• +Capsules en gélatine dure à 50 mg
• +Contenu de la capsule: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
• +Enveloppe de la capsule: Gelatina; Titanii dioxidum (E 171); oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172).
• -Contenu de la capsule: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer 188; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
• +Contenu de la capsule: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
• -Contenu de la capsule: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer 188; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
• +Contenu de la capsule: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
• +Capsules en gélatine dure à 50 mg
• +Poudre blanche à jaunâtre dans des capsules en gélatine dure, dont la tête est rouge opaque et le corps jaune clair opaque, de taille 4, portant l'inscription radiale noire «NVR/ABL» sur la tête.
• +
• -·Traitement de première ligne des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique.
• -·Traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase accélérée ou en phase chronique lors de résistance ou de toxicité élevée sous traitement antérieur d'imatinib.
• +·Traitement de première ligne des patients adultes et pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique.
• +·Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase accélérée ou en phase chronique lors de résistance ou de toxicité élevée sous traitement antérieur d'imatinib.
• +·Traitement des patients pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique lors de résistance ou d'intolérance au traitement par imatinib.
• +
• -Traitement de première ligne LMC Ph+-PC
• -La dose recommandée de Tasigna est de 300 mg deux fois par jour. Le traitement devrait être poursuivi aussi longtemps que le patient en tire un bénéfice.
• -Résistance ou intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib (LMC Ph+-PC et LMC-PA)
• -La dose recommandée de Tasigna est de 400 mg deux fois par jour. Le traitement devrait être poursuivi aussi longtemps que le patient en tire un bénéfice.
• +Traitement de première ligne de patients adultes atteints de LMC Ph+-PC
• +La dose recommandée de Tasigna est de 300 mg deux fois par jour. Le traitement devrait être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits cliniques ou jusqu'à atteindre une toxicité inacceptable.
• +Résistance ou intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib (LMC Ph+-PC et LMC-PA) chez les patients adultes
• +La dose recommandée de Tasigna est de 400 mg deux fois par jour. Le traitement devrait être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits cliniques ou jusqu'à atteindre une toxicité inacceptable.
• +Posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée ou de LMC Ph+-PC avec résistance ou intolérance.
• +Pour les patients pédiatriques, la posologie est définie de manière individuelle et est basée sur la surface corporelle (mg/m2). La dose de Tasigna recommandée s'élève à 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à la dose maximale de 400 mg) (voir tableau 1). Différentes concentrations de capsules en gélatine dure de Tasigna peuvent être combinées pour obtenir la dose souhaitée. Le traitement devrait être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits sur le plan d'ordre clinique ou jusqu'à atteindre une toxicité inacceptable.
• +On ne dispose d'aucune connaissance sur le traitement de patients pédiatriques de moins de 2 ans.
• +Tableau 1: Schéma posologique de Tasigna à 230 mg/m2 deux fois par jour
• +Surface corporelle Dose en mg (deux fois par jour)
• +Jusqu’à 0,32 m2 50 mg
• +0,33–0,54 m2 100 mg
• +0,55–0,76 m2 150 mg
• +0,77–0,97 m2 200 mg
• +0,98–1,19 m2 250 mg
• +1,20–1,41 m2 300 mg
• +1,42–1,63 m2 350 mg
• +≥1,64 m2 400 mg
• +
• -Phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <1× 109/l et/ou nombre des thrombocytes <50× 109/l), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré. Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 400 mg une fois par jour peut être envisagée.
• -Phase accélérée: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <0.5× 109/l et/ou nombre des thrombocytes <10× 109/l), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles >1.0× 109/l et/ou nombre de thrombocytes >20× 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 400 mg une fois par jour peut être envisagée.
• -En cas d'apparition d'une toxicité non hématologique modérée à sévère et cliniquement significative, on interrompra le traitement et on le reprendra dès la disparition de la réaction toxique avec 400 mg une fois par jour. En cas d'indication clinique, la dose de 300 mg deux fois par jour (traitement de première ligne de LMC Ph+-PC) ou 400 mg deux fois par jour (LMC Ph+-PC résistante ou intolérante et LMC-PA) peut être administrée.
• -Chez les patients chez qui des taux élevés (grade 3 ou 4) de bilirubine, de transaminases hépatiques ou de lipase sérique apparaissent pendant le traitement, on réduira la dose à 400 mg une fois par jour ou on interrompra le traitement jusqu'au retour à un grade ≤1.
• +Patients adultes en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <1× 109/l et/ou nombre des thrombocytes <50× 109/l), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré. Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 400 mg une fois par jour peut être envisagée.
• +Patients adultes en phase accélérée: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <0.5× 109/l et/ou nombre des thrombocytes <10× 109/l), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles >1.0× 109/l et/ou nombre de thrombocytes >20× 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 400 mg une fois par jour peut être envisagée.
• +Patients pédiatriques en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <1× 109/l et/ou nombre des thrombocytes <50× 109/l), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles >1,5× 109/l et/ou nombre de thrombocytes >75× 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 230 mg/m2 une fois par jour peut être envisagée. Si un événement survient à la suite de la réduction de la dose, l'arrêt du traitement devrait être envisagé.
• +En cas d'apparition d'une toxicité non hématologique modérée à sévère et cliniquement significative, on interrompra le traitement et surveillera et traitera le patient en conséquence. Si la dose antérieure s'élevait à 300 mg deux fois par jour pour les patients adultes atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée, respectivement à 400 mg deux fois par jour pour les patients adultes présentant une LMC-PA avec résistance ou intolérance, respectivement à 230 mg/m2 deux fois par jour pour les patients pédiatriques, le traitement peut, après diminution de la toxicité, être poursuivi à raison de 400 mg une fois par jour chez les patients adultes, respectivement à raison de 230 mg/m2 une fois par jour chez les patients pédiatriques. Si la dose antérieure s'élevait à 400 mg une fois par jour pour les patients adultes, respectivement à 230 mg/m² une fois par jour chez les patients pédiatriques, le traitement doit être arrêté. En cas d'indication clinique, la dose administrée aux patients adultes doit être à nouveau augmentée à 300 mg (nouveau diagnostic de LMC Ph+-CP), respectivement à 400 mg (LMC Ph+-CP et LMC-PA avec résistance ou intolérance) deux fois par jour, et à 230 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques.
• +Augmentation de la lipase sérique: chez les patients présentant un taux élevé de lipase (grade 3 ou 4), on réduira la dose à 400 mg une fois par jour ou on interrompra le traitement. Chez les patients pédiatriques, le traitement devra être interrompu jusqu'au retour à un grade ≤1. Ensuite, le traitement peut être poursuivi à hauteur de 230 mg/m2 une fois par jour, si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² une fois par jour, le traitement devrait être arrêté. Les taux sériques de lipase devraient être contrôlés chaque mois ou en fonction des indications cliniques (voir «Mise en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Augmentations de la biliburine et des transaminases hépatiques: chez les patients dont le taux de biliburine ou de transaminases hépatiques a augmenté (grade 3 ou 4), le traitement devrait être réduit à 400 mg une fois par jour ou interrompu. En cas d'augmentation de la biliburine de grade ≥ 2 ou des transaminases hépatiques de grade ≥ 3 chez les patients pédiatriques, le traitement doit être interrompu jusqu'à revenir à un grade ≤ 1. Ensuite le traitement peut être poursuivi à raison de 230 mg/m2 une fois par jour si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 une fois par jour et que le retour au grade ≤ 1 s'étend sur plus de 28 jours, le traitement devrait être interrompu. Les taux de biliburine et de transaminases hépatiques devraient être vérifiés chaque mois ou selon les indications cliniques (voir «Effets indésirables»).
• +Dosage chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une rémission moléculaire profonde durable (RM 4,5) sous Tasigna
• +Un arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients éligibles atteints de LMC Ph+-PC qui ont été traités au moins 3 ans par Tasigna et si une rémission moléculaire profonde (RM 4,5) a pu être maintenue depuis au moins un an avant l'arrêt du traitement. L'arrêt du traitement par Tasigna devrait être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des patients souffrant de LMC (voir «Mises en garde et précautions»; «Propriétés/Effets»).
• +Les patients qui sont éligibles à un arrêt de la thérapie par Tasigna doivent faire surveiller leur taux de transcrit BCR-ABL et leur formule sanguine complète, avec la formule sanguine différentielle, une fois par mois durant une année, puis toutes les 6 semaines pendant une deuxième année, et enfin toutes les 12 semaines.
• +Les patients qui ont arrêté le traitement par Tasigna après avoir obtenu une rémission moléculaire profonde durable sous Tasigna, utilisé comme traitement de première ligne par ITK, et chez lesquels une rémission moléculaire majeure (Major Molecular Response, MMR resp. RM 3,0) n'est plus présente, doivent reprendre le traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la rechute a été décelée. La thérapie par Tasigna doit être réinstaurée à 300 mg deux fois par jour ou avec une dose réduite de 400 mg une fois par jour, dans le cas où une réduction de dose avait été instaurée chez le patient avant l'arrêt de la thérapie.
• +Les patients qui ont arrêté le traitement par Tasigna après avoir obtenu une rémission moléculaire profonde durable sous Tasigna, après une thérapie antérieure par imatinib, et chez lesquels une perte confirmée de RM 4,0 (deux mesures successives à au moins 4 semaines d'intervalle montrant une perte de RM 4,0) ou la perte d'une rémission moléculaire majeure (Major Molecular Response, MMR) est constatée, doivent reprendre le traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la rechute a été décelée. La thérapie par Tasigna doit être reprise soit à 300 mg soit à 400 mg deux fois par jour.
• +Les patients chez lesquels la thérapie par Tasigna est réinstaurée doivent faire surveiller leur taux de transcrit BCR-ABL une fois par mois, jusqu'à ce que la rémission moléculaire majeure antérieure ou la RM 4,0 soit rétablie (voir «Mises en garde et précautions»; «Propriétés/Effets»).
• -La sécurité et l'efficacité n'ont pas été testées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Le traitement de patients âgés de moins de 18 ans n'est donc pas conseillé.
• +La sécurité et l'efficacité de Tasigna n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC âgés entre 2 et 18 ans (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Aucune étude n'a été menée sur les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans et les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PA ou de crise blastique.
• +Surveillance particulière des patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une rémission moléculaire profonde durable
• +Qualification pour un arrêt du traitement
• +Chez les patients éligibles, chez lesquels l'expression des transcrits BCR-ABL caractéristiques e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2 a été confirmée, un arrêt du traitement peut être envisagé. Les patients doivent présenter des transcrits BCR-ABL caractéristiques pour permettre la quantification des taux de BCR-ABL, l'évaluation du degré de la rémission moléculaire et la détermination d'une perte possible de rémission moléculaire à la suite de l'arrêt du traitement par Tasigna.
• +Suivi des patients qualifiés qui se trouvent en rémission sans traitement
• +Le taux de transcrit BCR-ABL chez les patients qui sont éligibles à un arrêt du traitement doit être suivi au moyen d'un test diagnostique quantitatif, qui a été validé avec une sensibilité d'au moins RM 4,5 concernant la mesure du degré de la rémission moléculaire. Le taux de transcrit BCR-ABL doit être évalué avant et pendant la rémission sans traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Propriétés/Effets»).
• +La perte d'une rémission moléculaire majeure (Major Molecular Response, MMR) ou la perte confirmée de RM 4,0 (deux mesures successives à au moins 4 semaines d'intervalle montrant une perte de RM 4,0) entraîne la reprise du traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la rechute a été décelée. Un suivi fréquent du taux de transcrit BCR-ABL et de la formule sanguine complète, avec formule sanguine différentielle, est nécessaire afin de détecter une rechute éventuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Propriétés/Effets»).
• +Populations spécifiques
• +Patients pédiatriques
• +On ne connaît pas les effets à long terme d'un traitement par Tasigna pendant une plus longue durée chez les enfants.
• -La solubilité du nilotinib est pH-dépendante; elle est plus faible lorsque le pH est élevé. Après administration d'ésoméprazole à raison de 40 mg 1× par jour pendant 5 jours, la biodisponibilité du nilotinib (AUC0-∞) était réduite de 34%. Tasigna peut être utilisé, en cas de nécessité, avec de l'ésoméprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
• +La solubilité du nilotinib est pH-dépendante; elle est plus faible lorsque le pH est élevé. Après administration d'ésoméprazole à raison de 40 mg 1x par jour pendant 5 jours, la biodisponibilité du nilotinib (AUC0-∞) était réduite de 34%. Tasigna peut être utilisé, en cas de nécessité, avec de l'ésoméprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
• -LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée
• +LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée chez les patients adultes
• -LMC Ph+ PC et LMC-PA lors de résistance ou d'intolérance
• -La sécurité d'emploi de Tasigna a été testée chez 458 patients atteints de LMC Ph+-PC (n=321) et LMC-PA (n=137) en cas de résistance ou d'intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib sur une durée médiane de traitement de 561 (PC)-264 (PA) jours à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. 16% des patients PC et 10% des patients PA ont nécessité une interruption du traitement en raison d'événements indésirables, indépendamment de leur rapport de causalité.
• +LMC Ph+ PC et LMC-PA lors de résistance ou d'intolérance chez les patients adultes
• +La sécurité d'emploi de Tasigna a été testée chez 458 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC (n=321) et LMC-PA (n=137) en cas de résistance ou d'intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib sur une durée médiane de traitement de 561 (PC)-264 (PA) jours à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. 16% des patients PC et 10% des patients PA ont nécessité une interruption du traitement en raison d'événements indésirables, indépendamment de leur rapport de causalité.
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec Tasigna à la posologie recommandée dans les fréquences suivantes: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (≥1/100, <1/10); «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100); «rare» (≥1/10'000, <1/1'000); «très rare» (<1/10'000 et cas isolés).
• -
• +Patients atteints de LMC Ph+-PC qui n'ont pas obtenu de rémission moléculaire supérieure ou égale à une réduction de 4,5 Log sous traitement par imatinib et qui sont passés à un traitement par Tasigna
• +Les effets indésirables du médicament, qui ont été rapportés chez au moins 20% des patients dans le groupe Tasigna et qui ont été rapportés plus fréquemment que dans le groupe imatinib, étaient des céphalées, un rash et un prurit. Comparé aux patients du groupe imatinib, une plus grande proportion de patients du groupe Tasigna a rapporté des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt du traitement, et des effets indésirables qui ont nécessité un ajustement de la dose/une interruption du traitement. Des augmentations du taux de bilirubine et des transaminases ont été rapportées fréquemment après un traitement par Tasigna.
• +Jusqu'à la date de fin d'étude après 48 mois, trois cas de décès ont été observés sous traitement (deux dans le groupe Tasigna et un dans le groupe imatinib). Trois patients sont décédés plus de 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude (un dans le groupe Tasigna et deux dans le groupe imatinib).
• +Des intervalles QTc >450 ms ont été observés au 8e jour chez 4 patients qui ont reçu une thérapie par Tasigna. Aucun patient n'avait un intervalle QTc >480 ms. Des augmentations de l'intervalle QTc >30 ms par rapport au début de l'étude ont été rapportées chez 8 patients (7,9%). Aucun patient n'a présenté un allongement de l'intervalle QTc >60 ms dans le groupe Tasigna.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients adultes qui ont reçu Tasigna à la posologie recommandée au cours des essais cliniques. Ces études avec Tasigna servent de base pour les indications autorisées (fréquences: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (≥1/100, <1/10); «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100); «rare» (≥1/10'000, <1/1'000); «très rare» (<1/10'000 et cas isolés)).
• +* non observés dans les études cliniques pivot
• +
• -Inconnu: Réactivation de l'hépatite B.
• +Inconnu: Réactivation de l'hépatite B
• -Très rare: papillomes buccaux, paraprotéinémie.
• +Très rare: papillomes buccaux, paraprotéinémie, syndrome de lyse tumorale*.
• -Expériences post-marketing
• -Fréquence inconnue: des cas de syndrome de lyse tumorale ont été observés chez les patients traités par Tasigna.
• +Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont atteint une rémission moléculaire profonde durable
• +Après l'arrêt de la thérapie par Tasigna dans le cadre d'une tentative de rémission sans traitement (Treatment free Remission, TFR), les patients peuvent présenter plus fréquemment des symptômes musculo-squelettiques qu'avant l'arrêt du traitement, comme par exemple une myalgie, des extrémités douloureuses, une arthralgie, des douleurs osseuses, des douleurs de la colonne vertébrale ou des douleurs musculo-squelettiques.
• +Dans une étude clinique de phase II avec des patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (N = 190), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés chez 24,7% des patients sous traitement par Tasigna dans l'espace d'une année après l'arrêt de Tasigna, contre 16,3% au cours de l'année qui a précédé.
• +Dans une étude clinique de phase II avec des patients atteints de LMC Ph+-PC sous Tasigna qui ont été traités antérieurement par imatinib (N = 126), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés chez 42,1% des patients sous traitement par Tasigna dans l'espace d'une année après l'arrêt de Tasigna, contre 14,3% au cours de l'année qui a précédé.
• +Population pédiatrique
• +L'innocuité du nilotinib chez les patients pédiatriques (âgés entre 2 et <18 ans) atteints de LMC Ph+-PC (n = 69) a été analysée dans le cadre de deux études (voir «Propriétés/Effets»). Chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC, la fréquence, la nature et le degré de gravité des réactions indésirables étaient généralement comparables à ceux observés chez les patients adultes. Faisaient exception les résultats d'analyse anormaux tels que l'hyperbilirubinémie (grade 3/4; 13,0%) et l'augmentation des transaminases (ALAT de grade 3/4; 1,4%, ALAT de grade 3/4: 8,7%) qui étaient plus fréquemment rapportées que par les patients adultes. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques devraient être surveillés pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Code ATC: L01XE08
• +Code ATC: LO1XE08
• -Tableau 1: efficacité (MMR et CcyR**) de Tasigna par rapport à la prise d'imatinib chez les patients LMC Ph+ CP nouvellement diagnostiqués
• - Nilotinib 300 mg deux fois par jour n=282 Imatinib 400 mg une fois par jour n=283
• +Tableau 2: efficacité (MMR et CcyR**) de Tasigna par rapport à la prise d'imatinib chez les patients LMC Ph+ CP nouvellement diagnostiqués
• + Nilotinib 300 mg deux fois par jour Imatinib 400 mg une fois par jour
• +n=282 n=283
• -1MMR à 60 mois (IC 95%)* 63% (56.8–68.4) 49% (43.2–55.1)
• +1MMR à 60 mois (IC 95%)* 63% (56.8 – 68.4) 49% (43.2 – 55.1)
• -En cours de traitement, on a observé, jusqu'au moment de l'analyse à 24 mois, une progression vers AP ou BC chez 2 patients (0.7%) dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour et chez 12 patients (4.2%) dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Aucune nouvelle progression vers AP ou BC n'a été rapportée depuis l'analyse à 24 mois. Le temps jusqu'à la progression vers AP ou BC était significativement plus long dans le groupe avec 300 mg de nilotinib deux fois par jour que dans le groupe avec 400 mg d'imatinib une fois par jour. Les proportions estimées des patients sans progression vers la phase accélérée ou la crise blastique après 60 mois était de 98.7% et de 93.2% sous nilotinib 300 mg deux fois par jour et imatinib 400 mg une fois par jour. Concernant la progression vers la phase accélérée ou la crise blastique, il est apparu une différence statistiquement significative (HR= 0.1626 et p=0.0009 entre le nilotinib 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR=0.2848 et p=0.0085 entre le nilotinib 400 mg et l'imatinib.)
• +En cours de traitement, on a observé, jusqu'au moment de l'analyse à 24 mois, une progression vers AP ou BC chez 2 patients (0.7%) dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour et chez 12 patients (4.2%) dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Aucune nouvelle progression vers AP ou BC n'a été rapportée depuis l'analyse à 24 mois. Le temps jusqu'à la progression vers AP ou BC était significativement plus long dans le groupe avec 300 mg de nilotinib deux fois par jour que dans le groupe avec 400 mg d'imatinib une fois par jour. Les proportions estimées des patients sans progression vers la phase accélérée ou la crise blastique après 60 mois était de 98.7% et de 93.2% sous nilotinib 300 mg deux fois par jour et imatinib 400 mg une fois par jour. Concernant la progression vers la phase accélérée ou la crise blastique, il est apparu une différence statistiquement significative (HR=0.1626 et p=0.0009 entre le nilotinib 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR=0.2848 et p=0.0085 entre le nilotinib 400 mg et l'imatinib.)
• +Passage au traitement par Tasigna chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui n'ont pas obtenu de rémission moléculaire supérieure ou égale à une réduction de 4,5 Log sous traitement par imatinib
• +Dans une étude en ouvert et randomisée de phase III, 207 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC et qui ont reçu un traitement par imatinib pendant au moins 2 ans ont été admis et randomisés dans un rapport de 1:1 pour soit recevoir 400 mg de Tasigna deux fois par jour (n = 104), soit poursuivre le traitement par imatinib à la même dose que celle administrée avant la randomisation (n = 103). La randomisation a été stratifiée en fonction de la durée du traitement antérieur par imatinib et de la durée d'utilisation de l'interféron. La durée de traitement randomisée médiane était de 47,2 mois à la date de fin d'étude dans le groupe Tasigna et de 37,0 et resp. 26,7 mois dans le groupe imatinib dans les cohortes de dosage recevant resp. 400 mg et 600 mg.
• +L'intensité de dose médiane réelle était de 775,7 mg/jour dans le bras de traitement Tasigna et 400 mg/jour, resp. 600 mg/jour, dans les deux cohortes de dosage du bras de traitement imatinib.
• +Le critère d'évaluation principal, le taux de meilleure réponse moléculaire complète cumulative confirmée (Complete Molecular Response, RMC) durant les 12 premiers mois était de 12,5% dans le groupe Tasigna et de 5,8% dans le groupe imatinib. Le critère d'évaluation principal n'a pas atteint un niveau statistiquement significatif au moment de l'échéance précoce à 12 mois.
• +Des 101 patients traités par Tasigna et des 100 patients traités par imatinib qui n'ont pas présenté de RMC au début de l'étude, 44,6% des patients recevant Tasigna et 20,0% des patients recevant imatinib ont obtenu une RMC après 48 mois. Des 98 patients traités par Tasigna et des 96 patients traités par imatinib qui n'ont pas présenté de RM 4,5 au début de l'étude, 52,0% resp. 28,1% ont obtenu une RM 4,5 jusqu'au 48e mois.
• +
• -Les expériences faites à ce jour se réfèrent à une étude non contrôlée de phase II, qui a testé l'efficacité de Tasigna dans la LMC et en cas de résistance ou d'intolérance à l'imatinib (dans des groupes séparés pour les phases chronique et accélérée).
• +Les expériences faites à ce jour se réfèrent à une étude non contrôlée de phase II, qui a testé l'efficacité de Tasigna dans la LMC et en cas de résistance ou d'intolérance à l'imatinib chez des patients adultes (dans des groupes séparés pour les phases chronique et accélérée).
• +Patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée ou de LMC Ph+-PC avec résistance ou intolérance
• +L'innocuité et l'efficacité de nilotinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC ont été analysées dans le cadre de deux études. Au total, 69 patients pédiatriques (âgés entre 2 et <18 ans) atteints soit de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (n = 25), soit de LMC Ph+-PC résistante ou intolérante à l'imatinib/au dasatinib (n = 44) ont reçu un traitement par nilotinib à une dose de 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose suivante de 50 mg (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg).
• +Dans l'ensemble de la population de patients atteints de LMC, l'intensité de dose médiane s'élevait à 435,5 mg/m2/jour (portée: de 149 à 517 mg/m2/jour) et l'intensité de dose médiane relative à 94,7% (portée: 32 à 112%). Quarante patients (58,0%) présentaient une intensité de dose relative de plus de 90%. La durée de traitement médiane par nilotinib était de 13,8 mois (portée: de 0,7 à 30,9 mois).
• +Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, une bonne rémission moléculaire (MMR, BCR-ABL/ABL ≤0,1% sur l'échelle internationale) a été obtenue dans 40,9% des cas (IC à 95%: 26,3%; 56,8%) pendant 12 cycles et avec 18 patients présentant une MMR. Chez les patients atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée, le taux de MMR s'élevait à 60,0% (IC à 95%; 38,7; 78,9) pendant 12 cycles et avec 15 patients présentant une MMR. Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, le taux cumulatif de MMR jusqu'au cycle 12 s'élevait à 47,7%. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le taux cumulatif de MMR jusqu'au cycle 12 s'élevait à 64,0%.
• +Chez les 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants qui obtenaient une MMR à n'importe quel moment du traitement, la durée médiane jusqu'à la première MMR était de 2,76 mois (IC à 95%; 0,03; 5,55). Chez les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée obtenant une MMR, la durée médiane jusqu'à la première MMR était de 5,55 mois (IC à 95%; 5,52; 5,75).
• +Parmi les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, le pourcentage de patients qui obtenaient un BCR-ABL/ABL ≤0,01 sur l'échelle internationale (IS) (MR 4,0) à la date d'échéance était de 11,4%, alors que 4,5% des patients obtenaient un BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (MR 4,5). Parmi les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le pourcentage des patients qui obtenaient une MR 4,0 était de 32%, tandis que 28% obtenaient une MR 4,5.
• +Parmi les 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants et ayant obtenu une MMR durant le traitement, aucune perte de MMR n'a été observée. Parmi les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée avec MMR, un patient a subi une perte de MMR (patient avec perte de CHR en raison d'une augmentation de basophiles), sans pour autant progresser vers PA ou BC.
• +Chez un patient atteint de LMC résistant ou intolérant, une progression vers PA ou BC a été constatée après 10 mois.
• +Pendant le traitement et après l'arrêt du traitement, aucun cas de décès n'a été rapporté dans les deux études.
• +Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée, qui ont obtenu une rémission moléculaire profonde durable
• +Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 215 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont été traités ≥2 ans par Tasigna en première ligne et ont obtenu une RM 4,5 (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDx™ de MolecularMD) ont été admis pour continuer le traitement par Tasigna durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation de Tasigna). Des 215 patients, 190 patients (88,4%) ont été admis dans la phase de «rémission sans traitement» (treatment-free remission, TFR) après avoir obtenu une rémission moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
• +·les 4 dernières mesures trimestrielles (réalisées toutes les 12 semaines) ont fait apparaître au moins une RM 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% sur l'échelle internationale [IS]) et ont été maintenues durant 1 année;
• +·la dernière mesure était RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS);
• +·au plus deux mesures se sont situées entre RM 4 et RM 4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).
• +Les taux de BCR-ABL ont été surveillés toutes les 4 semaines durant les 48 premières semaines de la phase de TFR. La fréquence du suivi a été augmentée à une fois toutes les 2 semaines après la perte de RM 4,0. La surveillance une fois toutes les deux semaines s'est terminée à l'un des moments suivants:
• +·perte de MMR avec nécessité de reprendre le traitement par Tasigna;
• +·lorsque le taux de BCR-ABL est revenu à une valeur située entre RM 4,0 et RM 4,5;
• +·lorsque le taux de BCR-ABL s'est maintenu en dessous de MMR lors de 4 mesures successives (8 semaines à partir de la perte initiale de RM 4,0).
• +Chaque patient avec perte de MMR durant la phase de TFR a pris le traitement par Tasigna à 300 mg deux fois par jour ou une dose réduite de 400 mg une fois par jour, en cas de nécessité du point de vue de la tolérance, dans un délai de 5 semaines à compter de la prise de sang qui a permis de déceler la perte de MMR. Les patients qui ont eu besoin d'une reprise du traitement par Tasigna ont été surveillés toutes les 4 semaines durant les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines pour les patients qui ont de nouveau obtenu une MMR.
• +Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients qui ont présenté une MMR 48 semaines après le début de la phase de TFR (en tenant compte de chaque patient non-répondeur qui a eu besoin d'une reprise du traitement). Des 190 patients qui ont été admis en phase de TFR, 98 patients (51,6% [IC à 95%: 44,2; 58,9]) ont présenté une MMR après 48 semaines de TFR.
• +88 patients (46,3%) ont interrompu la phase de TFR en raison de la perte de MMR, ainsi que 1 (0,5%), resp. 1 (0,5%) et 3 patients (1,6%) en raison d'un décès de cause inconnue, d'une décision du médecin ou d'une décision du participant lui-même. Des 88 patients qui ont interrompu la phase de TFR en raison de la perte de MMR, 86 patients ont de nouveau commencé un traitement par Tasigna et 2 patients ont interrompu définitivement l'étude.
• +Des 86 patients qui ont repris le traitement en raison de la perte de MMR durant la phase de TFR, 85 patients (98,8%) ont de nouveau obtenu une MMR (un patient a interrompu l'étude définitivement de son propre chef) et 76 patients (88,4%) ont de nouveau obtenu une RM 4,5 au moment de la date de fin d'étude.
• +La durée médiane pour obtenir de nouveau une MMR, resp. une RM 4,5 sous Tasigna, évaluée sur la base des courbes de Kaplan-Meyer (KM), était de 7,9 semaines (IC à 95%: 5,1; 8,0) resp. 13,1 semaines (IC à 95%: 12,3; 15,7). Le taux de MMR 24 semaines après la reprise, évalué sur la base des courbes de KM, était de 98,8% (IC à 95%: 94,2; 99,9). Le taux de RM 4,5 24 semaines après la reprise, évalué sur la base des courbes de KM, était de 90,9% (IC à 95%: 83,2; 96,0).
• +Des 190 patients en phase de TFR, 99 patients (52,1%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude (Treatment-free Survival, TFS). Ces patients sont exclus à la date de leur dernière mesure avant la date de fin d'étude. Chez les autres 91 patients, un événement est survenu durant la TFS. Chez 70 de ces 91 patients qui n'ont plus présenté de bonne rémission moléculaire majeure (MMR), cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de TFR. La courbe de KM de la TFS médiane n'avait pas encore été atteinte.
• +Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC, qui ont obtenu une rémission moléculaire profonde sous Tasigna après un traitement antérieur par imatinib
• +Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 163 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont pris des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) depuis ≥3 ans (imatinib en tant que thérapie initiale par ITK depuis plus de 4 semaines sans RM 4,5 documentée sous imatinib au moment du passage à Tasigna, et qui sont passés à Tasigna depuis au moins 2 ans) et ont obtenu une RM 4,5 sous traitement par Tasigna (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDx™ de MolecularMD), ont été admis pour continuer le traitement par Tasigna durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation de Tasigna). Des 163 patients, 126 patients (77,3%) ont été admis dans la phase de TFR après avoir obtenu une rémission moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
• +·les 4 dernières mesures trimestrielles (réalisées toutes les 12 semaines) n'ont fait apparaître aucune perte confirmée de RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) durant 1 année.
• +Chez les patients qui ont été admis en phase de TFR mais ont présenté deux mesures consécutives avec BCR-ABL/ABL >0,01% IS, cela a été considéré comme une perte confirmée de RM 4,0, ce qui a entraîné une reprise du traitement par Tasigna. Les patients avec une perte de MMR durant la phase de TFR ont recommencé le traitement par Tasigna immédiatement et sans attendre confirmation. Chez tous les patients qui ont recommencé une thérapie par Tasigna, le taux de transcrit BCR-ABL a été surveillé toutes les 4 semaines, puis toutes les 12 semaines dans les 24 premières semaines.
• +Le critère d'évaluation principal a été défini comme la proportion de patients sans perte de RM 4,0 ou perte de MMR durant les 48 semaines suivant l'arrêt de la thérapie par Tasigna. Des 126 patients qui ont été admis en phase TFR, 73 patients (57,9% [IC à 95%: 48,8; 66,7]) n'ont pas présenté de perte de MMR, pas présenté de perte confirmée de RM 4,0 et n'ont pas repris la thérapie par Tasigna durant les 48 semaines après le début de la phase de TFR.
• +Des 53 patients qui ont interrompu la phase de TFR en raison de la perte confirmée de RM 4,0, ou de la perte de MMR, 51 patients ont de nouveau commencé une thérapie par Tasigna et 2 patients ont interrompu définitivement l'étude. Des 51 patients qui ont recommencé un traitement par Tasigna en raison d'une perte confirmée de RM 4,0 ou d'une perte de MMR durant la phase de TFR, 48 patients (94,1%) ont de nouveau obtenu une RM 4,0. 3 patients (5,9%) n'ont pas obtenu de nouveau une RM 4,0. 47 patients (92,2%) ont obtenu de nouveau une RM 4,5; 4 patients (7,8%) n'ont pas obtenu une RM 4,5 à la date de fin d'étude.
• +La durée médiane pour obtenir de nouveau une RM 4,0, resp. une RM 4,5 sous Tasigna, estimée sur la base des courbes de Kaplan-Meyer (KM), était de 12,0 semaines (IC à 95%: 8,3; 12,7) resp. 13,1 semaines (IC à 95%: 12,4; 16,1). Le taux de RM 4,0 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 100% (IC à 95%: non évalué). Le taux de RM 4,5 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 94,8% (IC à 95%: 85,1; 99,0).
• +Des 126 patients en phase de TFR, 74 patients (58,7%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude à 48 mois (Treatment-free Survival, TFS). Ces patients sont exclus à la date de leur dernière mesure avant la date de fin d'étude. Chez les 52 autres patients, un événement durant la phase de TFS est survenu (18 patients ont eu une perte confirmée de RM 4,0 et 34 patients ont eu une perte de MMR). Chez 49 de ces 52 patients qui n'ont plus présenté de rémission moléculaire majeure (MMR) ou ont eu une perte confirmée de RM 4,0, cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de TFR. La courbe de KM de la TFS médiane n'avait pas encore été atteinte.
• -Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique, ni chez les patients pédiatriques.
• +Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique.
• +Population pédiatrique
• +Après administration d'une dose de 230 mg/m2 de nilotinib deux fois par jour à des patients pédiatriques, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg), l'exposition à l'état stable et la clairance normalisée de la valeur de nilotinib par rapport à la surface corporelle étaient similaires (différence inférieure au facteur 2) à celles observées chez les patients adultes recevant 400 mg deux fois par jour. Après une ou plusieurs administrations, l'exposition pharmacocinétique au nilotinib a l'air semblable à celle observée chez les patients pédiatriques âgés entre 2 et <10 ans et entre ≥10 et <18 ans.
• -Le nilotinib n’a pas eu d’effets sur le SNC, ni sur la fonction respiratoire. Les essais in vitro avec des cœurs de lapin isolés sur la sécurité cardiaque ont mis en évidence un signal préclinique pour un allongement du QT. (IC50: 0.13 µmol ou 68.8 ng/ml, correspondant à 0.03 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l’homme). Dans un tiers de ces essais, on a observé une diminution du taux de perfusion coronarienne à partir de concentrations ≥265 ng//ml. Hormis une prolongation de la durée et une modification de la forme du potentiel d’action (triangularisation), ainsi que d’une fibrillation ventriculaire dans l’un des six cœurs examinés à des concentrations de ≥3 µmol (1588 ng/ml, correspondant à 0.8 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l’homme), on n’a pas observé de modification significative des paramètres électrophysiologiques. Le no-observed-effect level a été déterminé avec comme étant de 0,3 µmol (158,8 ng/ml). Jusqu’à une concentration de 0.5 µmol (264.75 ng/ml), le nilotinib n’a pas entraîné de modification significative du potentiel d’action pouvant suggérer un effet pro-arythmique. La même remarque vaut pour l’activité ectopique ou le processus de repolarisation ventriculaire.
• -Dans des études in vitro supplémentaires, les concentrations thérapeutiques significatives de 1-10 µg/ml de nilotinib ont entraîné une activation thrombocytaire modérée mais significative. Les biomarqueurs de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse n’étaient pas modifiés. Dans des artères sous-cutanées humaines, le nilotinib (1-10 µmol (529.5 à 5295 ng/ml)) a induit un effet faiblement contractile, qui ne suivait pas une courbe d’effet dose-dépendant claire dans les artères coronaires.
• -La signification clinique des modifications observées durant les essais in vitro n’est pas claire.
• -On n’a cependant pas trouvé d’effets sur l’ECG chez le chien sur une durée de traitement allant jusqu’à 4 semaines, ni chez le singe sur une durée de traitement allant jusqu’à 39 semaines. On n’a pas non plus observé d’effets électrophysiologiques cardiaques dans une étude de par télémétrie spéciale sur des chiens. Dans les études de toxicité avec des doses répétées, aucune modification histopathologique dans le cœur de rats, de chiens et de singes n’a par ailleurs été constatée (durées de traitement de respectivement 2 ans, 4 semaines, 39 semaines).
• -Chez des souris et des rats traités de entre 13 et 26 semaines, on a observé des modifications discrètes et réversibles des paramètres hépatiques, y compris une élévation du taux de cholestérol. Dans des études de toxicité avec des doses répétées chez des chiens (sur une durée atteignant 4 semaines) et chez des singes (jusqu’à une durée de 9 mois), le foie s’est avéré être l’organe cible primaire du nilotinib. Les modifications chimiques cliniques (augmentation des taux d’enzymes et des taux de cholestérol) observées étaient entièrement réversibles après une période de récupération de 4 semaines. Les modifications histopathologiques (hyperplasies/hypertrophie des cellules sinusoïdales et du canal biliaire, des cellules de Kupffer et fibroses périportales) présentaient une tendance à la réversibilité. L’exposition systémique à la dose minimale induisant des modifications hépatiques chez l’animal (30 mg/kg/jour; AUC 10,7 μg/ml*h) était inférieure à l’exposition obtenue chez l’homme après des doses répétées de 800 mg de nilotinib par jour.
• -Les études de génotoxicité avec des systèmes bactériens in vitro et des systèmes de mammifères in vitro et in vivo, avec et sans activation métabolique, n’ont pas révélé d’indices en faveur d’un potentiel mutagène du nilotinib.
• -Dans l’étude de carcinogénicité de deux ans avec des doses orales journalières allant jusqu’à 40 mg/kg/jour chez des rats, l’organe cible pour les lésions non néoplasiques était la l’utérus (dilatation, vasodilatation, hyperplasie des cellules endothéliales, inflammation et/ou hyperplasie épithéliale). Ces effets ont été observés après un, resp. deux ans chez les femelles traitées avec des doses ≥5 (AUC 6.6 μg/ml*h), ≥15 (AUC 32 μg/ml*h) et ≥40 mg/kg/jour (AUC 113 μg/ml*h). Une érythrocytose/érythrophagocytose non néoplasique a été mise en évidence dans les ganglions lymphatiques mésentériques des mâles et des femelles sous des doses de 40 mg/kg/jour (AUC 90.6 μg/ml*h).
• -Pour des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour de nilotinib, on n’a pas trouvé d’indices en faveur d’une carcinogénicité dans l’étude de carcinogénicité sur deux ans chez le rat. Les expositions systémiques (AUC à l’état stationnaire) sous doses maximales correspondaient à environ 2 à 3 fois l’exposition systémique du nilotinib chez l’homme (dose journalière de 800 mg/jour).
• -Dans le cadre de l’étude de carcinogénicité menée pendant 26 semaines sur des souris Tg-rasH2, impliquant l’administration de nilotinib à raison de 30, 100 et 300 mg/kg/ jour, on a constaté des papillomes/carcinomes avec la dose de 300 mg/kg, ce qui correspond environ à 30 à 40 fois sur base de l’ASl’exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). La dose maximale sans effet du traitement (No-Observed-Effect-Level) pour les lésions néoplasiques de la peau est de 100 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 10 à 20 fois l’exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). Les principaux organes cibles des lésions non néoplasiques étaient la peau (hyperplasie épidermique), les dents en croissance (dégénérescence/atrophie de l’organe adamantin des incisives supérieures et inflammation de l’épithélium gingival/odontogène des incisives) et le thymus (incidence et/ou gravité plus élevée de la baisse du taux lymphocytaire). Les lésions non néoplasiques ont été observées à une exposition qui correspond environ à 3 à 4 fois (sur base de l’ASC) l’exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg).
• -On n’a pas constaté d’effets sur le nombre et la mobilité des spermatozoïdes, ni sur la fertilité des rats mâles et femelles jusqu’à la dose journalière maximale de 180 mg/kg/jour de nilotinib. Cette dose correspond à environ 5 fois la dose recommandée (= 800 mg/jour) chez l’homme, sur la base de l’exposition clinique à l’état stationnaire.
• -Le nilotinib n’a pas induit de tératogénicité, mais a conduit à une toxicité embryonnaire et fœtale à des doses par ailleurs aussi toxiques chez la mère. Une augmentation des pertes post-implantations a été observée chez le rat, aussi bien dans l’étude de fertilité que dans l’étude d’embryotoxicité. Dans les études d’embryotoxicité, on a observé une létalité embryonnaire et des effets fœtaux (principalement une diminution du poids des fœtus et des modifications viscérales et squelettiques, y compris une fusion prématurée des os du crâne) chez le rat et une augmentation de la résorption des fœtus et des modifications squelettiques chez le lapin. L’exposition du au nilotinib sans qu’apparaissent des effets indésirables était en règle générale moins élevée ou équivalente à celle de l’homme pour des doses répétées de 800 mg/jour.
• -Dans une étude prénatale et postnatale, l’administration orale de 60 mg/kg de nilotinib à des rats femelles du 6e jour de la gestation au 21e ou 22e jour après la mise bas a entraîné des effets maternels (réduction de la prise alimentaire et diminution de la prise de poids corporel) et une augmentation de la durée de gestation. La dose maternelle de 60 mg/kg a été associée à un plus faible poids des jeunes animaux et à des modifications des paramètres du développement corporel. Le déroulement du pavillon de l’oreille, la dentition et l’ouverture des yeux sont survenus en moyenne un jour plus tôt (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Dans cette étude, aucun effet indésirable n’a été relevé ni chez les femelles, ni chez leur descendance, sous une dose de 20 mg/kg. L’exposition systémique sous la dose de 20 mg/kg correspond à peu près à celle atteinte chez des patients recevant une dose journalière de 800 mg de nilotinib.
• -Sur la base de la diminution du poids corporel dans les deux sexes et d’un éventuel retard de séparation préputiale chez les mâles, on a admis un NOEL (no observed effect level) chez les jeunes rats sous 6 mg/kg/jour (AUC correspondante: mâles = 7.3 µg/ml*h et femelles = 18.3 µg/ml*h à la fin du traitement). Dans l’ensemble, le profil de toxicité chez les jeunes rats était comparable à celui observé chez les rats adultes et les jeunes animaux ne présentaient pas une sensibilité augmentée. La diminution de la prise de nourriture et de la prise de poids constatée sous des doses de 20 mg/kg/jour s’est corrigée après la fin de la prise de nilotinib.
• -On a montré que le nilotinib absorbe la lumière UV-B et UV-A, qu’il est distribué dans la peau et qu’il a un potentiel phototoxique in vitro. Dans les études précliniques in vivo, aucun effet phototoxique n’a en revanche pu être mis en évidence.
• +Le nilotinib n'a pas eu d'effets sur le SNC, ni sur la fonction respiratoire. Les essais in vitro avec des cœurs de lapin isolés sur la sécurité cardiaque ont mis en évidence un signal préclinique pour un allongement du QT. (IC50: 0.13 µmol ou 68.8 ng/ml, correspondant à 0.03 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme). Dans un tiers de ces essais, on a observé une diminution du taux de perfusion coronarienne à partir de concentrations ≥265 ng//ml. Hormis une prolongation de la durée et une modification de la forme du potentiel d'action (triangularisation), ainsi que d'une fibrillation ventriculaire dans l'un des six cœurs examinés à des concentrations de ≥3 µmol (1588 ng/ml, correspondant à 0.8 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme), on n'a pas observé de modification significative des paramètres électrophysiologiques. Le no-observed-effect level a été déterminé avec comme étant de 0,3 µmol (158,8 ng/ml). Jusqu'à une concentration de 0.5 µmol (264.75 ng/ml), le nilotinib n'a pas entraîné de modification significative du potentiel d'action pouvant suggérer un effet pro-arythmique. La même remarque vaut pour l'activité ectopique ou le processus de repolarisation ventriculaire.
• +Dans des études in vitro supplémentaires, les concentrations thérapeutiques significatives de 1-10 µg/ml de nilotinib ont entraîné une activation thrombocytaire modérée mais significative. Les biomarqueurs de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse n'étaient pas modifiés. Dans des artères sous-cutanées humaines, le nilotinib (1-10 µmol (529.5 à 5295 ng/ml)) a induit un effet faiblement contractile, qui ne suivait pas une courbe d'effet dose-dépendant claire dans les artères coronaires.
• +La signification clinique des modifications observées durant les essais in vitro n'est pas claire.
• +On n'a cependant pas trouvé d'effets sur l'ECG chez le chien sur une durée de traitement allant jusqu'à 4 semaines, ni chez le singe sur une durée de traitement allant jusqu'à 39 semaines. On n'a pas non plus observé d'effets électrophysiologiques cardiaques dans une étude de par télémétrie spéciale sur des chiens. Dans les études de toxicité avec des doses répétées, aucune modification histopathologique dans le cœur de rats, de chiens et de singes n'a par ailleurs été constatée (durées de traitement de respectivement 2 ans, 4 semaines, 39 semaines).
• +Chez des souris et des rats traités de entre 13 et 26 semaines, on a observé des modifications discrètes et réversibles des paramètres hépatiques, y compris une élévation du taux de cholestérol. Dans des études de toxicité avec des doses répétées chez des chiens (sur une durée atteignant 4 semaines) et chez des singes (jusqu'à une durée de 9 mois), le foie s'est avéré être l'organe cible primaire du nilotinib. Les modifications chimiques cliniques (augmentation des taux d'enzymes et des taux de cholestérol) observées étaient entièrement réversibles après une période de récupération de 4 semaines. Les modifications histopathologiques (hyperplasies/hypertrophie des cellules sinusoïdales et du canal biliaire, des cellules de Kupffer et fibroses périportales) présentaient une tendance à la réversibilité. L'exposition systémique à la dose minimale induisant des modifications hépatiques chez l'animal (30 mg/kg/jour; AUC 10,7 μg/ml*h) était inférieure à l'exposition obtenue chez l'homme après des doses répétées de 800 mg de nilotinib par jour.
• +Les études de génotoxicité avec des systèmes bactériens in vitro et des systèmes de mammifères in vitro et in vivo, avec et sans activation métabolique, n'ont pas révélé d'indices en faveur d'un potentiel mutagène du nilotinib.
• +Dans l'étude de carcinogénicité de deux ans avec des doses orales journalières allant jusqu'à 40 mg/kg/jour chez des rats, l'organe cible pour les lésions non néoplasiques était la l'utérus (dilatation, vasodilatation, hyperplasie des cellules endothéliales, inflammation et/ou hyperplasie épithéliale). Ces effets ont été observés après un, resp. deux ans chez les femelles traitées avec des doses ≥5 (AUC 6.6 μg/ml*h), ≥15 (AUC 32 μg/ml*h) et ≥40 mg/kg/jour (AUC 113 μg/ml*h). Une érythrocytose/érythrophagocytose non néoplasique a été mise en évidence dans les ganglions lymphatiques mésentériques des mâles et des femelles sous des doses de 40 mg/kg/jour (AUC 90.6 μg/ml*h).
• +Pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour de nilotinib, on n'a pas trouvé d'indices en faveur d'une carcinogénicité dans l'étude de carcinogénicité sur deux ans chez le rat. Les expositions systémiques (AUC à l'état stationnaire) sous doses maximales correspondaient à environ 2 à 3 fois l'exposition systémique du nilotinib chez l'homme (dose journalière de 800 mg/jour).
• +Dans le cadre de l'étude de carcinogénicité menée pendant 26 semaines sur des souris Tg-rasH2, impliquant l'administration de nilotinib à raison de 30, 100 et 300 mg/kg/ jour, on a constaté des papillomes/carcinomes avec la dose de 300 mg/kg, ce qui correspond environ à 30 à 40 fois sur base de l'ASl'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). La dose maximale sans effet du traitement (No-Observed-Effect-Level) pour les lésions néoplasiques de la peau est de 100 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 10 à 20 fois l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). Les principaux organes cibles des lésions non néoplasiques étaient la peau (hyperplasie épidermique), les dents en croissance (dégénérescence/atrophie de l'organe adamantin des incisives supérieures et inflammation de l'épithélium gingival/odontogène des incisives) et le thymus (incidence et/ou gravité plus élevée de la baisse du taux lymphocytaire). Les lésions non néoplasiques ont été observées à une exposition qui correspond environ à 3 à 4 fois (sur base de l'ASC) l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg).
• +On n'a pas constaté d'effets sur le nombre et la mobilité des spermatozoïdes, ni sur la fertilité des rats mâles et femelles jusqu'à la dose journalière maximale de 180 mg/kg/jour de nilotinib. Cette dose correspond à environ 5 fois la dose recommandée (= 800 mg/jour) chez l'homme, sur la base de l'exposition clinique à l'état stationnaire.
• +Le nilotinib n'a pas induit de tératogénicité, mais a conduit à une toxicité embryonnaire et fœtale à des doses par ailleurs aussi toxiques chez la mère. Une augmentation des pertes post-implantations a été observée chez le rat, aussi bien dans l'étude de fertilité que dans l'étude d'embryotoxicité. Dans les études d'embryotoxicité, on a observé une létalité embryonnaire et des effets fœtaux (principalement une diminution du poids des fœtus et des modifications viscérales et squelettiques, y compris une fusion prématurée des os du crâne) chez le rat et une augmentation de la résorption des fœtus et des modifications squelettiques chez le lapin. L'exposition du au nilotinib sans qu'apparaissent des effets indésirables était en règle générale moins élevée ou équivalente à celle de l'homme pour des doses répétées de 800 mg/jour.
• +Dans une étude prénatale et postnatale, l'administration orale de 60 mg/kg de nilotinib à des rats femelles du 6e jour de la gestation au 21e ou 22e jour après la mise bas a entraîné des effets maternels (réduction de la prise alimentaire et diminution de la prise de poids corporel) et une augmentation de la durée de gestation. La dose maternelle de 60 mg/kg a été associée à un plus faible poids des jeunes animaux et à des modifications des paramètres du développement corporel. Le déroulement du pavillon de l'oreille, la dentition et l'ouverture des yeux sont survenus en moyenne un jour plus tôt (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Dans cette étude, aucun effet indésirable n'a été relevé ni chez les femelles, ni chez leur descendance, sous une dose de 20 mg/kg. L'exposition systémique sous la dose de 20 mg/kg correspond à peu près à celle atteinte chez des patients recevant une dose journalière de 800 mg de nilotinib.
• +Sur la base de la diminution du poids corporel dans les deux sexes et d'un éventuel retard de séparation préputiale chez les mâles, on a admis un NOEL (no observed effect level) chez les jeunes rats sous 6 mg/kg/jour (AUC correspondante: mâles=7.3 µg/ml*h et femelles=18.3 µg/ml*h à la fin du traitement). Dans l'ensemble, le profil de toxicité chez les jeunes rats était comparable à celui observé chez les rats adultes et les jeunes animaux ne présentaient pas une sensibilité augmentée. La diminution de la prise de nourriture et de la prise de poids constatée sous des doses de 20 mg/kg/jour s'est corrigée après la fin de la prise de nilotinib.
• +On a montré que le nilotinib absorbe la lumière UV-B et UV-A, qu'il est distribué dans la peau et qu'il a un potentiel phototoxique in vitro. Dans les études précliniques in vivo, aucun effet phototoxique n'a en revanche pu être mis en évidence.
• +Tasigna 50 mg capsules: 120. [A]
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• -Juillet 2016.
• +Janvier 2018.