• -Contenu de la capsule pour les capsules à 50/150/200 mg:
• -Lactose monohydraté (capsules à 50/150/200 mg: 39/117/156 mg), crospovidone, poloxamère, silice colloïdale, stéarate de magnésium.
• -Enveloppe de la capsule pour les capsules à 50 mg et 150 mg:
• -Gélatine, dioxyde de titane (E171); oxyde de fer (E172, rouge), oxyde de fer (E172, jaune).
• -Enveloppe de la capsule pour les capsules à 200 mg:
• +Contenu de la gélule pour les gélules à 50/150/200 mg:
• +Lactose monohydraté (capsules à 50/150/200 mg: 39/117/156 mg), crospovidone, poloxamère, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• +Enveloppe de la gélule pour les gélules à 50 mg et 150 mg:
• +Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172, rouge), oxyde de fer (E172, jaune).
• +Enveloppe de la gélule pour les gélules à 200 mg:
• -Encre d'impression des capsules à 50 mg et 150 mg:
• +Encre d'impression des gélules à 50 mg et 150 mg:
• -Encre d'impression des capsules à 200 mg:
• -Deux encres d'impression différentes peuvent être utilisées sur les capsules de 200 mg.
• +Encre d'impression des gélules à 200 mg:
• +Deux encres d'impression différentes peuvent être utilisées sur les gélules à 200 mg.
• -·Traitement de première ligne de patients adultes et pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique.
• -·Traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase accélérée ou en phase chronique lors de résistance ou de toxicité élevée sous traitement antérieur par imatinib.
• -·Traitement de patients pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique lors de résistance ou d'intolérance au traitement antérieur par imatinib.
• +·Traitement de première ligne de patients adultes et pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique.
• +·Traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique et en phase accélérée en cas de résistance ou de toxicité élevée sous traitement antérieur par imatinib.
• +·Traitement de patients pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique en cas de résistance ou d'intolérance au traitement antérieur par imatinib.
• -La thérapie doit être instaurée par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de LMC.
• -Tasigna doit être pris deux fois par jour à intervalles d'env. 12 heures. Aucun repas ne doit être pris au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise d'une dose.
• -Les capsules sont à avaler entières avec de l'eau, sans les mâcher, ni les sucer. Elles ne doivent pas être ouvertes.
• -Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les capsules, le contenu d'une capsule peut être mélangé à une cuillère à café de compote (purée) de pommes et doit ensuite être consommé immédiatement. On n'utilisera pas plus d'une cuillère à café et aucun autre aliment que la compote (purée) de pommes.
• -Il convient de se laver les mains après tout contact avec les capsules. Il faut veiller par ailleurs à ne pas inhaler la poudre contenue dans les capsules (p.ex. en cas de capsule endommagée) et à éviter tout contact de la poudre avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact cutané, la région sera lavée à l'eau et au savon. En cas de contact oculaire, rincer les yeux à l'eau. Si la poudre se répand hors de la capsule, elle doit être recueillie à l'aide de gants et d'un tissu jetable humide à éliminer dans un récipient fermé selon les règles en vigueur.
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de LMC.
• +Tasigna doit être pris deux fois par jour à intervalles d'environ 12 heures. Aucun repas ne doit être pris au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise d'une dose.
• +Les gélules sont à avaler entières avec de l'eau, sans les mâcher, ni les sucer. Elles ne doivent pas être ouvertes.
• +Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules, le contenu d'une gélule peut être mélangé à une cuillère à café de compote (purée) de pommes et doit ensuite être consommé immédiatement. On n'utilisera pas plus d'une cuillère à café de compote (purée) de pommes et aucun autre aliment que la compote (purée) de pommes.
• +Il convient de se laver les mains après tout contact avec les gélules. Il faut veiller par ailleurs à ne pas inhaler la poudre contenue dans les gélules (p.ex. en cas de capsule endommagée) et à éviter tout contact de la poudre avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact cutané, la zone doit être lavée à l'eau et au savon. En cas de contact oculaire, rincer les yeux à l'eau. Si la poudre se répand hors de la gélule, elle doit être recueillie à l'aide de gants et d'un tissu jetable humide à éliminer dans un récipient fermé selon les règles en vigueur.
• -La dose recommandée de Tasigna est de 300 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits cliniques ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable soit atteinte.
• +La dose recommandée de Tasigna est de 300 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne.
• -La dose recommandée de Tasigna est de 400 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits cliniques ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable soit atteinte.
• +La dose recommandée de Tasigna est de 400 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne.
• -Pour les patients pédiatriques, la posologie est définie de manière individuelle et repose sur la surface corporelle (mg/m2). La dose de Tasigna recommandée s'élève à 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à la dose maximale de 400 mg) (voir tableau 1). Différentes concentrations de capsules en gélatine dure de Tasigna peuvent être combinées pour obtenir la dose souhaitée. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits cliniques ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable soit atteinte.
• +Pour les patients pédiatriques, la posologie est définie de manière individuelle et repose sur la surface corporelle (mg/m2). La dose de Tasigna recommandée s'élève à 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à la dose maximale de 400 mg) (voir tableau 1). Différentes concentrations de gélules de Tasigna peuvent être combinées pour obtenir la dose souhaitée. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne.
• -Tableau 1 Schéma posologique de Tasigna à 230 mg/m2 deux fois par jour
• +Tableau 1: Schéma posologique de Tasigna à 230 mg/m2 deux fois par jour
• -Patients adultes en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles < 1 × 109/L et/ou nombre des thrombocytes < 50 × 109/l), Tasigna doit être arrêté temporairement et le traitement doit être repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré. Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 400 mg une fois par jour doit être envisagée.
• -Patients adultes en phase accélérée: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles < 0,5 × 109/l et/ou nombre des thrombocytes < 10 × 109/l), Tasigna doit être arrêté temporairement et le traitement doit être repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles > 1,0 × 109/l et/ou nombre de thrombocytes > 20 × 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 400 mg une fois par jour doit être envisagée.
• -Patients pédiatriques en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles < 1 × 109/l et/ou nombre des thrombocytes < 50 × 109/l), Tasigna doit être arrêté temporairement et le traitement doit être repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles > 1,5 × 109/l et/ou nombre de thrombocytes > 75 × 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 230 mg/m2 une fois par jour doit être envisagée. Si un événement survient à la suite de la réduction de la dose, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• -En cas d'apparition d'une toxicité non hématologique modérée à sévère et cliniquement significative, le traitement doit être interrompu et le patient surveillé et traité en conséquence. Si la dose antérieure s'élevait à 300 mg deux fois par jour pour les patients adultes atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée, ou à 400 mg deux fois par jour pour les patients adultes présentant une LMC-PA avec résistance ou intolérance, ou à 230 mg/m2 deux fois par jour pour les patients pédiatriques, le traitement peut, après diminution de la toxicité, être poursuivi à raison de 400 mg une fois par jour chez les patients adultes, ou à raison de 230 mg/m2 une fois par jour chez les patients pédiatriques. Si la dose antérieure s'élevait à 400 mg une fois par jour pour les patients adultes, ou à 230 mg/m² une fois par jour chez les patients pédiatriques, le traitement doit être arrêté. En cas d'indication clinique, la dose administrée aux patients adultes doit être à nouveau augmentée à 300 mg (nouveau diagnostic de LMC Ph+-PC), ou à 400 mg (LMC Ph+-PC et LMC-PA avec résistance ou intolérance) deux fois par jour, et à 230 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques.
• -Augmentation de la lipase sérique: chez les patients présentant un taux élevé de lipase (grade 3 ou 4), le traitement doit être réduit à 400 mg une fois par jour ou interrompu. Chez les patients pédiatriques, le traitement devra être interrompu jusqu'au retour à un grade ≤1. Ensuite, le traitement peut être poursuivi à raison de 230 mg/m2 une fois par jour, si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² une fois par jour, le traitement doit être arrêté. Les taux sériques de lipase doivent être contrôlés chaque mois ou en fonction des indications cliniques (voir «Mise en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Augmentations de la bilirubine et des transaminases hépatiques: chez les patients dont le taux de bilirubine ou de transaminases hépatiques a augmenté (grade 3 ou 4), le traitement doit être réduit à 400 mg une fois par jour ou interrompu. En cas d'augmentation de la bilirubine de grade ≥2 ou des transaminases hépatiques de grade ≥3 chez les patients pédiatriques, le traitement doit être interrompu jusqu'à revenir à un grade ≤1. Ensuite, le traitement peut être poursuivi à raison de 230 mg/m2 une fois par jour si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 une fois par jour et que le retour au grade ≤1 prend plus de 28 jours, le traitement doit être arrêté. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques doivent être vérifiés chaque mois ou selon les indications cliniques (voir «Effets indésirables»).
• +Patients adultes en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles < 1 × 109/l et/ou nombre des thrombocytes < 50 × 109/l), Tasigna doit être arrêté temporairement et le traitement doit être repris aux doses initiales dans un délai de 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré. Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec une réduction de la dose à 400 mg une fois par jour doit être envisagée.
• +Patients adultes en phase accélérée: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles < 0,5 × 109/l et/ou nombre des thrombocytes < 10 × 109/l), Tasigna doit être arrêté temporairement et le traitement doit être repris aux doses initiales dans un délai de 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles > 1,0 × 109/l et/ou nombre de thrombocytes > 20 × 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec une réduction de la dose à 400 mg une fois par jour doit être envisagée.
• +Patients pédiatriques en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles < 1 × 109/l et/ou nombre des thrombocytes < 50 × 109/l), Tasigna doit être arrêté temporairement et le traitement doit être repris aux doses initiales dans un délai de 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles > 1,5 × 109/l et/ou nombre de thrombocytes > 75 × 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec une réduction de la dose à 230 mg/m2 une fois par jour doit être envisagée. Si un événement survient à la suite de la réduction de la dose, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• +En cas d'apparition d'une toxicité non hématologique modérée à sévère et cliniquement significative, le traitement doit être interrompu et le patient surveillé et traité en conséquence. Si la dose antérieure s'élevait à 300 mg deux fois par jour pour les patients adultes atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée, ou à 400 mg deux fois par jour pour les patients adultes atteints de LMC-PC ou de LMC-PA avec résistance ou intolérance, ou à 230 mg/m2 deux fois par jour pour les patients pédiatriques, le traitement peut, après diminution de la toxicité, être poursuivi à raison de 400 mg une fois par jour chez les patients adultes, ou à raison de 230 mg/m2 une fois par jour chez les patients pédiatriques. Si la dose antérieure s'élevait à 400 mg une fois par jour pour les patients adultes, ou à 230 mg/m² une fois par jour chez les patients pédiatriques, le traitement doit être arrêté. En cas d'indication clinique, la dose administrée aux patients adultes doit être à nouveau augmentée à 300 mg (nouveau diagnostic de LMC Ph+-PC), ou à 400 mg (LMC Ph+-PC et LMC-PA avec résistance ou intolérance) deux fois par jour, et à 230 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques.
• +Augmentation de la lipase sérique: chez les patients présentant un taux élevé de lipase (grade 3 ou 4), le traitement doit être réduit à 400 mg une fois par jour ou interrompu. Chez les patients pédiatriques, le traitement devra être interrompu jusqu'au retour à un grade ≤1. Ensuite, le traitement peut être poursuivi à raison de 230 mg/m2 une fois par jour, si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² une fois par jour, le traitement doit être arrêté. Les taux sériques de lipase doivent être contrôlés chaque mois ou en fonction des indications cliniques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Augmentations de la bilirubine et des transaminases hépatiques: chez les patients adultes dont le taux de bilirubine ou de transaminases hépatiques a augmenté (grade 3 ou 4), le traitement doit être réduit à 400 mg une fois par jour ou interrompu. En cas d'augmentation de la bilirubine de grade ≥2 ou des transaminases hépatiques de grade ≥3 chez les patients pédiatriques, le traitement doit être interrompu jusqu'à revenir à un grade ≤1. Ensuite, le traitement peut être poursuivi à raison de 230 mg/m2 une fois par jour si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 une fois par jour et que le retour au grade ≤1 prend plus de 28 jours, le traitement doit être arrêté. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques doivent être vérifiés chaque mois ou selon les indications cliniques (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients qui sont éligibles à un arrêt de la thérapie par Tasigna doivent faire surveiller leur taux de transcrit BCR-ABL et leur formule sanguine complète, avec la numération différentielle, une fois par mois durant une année, puis toutes les 6 semaines pendant une deuxième année, et enfin toutes les 12 semaines.
• +Les patients qui sont éligibles à un arrêt du traitement par Tasigna doivent faire surveiller leur taux de transcrit BCR-ABL et leur formule sanguine complète, avec la numération différentielle, une fois par mois durant une année, puis toutes les 6 semaines pendant une deuxième année, et enfin toutes les 12 semaines.
• -Les patients qui ont arrêté le traitement par Tasigna après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable sous Tasigna, utilisé comme traitement de première ligne par ITK, et chez lesquels une réponse moléculaire majeure (RMM ou RM 3,0) n'est plus présente, doivent reprendre le traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la perte de rémission a été décelée. Le traitement par Tasigna doit être réinstauré à 300 mg deux fois par jour ou avec une dose réduite de 400 mg une fois par jour, dans le cas où une réduction de dose avait été instaurée chez le patient avant l'arrêt du traitement.
• +Les patients qui ont arrêté le traitement par Tasigna après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable sous Tasigna, utilisé comme traitement de première ligne par ITK, et chez lesquels il n'y a plus de réponse moléculaire majeure (RMM ou RM 3,0), doivent reprendre le traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la perte de rémission a été décelée. Le traitement par Tasigna doit être réinstauré à 300 mg deux fois par jour ou avec une dose réduite de 400 mg une fois par jour, dans le cas où une réduction de dose avait été instaurée chez le patient avant l'arrêt du traitement.
• -La sécurité et l'efficacité de Tasigna ont été établies chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC âgés entre 2 et 18 ans (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Aucune étude n'a été menée sur les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans et les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PA ou de crise blastique.
• +La sécurité et l'efficacité de Tasigna ont été établies pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC âgés entre 2 et 18 ans (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Aucune étude n'a été menée sur les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans et les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PA ou de crise blastique.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale:
• +Patients présentant une insuffisance rénale:
• -Étant donné que le nilotinib et ses métabolites ne sont que peu éliminés par voie rénale, il n'y a pas lieu de s'attendre à une diminution de la clairance totale dans l'organisme chez les insuffisants rénaux. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique:
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère, les paramètres pharmacocinétiques du nilotinib sont modérément modifiés. Un ajustement de la posologie n'est donc pas jugé nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques. Les patients doivent cependant être traités avec prudence. Le traitement de patients présentant une augmentation des transaminases de jusqu'à 2,5 fois la norme ou une augmentation du taux de bilirubine de 1,5 fois la norme n'est pas recommandé.
• +Étant donné que le nilotinib et ses métabolites ne sont que peu éliminés par voie rénale, il n'y a pas lieu de s'attendre à une diminution de la clairance totale dans l'organisme chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique:
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère, les paramètres pharmacocinétiques du nilotinib sont modérément modifiés. Un ajustement de la posologie n'est donc pas jugé nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients doivent cependant être traités avec prudence. Le traitement de patients présentant une augmentation des transaminases de jusqu'à 2,5 fois la norme ou une augmentation du taux de bilirubine de 1,5 fois la norme n'est pas recommandé.
• -Les patients atteints de cardiopathies non contrôlées ou cliniquement significatives (p.ex. angor instable, insuffisance cardiaque congestive, bradycardie cliniquement significative ou infarctus du myocarde récent) ont été exclus des études cliniques. On ne dispose donc d'aucune expérience chez ces patients. Les patients atteints de cardiopathies sévères ne doivent donc être traités par le nilotinib qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque.
• -Des événements cardiovasculaires ont été observés dans une étude randomisée de phase III sur le nilotinib chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués, ainsi que dans les études post-commercialisation. Lors d'une étude clinique avec une durée médiane de traitement de 60 mois, des événements cardiovasculaires de degré 3/4 incluant une artériopathie oblitérante périphérique (1,4% et 1,1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour), une cardiopathie ischémique (2,2% et 6,1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour) et des événements cérébrovasculaires ischémiques (1,1% et 2,2% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour), sont survenus.
• -Les patients doivent être informés qu'en cas de signes aigus ou de symptômes d'événements cardiovasculaires, ils doivent consulter immédiatement un médecin. L'état cardiovasculaire du patient doit être évalué pendant le traitement par Tasigna et le facteur de risque cardiovasculaire doit être surveillé et contrôlé de manière active selon les directives standards (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Toxicité non hématologique»).
• -Les données in vitro suggèrent que le nilotinib est susceptible d'allonger l'intervalle QT. Chez les sujets sains, l'allongement moyen de l'intervalle QTcF était de 7 msec. Dans les essais cliniques, on a observé chez les patients un allongement moyen de l'intervalle QTcF de 5 msec à 8 msec à l'état d'équilibre par rapport à la valeur de base. Dans l'étude de phase II sur la LMC en phase chronique et accélérée chez des patients intolérants et résistants à l'imatinib ayant reçu 400 mg de nilotinib deux fois par jour, on a observé chez 4 patients un intervalle QTcF de > 500 msec. Aucune torsade de pointes n'a été rapportée.
• -Un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT peut survenir quand Tasigna est pris en même temps que des aliments et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Il convient donc d'éviter la prise simultanée.
• +Les patients atteints de cardiopathies non contrôlées ou cliniquement significatives (p.ex. angor instable, insuffisance cardiaque congestive, bradycardie cliniquement significative ou infarctus du myocarde récent) ont été exclus des études cliniques. On ne dispose donc d'aucune expérience chez ces patients. Les patients atteints de cardiopathies sévères ne doivent donc être traités par le nilotinib qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.
• +Des événements cardiovasculaires ont été observés dans une étude randomisée de phase III sur le nilotinib chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, ainsi que dans les études post-commercialisation. Lors d'une étude clinique avec une durée médiane de traitement de 60 mois, des événements cardiovasculaires de grade 3/4 incluant une artériopathie oblitérante périphérique (1,4% et 1,1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour), une cardiopathie ischémique (2,2% et 6,1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour) et des événements cérébrovasculaires ischémiques (1,1% et 2,2% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour) sont survenus.
• +Les patients doivent être informés qu'en cas de signes aigus ou de symptômes d'événements cardiovasculaires, ils doivent consulter immédiatement un médecin. L'état cardiovasculaire des patients doit être évalué pendant le traitement par Tasigna et le facteur de risque cardiovasculaire doit être surveillé et contrôlé de manière active selon les directives standards (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Toxicité non hématologique»).
• +Les données in vitro suggèrent que le nilotinib est susceptible d'allonger l'intervalle QT. Chez les sujets sains, l'allongement moyen de l'intervalle QTcF était de 7 msec. Dans les essais cliniques, on a observé chez les patients un allongement moyen de l'intervalle QTcF de 5 msec à 8 msec à l'état d'équilibre par rapport à la valeur initiale. Dans l'étude de phase II sur la LMC en phase chronique et accélérée chez des patients intolérants et résistants à l'imatinib ayant reçu 400 mg de nilotinib deux fois par jour, on a observé chez 4 patients un intervalle QTcF de > 500 msec. Aucune torsade de pointes n'a été rapportée.
• +Un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT peut survenir lorsque Tasigna est pris en même temps que des aliments et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Il convient donc d'éviter la prise simultanée.
• -Une éventuelle hypokaliémie ou une hypomagnésémie doit être traitée avant d'administrer Tasigna.
• +Une éventuelle hypokaliémie ou hypomagnésémie doit être traitée avant d'administrer Tasigna.
• -Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, des formes sévères de rétention hydrique telles qu'épanchement pleural, Å“dème pulmonaire et épanchement péricardique ont occasionnellement (0,1 à 1%) été observées. Des événements similaires ont été rapportés après la commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendue doit être soigneusement clarifiée. En cas d'apparition de signes de rétention hydrique sévère pendant le traitement par nilotinib, il convient d'en déterminer la cause et de traiter les patients en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie en raison d'une toxicité»).
• +Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, des formes sévères de rétention hydrique telles qu'un épanchement pleural, un Å“dème pulmonaire et un épanchement péricardique ont occasionnellement (0,1 à 1%) été observées. Des événements similaires ont été rapportés après la commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendue doit être soigneusement clarifiée. En cas d'apparition de signes de rétention hydrique sévère pendant le traitement par nilotinib, il convient d'en déterminer la cause et de traiter les patients en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie en raison d'une toxicité»).
• -La perte d'une réponse moléculaire majeure (RMM) ou la perte confirmée de RM 4,0 (deux mesures successives à au moins 4 semaines d'intervalle montrant une perte de RM 4,0) entraîne la reprise du traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la perte de rémission a été décelée. Un suivi fréquent des taux de transcrit BCR-ABL et de la formule sanguine complète, avec numération différentielle, est nécessaire afin de détecter une perte de rémission éventuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Propriétés/Effets»). Chez les patients pour lesquels aucune RMM n'est atteinte trois mois après la reprise du traitement, un test de mutation des domaines kinase BCR-ABL doit être effectué.
• +La perte d'une réponse moléculaire majeure (RMM) ou la perte confirmée de RM 4,0 (deux mesures successives à au moins 4 semaines d'intervalle montrant une perte de RM 4,0) entraîne la reprise du traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la perte de rémission a été décelée. Un suivi fréquent des taux de transcrit BCR-ABL et de la formule sanguine complète, avec numération différentielle, est nécessaire afin de détecter une perte de rémission éventuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Propriétés/Effets»). Chez les patients pour lesquels aucune RMM n'est atteinte trois mois après la reprise du traitement, un test de mutation du domaine kinase BCR-ABL doit être effectué.
• -La biodisponibilité du nilotinib pourrait être réduite chez les patients ayant subi une gastrectomie totale (voir «Pharmacocinétique»). Chez ces patients, des consultations de contrôle plus fréquentes devront être envisagées.
• +La biodisponibilité du nilotinib pourrait être réduite chez les patients ayant subi une gastrectomie totale (voir «Pharmacocinétique»). Un suivi plus fréquent de ces patients doit être envisagé.
• -Comme les capsules contiennent du lactose, Tasigna n'est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose.
• +Comme les gélules contiennent du lactose, Tasigna n'est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose.
• -Le nilotinib est métabolisé dans le foie par l'intermédiaire du CYP3A4. Il est également un substrat de la pompe d'efflux «multidrug efflux» glycoprotéine P (Pgp).
• -Lorsque le nilotinib a été administré en association avec un substrat et inhibiteur de la Pgp et du CYP3A4, l'AUC du nilotinib a augmenté de 18 à 40%.
• -L'administration simultanée de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité du nilotinib d'un facteur 3. Un traitement concomitant par kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, ritonavir et autres inhibiteurs de la protéase) doit donc être évité. On considèrera l'alternative constituée par la prescription de médicaments n'inhibant pas ou peu le CYP3A4. La prise de Tasigna avec du jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 60% de la Cmax et de 29% de l'AUC du nilotinib.
• +Le nilotinib est métabolisé dans le foie par l'intermédiaire du CYP3A4. Il est également un substrat de la pompe d'efflux «multidrug efflux» glycoprotéine P (P-gp).
• +Lorsque le nilotinib a été administré en association avec un substrat et inhibiteur de la P-gp et du CYP3A4, l'AUC du nilotinib a augmenté de 18 à 40%.
• +L'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité du nilotinib d'un facteur 3. Un traitement concomitant par kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, ritonavir et autres inhibiteurs de la protéase) doit donc être évité. On considèrera l'alternative constituée par la prescription de médicaments n'inhibant pas ou peu le CYP3A4. La prise de Tasigna avec du jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 60% de la Cmax et de 29% de l'AUC du nilotinib.
• -L'administration simultanée de Tasigna et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) peut diminuer l'exposition au nilotinib. Lors de l'association avec la rifampicine, l'exposition systémique (AUC) au nilotinib a diminué d'un facteur 4,84 et la Cmax d'un facteur 2,86. Chez les patients recevant Tasigna et chez qui un traitement par des inducteurs du CYP3A4 est indiqué, on choisira comme alternative la prescription de médicaments n'induisant que peu le CYP3A4.
• +L'administration concomitante de Tasigna et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) peut diminuer l'exposition au nilotinib. Lors de l'association avec la rifampicine, l'exposition systémique (AUC) au nilotinib a diminué d'un facteur 4,84 et la Cmax d'un facteur 2,86. Chez les patients recevant Tasigna et chez qui un traitement par des inducteurs du CYP3A4 est indiqué, on choisira comme alternative la prescription de médicaments n'induisant que peu le CYP3A4.
• -La solubilité du nilotinib est pH-dépendante; elle est plus faible lorsque le pH est élevé. Après administration d'ésoméprazole à raison de 40 mg 1× par jour pendant 5 jours, la biodisponibilité du nilotinib (AUC0-∞) a été réduite de 34%. Tasigna peut être utilisé, en cas de nécessité, avec de l'ésoméprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
• +La solubilité du nilotinib est pH-dépendante; elle est plus faible lorsque le pH est élevé. Après administration d'ésoméprazole à raison de 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, la biodisponibilité du nilotinib (AUC0-∞) a été réduite de 34%. Tasigna peut être utilisé, en cas de nécessité, avec de l'ésoméprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
• -Si une femme traitée par Tasigna envisage une grossesse, une interruption du traitement peut être examinée en fonction des critères pour l'arrêt du traitement. On ne dispose que de données limitées concernant la grossesse de patientes chez lesquelles une «rémission sans traitement» (RST) est espérée. Si une grossesse est planifiée pendant la phase de RST, la patiente doit être informée que le traitement par Tasigna devra probablement être réinitié pendant la grossesse (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Mises en garde et précautions»).
• +Si une femme traitée par Tasigna envisage une grossesse, une interruption du traitement peut être examinée en fonction des critères pour l'arrêt du traitement. On ne dispose que de données limitées concernant la grossesse de patientes chez lesquelles une «rémission sans traitement» (RST) est espérée. Si une grossesse est planifiée pendant la phase de RST, la patiente doit être informée que le traitement par Tasigna devra éventuellement être réinitié pendant la grossesse (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune étude sur l'influence du nilotinib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée. Comme le traitement de nilotinib peut induire des effets indésirables tels que vertiges, nausées et vomissements, la prudence est conseillée lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• +Aucune étude sur l'influence du nilotinib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée. Comme le traitement par nilotinib peut induire des effets indésirables tels que vertiges, nausées et vomissements, la prudence est conseillée lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables médicamenteux non hématologiques rapportés très fréquemment (≥10%) étaient un rash cutané, un prurit, des céphalées, des nausées, une fatigue, une alopécie, des myalgies et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces effets indésirables médicamenteux étaient de sévérité légère à modérée (grade 1 ou 2). Une constipation, des diarrhées, une sécheresse cutanée, des crampes musculaires, des arthralgies, des douleurs abdominales, des Å“dèmes périphériques, des vomissements et une asthénie ont été observés moins fréquemment (< 10% et ≥5%). Ces effets indésirables étaient eux aussi de sévérité légère à modérée, ils répondaient bien à un traitement et n'exigeaient normalement pas de réduction posologique. Des épanchements pleuraux et péricardiques sont survenus chez < 1% des patients traités par Tasigna, une insuffisance cardiaque congestive chez < 1%. Des hémorragies gastro-intestinales sont survenues chez 3% des patients.
• +Les effets indésirables médicamenteux non hématologiques rapportés très fréquemment (≥10%) étaient un rash cutané, un prurit, des céphalées, des nausées, une fatigue, une alopécie, des myalgies et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces effets indésirables médicamenteux étaient de sévérité légère à modérée (grade 1 ou 2). Une constipation, des diarrhées, une sécheresse cutanée, des crampes musculaires, des arthralgies, des douleurs abdominales, des Å“dèmes périphériques, des vomissements et une asthénie ont été observés moins fréquemment (< 10% et ≥5%). Ces effets indésirables étaient eux aussi de sévérité légère à modérée, ils ont bien répondu à un traitement et n'ont généralement pas nécessité de réduction posologique. Des épanchements pleuraux et péricardiques sont survenus chez < 1% des patients traités par Tasigna, une insuffisance cardiaque congestive chez < 1%. Des hémorragies gastro-intestinales sont survenues chez 3% des patients.
• -Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés chez les patients adultes qui ont reçu Tasigna à la posologie recommandée au cours des essais cliniques. Ces études avec Tasigna servent de base pour les indications autorisées (fréquences: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à < 1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100); «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000); «très rares» (< 1/10 000 et cas isolés)).
• +Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés chez les patients adultes qui ont reçu Tasigna à la posologie recommandée au cours des études cliniques. Ces études avec Tasigna servent de base pour les indications autorisées (fréquences: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à < 1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100); «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000); «très rares» (< 1/10 000 et cas isolés)).
• -Inconnu: réactivation de l'hépatite B
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquence inconnue: réactivation de l'hépatite B
• +Néoplasies, bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Troubles du système hématologique et du système lymphatique
• -Affections du système immunitaire
• +Troubles du système immunitaire
• -Affections endocriniennes
• +Troubles endocriniens
• -Affections psychiatriques
• +Troubles psychiatriques
• -Affections du système nerveux
• +Troubles du système nerveux
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Troubles fonctionnels de l'oreille et du labyrinthe
• -Affections cardiaques
• +Troubles fonctionnels du cÅ“ur
• -Affections vasculaires
• +Troubles fonctionnels des vaisseaux
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Fréquents: dyspnée, dyspnée à l'effort, épistaxis, toux, dysphonie.
• +Organes respiratoires
• +Fréquents: dyspnée, dyspnée d'effort, épistaxis, toux, dysphonie.
• -Affections gastro-intestinales
• +Troubles gastro-intestinaux
• -Affections hépatobiliaires
• -Très fréquents: hyperbilirubinémie (16%), alanine-aminotransférase augmentée (24%), aspartate-aminotransférase augmentée (12%).
• -Fréquents: troubles de la fonction hépatique, gamma-glutamyltransférase augmentée.
• +Troubles fonctionnels du foie et de la bile
• +Très fréquents: hyperbilirubinémie (16%), alanine aminotransférase augmentée (24%), aspartate aminotransférase augmentée (12%).
• +Fréquents: troubles de la fonction hépatique, gamma-glutamyl-transférase augmentée.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Système musculo-squelettique
• -Fréquents: douleur thoracique musculo-squelettique, dorsalgies, cervicalgies, douleur musculo-squelettique, arthralgies, crampes musculaires, douleur osseuse, douleurs du flanc, faiblesse musculaire.
• +Fréquents: douleur thoracique musculo-squelettique, dorsalgies, cervicalgies, douleur musculo-squelettique, arthralgies, crampes musculaires, douleur osseuse, douleurs au flanc, faiblesse musculaire.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• +Troubles fonctionnels du rein et des voies urinaires
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• +Troubles fonctionnels du système de reproduction et du sein
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Troubles généraux
• -Occasionnels: Å“dème de la face, Å“dème des membres inférieurs, symptômes de type grippal, frissons, sensation de changement de température corporelle (y compris sensation de chaleur, sensation de froid), asthénie.
• +Occasionnels: Å“dème facial, Å“dème des extrémités, symptômes de type grippal, frissons, sensation de changement de température corporelle (y compris sensation de chaleur, sensation de froid), asthénie.
• -Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont atteint une réponse moléculaire profonde durable
• -Après l'arrêt du traitement par Tasigna dans le cadre d'une tentative de rémission sans traitement (RST), les patients peuvent présenter plus fréquemment des symptômes musculo-squelettiques qu'avant l'arrêt du traitement, par exemple une myalgie, des douleurs dans les membres, une arthralgie, des douleurs osseuses, des douleurs de la colonne vertébrale ou des douleurs musculo-squelettiques.
• +Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable
• +Après l'arrêt du traitement par Tasigna dans le cadre d'une tentative de rémission sans traitement (RST), les patients peuvent présenter plus fréquemment des symptômes musculo-squelettiques qu'avant l'arrêt du traitement, par exemple une myalgie, des douleurs dans les extrémités, une arthralgie, des douleurs osseuses, des douleurs de la colonne vertébrale ou des douleurs musculo-squelettiques.
• -La sécurité du nilotinib chez les patients pédiatriques (âgés entre 2 et < 18 ans) atteints de LMC Ph+-PC (n = 69) a été étudiée dans le cadre de deux études (voir «Propriétés/Effets»). Chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC, la fréquence, la nature et le degré de gravité des réactions indésirables étaient généralement comparables à ceux observés chez les patients adultes. Faisaient exception les résultats d'analyse anormaux tels que l'hyperbilirubinémie (grade 3/4; 13,0%) et l'augmentation des transaminases (ASAT de grade 3/4: 1,4%, ALAT de grade 3/4: 8,7%) qui ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients adultes. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques doivent être surveillés pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La sécurité du nilotinib chez les patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) atteints de LMC Ph+-PC (n = 69) a été étudiée dans le cadre de deux études (voir «Propriétés/Effets»). Chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC, la fréquence, la nature et le degré de gravité des réactions indésirables étaient généralement comparables à ceux observés chez les patients adultes. Faisaient exception les résultats d'analyse anormaux tels que l'hyperbilirubinémie (grade 3/4; 13,0%) et l'augmentation des transaminases (ASAT de grade 3/4: 1,4%, ALAT de grade 3/4: 8,7%) qui ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients adultes. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques doivent être surveillés pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans une étude pédiatrique de phase II (n = 58) avec une exposition médiane de 33 mois dans chaque cohorte (LMC Ph+-CP nouvellement diagnostiquée, ou avec résistance ou intolérance), on a signalé, chez 3 patients (5,2%), des effets indésirables médicamenteux légers (grade 1) et modérés (grade 2) concernant la croissance et un ralentissement de la croissance par rapport à la taille, y compris un retard de croissance chez 2 patients adolescents et un déficit en hormone de croissance associé à une taille en dessous de la normale chez les autres patients (tranche d'âge: enfants). En outre, après un traitement d'au moins 36 cycles, on a observé une diminution de la croissance de 2 centiles principaux par rapport au début du traitement (centiles principaux: 95e, 90e, 75e, 50e, 10e et 5e centiles) chez 7 patients (12%). Aucune incidence négative n'a été observée sur l'âge osseux ou les biomarqueurs osseux et aucun retard pubertaire n'a été observé. Une surveillance étroite de la croissance des patients pédiatriques sous traitement par Tasigna est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une étude pédiatrique de phase II (n = 58) avec une exposition médiane de 51,9 mois chez des patients nouvellement diagnostiqués et de 59,9 mois chez des patients présentant une LMC Ph+-PC résistants à l'imatinib ou au dasatinib ou intolérants à l'imatinib, une diminution de la croissance (dépassement d'au moins deux lignes de percentile principales par rapport au début du traitement) a été observée chez 8 patients (13,8%): 5 patients (8,6%) ont dépassé 2 lignes de percentile principales par rapport au début du traitement et 3 patients (5,2%) ont dépassé 3 lignes de percentile principales par rapport au début du traitement (centiles principaux: 95e, 90e, 75e, 50e, 10e et 5e centiles). Chez 3 patients (5,2%), des effets indésirables médicamenteux légers (grade 1) et modérés (grade 2) en rapport avec la croissance et un ralentissement de croissance en termes de taille ont été rapportés, notamment un retard de croissance chez 2 patients adolescents et un déficit en hormone de croissance avec une taille inférieure à la normale chez les autres patients (catégorie d'âge: enfant). Aucune incidence négative n'a été observée sur l'âge osseux ou les biomarqueurs osseux et aucun retard pubertaire n'a été observé. Une surveillance étroite de la croissance des patients pédiatriques sous traitement par Tasigna est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des cas isolés de surdosage par le nilotinib ont été rapportés: dans ces cas, un nombre non indiqué précisément de capsules de Tasigna avait été pris en association avec de l'alcool ou d'autres drogues. Les manifestations comprenaient une neutropénie, des vomissements et une obnubilation. Aucune modification de l'ECG et aucune hépatotoxicité n'ont été rapportées. Ces cas ont tous évolué vers la guérison. En cas de surdosage, le patient doit être mis sous observation et un traitement de soutien approprié doit être assuré.
• +Des cas isolés de surdosage du nilotinib ont été rapportés: dans ces cas, un nombre non indiqué précisément de gélules de Tasigna avait été pris en association avec de l'alcool ou d'autres drogues. Les manifestations comprenaient une neutropénie, des vomissements et une somnolence. Aucune modification de l'ECG et aucune hépatotoxicité n'ont été rapportées. Ces cas ont tous évolué vers la guérison. En cas de surdosage, le patient doit être mis sous observation et un traitement de soutien approprié doit être assuré.
• -Le nilotinib se lie sélectivement et avec une grande affinité au site de liaison de l'ATP de la kinase BCR-ABL. Il inhibe la prolifération cellulaire, aussi bien des lignées cellulaires que des cellules leucémiques LMC Ph+ primaires, et allonge la survie dans les modèles animaux murins de LMC.
• +Le nilotinib se lie sélectivement et avec une grande affinité au site de liaison de l'ATP de la kinase BCR-ABL. Il inhibe la prolifération cellulaire, aussi bien des lignées cellulaires que des cellules leucémiques LMC Ph+ primaires, et prolonge la survie dans les modèles animaux murins de LMC.
• -Par ailleurs, les différents taux de RMM (y compris ceux des patients ayant atteint une RMM avant ou au moment de l'évaluation en tant que répondeurs) sont reproduits dans le tableau 2 aux différents moments dans le temps. La proportion des patients bénéficiant d'une incidence cumulée de la réponse moléculaire ≤0,01% et ≤0,0032% sur l'échelle internationale aux différents moments dans le temps est résumée dans le tableau 2. L'incidence cumulée de la réponse moléculaire correspond à une réduction de respectivement ≥4 et ≥4,5 des transcripts BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées.
• -Tableau 2: Efficacité (RMM et RCyC**) de Tasigna par rapport à la prise d'imatinib chez les patients LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiqués.
• +Par ailleurs, les différents taux de RMM (y compris ceux des patients ayant atteint une RMM avant ou au moment de l'évaluation en tant que répondeurs) sont reproduits dans le tableau 2 aux différents moments dans le temps. La proportion des patients bénéficiant d'une incidence cumulée de la réponse moléculaire ≤0,01% et ≤0,0032% sur l'échelle internationale aux différents moments dans le temps est résumée dans le tableau 2. L'incidence cumulée de la réponse moléculaire correspond à une réduction de respectivement ≥4 et ≥4,5 log des transcripts BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées.
• +Tableau 2: Efficacité (RMM et RCyC**) de Tasigna par rapport à la prise d'imatinib chez les patients LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiqués
• -** La rémission cytogénétique complète (RCyC) était définie comme étant 0% de métaphases Ph-positives dans la moelle osseuse sur la base d'un minimum de 20 métaphases évaluées.
• -*** Y compris les patients ayant atteint une RMM en tant que répondeurs à ce moment ou précédemment.
• +** La réponse cytogénétique complète (RCyC) était définie comme étant 0% de métaphases Ph-positives dans la moelle osseuse sur la base d'un minimum de 20 métaphases évaluées.
• +*** Y compris les patients ayant obtenu une RMM en tant que répondeurs à ce moment ou précédemment.
• -1 Seuls les patients qui ont été inclus en tant que répondeurs à un moment précis selon la RMM. Parmi tous les patients, 199 (35,2%) n'étaient pas évaluables pour la RMM après 36 mois, en raison de l'absence de tests PCR (n = 17), de transcripts atypiques au temps zéro (n = 7) ou de l'interruption de la surveillance moléculaire avant la fin des 36 mois (n = 175).
• -Pour tous les groupes de risque selon le score de Sokal, le taux de réponse RMM était plus élevé dans le groupe avec nilotinib (300 mg deux par jour) que dans celui sous imatinib (400 mg une fois par jour).
• -Dans une analyse rétrospective, 91% (234/258) des patients sous nilotinib 300 mg deux fois par jour par rapport à 67% (176/264) des patients sous imatinib 400 mg une fois par jour ont atteint un niveau de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement. Les patients avec un niveau de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement bénéficient d'un taux supérieur de survie globale après 60 mois de traitement lorsqu'ils sont comparés à des patients qui n'avaient pas atteint cette réponse moléculaire (97% vs 82% (p = 0,0116)).
• -Sur la base des estimations de Kaplan-Meier, la proportion des patients ayant atteint une RMM et dont la réponse était conservée à 60 mois était de 93,4% dans le groupe sous nilotinib 300 mg deux fois par jour, et de 89,1% dans le groupe sous imatinib 400 mg une fois par jour.
• -En cours de traitement, on a observé, jusqu'au moment de l'analyse à 24 mois, une progression vers PA ou CB chez 2 patients (0,7%) dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour et chez 12 patients (4,2%) dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Aucune nouvelle progression vers PA ou CB n'a été rapportée depuis l'analyse à 24 mois. Le temps jusqu'à la progression vers PA ou CB était significativement plus long dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour que dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Les proportions estimées des patients sans progression vers la phase accélérée ou la crise blastique après 60 mois étaient respectivement de 98,7% et de 93,2% sous nilotinib 300 mg deux fois par jour et sous imatinib 400 mg une fois par jour. (HR = 0,1626 et p = 0,0009 entre le nilotinib 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR = 0,2848 et p = 0,0085 entre le nilotinib 400 mg et l'imatinib.)
• +1 Seuls les patients qui ont été inclus en tant que répondeurs à un moment précis selon la RMM. Parmi tous les patients, 199 (35,2%) n'étaient pas évaluables pour la RMM après 36 mois en raison de l'absence de tests PCR (n = 17), de transcripts atypiques au temps zéro (n = 7) ou de l'interruption de la surveillance moléculaire avant la fin des 36 mois (n = 175).
• +Pour tous les groupes de risque selon le score de Sokal, le taux de réponse RMM était plus élevé dans le groupe sous nilotinib (300 mg deux par jour) que dans celui sous imatinib (400 mg une fois par jour).
• +Dans une analyse rétrospective, 91% (234/258) des patients sous nilotinib 300 mg deux fois par jour par rapport à 67% (176/264) des patients sous imatinib 400 mg une fois par jour ont atteint des taux de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement. Les patients présentant des taux de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement bénéficient d'un taux supérieur de survie globale après 60 mois de traitement lorsqu'ils sont comparés à des patients qui n'avaient pas obtenu cette réponse moléculaire (97% vs 82% (p = 0,0116)).
• +Sur la base des estimations de Kaplan-Meier, la proportion des patients ayant obtenu une RMM et dont la réponse était maintenue à 60 mois était de 93,4% dans le groupe sous nilotinib 300 mg deux fois par jour, et de 89,1% dans le groupe sous imatinib 400 mg une fois par jour.
• +En cours de traitement, on a observé, jusqu'au moment de l'analyse à 24 mois, une progression vers la phase accélérée (PA) ou la crise blastique (CB) chez 2 patients (0,7%) dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour et chez 12 patients (4,2%) dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Aucune nouvelle progression vers PA ou CB n'a été rapportée depuis l'analyse à 2 ans. Le temps jusqu'à la progression vers PA ou CB était significativement plus long dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour que dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Les taux estimés de patients sans progression vers la phase accélérée ou la crise blastique après 60 mois étaient respectivement de 98,7% et de 93,2% sous nilotinib 300 mg deux fois par jour et sous imatinib 400 mg une fois par jour. (HR = 0,1626 et p = 0,0009 entre le nilotinib 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR = 0,2848 et p = 0,0085 entre le nilotinib 400 mg et l'imatinib.)
• -Le critère primaire chez les patients en PC était la réponse cytogénétique majeure (RcyM), définie comme étant l'élimination (RCyC: réponse cytogénétique complète) ou une réduction significative des métaphases Ph-positives > 35% (réponse cytogénétique partielle) des cellules hématopoïétiques Ph-positives. La réponse hématologique complète (RHC) chez les patients en PC a été considérée comme un critère d'évaluation secondaire.
• -Le taux de RCyM était de 59% chez les 321 patients en PC, et il a été atteint par la plupart des patients répondants en l'espace de 3 mois (médiane: 2,8 mois) après l'instauration du traitement par Tasigna. Chez 77% des patients ayant atteint une RCyM, une réponse était encore présente après 24 mois. La durée médiane de la RCyM n'a pas encore été atteinte.
• +Le critère d'évaluation principal chez les patients en PC était la réponse cytogénétique majeure (RcyM), définie comme étant l'élimination (RCyC: réponse cytogénétique complète) ou une réduction significative des métaphases Ph-positives > 35% (réponse cytogénétique partielle) des cellules hématopoïétiques Ph-positives. La réponse hématologique complète (RHC) chez les patients en PC a été considérée comme un critère d'évaluation secondaire.
• +Le taux de RCyM était de 59% chez les 321 patients en PC, et il a été atteint par la plupart des patients répondants en l'espace de 3 mois (médiane: 2,8 mois) après l'instauration du traitement par Tasigna. Chez 77% des patients ayant obtenu une RCyM, une réponse était encore présente après 24 mois. La durée médiane de la RCyM n'a pas encore été atteinte.
• -La RCyM était de 32% et parmi les patients ayant atteint une RCyM, 66% répondaient toujours après 24 mois. La durée médiane de RCyM n'a pas été atteinte.
• +La RCyM était de 32% et parmi les patients ayant obtenu une RCyM, 66% répondaient toujours après 24 mois. La durée médiane de RCyM n'a pas été atteinte.
• -La sécurité et l'efficacité du nilotinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC ont été analysées dans le cadre de deux études. Au total, 69 patients pédiatriques (âgés entre 2 et < 18 ans) atteints soit de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (n = 25), soit de LMC Ph+-PC résistante ou intolérante à l'imatinib/au dasatinib (n = 44) ont reçu un traitement par nilotinib à une dose de 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose suivante de 50 mg (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg).
• +La sécurité et l'efficacité du nilotinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC ont été analysées dans le cadre de deux études. Au total, 69 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) atteints soit de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (n = 25), soit de LMC Ph+-PC résistante ou intolérante à l'imatinib/au dasatinib (n = 44) ont reçu un traitement par nilotinib à une dose de 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose suivante de 50 mg (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg).
• -Pendant le traitement et après l'arrêt du traitement, aucun cas de décès n'a été rapporté dans les deux études.
• +Pendant le traitement, aucun décès n'a été signalé dans le cadre des deux études. Au total, quatre patients sont décédés pendant la phase de suivi de l'étude concernant la survie. Dans la cohorte LMC Ph+-PC avec résistance ou intolérance à l'imatinib ou au dasatinib, un patient est décédé en raison de l'indication de l'étude. Dans la cohorte LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée, trois patients sont décédés (un en raison de l'indication de l'étude, un en raison d'une insuffisance respiratoire et un en raison d'une affection lymphoproliférative associée à une greffe).
• -Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 215 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont été traités ≥2 ans par Tasigna en première ligne et ont obtenu une RM 4,5 (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDxâ„¢ de MolecularMD) ont été admis pour continuer le traitement par Tasigna durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation de Tasigna). Parmi les 215 patients, 190 patients (88,4%) ont été admis dans la phase de «rémission sans traitement» (RST) après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
• +Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 215 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont été traités pendant 2 ans ou plus par Tasigna en première ligne et ont obtenu une RM 4,5 (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDxâ„¢ de MolecularMD) ont été admis pour continuer le traitement par Tasigna durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation de Tasigna). Parmi les 215 patients, 190 patients (88,4%) ont été admis dans la phase de «rémission sans traitement» (RST) après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
• -Chaque patient ayant une perte de RMM durant la phase de RST a pris le traitement par Tasigna à 300 mg deux fois par jour ou une dose réduite de 400 mg une fois par jour, en cas de nécessité du point de vue de la tolérance, dans un délai de 5 semaines à compter de la prise de sang qui a permis de déceler la perte de RMM. Les patients qui ont eu besoin d'une reprise du traitement par Tasigna ont été surveillés toutes les 4 semaines durant les 24 premières semaines en ce qui concerne le taux de BCR-ABL, puis toutes les 12 semaines pour les patients qui ont de nouveau obtenu une RMM.
• +Chaque patient ayant une perte de RMM durant la phase de RST a repris le traitement par Tasigna à 300 mg deux fois par jour ou une dose réduite de 400 mg une fois par jour, en cas de nécessité du point de vue de la tolérance, dans un délai de 5 semaines à compter de la prise de sang qui a permis de déceler la perte de RMM. Les patients qui ont eu besoin d'une reprise du traitement par Tasigna ont été surveillés toutes les 4 semaines durant les 24 premières semaines en ce qui concerne le taux de BCR-ABL, puis toutes les 12 semaines pour les patients qui ont de nouveau obtenu une RMM.
• -Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 163 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont pris des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) depuis ≥3 ans (imatinib en tant que traitement initial par ITK depuis plus de 4 semaines sans RM 4,5 documentée sous imatinib au moment du passage à Tasigna, et qui sont passés à Tasigna depuis au moins 2 ans) et ont obtenu une RM 4,5 sous traitement par Tasigna (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDxâ„¢ de MolecularMD), ont été admis pour continuer le traitement par Tasigna durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation de Tasigna). Sur les 163 patients, 126 patients (77,3%) ont été admis dans la phase de RST après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
• +Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 163 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont pris des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) depuis 3 ans ou plus (imatinib en tant que traitement initial par ITK depuis plus de 4 semaines sans RM 4,5 documentée sous imatinib au moment du passage à Tasigna, et qui sont passés à Tasigna depuis au moins 2 ans) et ont obtenu une RM 4,5 sous traitement par Tasigna (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDxâ„¢ de MolecularMD), ont été admis pour continuer le traitement par Tasigna durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation de Tasigna). Sur les 163 patients, 126 patients (77,3%) ont été admis dans la phase de RST après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
• -La biodisponibilité absolue n'est pas connue. Si l'on calcule la biodisponibilité d'une dose orale de nilotinib marqué au C14 à partir de la radioactivité éliminée dans les fèces, on trouve une valeur d'environ 30%. Par rapport à une solution orale (pH 1,2–1,3), la biodisponibilité relative des capsules de nilotinib est d'environ 50%. La Tmax est de 3 heures. L'administration de Tasigna avec un repas augmente la Cmax et l'AUC d'environ 112% et 82% respectivement par rapport à une prise à jeun. L'administration de Tasigna 30 minutes ou 2 heures après la prise de nourriture a augmenté la biodisponibilité du nilotinib de respectivement 29% et 15%. L'absorption du nilotinib est saturable. L'absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) chez les patients ayant subi une gastrectomie totale ou partielle pourrait être réduite d'env. 48% et 22% respectivement. Il a été démontré que l'administration d'une dose unique de 400 mg de nilotinib à l'aide de deux capsules à 200 mg, dont le contenu est pris sous forme de dispersion dans une cuillère à café de compote de pommes pour chacune, était bioéquivalente à l'administration d'une dose unique de deux capsules à 200 mg intactes.
• +La biodisponibilité absolue n'est pas connue. Si l'on calcule la biodisponibilité d'une dose orale de nilotinib marqué au 14C à partir de la radioactivité éliminée dans les fèces, on trouve une valeur d'environ 30%. Par rapport à une solution orale (pH 1,2–1,3), la biodisponibilité relative des gélules de nilotinib est d'environ 50%. La Tmax est de 3 heures. L'administration de Tasigna avec un repas augmente la Cmax et l'AUC de 112% et 82% respectivement par rapport à une prise à jeun. L'administration de Tasigna 30 minutes ou 2 heures après la prise de nourriture a augmenté la biodisponibilité du nilotinib de respectivement 29% et 15%. L'absorption du nilotinib est saturable. L'absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) chez les patients ayant subi une gastrectomie totale ou partielle pourrait être réduite d'environ 48% et 22% respectivement. Il a été démontré que l'administration d'une dose unique de 400 mg de nilotinib à l'aide de deux gélules à 200 mg, dont le contenu est pris sous forme de dispersion dans une cuillère à café de compote de pommes pour chacune, était bioéquivalente à l'administration d'une dose unique de deux gélules à 200 mg intactes.
• -La liaison du nilotinib aux protéines plasmatiques (à l'albumine et à l'α1-glycoprotéine acide) est d'env. 98%. Le rapport sang/plasma de la concentration de nilotinib est de 0,68. Le volume de distribution estimé est de 174 litres. On ne dispose pas d'études sur le passage dans le LCR.
• +La liaison du nilotinib aux protéines plasmatiques (à l'albumine et à l'α1-glycoprotéine acide) est d'environ 98%. Le rapport sang/plasma de la concentration de nilotinib est de 0,68. Le volume de distribution estimé est de 174 litres. On ne dispose pas d'études sur le passage dans le LCR.
• -Après l'administration à des sujets sains d'une dose unique de nilotinib marquée par isotope radioactif, plus de 90% de la dose ont été éliminés dans les 7 jours, surtout par voie fécale. La proportion de substance inchangée était de 68,5% avec une élimination sous forme de métabolites de 21,4%. L'élimination dans l'urine se monte à 4,5% de la dose (sous forme de glucuronides). La demi-vie d'élimination, dérivée de la pharmacocinétique à des doses quotidiennes multiples, est d'env. 17 heures.
• +Après l'administration à des sujets sains d'une dose unique de nilotinib marqué par isotope radioactif, plus de 90% de la dose ont été éliminés dans les 7 jours, principalement par voie fécale. La proportion de substance inchangée était de 68,5% avec une élimination sous forme de métabolites de 21,4%. L'élimination dans l'urine se monte à 4,5% de la dose (sous forme de glucuronides). La demi-vie d'élimination, dérivée de la pharmacocinétique à des doses quotidiennes multiples, est d'environ 17 heures.
• -La pharmacocinétique du nilotinib n'est pas proportionnelle à la dose. Un état d'équilibre (steady state) est obtenu en règle générale au 8e jour. L'augmentation de l'exposition sérique au nilotinib entre la première dose et l'état stationnaire est d'environ un facteur 2 pour une seule prise par jour et d'un facteur 3,8 en cas de deux prises par jour. L'exposition systémique (AUC) au nilotinib à l'état d'équilibre était environ 13,4% plus élevée lors l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour. Les concentrations minimales et maximales moyennes sur 12 mois étaient respectivement environ 15,7% et 14,8% plus élevées lors de l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour.
• +La pharmacocinétique du nilotinib n'est pas proportionnelle à la dose. Un état d'équilibre (steady state) est obtenu en règle générale au 8e jour. L'augmentation de l'exposition sérique au nilotinib entre la première dose et l'état d'équilibre est d'environ un facteur 2 pour une seule prise par jour et d'un facteur 3,8 en cas de deux prises par jour. L'exposition systémique (AUC) au nilotinib à l'état d'équilibre était environ 13,4% plus élevée lors de l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour. Les concentrations minimales et maximales moyennes sur 12 mois étaient respectivement environ 15,7% et 14,8% plus élevées lors de l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour.
• -Enfants et adolescents
• -Après administration d'une dose de 230 mg/m2 de nilotinib deux fois par jour à des patients pédiatriques, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg), l'exposition à l'état d'équilibre et la clairance normalisée du nilotinib par rapport à la surface corporelle étaient similaires (différence inférieure au facteur 2) à celles observées chez les patients adultes recevant 400 mg deux fois par jour. Après une ou plusieurs administrations, l'exposition pharmacocinétique au nilotinib paraît semblable chez les patients pédiatriques âgés de 2 et < 10 ans et de ≥10 à < 18 ans.
• +Population pédiatrique
• +Après administration d'une dose de 230 mg/m2 de nilotinib deux fois par jour à des patients pédiatriques, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg), l'exposition à l'état d'équilibre et la clairance normalisée du nilotinib par rapport à la surface corporelle étaient similaires (différence inférieure au facteur 2) à celles observées chez les patients adultes recevant 400 mg deux fois par jour. Après une ou plusieurs administrations, l'exposition pharmacocinétique au nilotinib paraît semblable chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 10 ans et de ≥10 à < 18 ans.
• -Le nilotinib n'a pas eu d'effets sur le SNC, ni sur la fonction respiratoire. Les essais in vitro réalisées avec des cÅ“urs de lapin isolés pour évaluer la sécurité cardiaque ont mis en évidence un signal préclinique pour un allongement du QT. (IC50: 0,13 µM ou 68,8 ng/ml, correspondant à 0,03 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme). Dans un tiers de ces essais, on a observé une diminution du taux de perfusion coronarienne à partir de concentrations ≥265 ng/ml. Hormis une prolongation de la durée du potentiel d'action et une modification de la forme du potentiel d'action (triangularisation), ainsi qu'une fibrillation ventriculaire dans l'un des six cÅ“urs examinés à des concentrations ≥3 µM (1588 ng/ml, correspondant à 0,8 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme), on n'a pas observé d'autres modifications significatives des paramètres électrophysiologiques. La dose sans effet observé (no observed effect level) a été déterminé avec comme étant de 0,3 µM (158,8 ng/ml). Jusqu'à une concentration de 0,5 µM (264,75 ng/ml), le nilotinib n'a pas entraîné de modification significative du potentiel d'action pouvant suggérer un effet pro-arythmique. La même remarque vaut pour l'activité ectopique ou le processus de repolarisation ventriculaire.
• -Dans des études in vitro supplémentaires, les concentrations thérapeutiques significatives de 1–10 µg/mL de nilotinib ont entraîné une activation thrombocytaire modérée mais significative. Les biomarqueurs de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse n'étaient pas modifiés. Dans des artères sous-cutanées humaines, le nilotinib (1–10 µM (529,5 à 5295 ng/ml)) a induit un effet faiblement contractile qui ne suivait pas une courbe d'effet dose-dépendant claire dans les artères coronaires.
• -La signification clinique des modifications observées durant les essais in vitro n'est pas claire.
• -On n'a cependant pas trouvé d'effets sur l'ECG chez le chien sur une durée de traitement allant jusqu'à 4 semaines, ni chez le singe sur une durée de traitement allant jusqu'à 39 semaines. On n'a pas non plus observé d'effets électrophysiologiques cardiaques dans une étude spécifique de télémétrie effectuée sur des chiens. Dans les études de toxicité avec des administrations de doses répétées, aucune modification histopathologique dans le cÅ“ur de rats, de chiens et de singes n'a par ailleurs été observée (durées de traitement de respectivement 2 ans, 4 semaines, 39 semaines).
• -Chez des souris et des rats traités pendant 13 à 26 semaines, on a observé des modifications minimes et réversibles des paramètres hépatiques, y compris une élévation du taux de cholestérol. Dans des études de toxicité avec des administrations de doses répétées chez des chiens (sur une durée atteignant 4 semaines) et chez des singes (jusqu'à une durée de 9 mois), le foie s'est avéré être l'organe cible primaire du nilotinib. Les modifications chimiques cliniques (augmentation des taux d'enzymes et des taux de cholestérol) observées étaient entièrement réversibles après une période de récupération de 4 semaines. Les modifications histopathologiques (hyperplasies/hypertrophie des cellules sinusoïdales et du canal biliaire, des cellules de Kupffer et fibroses périportales) ont présenté une tendance à la réversibilité. L'exposition systémique à la dose minimale induisant des modifications hépatiques chez l'animal (30 mg/kg/jour; AUC 10,7 μg/ml*h) était inférieure à l'exposition obtenue chez l'homme après des administrations répétées de 800 mg de nilotinib par jour.
• +Le nilotinib n'a pas eu d'effets sur le SNC, ni sur la fonction respiratoire. Les études in vitro réalisées avec des cÅ“urs de lapin isolés pour évaluer la sécurité cardiaque ont mis en évidence un signal préclinique pour un allongement du QT. (IC50: 0,13 µM ou 68,8 ng/ml, correspondant à 0,03 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme). Dans un tiers de ces études, on a observé une diminution du taux de perfusion coronarienne à partir de concentrations ≥265 ng/ml. Hormis une prolongation de la durée du potentiel d'action et des modifications de la forme du potentiel d'action (triangularisation), ainsi qu'une fibrillation ventriculaire dans l'un des six cÅ“urs examinés à des concentrations ≥3 µM (1588 ng/ml, correspondant à 0,8 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme), on n'a pas observé d'autres modifications significatives des paramètres électrophysiologiques. La dose sans effet observé (no observed effect level) a été déterminée comme étant de 0,3 µM (158,8 ng/ml). Jusqu'à une concentration de 0,5 µM (264,75 ng/ml), le nilotinib n'a pas entraîné de modification significative du potentiel d'action pouvant suggérer un effet pro-arythmique. La même remarque vaut pour l'activité ectopique ou le processus de repolarisation ventriculaire.
• +Dans des études in vitro supplémentaires, les concentrations thérapeutiques significatives de 1 à 10 µg/ml de nilotinib ont entraîné une activation thrombocytaire modérée mais significative. Les biomarqueurs de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse n'étaient pas modifiés. Dans des artères sous-cutanées humaines, le nilotinib (1–10 µM (529,5 à 5295 ng/ml)) a induit un effet faiblement contractile qui ne suivait pas une courbe d'effet dose-dépendant claire dans les artères coronaires.
• +La signification clinique des modifications observées durant les études in vitro n'est pas claire.
• +On n'a cependant pas trouvé d'effets sur l'ECG chez le chien sur une durée de traitement allant jusqu'à 4 semaines, ni chez le singe sur une durée de traitement allant jusqu'à 39 semaines. On n'a pas non plus observé d'effets sur l'électrophysiologie cardiaque dans une étude spécifique de télémétrie effectuée sur des chiens. Dans les études de toxicité avec des administrations de doses répétées, aucune modification histopathologique dans le cÅ“ur de rats, de chiens ou de singes n'a par ailleurs été observée (durées de traitement de respectivement 2 ans, 4 semaines, 39 semaines).
• +Chez des souris et des rats traités pendant 13 à 26 semaines, on a observé des modifications minimes et réversibles des paramètres hépatiques, y compris une élévation du taux de cholestérol. Dans des études de toxicité avec des administrations de doses répétées chez des chiens (sur une durée allant jusqu'à 4 semaines) et chez des singes (sur une durée allant jusqu'à 9 mois), le foie s'est avéré être l'organe cible primaire du nilotinib. Les modifications chimiques cliniques (augmentation des taux d'enzymes et des taux de cholestérol) observées étaient entièrement réversibles après une période de récupération de 4 semaines. Les modifications histopathologiques (hyperplasies/hypertrophie des cellules sinusoïdales et du canal biliaire, des cellules de Kupffer et fibroses périportales) ont présenté une tendance à la réversibilité. L'exposition systémique à la dose minimale induisant des modifications hépatiques chez l'animal (30 mg/kg/jour; AUC 10,7 μg/ml*h) était inférieure à l'exposition obtenue chez l'homme après des administrations répétées de 800 mg de nilotinib par jour.
• -Pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour de nilotinib, on n'a pas trouvé d'indices en faveur d'une carcinogénicité dans l'étude de carcinogénicité réalisée sur deux ans chez le rat. Les expositions systémiques (AUC à l'état d'équilibre) sous doses maximales correspondaient à environ 2 à 3 fois l'exposition systémique au nilotinib chez l'homme (dose journalière de 800 mg/jour).
• +Pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour de nilotinib, on n'a pas trouvé d'indices en faveur d'une carcinogénicité dans l'étude de carcinogénicité réalisée sur deux ans chez le rat. Les expositions systémiques (AUC à l'état d'équilibre) sous doses maximales correspondaient à environ 2 à 3 fois l'exposition au nilotinib chez l'homme (dose journalière de 800 mg/jour).
• -Dans une étude prénatale et postnatale, l'administration orale de 60 mg/kg de nilotinib à des rats femelles du 6e jour de la gestation au 21e ou 22e jour après la mise bas a entraîné des effets maternels (réduction de la prise alimentaire et diminution de la prise de poids corporel) et une augmentation de la durée de gestation. La dose maternelle de 60 mg/kg a été associée à un plus faible poids des jeunes animaux et à des modifications des paramètres du développement corporel. Le déroulement du pavillon de l'oreille, la dentition et l'ouverture des yeux sont survenus en moyenne un jour plus tôt (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Dans une étude prénatale et postnatale, l'administration orale de 60 mg/kg de nilotinib à des rats femelles du 6e jour de la gestation au 21e ou 22e jour après la mise bas a entraîné des effets maternels (réduction de la prise alimentaire et diminution de la prise de poids corporel) et une augmentation de la durée de gestation. La dose maternelle de 60 mg/kg a été associée à un plus faible poids des jeunes animaux et à des modifications de plusieurs paramètres du développement corporel. Le déroulement du pavillon de l'oreille, la dentition et l'ouverture des yeux sont survenus en moyenne un jour plus tôt (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Après administration d'une dose unique de 20 mg/kg de [14C]nilotinib à des rattes allaitantes, il a été établi que le principe actif et ses métabolites passent dans le lait. Le quotient lait-plasma étendu d'exposition par rapport à la radioactivité totale, calculé à l'aide de la valeur de l'AUC0-24h et de l'AUC0-∞, était d'environ 2. Aucun métabolite du nilotinib spécifique du rat exclusivement présent dans le lait n'a pu être déterminé. Si l'on transpose les données du rat à l'homme, il apparaît que la quantité maximale de nilotinib et/ou de ses métabolites qu'un nouveau-né allaité pourrait absorber par la prise d'un litre de lait maternel par jour, se situe à 0,26% de la dose pour les adultes de 400 mg.
• -Il a été démontré que le nilotinib absorbe la lumière UV-B et UV-A, qu'il est distribué dans la peau et qu'il a un potentiel phototoxique in vitro. Dans les études précliniques in vivo, aucun effet phototoxique n'a toutefois pu être mis en évidence.
• +Après administration d'une dose unique de 20 mg/kg de [14C]nilotinib à des rattes allaitantes, il a été établi que le principe actif de base et ses métabolites passent dans le lait. Le quotient lait-plasma étendu d'exposition par rapport à la radioactivité totale, calculé à l'aide de la valeur de l'AUC0-24h et de l'AUC0-∞, était d'environ 2. Aucun métabolite du nilotinib spécifique du rat exclusivement présent dans le lait n'a pu être déterminé. Si l'on transpose les données du rat à l'homme, il apparaît que la quantité maximale de nilotinib et/ou de ses métabolites à laquelle un nourrisson allaité pourrait être exposé par la prise d'un litre de lait maternel par jour, se situe à 0,26% de la dose de 400 mg pour les adultes.
• +Il a été démontré que le nilotinib absorbe la lumière UVB et UVA, qu'il est distribué dans la peau et qu'il a un potentiel phototoxique in vitro. Dans les études précliniques in vivo, aucun effet phototoxique n'a toutefois pu être mis en évidence.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
• -58 007 (Swissmedic)
• +58007 (Swissmedic)
• -Tasigna 50 mg capsules: 120. [A]
• -Tasigna 150 mg capsules: 112. [A]
• -Tasigna 200 mg capsules: 28 et 112. [A]
• +Tasigna 50 mg gélules: 120. [A]
• +Tasigna 150 mg gélules: 112. [A]
• +Tasigna 200 mg gélules: 28 et 112. [A]
• -Janvier 2021
• +Novembre 2021