (voir "Interactions" ).
• -Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, menée chez 1 053 patients (étude PACCE), a permis d'évaluer l'efficacité du bévacizumab et des protocoles de chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan associés ou non au Vectibix dans le traitement du cancer colorectal métastatique en première ligne. On a observé une diminution de la durée de la survie sans progression et une augmentation de l'incidence des décès chez les patients recevant Vectibix associé au bévacizumab et à la chimiothérapie. Une plus grande incidence d'embolies pulmonaires, d'infections (surtout d'origine dermatologique), de diarrhées, de troubles électrolytiques, de nausées, de vomissements et de déshydratation a également été rapportée dans les bras traités par Vectibix en association avec le bévacizumab et la chimiothérapie.
• +Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, menée chez 1 053 patients (étude PACCE), a permis d'évaluer l'efficacité du bévacizumab et des protocoles de chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan associés ou non au Vectibix dans le traitement du cancer colorectal métastatique en première ligne. On a observé une diminution de la durée de la survie sans progression et une augmentation de l'incidence des décès chez les patients recevant Vectibix associé au bévacizumab et à la chimiothérapie. Une plus grande incidence d'embolies pulmonaires, d'infections (surtout d'origine dermatologique), de diarrhées, de troubles électrolytiques, de nausées, de vomissements et de déshydratation a également été rapportée dans les bras traités par Vectibix en association avec le bévacizumab et la chimiothérapie.
• -Par conséquent, Vectibix ne doit pas être administré en association avec les chimiothérapies contenant du bévacizumab (voir «Interactions» et «Efficacité clinique»).
• +Par conséquent, Vectibix ne doit pas être administré en association avec les chimiothérapies contenant du bévacizumab (voir "Interactions" et "Efficacité clinique" ).
• -L'association de Vectibix avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients atteints d'un CCRm présentant une mutation RAS ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé (voir «Contre-indications»).
• -Lors de l'analyse primaire d'un essai de phase III (n = 1 183, 656 patients avec le statut KRAS (exon 2) de type sauvage et 440 atteints de tumeurs KRAS de type muté) en première ligne de traitement du CCRm, évaluant Vectibix en association avec une perfusion de 5fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine (FOLFOX) versus FOLFOX seul, la survie sans progression (SSP) a été significativement plus courte chez les patients KRAS muté ayant reçu Vectibix et le FOLFOX (n = 221) par rapport au FOLFOX seul (n = 219) (hazard ratio [HR]: 1,27 [IC 95%: 1,04; 1,55]). Chez les patients atteints de tumeurs KRAS muté (exon 2), la SSP médiane a été raccourcie de 1,5 mois avec l'association de Vectibix plus FOLFOX par rapport à FOLFOX seul dans l'analyse primaire. On a par ailleurs observé une tendance à une baisse de la survie globale (SG) chez les patients dont la tumeur exprimait le KRAS muté (HR: 1,17 [IC 95%: 0,95; 1,45]).
• -Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 641 patients sur les 656 patients atteints d'une tumeur KRAS (exon 2) de type sauvage de cette étude de phase III a permis d'identifier des mutations supplémentaires RAS (KRAS [exons 3 et 4] ou NRAS [exons 2, 3 et 4]) chez 16% des patients (n = 108). Une SSP et une SG plus courtes ont été observées chez les patients atteints d'un CCRm exprimant RAS muté et recevant Vectibix et FOLFOX (n = 51) versus FOLFOX seul (n = 57). Chez les patients atteints de tumeurs RAS muté, la SSP médiane a été raccourcie de 1,4 mois (HR: 1,31 [IC 95%: 1,07; 1,60]) et la SG médiane a été raccourcie de 3,6 mois (HR: 1,25 [IC 95%: 1,02; 1,55]) avec l'association de Vectibix et FOLFOX par rapport à FOLFOX seul.
• +L'association de Vectibix avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients atteints d'un CCRm présentant une mutation RAS ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé (voir "Contre-indications" ).
• +Lors de l'analyse primaire d'un essai de phase III (n = 1 183, 656 patients avec le statut KRAS (exon 2) de type sauvage et 440 atteints de tumeurs KRAS de type muté) en première ligne de traitement du CCRm, évaluant Vectibix en association avec une perfusion de 5fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine (FOLFOX) versus FOLFOX seul, la survie sans progression (SSP) a été significativement plus courte chez les patients KRAS muté ayant reçu Vectibix et le FOLFOX (n = 221) par rapport au FOLFOX seul (n = 219) (hazard ratio [HR]: 1,27 [IC 95%: 1,04; 1,55]). Chez les patients atteints de tumeurs KRAS muté (exon 2), la SSP médiane a été raccourcie de 1,5 mois avec l'association de Vectibix plus FOLFOX par rapport à FOLFOX seul dans l'analyse primaire. On a par ailleurs observé une tendance à une baisse de la survie globale (SG) chez les patients dont la tumeur exprimait le KRAS muté (HR: 1,17 [IC 95%: 0,95; 1,45]).
• +Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 641 patients sur les 656 patients atteints d'une tumeur KRAS (exon 2) de type sauvage de cette étude de phase III a permis d'identifier des mutations supplémentaires RAS (KRAS [exons 3 et 4] ou NRAS [exons 2, 3 et 4]) chez 16% des patients (n = 108). Une SSP et une SG plus courtes ont été observées chez les patients atteints d'un CCRm exprimant RAS muté et recevant Vectibix et FOLFOX (n = 51) versus FOLFOX seul (n = 57). Chez les patients atteints de tumeurs RAS muté, la SSP médiane a été raccourcie de 1,4 mois (HR: 1,31 [IC 95%: 1,07; 1,60]) et la SG médiane a été raccourcie de 3,6 mois (HR: 1,25 [IC 95%: 1,02; 1,55]) avec l'association de Vectibix et FOLFOX par rapport à FOLFOX seul.
• -Chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 2, il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfice-risque avant de débuter le traitement du CCRm par Vectibix en association avec une chimiothérapie. Un rapport bénéfice-risque positif n'a pas été attesté chez les patients avec un indice de performance ECOG de 2. Dans le cadre d'une étude de phase III (n = 1 183, 656 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage et 440 patients atteints d'un CCRm KRAS muté) visant à évaluer Vectibix en première ligne de traitement en association avec FOLFOX versus FOLFOX seul, une toxicité accrue et une SSP significativement plus courte ont été observées chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 2 (n = 40) par rapport à ceux ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (n = 616). Chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 2, la SSP médiane a été de 4,8 mois pour l'association Vectibix plus FOLFOX (n = 20) et de 7,5 mois pour FOLFOX seul (n = 20), contre 10,8 mois pour Vectibix plus FOLFOX (n = 305) et 8,7 mois pour FOLFOX seul (n = 311) chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• +Chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 2, il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfice-risque avant de débuter le traitement du CCRm par Vectibix en association avec une chimiothérapie. Un rapport bénéfice-risque positif n'a pas été attesté chez les patients avec un indice de performance ECOG de 2. Dans le cadre d'une étude de phase III (n = 1 183, 656 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage et 440 patients atteints d'un CCRm KRAS muté) visant à évaluer Vectibix en première ligne de traitement en association avec FOLFOX versus FOLFOX seul, une toxicité accrue et une SSP significativement plus courte ont été observées chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 2 (n = 40) par rapport à ceux ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (n = 616). Chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 2, la SSP médiane a été de 4,8 mois pour l'association Vectibix plus FOLFOX (n = 20) et de 7,5 mois pour FOLFOX seul (n = 20), contre 10,8 mois pour Vectibix plus FOLFOX (n = 305) et 8,7 mois pour FOLFOX seul (n = 311) chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• -Ce médicament contient 3,45 mg de sodium par millilitre de concentré pour solution pour perfusion, ce qui équivaut à 0,17% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Ce médicament contient 3,45 mg de sodium par millilitre de concentré pour solution pour perfusion, ce qui équivaut à 0,17% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Vectibix chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. L'EGFR est toutefois impliqué dans le contrôle du développement prénatal et pourrait s'avérer essentiel à l'organogenèse, à la prolifération et à la différenciation normales de l'embryon en développement.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Vectibix chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir "Données précliniques" ). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. L'EGFR est toutefois impliqué dans le contrôle du développement prénatal et pourrait s'avérer essentiel à l'organogenèse, à la prolifération et à la différenciation normales de l'embryon en développement.
• -Les IgG humaines traversant la barrière placentaire, le panitumumab pourrait passer de la mère au fœtus en développement. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Vectibix et pendant les 2 mois suivant l'administration de la dernière dose. Si Vectibix est utilisé pendant la grossesse ou en cas de grossesse survenant au cours de traitement, la patiente devra être avertie du risque éventuel d'avortement spontané ou des risques potentiels pour le fœtus.
• +Les IgG humaines traversant la barrière placentaire, le panitumumab pourrait passer de la mère au fœtus en développement. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Vectibix et pendant les 2 mois suivant l'administration de la dernière dose. Si Vectibix est utilisé pendant la grossesse ou en cas de grossesse survenant au cours de traitement, la patiente devra être avertie du risque éventuel d'avortement spontané ou des risques potentiels pour le fœtus.
• -On ignore si le panitumumab passe dans le lait maternel. Les IgG humaines étant sécrétées dans le lait maternel, le panitumumab pourrait l'être également. Le risque d'absorption et de lésions du nourrisson après ingestion par le lait maternel n'est pas connu. Il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Vectibix et pendant les 2 mois qui suivent l'administration de la dernière dose.
• +On ignore si le panitumumab passe dans le lait maternel. Les IgG humaines étant sécrétées dans le lait maternel, le panitumumab pourrait l'être également. Le risque d'absorption et de lésions du nourrisson après ingestion par le lait maternel n'est pas connu. Il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Vectibix et pendant les 2 mois qui suivent l'administration de la dernière dose.
• -Des expérimentations animales chez le singe ont montré des effets sur la fertilité (voir «Données précliniques»). Le panitumumab pourrait donc altérer la capacité de concevoir chez les femmes.
• +Des expérimentations animales chez le singe ont montré des effets sur la fertilité (voir "Données précliniques" ). Le panitumumab pourrait donc altérer la capacité de concevoir chez les femmes.
• -L'analyse de tous les patients atteints de CCRm ayant reçu Vectibix en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans le cadre d'essais cliniques (n = 2 224) montre que les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions dermatologiques, observées chez environ 94% des patients. Ces réactions sont en rapport avec les effets pharmacologiques de Vectibix. Elles étaient légères à modérées dans la majorité des cas, de grade 3 dans 23% des cas, et de grade 4 (selon les critères du NCI-CTC) dans moins de 1% des cas.
• +L'analyse de tous les patients atteints de CCRm ayant reçu Vectibix en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans le cadre d'essais cliniques (n = 2 224) montre que les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions dermatologiques, observées chez environ 94% des patients. Ces réactions sont en rapport avec les effets pharmacologiques de Vectibix. Elles étaient légères à modérées dans la majorité des cas, de grade 3 dans 23% des cas, et de grade 4 (selon les critères du NCI-CTC) dans moins de 1% des cas.
• -Les fréquences des réactions indésirables mentionnées sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1 000, < 1/100); rares (≥1/10 000, < 1/1 000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Classes de systèmes d'organes selon MedDRA Très fréquents Fréquents Occasionnels Fréquence inconnue
• -Infections et infestations Paronychie (20%) Conjonctivite (12%) Infection des voies urinaires Rash pustuleux Folliculite Infections de la peau et du tissu sous-cutané Infection locale Inflammation oculaire Infection de la paupière
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie (12%) Leucopénie
• -Affections du système immunitaire Hypersensibilité Réactions anaphylactiques
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Manque d'appétit (30%) Hypomagnésémie (17%) Hypokaliémie (11%) Déshydratation Hypocalcémie Hyperglycémie Hypophosphatémie
• -Affections psychiatriques Insomnie (10%) Anxiété
• -Affections du système nerveux Céphalées Sensation vertigineuse
• -Affections oculaires Renforcement du larmoiement Sécheresse oculaire Croissance des cils Blépharite Hyperémie oculaire Irritation oculaire Prurit oculaire Irritation palpébrale Kératite Kératite ulcéreusea Perforation de la cornéea,b
• -Affections cardiaques Tachycardie Cyanose
• -Affections vasculaires Thrombose veineuse profonde Hypotension Hypertension Bouffées vasomotrices
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée (13%) Toux (11%) Epistaxis Embolie pulmonaire Bronchospasme Sécheresse nasale
• -Affections gastro-intestinales Diarrhée (46%) Nausées (39%) Vomissements (26%) Douleurs abdominales (23%) Constipation (23%) Stomatite (18%) Dyspepsie Sécheresse buccale Hémorragies rectales Reflux gastro-œsophagien Ulcération aphteuse Chéilite Gerçures des lèvres Sécheresse des lèvres
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash (47%) Dermatite acnéiforme (39%) Prurit (36%) Érythème (33%) Sécheresse cutanée (21%) Fissures cutanées (16%) Acné (12%) Alopécie (10%) Dermatite exfoliatrice Onychopathies Exfoliation cutanée Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire Ulcérations cutanées Rash papuleux Escarres Rash érythémateux Hyperhidrose Rash maculeux Hypertrichose Rash maculo-papuleux Toxicité cutanée Onychoclasie Rash prurigineux Lésions cutanées Dermatite Rash généralisé Ongle incarné Onycholyse Hirsutisme Angio-œdème Nécrolyse épidermique toxiquea Syndrome de Stevens-Johnsona Nécrose cutanéea (y compris des cas de fasciite nécrosante)
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Dorsalgies (12%) Douleurs dans les membres
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue (35%) Pyrexie (21%) Asthénie (15%) Mucite (14%) Œdèmes périphériques (11%) Douleurs thoraciques Douleurs Frissons Réactions liées à la perfusion
• -Investigations Perte de poids (11%) Taux diminué de magnésium dans le sang
• +Les fréquences des réactions indésirables mentionnées sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1 000, < 1/100); rares (≥1/10 000, < 1/1 000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classes de systèmes Très fréquents Fréquents Occasionnels Fréquence inconnue
• +d'organes selon
• +MedDRA
• +Infections et Paronychie (20%)Conj Infection des voies Inflammation oculair
• +infestations onctivite (12%) urinairesRash eInfection de la
• + pustuleuxFolliculite paupière
• + Infections de la
• + peau et du tissu
• + sous-cutanéInfection
• + locale
• +Affections hématolog Anémie (12%) Leucopénie
• +iques et du système
• +lymphatique
• +Affections du Hypersensibilité Réactions anaphylact
• +système immunitaire iques
• +Troubles du métaboli Manque d'appétit DéshydratationHypoca
• +sme et de la nutriti (30%)Hypomagnésémie lcémieHyperglycémieH
• +on (17%)Hypokaliémie ypophosphatémie
• + (11%)
• +Affections psychiatr Insomnie (10%) Anxiété
• +iques
• +Affections du CéphaléesSensation
• +système nerveux vertigineuse
• +Affections oculaires Renforcement du Irritation palpébral Kératite ulcéreuseaP
• + larmoiementSécheress eKératite erforation de la
• + e oculaireCroissance cornéea,b
• + des cilsBléphariteH
• + yperémie oculaireIrr
• + itation oculairePrur
• + it oculaire
• +Affections cardiaque Tachycardie Cyanose
• +s
• +Affections vasculair Thrombose veineuse
• +es profondeHypotensionH
• + ypertensionBouffées
• + vasomotrices
• +Affections respirato Dyspnée (13%)Toux EpistaxisEmbolie BronchospasmeSéchere
• +ires, thoraciques (11%) pulmonaire sse nasale
• +et médiastinales
• +Affections gastro-in Diarrhée (46%)Nausée DyspepsieSécheresse Gerçures des lèvresS
• +testinales s (39%)Vomissements buccaleHémorragies écheresse des lèvres
• + (26%)Douleurs rectalesReflux
• + abdominales (23%)Con gastro-œsophagienUlc
• + stipation (23%)Stoma ération aphteuseChéi
• + tite (18%) lite
• +Affections de la Rash (47%)Dermatite Dermatite exfoliatri Ongle incarnéOnychol Nécrolyse épidermiqu
• +peau et du tissu acnéiforme (39%)Prur ceOnychopathiesExfol yseHirsutismeAngio-œ e toxiqueaSyndrome
• +sous-cutané it (36%)Érythème iation cutanéeSyndro dème de Stevens-JohnsonaN
• + (33%)Sécheresse me d'érythrodysesthé écrose cutanéea (y
• + cutanée (21%)Fissure sie palmo-plantaireU compris des cas de
• + s cutanées (16%)Acné lcérations cutanéesR fasciite nécrosante)
• + (12%)Alopécie (10%) ash papuleuxEscarres
• + Rash érythémateuxHyp
• + erhidroseRash
• + maculeuxHypertrichos
• + eRash maculo-papuleu
• + xToxicité cutanéeOny
• + choclasieRash
• + prurigineuxLésions
• + cutanéesDermatiteRas
• + h généralisé
• +Affections musculo-s Dorsalgies (12%) Douleurs dans les
• +quelettiques et du membres
• +tissu conjonctif
• +Troubles généraux Fatigue (35%)Pyrexie Douleurs thoraciques Réactions liées à
• +et anomalies au (21%)Asthénie DouleursFrissons la perfusion
• +site d'administratio (15%)Mucite (14%)Œdè
• +n mes périphériques
• + (11%)
• +Investigations Perte de poids (11%) Taux diminué de
• + magnésium dans le
• + sang
• + 
• -Les éruptions cutanées sont le plus souvent apparues sur le visage, le haut de la poitrine et le dos, mais pouvaient s'étendre aux membres. Des complications infectieuses telles qu'une septicémie (rarement fatales), des infections de la peau et du tissu sous-cutané, y compris une fasciite nécrosante, ainsi que des abcès locaux nécessitant incision et drainage ont été rapportés à la suite de réactions cutanées et sous-cutanées sévères. Le délai médian d'apparition du premier symptôme des réactions dermatologiques était de 10 jours, et le délai médian de régression des symptômes après la dernière dose de Vectibix de 31 jours.
• +Les éruptions cutanées sont le plus souvent apparues sur le visage, le haut de la poitrine et le dos, mais pouvaient s'étendre aux membres. Des complications infectieuses telles qu'une septicémie (rarement fatales), des infections de la peau et du tissu sous-cutané, y compris une fasciite nécrosante, ainsi que des abcès locaux nécessitant incision et drainage ont été rapportés à la suite de réactions cutanées et sous-cutanées sévères. Le délai médian d'apparition du premier symptôme des réactions dermatologiques était de 10 jours, et le délai médian de régression des symptômes après la dernière dose de Vectibix de 31 jours.
• -Aucune différence globale en termes de tolérance ou d'efficacité n'a été observée chez les patients âgés (≥65 ans) traités par Vectibix en monothérapie. Cependant, une incidence plus élevée d'événements indésirables graves a été rapportée chez les patients âgés traités par Vectibix en association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule.
• +Aucune différence globale en termes de tolérance ou d'efficacité n'a été observée chez les patients âgés (≥65 ans) traités par Vectibix en monothérapie. Cependant, une incidence plus élevée d'événements indésirables graves a été rapportée chez les patients âgés traités par Vectibix en association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule.
• -Des doses allant jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique recommandée (12 mg/kg) ont entraîné des effets indésirables tels que toxicité cutanée, diarrhée, déshydratation et fatigue.
• +Des doses allant jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique recommandée (12 mg/kg) ont entraîné des effets indésirables tels que toxicité cutanée, diarrhée, déshydratation et fatigue.
• -Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 recombinant entièrement humain se liant avec une grande affinité et spécificité au facteur de croissance épidermique humain (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor). L'EGFR est une glycoprotéine transmembranaire, membre d'une sous-famille de récepteurs à tyrosine kinase de type I comprenant l'EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, et HER4. L'EGFR favorise le développement cellulaire des tissus épithéliaux normaux, tels que la peau et les follicules pileux, et est exprimé sur diverses lignées cellulaires tumorales.
• -Le panitumumab se fixe au domaine de liaison du ligand de l'EGFR et inhibe l'autophosphorylation du récepteur induite par tous les ligands connus de l'EGFR. La fixation du panitumumab à l'EGFR a pour effet l'internalisation du récepteur, l'inhibition du développement cellulaire, l'induction d'une apoptose et la diminution de la production d'interleukine 8 et du facteur de croissance endothélial vasculaire.
• -KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) et NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) font partie de la famille de l'oncogène RAS. Les gènes KRAS et NRAS codent pour de petites protéines liées au GTP, impliquées dans la transduction du signal. Différents stimuli, incluant celui de l'EGFR, activent KRAS et NRAS qui stimulent alors d'autres protéines intracellulaires entraînant ainsi la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l'angiogenèse.
• +Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 recombinant entièrement humain se liant avec une grande affinité et spécificité au facteur de croissance épidermique humain (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor). L'EGFR est une glycoprotéine transmembranaire, membre d'une sous-famille de récepteurs à tyrosine kinase de type I comprenant l'EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, et HER4. L'EGFR favorise le développement cellulaire des tissus épithéliaux normaux, tels que la peau et les follicules pileux, et est exprimé sur diverses lignées cellulaires tumorales.
• +Le panitumumab se fixe au domaine de liaison du ligand de l'EGFR et inhibe l'autophosphorylation du récepteur induite par tous les ligands connus de l'EGFR. La fixation du panitumumab à l'EGFR a pour effet l'internalisation du récepteur, l'inhibition du développement cellulaire, l'induction d'une apoptose et la diminution de la production d'interleukine 8 et du facteur de croissance endothélial vasculaire.
• +KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) et NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) font partie de la famille de l'oncogène RAS. Les gènes KRAS et NRAS codent pour de petites protéines liées au GTP, impliquées dans la transduction du signal. Différents stimuli, incluant celui de l'EGFR, activent KRAS et NRAS qui stimulent alors d'autres protéines intracellulaires entraînant ainsi la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l'angiogenèse.
• -Les tests in vitro et les études animales in vivo ont mis en évidence que le panitumumab inhibe le développement et la survie des cellules tumorales exprimant l'EGFR. Aucun effet anti-tumoral du panitumumab n'a été observé sur les xénogreffes tumorales humaines n'exprimant pas l'EGFR. Dans les études animales, l'adjonction du panitumumab à une chimiothérapie ou à d'autres agents thérapeutiques ciblés a entraîné une augmentation des effets anti-tumoraux par rapport à la chimiothérapie ou aux agents thérapeutiques ciblés, utilisés seuls.
• +Les tests in vitro et les études animales in vivo ont mis en évidence que le panitumumab inhibe le développement et la survie des cellules tumorales exprimant l'EGFR. Aucun effet anti-tumoral du panitumumab n'a été observé sur les xénogreffes tumorales humaines n'exprimant pas l'EGFR. Dans les études animales, l'adjonction du panitumumab à une chimiothérapie ou à d'autres agents thérapeutiques ciblés a entraîné une augmentation des effets anti-tumoraux par rapport à la chimiothérapie ou aux agents thérapeutiques ciblés, utilisés seuls.
• -Le développement des anticorps dirigés contre le panitumumab a été évalué par deux tests immunologiques différents de détection des anticorps anti-panitumumab (un test ELISA qui détecte les anticorps de forte affinité et un test immunologique Biosensor qui détecte à la fois les anticorps de forte et de faible affinité). Chez les patients ayant une sérologie positive à l'un des deux tests immunologiques, un essai biologique in vitro a été réalisé pour détecter les anticorps neutralisants.
• +Le développement des anticorps dirigés contre le panitumumab a été évalué par deux tests immunologiques différents de détection des anticorps anti-panitumumab (un test ELISA qui détecte les anticorps de forte affinité et un test immunologique Biosensor qui détecte à la fois les anticorps de forte et de faible affinité). Chez les patients ayant une sérologie positive à l'un des deux tests immunologiques, un essai biologique in vitro a été réalisé pour détecter les anticorps neutralisants.
• -L'efficacité de Vectibix en monothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm) avec progression de la tumeur pendant ou après la chimiothérapie a été étudiée lors de deux essais cliniques contrôlés randomisés en comparaison au traitement symptomatique optimal (463 patients) et en comparaison au cétuximab (1 010 patients) ainsi que lors d'essais ouverts à un seul bras (585 patients). Les patients atteints d'une affection pulmonaire interstitielle ou d'une fibrose pulmonaire connues et les patients présentant des symptômes de ces maladies ont été exclus des études cliniques.
• -Un essai international, randomisé, contrôlé, a été réalisé chez 463 patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR après échec confirmé des protocoles incluant de l'oxaliplatine et de l'irinotécan. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 afin de recevoir soit Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines plus un traitement symptomatique optimal (hors chimiothérapie) (n = 231), soit un traitement symptomatique optimal seul (n = 232). Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Dès progression de la tumeur, les patients avec un traitement symptomatique optimal seul étaient éligibles pour passer vers une étude complémentaire et recevoir Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines.
• +L'efficacité de Vectibix en monothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm) avec progression de la tumeur pendant ou après la chimiothérapie a été étudiée lors de deux essais cliniques contrôlés randomisés en comparaison au traitement symptomatique optimal (463 patients) et en comparaison au cétuximab (1 010 patients) ainsi que lors d'essais ouverts à un seul bras (585 patients). Les patients atteints d'une affection pulmonaire interstitielle ou d'une fibrose pulmonaire connues et les patients présentant des symptômes de ces maladies ont été exclus des études cliniques.
• +Un essai international, randomisé, contrôlé, a été réalisé chez 463 patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR après échec confirmé des protocoles incluant de l'oxaliplatine et de l'irinotécan. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 afin de recevoir soit Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines plus un traitement symptomatique optimal (hors chimiothérapie) (n = 231), soit un traitement symptomatique optimal seul (n = 232). Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Dès progression de la tumeur, les patients avec un traitement symptomatique optimal seul étaient éligibles pour passer vers une étude complémentaire et recevoir Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines.
• -Une analyse rétrospective du statut KRAS de type sauvage versus KRAS muté a été réalisée par l'analyse du tissu tumoral inclus en paraffine conservé. Le statut mutationnel KRAS était évaluable chez 427 patients (92%); 184 d'entre eux présentaient des mutations. Au cours d'une analyse qui a permis d'éliminer l'erreur systématique potentielle due à des évaluations non programmées, le hazard ratio à la SSP était de 0,49 (IC 95%: 0,37; 0,65) en faveur du Vectibix dans le groupe KRAS de type sauvage et de 1,07 (IC 95%: 0,77; 1,48) dans le groupe KRAS muté. La différence de SSP médiane dans le groupe KRAS de type sauvage était de 8 semaines. La différence dans le groupe KRAS muté était de 0 semaine. Aucune différence de survie globale n'a été décrite dans les deux groupes. Dans le groupe KRAS de type sauvage, le taux de réponse était de 17% dans le bras Vectibix et de 0% dans le bras traitement symptomatique optimal. Dans le groupe KRAS muté, aucune réponse n'a été observée dans les deux bras de traitement.
• -Dans une analyse exploratoire d'échantillons tumoraux conservés, prélevés lors de l'étude de phase III en monothérapie, 11 des 72 patients (15%) atteints d'une tumeur RAS de type sauvage ayant reçu le panitumumab ont présenté une réponse objective, contre seulement 1 patient sur 95 (1%) atteint d'une tumeur RAS muté. De plus, comparé au traitement symptomatique optimal, le traitement par panitumumab a été associé à une amélioration de la survie sans progression chez les patients atteints d'une tumeur RAS de type sauvage (HR: 0,38 [IC 95%: 0,27; 0,56]), mais pas chez les patients atteints d'une tumeur RAS muté (HR: 0,98 [IC 95%: 0,73; 1,31]).
• -L'efficacité de Vectibix a également été examinée lors d'un essai ouvert chez des patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage. Au total, 1 010 patients réfractaires à la chimiothérapie ont été randomisés selon un ratio de 1:1 dans le groupe de traitement par Vectibix ou dans le groupe de traitement par cétuximab pour vérifier la non-infériorité de Vectibix par rapport au cétuximab. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (RO).
• -La SG médiane était de 10,4 mois pour Vectibix contre 10,0 mois pour le cétuximab (HR: 0,97 [IC 95%: 0,84; 1,11]). La SSP médiane était de 4,1 mois pour Vectibix contre 4,4 mois pour le cétuximab (HR: 1,00 [IC 95%: 0,88; 1,14]).
• +Une analyse rétrospective du statut KRAS de type sauvage versus KRAS muté a été réalisée par l'analyse du tissu tumoral inclus en paraffine conservé. Le statut mutationnel KRAS était évaluable chez 427 patients (92%); 184 d'entre eux présentaient des mutations. Au cours d'une analyse qui a permis d'éliminer l'erreur systématique potentielle due à des évaluations non programmées, le hazard ratio à la SSP était de 0,49 (IC 95%: 0,37; 0,65) en faveur du Vectibix dans le groupe KRAS de type sauvage et de 1,07 (IC 95%: 0,77; 1,48) dans le groupe KRAS muté. La différence de SSP médiane dans le groupe KRAS de type sauvage était de 8 semaines. La différence dans le groupe KRAS muté était de 0 semaine. Aucune différence de survie globale n'a été décrite dans les deux groupes. Dans le groupe KRAS de type sauvage, le taux de réponse était de 17% dans le bras Vectibix et de 0% dans le bras traitement symptomatique optimal. Dans le groupe KRAS muté, aucune réponse n'a été observée dans les deux bras de traitement.
• +Dans une analyse exploratoire d'échantillons tumoraux conservés, prélevés lors de l'étude de phase III en monothérapie, 11 des 72 patients (15%) atteints d'une tumeur RAS de type sauvage ayant reçu le panitumumab ont présenté une réponse objective, contre seulement 1 patient sur 95 (1%) atteint d'une tumeur RAS muté. De plus, comparé au traitement symptomatique optimal, le traitement par panitumumab a été associé à une amélioration de la survie sans progression chez les patients atteints d'une tumeur RAS de type sauvage (HR: 0,38 [IC 95%: 0,27; 0,56]), mais pas chez les patients atteints d'une tumeur RAS muté (HR: 0,98 [IC 95%: 0,73; 1,31]).
• +L'efficacité de Vectibix a également été examinée lors d'un essai ouvert chez des patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage. Au total, 1 010 patients réfractaires à la chimiothérapie ont été randomisés selon un ratio de 1:1 dans le groupe de traitement par Vectibix ou dans le groupe de traitement par cétuximab pour vérifier la non-infériorité de Vectibix par rapport au cétuximab. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (RO).
• +La SG médiane était de 10,4 mois pour Vectibix contre 10,0 mois pour le cétuximab (HR: 0,97 [IC 95%: 0,84; 1,11]). La SSP médiane était de 4,1 mois pour Vectibix contre 4,4 mois pour le cétuximab (HR: 1,00 [IC 95%: 0,88; 1,14]).
• -Chez les patients atteints d'un CCRm RAS de type sauvage, la SSP, la SG, la RO ont été améliorées chez les patients qui avaient reçu un traitement par panitumumab plus chimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI) par rapport à ceux qui avaient reçu uniquement la chimiothérapie. Les patients présentant des mutations RAS supplémentaires au-delà de l'exon 2 du KRAS, ne profitaient vraisemblablement pas d'une association FOLFIRI-panitumumab. Chez ces patients, un effet défavorable a été observé lors de l'association de FOLFOX avec le panitumumab. Les mutations du BRAF dans l'exon 15 ont été identifiées comme un facteur pronostique associé à une évolution plus défavorable de la maladie. Les mutations du BRAF n'étaient pas prédictives du résultat d'un traitement par panitumumab associé à FOLFOX ou FOLFIRI.
• +Chez les patients atteints d'un CCRm RAS de type sauvage, la SSP, la SG, la RO ont été améliorées chez les patients qui avaient reçu un traitement par panitumumab plus chimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI) par rapport à ceux qui avaient reçu uniquement la chimiothérapie. Les patients présentant des mutations RAS supplémentaires au-delà de l'exon 2 du KRAS, ne profitaient vraisemblablement pas d'une association FOLFIRI-panitumumab. Chez ces patients, un effet défavorable a été observé lors de l'association de FOLFOX avec le panitumumab. Les mutations du BRAF dans l'exon 15 ont été identifiées comme un facteur pronostique associé à une évolution plus défavorable de la maladie. Les mutations du BRAF n'étaient pas prédictives du résultat d'un traitement par panitumumab associé à FOLFOX ou FOLFIRI.
• -L'efficacité de Vectibix en association avec l'oxaliplatine, le 5fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFOX) vs FOLFOX seul a été évaluée dans une étude randomisée et contrôlée, menée chez 1 183 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (RO). L'étude a été analysée en fonction du statut tumoral KRAS (exon 2) qui était évaluable chez 93% des patients.
• -Dans une analyse rétrospective prédéfinie, 641 des 656 patients atteints d'une tumeur KRAS (exon 2) de type sauvage ont été examinés par séquençage bidirectionnel type Sanger et selon la méthode Surveyor®/WAVE® à la recherche de mutations supplémentaires de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du gène KRAS, et de l'exon 2 (codons 12/13), de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du gène NRAS, ainsi que de l'exon 15 (codon 600) du gène BRAF.
• -L'incidence de ces mutations supplémentaires des gènes RAS dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage était d'environ 16%. La population RAS de type sauvage (n = 512) a été définie en excluant les patients dont la tumeur présentait ces mutations nouvellement identifiées et ceux dont le statut mutationnel était inconnu. Dans ce groupe, la SSP médiane a été de 10,1 mois avec l'association panitumumab plus FOLFOX vs 7,9 mois avec FOLFOX seul. La différence absolue était de 2,2 mois et le hazard ratio, statistiquement significatif, était de 0,72 (IC 95%: 0,58; 0,90), p = 0,004.
• -La survie globale médiane s'est élevée à 26,0 mois vs 20,2 mois, avec une différence absolue de 5,8 mois. Le hazard ratio était de 0,78 (IC 95%: 0,62; 0,99), p = 0,043, et s'est avéré significativement meilleur avec l'association panitumumab plus FOLFOX.
• -En revanche, chez les patients atteints d'une tumeur RAS muté, la SSP a été raccourcie de 1,4 mois (HR: 1,31 [IC 95%: 1,07; 1,60]) et la survie globale a été raccourcie de 3,6 mois (HR: 1,25 [IC 95%: 1,02; 1,55]) avec l'association panitumumab plus FOLFOX par rapport à FOLFOX seul.
• +L'efficacité de Vectibix en association avec l'oxaliplatine, le 5fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFOX) vs FOLFOX seul a été évaluée dans une étude randomisée et contrôlée, menée chez 1 183 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (RO). L'étude a été analysée en fonction du statut tumoral KRAS (exon 2) qui était évaluable chez 93% des patients.
• +Dans une analyse rétrospective prédéfinie, 641 des 656 patients atteints d'une tumeur KRAS (exon 2) de type sauvage ont été examinés par séquençage bidirectionnel type Sanger et selon la méthode Surveyor®/WAVE® à la recherche de mutations supplémentaires de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du gène KRAS, et de l'exon 2 (codons 12/13), de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du gène NRAS, ainsi que de l'exon 15 (codon 600) du gène BRAF.
• +L'incidence de ces mutations supplémentaires des gènes RAS dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage était d'environ 16%. La population RAS de type sauvage (n = 512) a été définie en excluant les patients dont la tumeur présentait ces mutations nouvellement identifiées et ceux dont le statut mutationnel était inconnu. Dans ce groupe, la SSP médiane a été de 10,1 mois avec l'association panitumumab plus FOLFOX vs 7,9 mois avec FOLFOX seul. La différence absolue était de 2,2 mois et le hazard ratio, statistiquement significatif, était de 0,72 (IC 95%: 0,58; 0,90), p = 0,004.
• +La survie globale médiane s'est élevée à 26,0 mois vs 20,2 mois, avec une différence absolue de 5,8 mois. Le hazard ratio était de 0,78 (IC 95%: 0,62; 0,99), p = 0,043, et s'est avéré significativement meilleur avec l'association panitumumab plus FOLFOX.
• +En revanche, chez les patients atteints d'une tumeur RAS muté, la SSP a été raccourcie de 1,4 mois (HR: 1,31 [IC 95%: 1,07; 1,60]) et la survie globale a été raccourcie de 3,6 mois (HR: 1,25 [IC 95%: 1,02; 1,55]) avec l'association panitumumab plus FOLFOX par rapport à FOLFOX seul.
• -Suite à l'analyse prédéfinie, des mutations supplémentaires de l'exon 3 des gènes KRAS et NRAS (codon 59) ont été identifiées (n = 7). Dans une analyse exploratoire, le codon 59 a semblé avoir également une valeur prédictive d'un résultat négatif du traitement par panitumumab.
• +Suite à l'analyse prédéfinie, des mutations supplémentaires de l'exon 3 des gènes KRAS et NRAS (codon 59) ont été identifiées (n = 7). Dans une analyse exploratoire, le codon 59 a semblé avoir également une valeur prédictive d'un résultat négatif du traitement par panitumumab.
• -L'efficacité du Vectibix en traitement de seconde ligne en association avec l'irinotécan, le 5fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFIRI) a été évaluée dans un essai randomisé et contrôlé, mené chez 1 186 patients atteints d'un CCRm; les critères principaux d'évaluation étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP).
• -Une analyse rétrospective prédéfinie des sous-groupes a été réalisée chez 586 des 597 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage. Le taux de détermination du statut RAS/BRAF s'élevait à 85% au total (1 014 des 1 186 patients randomisés). L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (exons 3, 4 du gène KRAS et exons 2, 3, 4 du gène NRAS) dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage était d'environ 19%. Les mutations de l'exon 15 du gène BRAF survenaient avec une incidence d'environ 8% dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage.
• -Chez les patients atteints d'un CCRm RAS de type sauvage, la SSP médiane était de 6,4 mois (IC 95%: 5,5; 7,4) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 4,6 mois (IC 95%: 3,7; 5,6) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,701 (IC 95%: 0,542; 0,907), en faveur du bras panitumumab plus FOLFIRI. La SG médiane était de 16,2 mois (IC 95%: 14,5; 19,7) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 13,9 mois (IC 95%: 11,9; 16,0) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,807 (IC 95%: 0,634; 1,027), en faveur du bras panitumumab plus FOLFIRI.
• -Chez les patients atteints d'un CCRm RAS muté, la SSP médiane était de 4,8 mois (IC 95%: 3,7; 5,5) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 4,0 mois (IC 95%: 3,6; 5,5) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,861 (IC 95%: 0,705; 1,053). La SG médiane était de 11,8 mois (IC 95%: 10,4; 13,1) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 11,1 mois (IC 95%: 10,2; 12,4) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,914 (IC 95%: 0,759; 1,101).
• -L'efficacité de Vectibix dans le traitement de première ligne en association avec FOLFIRI a été déterminée dans un essai à un bras mené chez 154 patients, dans lequel le taux de réponse objective (RO) était le critère d'évaluation principal. Les autres critères décisifs d'évaluation incluaient la survie sans progression (SSP).
• -Une analyse rétrospective prédéfinie des sous-groupes a été réalisée chez 143 des 154 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage. Les échantillons tumoraux de ces patients y ont été analysés à la recherche de mutations RAS supplémentaires. L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (exons 3, 4 du gène KRAS et exons 2, 3, 4 du gène NRAS) dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage s'élevait à environ 10%.
• -Le taux de réponse objective s'élevait à 59% (IC 95%: 46; 71) chez les patients atteints d'une tumeur RAS de type sauvage (n = 69) et à 41% (IC 95%: 30; 53) chez les patients atteints d'une tumeur RAS muté (n = 74).
• -La SSP médiane était de 11,2 mois (IC 95%: 7,6; 14,8) chez les patients atteints d'une tumeur RAS de type sauvage et de 7,3 mois (IC 95%: 5,8; 7,5) chez les patients atteints d'une tumeur RAS muté.
• +L'efficacité du Vectibix en traitement de seconde ligne en association avec l'irinotécan, le 5fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFIRI) a été évaluée dans un essai randomisé et contrôlé, mené chez 1 186 patients atteints d'un CCRm; les critères principaux d'évaluation étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP).
• +Une analyse rétrospective prédéfinie des sous-groupes a été réalisée chez 586 des 597 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage. Le taux de détermination du statut RAS/BRAF s'élevait à 85% au total (1 014 des 1 186 patients randomisés). L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (exons 3, 4 du gène KRAS et exons 2, 3, 4 du gène NRAS) dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage était d'environ 19%. Les mutations de l'exon 15 du gène BRAF survenaient avec une incidence d'environ 8% dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage.
• +Chez les patients atteints d'un CCRm RAS de type sauvage, la SSP médiane était de 6,4 mois (IC 95%: 5,5; 7,4) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 4,6 mois (IC 95%: 3,7; 5,6) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,701 (IC 95%: 0,542; 0,907), en faveur du bras panitumumab plus FOLFIRI. La SG médiane était de 16,2 mois (IC 95%: 14,5; 19,7) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 13,9 mois (IC 95%: 11,9; 16,0) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,807 (IC 95%: 0,634; 1,027), en faveur du bras panitumumab plus FOLFIRI.
• +Chez les patients atteints d'un CCRm RAS muté, la SSP médiane était de 4,8 mois (IC 95%: 3,7; 5,5) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 4,0 mois (IC 95%: 3,6; 5,5) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,861 (IC 95%: 0,705; 1,053). La SG médiane était de 11,8 mois (IC 95%: 10,4; 13,1) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 11,1 mois (IC 95%: 10,2; 12,4) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,914 (IC 95%: 0,759; 1,101).
• +L'efficacité de Vectibix dans le traitement de première ligne en association avec FOLFIRI a été déterminée dans un essai à un bras mené chez 154 patients, dans lequel le taux de réponse objective (RO) était le critère d'évaluation principal. Les autres critères décisifs d'évaluation incluaient la survie sans progression (SSP).
• +Une analyse rétrospective prédéfinie des sous-groupes a été réalisée chez 143 des 154 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage. Les échantillons tumoraux de ces patients y ont été analysés à la recherche de mutations RAS supplémentaires. L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (exons 3, 4 du gène KRAS et exons 2, 3, 4 du gène NRAS) dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage s'élevait à environ 10%.
• +Le taux de réponse objective s'élevait à 59% (IC 95%: 46; 71) chez les patients atteints d'une tumeur RAS de type sauvage (n = 69) et à 41% (IC 95%: 30; 53) chez les patients atteints d'une tumeur RAS muté (n = 74).
• +La SSP médiane était de 11,2 mois (IC 95%: 7,6; 14,8) chez les patients atteints d'une tumeur RAS de type sauvage et de 7,3 mois (IC 95%: 5,8; 7,5) chez les patients atteints d'une tumeur RAS muté.
• -Après une administration unique de panitumumab en perfusion d'une heure, l'aire sous la courbe (AUC = Area Under the Curve) a augmenté plus que proportionnellement à la dose. La clairance (CL) du panitumumab est descendue de 30,6 à 4,6 ml/jour/kg pour des doses augmentées de 0,75 à 9 mg/kg de PC. Cependant, à des doses supérieures à 2 mg/kg de PC, l'AUC du panitumumab a augmenté presque proportionnellement à la dose.
• -En respectant le schéma posologique recommandé (6 mg/kg de PC une fois toutes les 2 semaines en perfusion d'une heure), les concentrations de panitumumab ont atteint leur état d'équilibre après la troisième perfusion, avec une concentration plasmatique maximale moyenne (± DS) de 213 ± 59 μg/ml et une concentration minimale moyenne (± DS) de 39 ± 14 μg/ml. L'AUC0-t moyenne (± DS) a été de 1 306 ± 374 μg × jour/ml et la clairance moyenne de 4,9 ± 1,4 ml/jour/kg de PC. La demi-vie d'élimination a été approximativement de 7,5 jours (fourchette de 3,6 à 10,9 jours).
• +Après une administration unique de panitumumab en perfusion d'une heure, l'aire sous la courbe (AUC = Area Under the Curve) a augmenté plus que proportionnellement à la dose. La clairance (CL) du panitumumab est descendue de 30,6 à 4,6 ml/jour/kg pour des doses augmentées de 0,75 à 9 mg/kg de PC. Cependant, à des doses supérieures à 2 mg/kg de PC, l'AUC du panitumumab a augmenté presque proportionnellement à la dose.
• +En respectant le schéma posologique recommandé (6 mg/kg de PC une fois toutes les 2 semaines en perfusion d'une heure), les concentrations de panitumumab ont atteint leur état d'équilibre après la troisième perfusion, avec une concentration plasmatique maximale moyenne (± DS) de 213 ± 59 μg/ml et une concentration minimale moyenne (± DS) de 39 ± 14 μg/ml. L'AUC0-t moyenne (± DS) a été de 1 306 ± 374 μg × jour/ml et la clairance moyenne de 4,9 ± 1,4 ml/jour/kg de PC. La demi-vie d'élimination a été approximativement de 7,5 jours (fourchette de 3,6 à 10,9 jours).
• -Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée afin d'étudier les effets potentiels de co-variables sélectionnées sur les propriétés pharmacocinétiques du panitumumab. L'âge (de 21 à 88 ans), le sexe, l'appartenance ethnique, les fonctions hépatiques et rénales, les agents chimiothérapeutiques et l'expression de l'EGFR (1+, 2+, 3+) sur les cellules tumorales n'ont eu aucun impact évident sur la pharmacocinétique du panitumumab.
• +Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée afin d'étudier les effets potentiels de co-variables sélectionnées sur les propriétés pharmacocinétiques du panitumumab. L'âge (de 21 à 88 ans), le sexe, l'appartenance ethnique, les fonctions hépatiques et rénales, les agents chimiothérapeutiques et l'expression de l'EGFR (1+, 2+, 3+) sur les cellules tumorales n'ont eu aucun impact évident sur la pharmacocinétique du panitumumab.
• -Des études sur le développement embryo-fœtal chez les macaques de Java ont révélé que le panitumumab déclenchait un avortement spontané s'il était administré pendant l'organogenèse à des doses environ 1,25 à 5 fois supérieures à la dose humaine recommandée exprimée en mg/kg.
• -Aucune étude formelle sur la fertilité masculine n'a été menée; néanmoins, l'examen microscopique des organes de reproduction masculins de macaques de Java ayant reçu des doses environ 5 fois supérieures à la dose humaine (en mg/kg) pendant des périodes allant jusqu'à 26 semaines, n'a révélé aucune différence avec les singes mâles du groupe contrôle.
• +Des études sur le développement embryo-fœtal chez les macaques de Java ont révélé que le panitumumab déclenchait un avortement spontané s'il était administré pendant l'organogenèse à des doses environ 1,25 à 5 fois supérieures à la dose humaine recommandée exprimée en mg/kg.
• +Aucune étude formelle sur la fertilité masculine n'a été menée; néanmoins, l'examen microscopique des organes de reproduction masculins de macaques de Java ayant reçu des doses environ 5 fois supérieures à la dose humaine (en mg/kg) pendant des périodes allant jusqu'à 26 semaines, n'a révélé aucune différence avec les singes mâles du groupe contrôle.
• -Ce médicament ne peut pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation et l'élimination».
• +Ce médicament ne peut pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous "Remarques concernant la manipulation et l'élimination" .
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -La solution préparée de Vectibix est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température de 25°C.
• -Vectibix ne contient aucun conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique. Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, la durée et les conditions de stockage avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient pas dépasser 24 heures, à une température comprise entre 2 et 8°C. Ne pas congeler la solution diluée.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• +La solution préparée de Vectibix est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température de 25°C.
• +Vectibix ne contient aucun conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique. Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, la durée et les conditions de stockage avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient pas dépasser 24 heures, à une température comprise entre 2 et 8°C. Ne pas congeler la solution diluée.
• -Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir «Stabilité» dans la rubrique «Remarques particulières».
• +Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir "Stabilité" dans la rubrique "Remarques particulières" .
• -Vectibix est destiné uniquement à un usage unique. Vectibix doit être dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, par un professionnel de santé dans des conditions aseptiques. Le flacon ne doit être ni secoué ni agité vigoureusement. Avant administration, Vectibix doit faire l'objet d'un contrôle visuel. La solution doit être incolore et peut contenir des particules protéiques amorphes visibles, translucides à blanches (qui sont éliminées par la filtration en ligne). Ne pas administrer Vectibix si la solution n'a pas l'aspect décrit ci-dessus. Prélever la quantité nécessaire de Vectibix pour une dose de 6 mg/kg. Utiliser à cet effet des aiguilles à injection de 21 Gauge ou de diamètre inférieur. Ne pas utiliser de dispositif sans aiguille (p.ex. un adaptateur pour le flacon) pour prélever le contenu du flacon. Diluer afin d'obtenir un volume total de 100 ml. La concentration finale ne doit pas dépasser 10 mg/ml. Les doses supérieures à 1 000 mg doivent être diluées dans 150 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La solution diluée doit être mélangée avec précaution par retournement, ne pas agiter.
• +Vectibix est destiné uniquement à un usage unique. Vectibix doit être dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, par un professionnel de santé dans des conditions aseptiques. Le flacon ne doit être ni secoué ni agité vigoureusement. Avant administration, Vectibix doit faire l'objet d'un contrôle visuel. La solution doit être incolore et peut contenir des particules protéiques amorphes visibles, translucides à blanches (qui sont éliminées par la filtration en ligne). Ne pas administrer Vectibix si la solution n'a pas l'aspect décrit ci-dessus. Prélever la quantité nécessaire de Vectibix pour une dose de 6 mg/kg. Utiliser à cet effet des aiguilles à injection de 21 Gauge ou de diamètre inférieur. Ne pas utiliser de dispositif sans aiguille (p.ex. un adaptateur pour le flacon) pour prélever le contenu du flacon. Diluer afin d'obtenir un volume total de 100 ml. La concentration finale ne doit pas dépasser 10 mg/ml. Les doses supérieures à 1 000 mg doivent être diluées dans 150 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). La solution diluée doit être mélangée avec précaution par retournement, ne pas agiter.
• -Vectibix est administré par perfusion intraveineuse (i.v.) via une pompe à perfusion reliée à un cathéter veineux périphérique ou à un cathéter à demeure, en utilisant un filtre en ligne avec des pores de 0,2 ou 0,22 µm et une faible capacité de liaison aux protéines.
• +Vectibix est administré par perfusion intraveineuse (i.v.) via une pompe à perfusion reliée à un cathéter veineux périphérique ou à un cathéter à demeure, en utilisant un filtre en ligne avec des pores de 0,2 ou 0,22 µm et une faible capacité de liaison aux protéines.
• -Flacons perforables à 100 mg/5 ml: 1 [A]
• -Flacons perforables à 400 mg/20 ml: 1 [A]
• +Flacons perforables à 100 mg/5 ml: 1 [A]
• +Flacons perforables à 400 mg/20 ml: 1 [A]
• -Amgen Switzerland AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• +Amgen Switzerland AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz