• -Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf en cas d’inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d’intolérance à toutes ces alternatives. Dans ce cas, le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être évalué attentivement lors de chaque contrôle dans le cadre du suivi régulier du traitement.
• -Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf en cas d’inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d’intolérance à toutes ces alternatives. Dans ce cas, le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
• +Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• -Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
• -VALPROAT CHRONO DESITIN est introduit si possible progressivement, en commençant par des doses journalières de 10 à 15 mg/kg, que l’on augmente par paliers successifs de 2 à 3 jours, de façon à atteindre la posologie optimale en une semaine. Un palier d’observation peut être pratiqué lorsqu’est atteinte en monothérapie la posologie de 15 mg/kg/jour chez la personne âgée, de 20 mg/kg/jour chez l’adulte et chez l’adolescent et de 25 mg/kg/jour chez l’enfant et chez le nourrisson. Si l’efficacité clinique est alors satisfaisante, cette posologie est maintenue.
• +VALPROAT CHRONO DESITIN est introduit si possible progressivement, en commençant par des doses journalières de 10 à 15 mg/kg, que l’on augmente par paliers successifs de deux à trois jours, de façon à atteindre la posologie optimale en une semaine. Un palier d’observation peut être pratiqué lorsqu’est atteinte en monothérapie la posologie de 15 mg/kg/jour chez la personne âgée, de 20 mg/kg/jour chez l’adulte et chez l’adolescent et de 25 mg/kg/jour chez l’enfant et chez le nourrisson. Si l’efficacité clinique est alors satisfaisante, cette posologie est maintenue.
• -Si le contrôle des crises n’est pas obtenu à ces doses, la titration posologique peut tout de même être poursuivie; en cas de doses journalières de plus de 50 mg/kg, une répartition en 3 prises quotidiennes sera préférable ainsi qu’une surveillance clinique et biologique renforcée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si le contrôle des crises n’est pas obtenu à ces doses, la titration posologique peut tout de même être poursuivie; en cas de doses journalières de plus de 50 mg/kg, une répartition en trois prises quotidiennes sera préférable ainsi qu’une surveillance clinique et biologique renforcée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il convient évidemment de tenir compte des interactions avec les autres antiépileptiques (voir «Interactions»).
• +Il convient évidemment de tenir compte des interactions avec les autres antiépileptiques co-administrés (voir la rubrique «Interactions»).
• -En cas de substitution progressive complète de médicaments épileptiques antérieurs par une monothérapie de VALPROAT CHRONO DESITIN, son introduction s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention par VALPROAT CHRONO DESITIN. La dose de certains autres antiépileptiques, notamment des barbituriques, est tout d’abord diminuée. L’arrêt progressif est ensuite mis en place et devrait être terminé après 2 à 8 semaines.
• +En cas de substitution progressive complète de médicaments épileptiques antérieurs par une monothérapie de VALPROAT CHRONO DESITIN, son introduction s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention par VALPROAT CHRONO DESITIN. La dose de certains autres antiépileptiques, notamment des barbituriques, est tout d’abord diminuée. L’arrêt progressif est ensuite mis en place pour 2 à 8 semaines.
• -Chez l’enfant et l’adolescent: l’efficacité de VALPROAT CHRONO DESITIN pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires ’n’a pas été démontrée chez les patients âgés de moins de 18 ans. Pour des informations concernant la sécurité chez les enfants, voir «Effets indésirables».
• +Chez l’enfant et l’adolescent: l’efficacité de VALPROAT CHRONO DESITIN pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires ’n’a pas été démontrée chez les patients âgés de moins de 18 ans. Pour des informations concernant la sécurité chez les enfants, voir la rubrique «Effets indésirables».
• -Toutes les indications
• +Toutes les indications:
• -Programme de prévention des grossesses Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero (voir «Grossesse, Allaitement»). VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l’épilepsie ·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). ·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âges de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires ·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»). ·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»). Conditions du programme de prévention des grossesses: Le prescripteur doit s’assurer que: ·la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques; ·le risque de survenue d’une grossesse est évalué chez toutes les patientes; ·la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate; ·la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin; ·la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré); ·la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement; ·la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d’arrêter la contraception; ·la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse; ·la patiente a reçu la brochure d’informations destinée aux patientes; ·la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe de sérieuses raisons de penser qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que: ·la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu; ·les patientes sont informées de ne pas arrêter d’elles-mêmes le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse. Jeunes filles ·Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. ·Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate. ·Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Le médecin spécialiste doit tout mettre en œuvre pour que ces jeunes filles passent à un traitement alternatif avant d’atteindre l’âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Au moment de l’instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle, le médecin spécialiste doit discuter avec la patiente du formulaire annuel d’accord de soins et s’assurer qu’elle a compris son contenu. Planification de grossesse En cas d’indication pour le traitement de l’épilepsie chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tout doit être mis en œuvre pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse, Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires concernant les risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. En cas d’indication pour le traitement des troubles bipolaires chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté. Le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste, afin de réévaluer le traitement par le valproate et d’envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et de conseil (voir «Grossesse, Allaitement»). Matériel d’information Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel d’information visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et à délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation du valproate ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d’information destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Le formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé, dûment complété et signé dans les cas suivants: au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• +Programme de prévention des grossesses Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, Allaitement»). VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l’épilepsie ·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). ·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âges de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires ·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). ·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Conditions du programme de prévention des grossesses: Le prescripteur doit s’assurer que: ·la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques; ·le risque de survenue d’une grossesse est évalué chez toutes les patientes; ·la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate; ·la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin; ·la patiente a été conseillée en vue d’une contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré); ·la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement; ·la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d’arrêter la contraception; ·la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse; ·la patiente a reçu la brochure d’informations destinée aux patientes; ·la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe de sérieuses raisons de penser qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que: ·la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu; ·les patientes sont informées de ne pas arrêter d’elles-mêmes le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse. Jeunes filles ·Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. ·Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate. ·Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace ainsi que toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Le médecin spécialiste doit tout mettre en œuvre pour que ces jeunes filles passent à un traitement alternatif avant d’atteindre l’âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Au moment de l’instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle, le médecin spécialiste doit discuter avec la patiente du formulaire annuel d’accord de soins et s’assurer qu’elle a compris son contenu. Planification de grossesse En cas d’indication chez les femmes présentant une épilepsie et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tout doit être mis en œuvre pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires concernant les risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. En cas d’indication chez les femmes présentant des troubles bipolaires et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté. Le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste, afin de réévaluer le traitement par le valproate et d’envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et de conseil (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»). Matériel d’information Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel d’information visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et à délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation du valproate ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d’information destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Le formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé, dûment complété et signé dans les cas suivants: au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• -Malformations congénitales et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Valproat Chrono Desitin (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
• -Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales (incidence de 10,73% chez les enfants exposés in utero au valproate).
• -Par ailleurs, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30 à 40%).
• +Malformations congénitales majeures et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Valproat Chrono Desitin (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
• +Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures (incidence d’environ 11 % chez les enfants exposés in utero au valproate).
• +En cas d’administration de valproate en monothérapie, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent par ailleurs un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30 - 40 %).
• -Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires/Hépatopathies: signes évocateurs et détection»), suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, surtout chez les patients à risque (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires/Hépatopathies: conditions de survenue»). Il est à souligner que l’on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases en l’absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres.
• +Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir la rubrique «Effets indésirables: Affections hépatobiliaires; Hépatopathies: signes évocateurs et détection»), suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, surtout chez les patients à risque (voir la rubrique «Effets indésirables: Affections hépatobiliaires; Hépatopathies: conditions de survenue»). Il est à souligner que l’on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases en l’absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres.
• -Dans de très rares cas, des pancréatites sévères, parfois d’évolution fatale, ont été rapportées. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d’évolution fatale.
• +Dans de très rares cas, des pancréatites sévères, parfois d’évolution fatale, ont été rapportées. Les enfants en bas âge sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d’évolution fatale.
• -Chez les enfants de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser VALPROAT CHRONO DESITIN qu’en monothérapie après avoir évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d’âge.
• +Chez les enfants de moins de trois ans, il est conseillé de n’utiliser VALPROAT CHRONO DESITIN qu’en monothérapie et le traitement ne doit être commencé, chez les patients de cette tranche d’âge, qu’après avoir évalué le bénéfice thérapeutique par rapport au risque d’être atteint d’une hépatopathie ou d’une pancréatite.
• -Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
• -En conséquence, il importe de surveiller les signes de pensées et comportements suicidaires et d’envisager un traitement adéquat. Il convient dès lors de conseiller aux patients (et aux soignants) de solliciter immédiatement un avis médical dès l’apparition de tels signes.
• +En conséquence, il importe de surveiller les signes de pensées et comportements suicidaires et il importe d’envisager un traitement adéquat. Il convient dès lors de conseiller aux patients (et aux soignants) de solliciter immédiatement un avis médical dès l’apparition de tels signes.
• -Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont notamment été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Des maladies associées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG, y compris, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont notamment été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG) (p. ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). On suspecte des maladies associées au gène POLG chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG, y compris, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir la rubrique «Contre-indications»).
• -Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -VALPROAT CHRONO DESITIN peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16%.
• +VALPROAT CHRONO DESITIN peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16 %.
• -L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique de propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose de propofol devra être envisagée.
• +L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique de propofol. En cas de co-administration de valproate, une diminution de la dose de propofol devra être envisagée.
• -L’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50%.
• +L’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50 %.
• -L’association du felbamate et de l’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
• +L’association du felbamate et de l’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22 % à 50 %, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
• -·Substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques: l’administration concomitante de valproate de sodium et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (p. ex. acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque libre.
• +·Substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques: l’administration concomitante de VALPROAT CHRONO DESITIN et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (p. ex. acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque libre.
• -·Carbapénèmes: en cas d’administration concomitante, les carbapénèmes (p. ex. panipénème, méropénème, imipénème) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60 à 100% en l’espace de deux jours, parfois accompagnée de convulsions.
• +·Carbapénèmes: en cas d’administration concomitante, les carbapénèmes (p. ex. panipénème, méropénème, imipénème) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60 à 100 % en l’espace de deux jours, parfois accompagnée de convulsions.
• -·Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40% à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• -·Métamizole: le métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphate-glucuronyltransférases (UGT) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par le valproate et le métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques, de récurrence des crises épileptiques ou des épisodes maniaques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
• +·Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40 % à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +·Métamizole: le métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphate-glucuronyltransférases (UGT) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation du valproate et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par le valproate et le métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques, de récurrence des crises épileptiques ou des épisodes maniaques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
• -L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide été associée à une encéphalopathie et/ou à une hyperammoniémie. Les patients traités par ces deux médicaments doivent faire l’objet d’une surveillance attentive, à la recherche de signes et de symptômes d’une encéphalopathie hyperammoniémique.
• +L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide été associée à une encéphalopathie et/ou à une hyperammoniémie. Les patients traités par ces deux médicaments doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes et de symptômes d’une encéphalopathie hyperammoniémique.
• -Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques, est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé qu’une monothérapie par le valproate seul. L’expérimentation animale indique un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin et le singe (voir «Données précliniques»).
• +Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques, est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent qu’une administration de valproate tant en monothérapie qu’en polythérapie induit un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neurodéveloppementaux par rapport à la population non exposée au valproate.
• +L’expérimentation animale a démontré un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin et le singe (voir «Données précliniques»).
• -Les données d’une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (IC à 95%: 8,16-13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie par le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que dans la population générale, où le risque est d’environ 2 à 3%. Il s’agit d’un risque dose-dépendant, mais aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie.
• -Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des malformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l’oreille et/ou du nez (effet indésirable) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. L’évolution ultérieure n’a pas été communiquée pour tous les cas. Lorsque l’évolution a été communiquée, la majorité des cas n’étaient pas résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d’ototoxicité.
• -Troubles du développement après exposition intra-utérine à VALPROAT CHRONO DESITIN (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• -Les données ont montré que l’exposition in utero au valproate peut entraîner des effets indésirables considérables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie d’après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• -Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés in utero au valproate montrent que jusqu’à 30 à 40% d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement (retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) et problèmes de mémoire).
• -Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d’autres antiépileptiques.
• +Une méta-analyse (incluant études de registres et de cohortes) a montré une incidence d’environ 11 % pour les malformations congénitales majeures chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie par le valproate pendant la grossesse. Ce risque est plus élevé que le risque de malformations importantes dans la population générale(environ 2 à 3 %). Le risque de malformations congénitales majeures après une exposition in utero aux polythérapies antiépileptiques comprenant du valproate est plus élevé qu’après une exposition aux polythérapies antiépileptiques sans valproate. Il s’agit d’un risque dose-dépendant de la monothérapie par valproate, les données disponibles suggérant un risque qui est dose-dépendant de la polythérapie avec valproate. Cependant, aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie.
• +Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des malformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l’oreille et/ou du nez (effet indésirable) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. L’évolution ultérieure n’a pas été communiquée pour tous les cas. Lorsque l’évolution a été communiquée, la majorité des cas n’étaient pas résolus. Il est recommandé de surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes d’ototoxicité.
• +Troubles neurodéveloppementaux après exposition intra-utérine à VALPROAT CHRONO DESITIN (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• +Les données ont montré que l’exposition in utero au valproate peut entraîner des effets indésirables considérables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neurodéveloppementaux (y compris l’autisme) semble être dose-dépendant de l’utilisation de vaproate en monothérapie, mais aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie d’après les données disponibles. Lorsque le valproate est administré pendant la grossesse en polythérapie avec d’autres antiépileptiques, le risque de troubles neurodéveloppementaux chez les descendants était aussi significativement plus élevé que chez les enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• +En cas d’administration de valproate en monothérapie, les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés in utero au valproate montrent que jusqu’à 30 – 40 % d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement, comme un retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) et des problèmes de mémoire.
• +Au cours d’une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui d’enfants exposés in utero à d’autres antiépileptiques.
• -Les données disponibles d’une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de développer des troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus) et d’autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l’étude.
• +Les données disponibles d’une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de développer des troubles du spectre de l’autisme (environ trois fois plus) et d’autisme infantile (environ cinq fois plus) par rapport à la population non exposée de l’étude.
• -Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
• -Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être utilisé pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée est préférable aux autres formulations quand c’est possible, afin d’éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Des cas isolés de syndrome hémorragique ont été signalés chez des nouveau-nés de mères traitées par le valproate de sodium/l’acide valproïque au cours de leur grossesse. Ce syndrome hémorragique est en relation avec une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Des cas d’afibrinogénémie, parfois fatals, ont aussi été rapportés. Ce syndrome doit toutefois être distingué de celui lié à la diminution des facteurs vitamine K-dépendants que causent le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques.
• +Des cas isolés de syndrome hémorragique ont été signalés chez des nouveau-nés de mères traitées par le valproate de sodium/l’acide valproïque au cours de leur grossesse. Ce syndrome hémorragique est en relation avec une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution d’autres facteurs de coagulation. Des cas d’afibrinogénémie, parfois fatals, ont aussi été rapportés. Ce syndrome doit toutefois être distingué de celui lié à la diminution des facteurs vitamine K-dépendants que causent le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques.
• -Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Lorsque le valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas, les anomalies du spermogramme n’étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue.
• +Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Lorsque le valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas, les anomalies du spermogramme n’étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir également les rubriques «Effets indésirables» et «Données précliniques: Fertilité»).
• -Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel est de l’ordre de 1% à 10% du taux sérique maternel.
• +Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel est de l’ordre de 1 % à 10 % du taux sérique maternel.
• -VALPROAT CHRONO DESITIN a une influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines, en raison de possibles effets secondaires.
• +VALPROAT CHRONO DESITIN a une influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• -Occasionnels: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium / acide valproïque une douleur abdominale aiguë.
• +Occasionnels: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques et autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium / acide valproïque une douleur abdominale aiguë.
• -Conditions de survenue: des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait VALPROAT CHRONO DESITIN.
• -Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, la fréquence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
• -Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine, et généralement lors de l’utilisation concomitante d’autres antiépileptiques.
• -Signes évocateurs et détection: le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), deux types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère:
• +Conditions de survenue
• +Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère (parfois mortelles) ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait VALPROAT CHRONO DESITIN.
• +Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de trois ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Chez les patients âgés de plus de trois ans, la fréquence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (Dreifuss F.E. (1986), Neurology, 36, suppl. 1, 175).
• +Dans la majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine, et généralement lors de l’utilisation concomitante d’autres antiépileptiques.
• +Signes évocateurs et détection
• +Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération, chez les patients à risque (voir la rubrique: «Conditions de survenue»), deux types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère:
• -Il est recommandé d’informer le patient, ou sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• +Il est recommandé d’informer le patient, ou sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver immédiatement une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• -L’administration de VALPROAT CHRONO DESITIN peut entraîner une chute de 10 000 à 30 000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant le début du traitement par VALPROAT CHRONO DESITIN et après 3 et 6 mois de traitement ainsi qu’avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
• +L’administration de VALPROAT CHRONO DESITIN peut entraîner une chute de 10 000 à 30 000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant le début du traitement par VALPROAT CHRONO DESITIN et après trois et six mois de traitement ainsi qu’avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
• -Fréquents: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• +Fréquents: augmentation pondérale (5 - 10 % des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• -Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: angio-œdème, rash.
• +Occasionnels: angio-œdème, éruption cutanée.
• -Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l’âge de 3 ans. Les jeunes enfants ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, les comportements anormaux, l’hyperactivité psychomotrice et les troubles d’apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• +Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l’âge de 3 ans. Les enfants en bas âge ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, les comportements anormaux, l’hyperactivité psychomotrice et les troubles d’apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• -Les mesures à prendre en milieu hospitalier sont: lavage gastrique, utile jusqu’à 10 ou 12 heures après l’ingestion, et surveillance cardiorespiratoire.
• -La naloxone a été déjà utilisée avec succès dans quelques cas isolés.
• +Les mesures à prendre en milieu hospitalier sont: lavage gastrique, utile jusqu’à 10 à 12 heures après l’ingestion, et surveillance cardiorespiratoire.
• +La naloxone a été utilisée avec succès dans quelques cas isolés.
• -Cela s’applique également à l’être humain, où l’activité antiépileptique a été mise en évidence dans des formes d’épilepsie très diverses. VALPROAT CHRONO DESITIN agit vraisemblablement en renforçant l’activité GABAergique qui empêche, ou du moins limite, la diffusion des décharges.
• +Cela s’applique également à l’être humain, où l’activité antiépileptique a été mise en évidence dans des formes d’épilepsie très diverses. VALPROAT CHRONO DESITIN agit vraisemblablement en renforçant l’activité GABAergique qui empêche, ou limite, la diffusion des décharges.
• -Dans certaines études in vitro, le valproate de sodium a eu un effet stimulant sur la réplication du virus VIH; cet effet in vitro est modeste et dépend des modèles expérimentaux utilisés et/ou de réactions cellulaires individuelles vis-à-vis du valproate de sodium. La portée clinique de ces observations n’est pas connue. Néanmoins, chez les patients VIH-positifs sous valproate de sodium, ces données devraient être prises en considération lors de l’interprétation des résultats du dosage de routine de la charge virale.
• +Dans certaines études, le valproate de sodium a montré in vitro un effet stimulateur sur la réplication du virus VIH-1. Mais cet effet est modeste et non reproductible dans toutes les études. La portée clinique de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 n’est pas connue. Lors de l’administration de valproate de sodium à des patients infectés par le VIH-1, ces données doivent être prises en considération en évaluant la charge virale que l’on mesure.
• -Après administration orale, la biodisponibilité plasmatique de VALPROAT CHRONO DESITIN est proche de 100%.
• +Après administration orale, la biodisponibilité plasmatique de VALPROAT CHRONO DESITIN est proche de 100 %.
• -Pour un taux plasmatique total compris entre 40 et 100 mg/l, la part de fraction libre d’acide valproïque se situe généralement entre 6 et 15%.
• -La concentration d’acide valproïque dans le liquide céphalorachidien est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10%).
• -L’acide valproïque est dialysable, mais la fraction dialysée est fortement limitée par la fixation albuminique du médicament (environ 10%).
• +Pour un taux plasmatique total compris entre 40 et 100 mg/l, la part de fraction libre d’acide valproïque se situe généralement entre 6 et 15 %.
• +La concentration d’acide valproïque dans le liquide céphalorachidien est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10 %).
• +L’acide valproïque est dialysable, mais la fraction dialysée est fortement limitée par la fixation albuminique du médicament (environ 10 %).
• -Chez l’humain, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à la naissance. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
• -L’administration de VALPROAT CHRONO DESITIN à des femmes en période d’allaitement entraîne la présence d’acide valproïque dans le lait maternel (1 à 10% de la concentration sérique totale).
• -Lors de la mise en route d’un traitement à long terme (voie orale) par VALPROAT CHRONO DESITIN, l’obtention d’une concentration sérique dite «stable» d’acide valproïque demande environ 3 à 4 jours, voire plus dans quelques cas.
• +La concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés humains à la naissance a été évaluée dans plusieurs publications. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
• +L’administration de VALPROAT CHRONO DESITIN à des femmes en période d’allaitement entraîne la présence d’acide valproïque dans le lait maternel (1 à 10 % de la concentration sérique totale).
• +Lors de la mise en route d’un traitement à long terme (voie orale) par VALPROAT CHRONO DESITIN, l’obtention d’une concentration sérique dite «stable» d’acide valproïque demande environ trois à quatre jours, voire plus dans quelques cas.
• -Des taux plasmatiques totaux d’acide valproïque se maintenant au-delà de 150 mg/l (1040 μmol/l) permettent une diminution de la dose journalière.
• +Des taux plasmatiques totaux d’acide valproïque se maintenant en permanence au-delà de 150 mg/l (1040 μmol/l) permettent une diminution de la dose journalière.
• -Chez les enfants de moins de 10 ans, la clairance systémique varie en fonction de l’âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu’à l’âge de 2 mois, la clairance du valproate est réduite par rapport aux adultes et est la plus faible immédiatement après la naissance. Une revue de la littérature scientifique a montré que la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d’une variabilité considérable allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de 2 à 10 ans, la clairance du valproate est supérieure de 50% à celle de l’adulte. À partir de l’âge de 10 ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celles rapportées chez l’adulte.
• +Chez les enfants de moins de dix ans, la clairance systémique varie en fonction de l’âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu’à l’âge de deux mois, la clairance du valproate est réduite par rapport aux adultes et est la plus faible immédiatement après la naissance. Dans une revue de la littérature scientifique, la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d’une variabilité considérable dans un intervalle allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de deux à dix ans, la clairance du valproate est supérieure de 50 % à celle de l’adulte. À partir de l’âge de dix ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celles rapportées chez l’adulte.
• -Troubles de la fonction rénale: la liaison à l’albumine est diminuée. Il convient donc de tenir compte de l’augmentation de la fraction libre d’acide valproïque qui en résulte et de diminuer la posologie en conséquence.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la liaison à l’albumine est diminuée. Il convient donc de tenir compte de l’augmentation de la fraction libre d’acide valproïque qui en résulte et de diminuer la posologie en conséquence.
• -Le valproate de sodium est excrété partiellement dans l’urine sous forme de corps cétoniques. Cela peut exceptionnellement entraîner des faux positifs lors de tests destinés à la détection d’une cétonurie.
• +Le valproate de sodium est excrété partiellement dans l’urine sous forme de corps cétoniques. Cela peut exceptionnellement entraîner des faux positifs au test des cétones.
• -Novembre 2021
• +Juin 2022