• -Principes actifs: Nilotinibum ut Nilotinibi hydrochloridum monohydricum.
• -Excipients: Excipiens pro capsula.
• -Capsules en gélatine dure à 50 mg
• -Contenu de la capsule: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
• -Enveloppe de la capsule: Gelatina; Titanii dioxidum (E 171); oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172).
• -Capsules en gélatine dure à 150 mg
• -Contenu de la capsule: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
• -Enveloppe de la capsule: Gelatina; Titanii dioxidum (E 171); oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172).
• -Capsules en gélatine dure à 200 mg
• -Contenu de la capsule: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
• -Enveloppe de la capsule: Gelatina; Titanii dioxidum (E 171); oxyde de fer jaune (E 172).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsules en gélatine dure à 50 mg
• -Poudre blanche à jaunâtre dans des capsules en gélatine dure, dont la tête est rouge opaque et le corps jaune clair opaque, de taille 4, portant l'inscription radiale noire «NVR/ABL» sur la tête.
• -Capsules à 150 mg de nilotinib (sous forme de chlorhydrate monohydraté):
• -poudre blanche à jaunâtre dans des capsules opaques en gélatine dure de couleur rouge de taille 1, portant l'inscription «NVR/BCR» imprimée en noir sur la longueur.
• -Capsules à 200 mg de nilotinib (sous forme de chlorhydrate monohydraté):
• -poudre blanche à jaunâtre dans des capsules opaques en gélatine dure de couleur jaune clair de taille 0, portant l'inscription «NVR/TKI» imprimée en rouge sur la longueur.
• -
• +Principes actifs
• +Nilotinibum ut Nilotinibi hydrochloridum monohydricum.
• +Excipients
• +Contenu de la capsule pour les capsules à 50/150/200 mg:
• +Monohydrate de lactose (capsules à 50/150/200 mg: 39/117/156 mg), crospovidone, poloxamère, silice colloïdale, stéarate de magnésium.
• +Enveloppe de la capsule pour les capsules à 50 mg et 150 mg:
• +Gélatine, dioxyde de titane (E 171); oxyde de fer (E 172, rouge), oxyde de fer (E 172, jaune).
• +Enveloppe de la capsule pour les capsules à 200 mg:
• +Gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer (E 172, jaune).
• +Encre d'impression des capsules à 50 mg et 150 mg:
• +Gomme-laque (E 904), oxyde de fer (E 172, noir), propylène glycol, hydroxyde d'ammonium.
• +Encre d'impression des capsules à 200 mg:
• +Deux encres d'impression différentes peuvent être utilisées sur les capsules de 200 mg.
• +Encre d'impression a: gomme-laque (E 904), oxyde de fer (E 172, rouge), propylène glycol, hydroxyde d'ammonium.
• +Encre d'impression b: gomme-laque (E 904), oxyde de fer (E 172, rouge), propylène glycol, oxyde de fer (E 172, noir), dioxyde de titane (E 171).
• +
• +
• -·Traitement de première ligne des patients adultes et pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique.
• -·Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase accélérée ou en phase chronique lors de résistance ou de toxicité élevée sous traitement antérieur d'imatinib.
• -·Traitement des patients pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique lors de résistance ou d'intolérance au traitement par imatinib.
• +·Traitement de première ligne de patients adultes et pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique.
• +·Traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase accélérée ou en phase chronique lors de résistance ou de toxicité élevée sous traitement antérieur par imatinib.
• +·Traitement de patients pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique lors de résistance ou d'intolérance au traitement par imatinib.
• -La thérapie devrait être initiée par un médecin expérimenté dans le traitement des patients avec LMC.
• +La thérapie doit être instaurée par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de LMC.
• -Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les capsules, le contenu d'une capsule peut être mélangé à une cuillère à café de compote (purée) de pommes et devra ensuite être consommé immédiatement. On n'utilisera pas plus qu'une cuillère à café, ni aucun autre aliment que la compote (purée) de pommes.
• -Il convient de se laver les mains après qu'elles soient entrées en contact avec les capsules. Les patients veilleront à ne pas inhaler la poudre contenue dans les capsules (p.ex. en cas de capsule endommagée) et à éviter tout contact de cette dernière avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact cutané, la région sera lavée à l'eau et au savon. En cas de contact oculaire, on rincera les yeux à l'eau. Si la poudre se répand hors de la capsule, on la ramassera avec des gants et une patte jetable humide, puis on l'éliminera selon les règles dans un récipient fermé.
• +Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les capsules, le contenu d'une capsule peut être mélangé à une cuillère à café de compote (purée) de pommes et devra ensuite être consommé immédiatement. On n'utilisera pas plus d'une cuillère à café et aucun autre aliment que la compote (purée) de pommes.
• +Il convient de se laver les mains après tout contact avec les capsules. Il faut veiller par ailleurs à ne pas inhaler la poudre contenue dans les capsules (par ex. en cas de capsule endommagée) et à éviter tout contact de la poudre avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact cutané, la région sera lavée à l'eau et au savon. En cas de contact oculaire, rincer les yeux à l'eau. Si la poudre se répand hors de la capsule, elle doit être recueillie à l'aide de gants et d'un chiffon jetable humide à éliminer dans un récipient fermé selon les règles en vigueur.
• -La dose recommandée de Tasigna est de 300 mg deux fois par jour. Le traitement devrait être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits cliniques ou jusqu'à atteindre une toxicité inacceptable.
• +La dose recommandée de Tasigna est de 300 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits cliniques ou jusqu'à atteindre une toxicité inacceptable.
• -La dose recommandée de Tasigna est de 400 mg deux fois par jour. Le traitement devrait être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits cliniques ou jusqu'à atteindre une toxicité inacceptable.
• +La dose recommandée de Tasigna est de 400 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits cliniques ou jusqu'à atteindre une toxicité inacceptable.
• -Pour les patients pédiatriques, la posologie est définie de manière individuelle et est basée sur la surface corporelle (mg/m2). La dose de Tasigna recommandée s'élève à 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à la dose maximale de 400 mg) (voir tableau 1). Différentes concentrations de capsules en gélatine dure de Tasigna peuvent être combinées pour obtenir la dose souhaitée. Le traitement devrait être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits sur le plan d'ordre clinique ou jusqu'à atteindre une toxicité inacceptable.
• +Pour les patients pédiatriques, la posologie est définie de manière individuelle et repose sur la surface corporelle (mg/m2). La dose de Tasigna recommandée s'élève à 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à la dose maximale de 400 mg) (voir tableau 1). Différentes concentrations de capsules en gélatine dure de Tasigna peuvent être combinées pour obtenir la dose souhaitée. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits cliniques ou jusqu'à atteindre une toxicité inacceptable.
• -Jusqu’à 0,32 m2 50 mg
• -0,33–0,54 m2 100 mg
• -0,55–0,76 m2 150 mg
• -0,77–0,97 m2 200 mg
• -0,98–1,19 m2 250 mg
• -1,20–1,41 m2 300 mg
• -1,42–1,63 m2 350 mg
• -≥1,64 m2 400 mg
• +Jusqu’à 0,32 m² 50 mg
• +0,33–0,54 m² 100 mg
• +0,55–0,76 m² 150 mg
• +0,77–0,97 m² 200 mg
• +0,98–1,19 m² 250 mg
• +1,20–1,41 m² 300 mg
• +1,42–1,63 m² 350 mg
• +≥1,64 m² 400 mg
• -Avant d'instaurer le traitement par Tasigna, un ECG initial est recommandé. Celui-ci doit être répété au bout de 7 jours et en fonction de l'indication clinique. Une hypokaliémie et une hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration de Tasigna. Les taux sanguins de potassium et de magnésium doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'anomalies de ces électrolytes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Avant d'instaurer le traitement par Tasigna, un ECG initial est recommandé. Celui-ci doit être répété au bout de 7 jours et en fonction de l'indication clinique. Toute hypokaliémie et hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration de Tasigna. Les taux sanguins de potassium et de magnésium doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'anomalies de ces électrolytes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Patients adultes en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <1× 109/l et/ou nombre des thrombocytes <50× 109/l), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré. Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 400 mg une fois par jour peut être envisagée.
• -Patients adultes en phase accélérée: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <0.5× 109/l et/ou nombre des thrombocytes <10× 109/l), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles >1.0× 109/l et/ou nombre de thrombocytes >20× 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 400 mg une fois par jour peut être envisagée.
• -Patients pédiatriques en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <1× 109/l et/ou nombre des thrombocytes <50× 109/l), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles >1,5× 109/l et/ou nombre de thrombocytes >75× 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 230 mg/m2 une fois par jour peut être envisagée. Si un événement survient à la suite de la réduction de la dose, l'arrêt du traitement devrait être envisagé.
• -En cas d'apparition d'une toxicité non hématologique modérée à sévère et cliniquement significative, on interrompra le traitement et surveillera et traitera le patient en conséquence. Si la dose antérieure s'élevait à 300 mg deux fois par jour pour les patients adultes atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée, respectivement à 400 mg deux fois par jour pour les patients adultes présentant une LMC-PA avec résistance ou intolérance, respectivement à 230 mg/m2 deux fois par jour pour les patients pédiatriques, le traitement peut, après diminution de la toxicité, être poursuivi à raison de 400 mg une fois par jour chez les patients adultes, respectivement à raison de 230 mg/m2 une fois par jour chez les patients pédiatriques. Si la dose antérieure s'élevait à 400 mg une fois par jour pour les patients adultes, respectivement à 230 mg/m² une fois par jour chez les patients pédiatriques, le traitement doit être arrêté. En cas d'indication clinique, la dose administrée aux patients adultes doit être à nouveau augmentée à 300 mg (nouveau diagnostic de LMC Ph+-CP), respectivement à 400 mg (LMC Ph+-CP et LMC-PA avec résistance ou intolérance) deux fois par jour, et à 230 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques.
• -Augmentation de la lipase sérique: chez les patients présentant un taux élevé de lipase (grade 3 ou 4), on réduira la dose à 400 mg une fois par jour ou on interrompra le traitement. Chez les patients pédiatriques, le traitement devra être interrompu jusqu'au retour à un grade ≤1. Ensuite, le traitement peut être poursuivi à hauteur de 230 mg/m2 une fois par jour, si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² une fois par jour, le traitement devrait être arrêté. Les taux sériques de lipase devraient être contrôlés chaque mois ou en fonction des indications cliniques (voir «Mise en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Augmentations de la biliburine et des transaminases hépatiques: chez les patients dont le taux de biliburine ou de transaminases hépatiques a augmenté (grade 3 ou 4), le traitement devrait être réduit à 400 mg une fois par jour ou interrompu. En cas d'augmentation de la biliburine de grade ≥ 2 ou des transaminases hépatiques de grade ≥ 3 chez les patients pédiatriques, le traitement doit être interrompu jusqu'à revenir à un grade ≤ 1. Ensuite le traitement peut être poursuivi à raison de 230 mg/m2 une fois par jour si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 une fois par jour et que le retour au grade ≤ 1 s'étend sur plus de 28 jours, le traitement devrait être interrompu. Les taux de biliburine et de transaminases hépatiques devraient être vérifiés chaque mois ou selon les indications cliniques (voir «Effets indésirables»).
• +Patients adultes en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <1 x 109/L et/ou nombre des thrombocytes <50 x 109/L), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré. Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 400 mg une fois par jour doit être envisagée.
• +Patients adultes en phase accélérée: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <0,5 x 109/L et/ou nombre des thrombocytes <10 x 109/L), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles >1,0 x 109/L et/ou nombre de thrombocytes >20 x 109/L). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 400 mg une fois par jour doit être envisagée.
• +Patients pédiatriques en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <1 x 109/L et/ou nombre des thrombocytes <50 x 109/L), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles >1,5 x 109/L et/ou nombre de thrombocytes >75 x 109/L). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 230 mg/m2 une fois par jour doit être envisagée. Si un événement survient à la suite de la réduction de la dose, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• +En cas d'apparition d'une toxicité non hématologique modérée à sévère et cliniquement significative, le traitement sera interrompu et le patient surveillé et traité en conséquence. Si la dose antérieure s'élevait à 300 mg deux fois par jour pour les patients adultes atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée, ou à 400 mg deux fois par jour pour les patients adultes présentant une LMC-PA avec résistance ou intolérance, ou à 230 mg/m2 deux fois par jour pour les patients pédiatriques, le traitement peut, après diminution de la toxicité, être poursuivi à raison de 400 mg une fois par jour chez les patients adultes, ou à raison de 230 mg/m2 une fois par jour chez les patients pédiatriques. Si la dose antérieure s'élevait à 400 mg une fois par jour pour les patients adultes, ou à 230 mg/m² une fois par jour chez les patients pédiatriques, le traitement doit être arrêté. En cas d'indication clinique, la dose administrée aux patients adultes doit être à nouveau augmentée à 300 mg (nouveau diagnostic de LMC Ph+-PC), ou à 400 mg (LMC Ph+-PC et LMC-PA avec résistance ou intolérance) deux fois par jour, et à 230 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques.
• +Augmentation de la lipase sérique: chez les patients présentant un taux élevé de lipase (grade 3 ou 4), le traitement sera réduit à 400 mg une fois par jour ou interrompu. Chez les patients pédiatriques, le traitement devra être interrompu jusqu'au retour à un grade ≤1. Ensuite, le traitement peut être poursuivi à raison de 230 mg/m2 une fois par jour, si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² une fois par jour, le traitement doit être arrêté. Les taux sériques de lipase doivent être contrôlés chaque mois ou en fonction des indications cliniques (voir «Mise en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Augmentations de la bilirubine et des transaminases hépatiques: chez les patients dont le taux de bilirubine ou de transaminases hépatiques a augmenté (grade 3 ou 4), le traitement doit être réduit à 400 mg une fois par jour ou interrompu. En cas d'augmentation de la bilirubine de grade ≥ 2 ou des transaminases hépatiques de grade ≥ 3 chez les patients pédiatriques, le traitement doit être interrompu jusqu'à revenir à un grade ≤ 1. Ensuite, le traitement peut être poursuivi à raison de 230 mg/m2 une fois par jour si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 une fois par jour et que le retour au grade ≤ 1 prend plus de 28 jours, le traitement devra être interrompu. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques doivent être vérifiés chaque mois ou selon les indications cliniques (voir «Effets indésirables»).
• -Un arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients éligibles atteints de LMC Ph+-PC qui ont été traités au moins 3 ans par Tasigna et si une rémission moléculaire profonde (RM 4,5) a pu être maintenue depuis au moins un an avant l'arrêt du traitement. L'arrêt du traitement par Tasigna devrait être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des patients souffrant de LMC (voir «Mises en garde et précautions»; «Propriétés/Effets»).
• +Un arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients éligibles atteints de LMC Ph+-PC qui ont été traités au moins 3 ans par Tasigna et si une rémission moléculaire profonde (RM 4,5) a pu être maintenue depuis au moins un an avant l'arrêt du traitement. L'arrêt du traitement par Tasigna doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des patients souffrant de LMC (voir «Mises en garde et précautions»; «Propriétés/Effets»).
• -La surveillance du taux de transcrit BCR-ABL est effectuée à l’aide d’un test quantitatif diagnostique, qui est validé selon l’échelle internationale (EI) pour la mesure de la rémission moléculaire avec une sensibilité d’au moins RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% EI).
• -Chez les patients pour lesquels, au cours de la phase sans traitement, aucune RM4 (RM4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01% EI) ne peut plus être mesurée, mais qui présentent une MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1% EI), les quantités de transcrit BCR-ABL doivent être déterminées toutes les 2 semaines, jusqu’à ce que le taux de BCR-ABL se situe à nouveau entre RM4 et RM4,5. Chez les patients pour lesquels on établit un taux de BCR-ABL situé entre MMR et RM 4,0 lors d’au moins 4 mesures successives, le plan de surveillance initial peut être réutilisé.
• -Les patients qui ont arrêté le traitement par Tasigna après avoir obtenu une rémission moléculaire profonde durable sous Tasigna, utilisé comme traitement de première ligne par ITK, et chez lesquels une rémission moléculaire majeure (Major Molecular Response, MMR resp. RM 3,0) n'est plus présente, doivent reprendre le traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la rechute a été décelée. La thérapie par Tasigna doit être réinstaurée à 300 mg deux fois par jour ou avec une dose réduite de 400 mg une fois par jour, dans le cas où une réduction de dose avait été instaurée chez le patient avant l'arrêt de la thérapie.
• +La surveillance du taux de transcrit BCR-ABL est effectuée à l'aide d'un test quantitatif diagnostique, qui est validé selon l'échelle internationale (EI) pour la mesure de la rémission moléculaire avec une sensibilité d'au moins RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% EI).
• +Chez les patients pour lesquels, au cours de la phase sans traitement, aucune RM4 (RM4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01% EI) ne peut plus être mesurée, mais qui présentent encore une MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1% EI), les quantités de transcrit BCR-ABL doivent être déterminées toutes les 2 semaines, jusqu'à ce que le taux de BCR-ABL se situe à nouveau entre RM4 et RM4,5. Chez les patients pour lesquels on établit un taux de BCR-ABL situé entre MMR et RM 4,0 lors d'au moins 4 mesures successives, le plan de surveillance initial peut être réutilisé.
• +Les patients qui ont arrêté le traitement par Tasigna après avoir obtenu une rémission moléculaire profonde durable sous Tasigna, utilisé comme traitement de première ligne par ITK, et chez lesquels une rémission moléculaire majeure (Major Molecular Response, MMR ou RM 3,0) n'est plus présente, doivent reprendre le traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la rechute a été décelée. La thérapie par Tasigna doit être réinstaurée à 300 mg deux fois par jour ou avec une dose réduite de 400 mg une fois par jour, dans le cas où une réduction de dose avait été instaurée chez le patient avant l'arrêt de la thérapie.
• -Recommandations particulières pour le dosage
• +Instructions posologiques particulières
• -Patients avec insuffisance rénale:
• -Aucun essai clinique n'a été effectué chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• -Étant donné que le nilotinib et ses métabolites ne sont que peu éliminés par voie rénale, il n'y a pas lieu de s'attendre à une diminution de la clairance totale dans l'organisme chez les insuffisants rénaux. Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale.
• -Patients avec insuffisance hépatique:
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère, les paramètres pharmacocinétiques du nilotinib sont modérément modifiés. Une adaptation des doses n'est donc pas jugée nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques. Les patients devront cependant être traités avec prudence. Le traitement de patients présentant une augmentation des transaminases jusqu'à 2.5 fois la norme ou une augmentation du taux de bilirubine de 1.5 fois la norme, n'est pas recommandé.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale:
• +Aucun essai clinique n'a été effectué chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Étant donné que le nilotinib et ses métabolites ne sont que peu éliminés par voie rénale, il n'y a pas lieu de s'attendre à une diminution de la clairance totale dans l'organisme chez les insuffisants rénaux. Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique:
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère, les paramètres pharmacocinétiques du nilotinib sont modérément modifiés. Une adaptation des doses n'est donc pas jugée nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques. Les patients devront cependant être traités avec prudence. Le traitement de patients présentant une augmentation des transaminases jusqu'à 2,5 fois la norme ou une augmentation du taux de bilirubine de 1,5 fois la norme, n'est pas recommandé.
• -Le traitement de Tasigna est souvent associé à une thrombocytopénie, une neutropénie et une anémie (NCI CTC de grade 3/4), plus souvent chez les patients en phase accélérée que chez ceux en phase chronique. On effectuera une numération formule sanguine complète toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois de traitement, puis une fois par mois ou si la clinique l'exige. La myélosuppression se laisse maîtriser par l'interruption du traitement.
• +Le traitement par Tasigna est souvent associé à une thrombopénie, une neutropénie et une anémie (NCI CTC de grade 3/4), plus souvent chez les patients en phase accélérée que chez ceux en phase chronique. On effectuera une numération formule sanguine complète toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois de traitement, puis une fois par mois ou si indiqué cliniquement. La myélosuppression peut être maîtrisée en interrompant le traitement.
• -Les patients atteints de cardiopathies non contrôlées ou cliniquement significatives (p.ex. angor instable, insuffisance cardiaque congestive, de bradycardie cliniquement significative ou ayant souffert d'un infarctus du myocarde récent) ont été exclus des études cliniques. On ne dispose donc d'aucune expérience chez ces patients. Les patients atteints de cardiopathies sévères ne devront donc être traités par le nilotinib qu'après évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque.
• -Des événements cardiovasculaires ont été observés chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués dans une étude sur le nilotinib randomisée de phase III, ainsi que dans les études post-commercialisation. Lors d'une étude clinique d'une durée médiane de traitement de 60 mois, on a observé des événements cardiovasculaires de degré 3/4, dont des artériopathies occlusives périphériques (1.4% et 1.1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour), des cardiopathies ischémiques (2.2% et 6.1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour) et des événements cérébrovasculaires ischémiques (1.1% et 2.2% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour).
• +Les patients atteints de cardiopathies non contrôlées ou cliniquement significatives (par ex. angor instable, insuffisance cardiaque congestive, bradycardie cliniquement significative ou infarctus du myocarde récent) ont été exclus des études cliniques. On ne dispose donc d'aucune expérience chez ces patients. Les patients atteints de cardiopathies sévères ne devront donc être traités par le nilotinib qu'après évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque.
• +Des événements cardiovasculaires ont été observés dans une étude randomisée de phase III sur le nilotinib chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués, ainsi que dans les études post-commercialisation. Lors d'une étude clinique d'une durée médiane de traitement de 60 mois ont été observés des événements cardiovasculaires de degré 3/4, dont des artériopathies occlusives périphériques (1,4% et 1,1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour), des cardiopathies ischémiques (2,2% et 6,1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour) et des événements cérébrovasculaires ischémiques (1,1% et 2,2% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour).
• -Les données in vitro suggèrent que le nilotinib est susceptible d'allonger l'intervalle QT. Chez les volontaires sains, l'allongement moyen de l'intervalle QTcF était de 7 msec. Dans les essais cliniques, on a observé chez les patients en phase chronique un allongement moyen de l'intervalle QTcF de 5 msec à 8 msec à l'état stationnaire par rapport à la valeur de base. Dans l'une des études de phase II sur la LMC en phase chronique et accélérée chez des patients intolérants et résistants à l'imatinib, ayant reçu 400 mg de nilotinib deux fois par jour, on a observé chez 4 patients un intervalle QTcF de >500 msec. Aucune torsade de pointes n'a été rapportée.
• -Un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT peut survenir quand Tasigna est pris en même temps que des aliments et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Il convient donc d'éviter la prise simultanée. La survenue d'une hypokaliémie et d'une hypomagnésémie entraîne pour les patients un risque d'allongement de l'intervalle QT. Une éventuelle hypokaliémie ou une hypomagnésémie doit être traitée avant d'administrer Tasigna.
• -Tasigna doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant déjà un allongement de l'intervalle QTc ou un risque d'un tel allongement. Les patients concernés sont ceux présentant un syndrome du QT long, des cardiopathies non contrôlées ou sévères y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie sévère. L'utilisation simultanée de médicaments antiarythmiques (tels qu'amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol, etc.) et d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (tels que chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, moxifloxacine, méthadone, bépridil, pimozide, etc.) doit être évitée.
• +Les données in vitro suggèrent que le nilotinib est susceptible d'allonger l'intervalle QT. Chez les volontaires sains, l'allongement moyen de l'intervalle QTcF était de 7 msec. Dans les essais cliniques, on a observé chez les patients en phase chronique un allongement moyen de l'intervalle QTcF de 5 msec à 8 msec à l'état d'équilibre par rapport à la valeur de base. Dans l'étude de phase II sur la LMC en phase chronique et accélérée chez des patients intolérants et résistants à l'imatinib, ayant reçu 400 mg de nilotinib deux fois par jour, on a observé chez 4 patients un intervalle QTcF de >500 msec. Aucune torsade de pointes n'a été rapportée.
• +Un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT peut survenir quand Tasigna est pris en même temps que des aliments et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Il convient donc d'éviter la prise simultanée.
• +La survenue d'une hypokaliémie et d'une hypomagnésémie entraîne pour les patients un risque d'allongement de l'intervalle QT.
• +Une éventuelle hypokaliémie ou une hypomagnésémie doit être traitée avant d'administrer Tasigna.
• +Tasigna doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant déjà un allongement de l'intervalle QTc ou un risque d'un tel allongement. Il s'agit notamment des patients présentant un syndrome du QT long, des cardiopathies non contrôlées ou sévères y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie sévère. L'utilisation simultanée de médicaments antiarythmiques (tels qu'amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol, etc.) et d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (tels que chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, moxifloxacine, méthadone, bépridil, pimozide, etc.) doit être évitée.
• -Des cas occasionnels (0.1-1%) de mort subite ont été rapportés dans des études cliniques chez des patients présentant des affections cardiologiques antérieures ou des facteurs de risque cardiaques significatifs. Des comorbidités associées à l'affection maligne proprement dite et des médicaments supplémentaires étaient aussi souvent présents. Des anomalies de la repolarisation ventriculaire pourraient être des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite d'origine cardiaque n'a été rapporté lors de l'essai de phase III portant sur la LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée. Sur la base de l'expérience post-marketing, on peut estimer la fréquence des morts subites d'origine cardiaque à 0.02% par patient-année.
• +Des cas occasionnels (0,1-1%) de mort subite ont été rapportés dans des études cliniques chez des patients présentant des affections cardiologiques antérieures ou des facteurs de risque cardiaques significatifs. Des comorbidités associées à l'affection maligne proprement dite et des médicaments supplémentaires étaient aussi souvent présents. Des anomalies de la repolarisation ventriculaire pourraient être des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite d'origine cardiaque n'a été rapporté lors de l'essai de phase III portant sur la LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée. Sur la base de l'expérience post-marketing, on peut estimer la fréquence des morts subites d'origine cardiaque à 0,02% par patient-année.
• -Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, des formes sévères de rétention liquidienne telles qu'épanchement pleural, œdème pulmonaire et épanchement péricardique ont occasionnellement (0.1 à 1%) été observées. Des événements similaires ont été rapportés après la commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendue doit être soigneusement éclaircie. En cas d'apparition de signes de rétention liquidienne sévère pendant le traitement par nilotinib, il convient d'en déterminer la cause et de traiter les patients en conséquence (voir «Dosage/Mode d'emploi, Ajustement de la dose en cas de toxicité».
• +Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, des formes sévères de rétention liquidienne telles qu'épanchement pleural, œdème pulmonaire et épanchement péricardique ont occasionnellement (0,1 à 1%) été observées. Des événements similaires ont été rapportés après la commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendue doit être soigneusement éclaircie. En cas d'apparition de signes de rétention liquidienne sévère pendant le traitement par nilotinib, il convient d'en déterminer la cause et de traiter les patients en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la dose en cas de toxicité»).
• -Chez des patients porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, une réactivation de ce virus survient après prise d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aigue ou à une hépatite fulminante rendant nécessaire une transplantation hépatique ou conduisant au décès (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients doivent subir un examen avant le début du traitement par nilotimib pour rechercher une infection par l'hépatite B. Les patients actuellement en cours de traitement par nilotibib devraient passer un test de recherche d'infection par l'hépatite B de référence afin d'identifier les porteurs chroniques du virus. Des médecins spécialistes des maladies hépatiques et du traitement de l'hépatite B devraient être consultés avant le début du traitement pour les patients ayant une sérologie à l'hépatite B positive (y compris ceux atteints de la maladie active).
• -Ceci s'applique aussi aux patients ayant eu des résultats positifs à l'infection par l'hépatite B en cours de traitement. Les porteurs du virus de l'hépatite B ayant besoin d'un traitement par nilotinib doivent être étroitement surveillés pour rechercher tous signes et symptômes d'une infection par l'hépatite B au cours du traitement ainsi que durant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Chez des patients porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, une réactivation de ce virus survient après prise d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aiguë ou à une hépatite fulminante rendant nécessaire une transplantation hépatique ou conduisant au décès (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent subir un examen avant le début du traitement par nilotinib pour rechercher une infection par l'hépatite B. Les patients actuellement en cours de traitement par nilotinib doivent passer un test de recherche d'infection par l'hépatite B de référence afin d'identifier les porteurs chroniques du virus. Des médecins spécialistes des maladies hépatiques et du traitement de l'hépatite B doivent être consultés avant le début du traitement pour les patients ayant une sérologie à l'hépatite B positive (y compris ceux atteints de la maladie active). Ceci s'applique aussi aux patients ayant eu des résultats positifs à l'infection par l'hépatite B en cours de traitement. Les porteurs du virus de l'hépatite B ayant besoin d'un traitement par nilotinib doivent être étroitement surveillés pour rechercher tous signes et symptômes d'une infection par l'hépatite B au cours du traitement ainsi que durant plusieurs mois après la fin du traitement.
• -Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le taux sérique moyen de cholestérol a augmenté de 4.6 mmol/l au début de l'étude à 5.8 mmol/l après 12 mois chez les patients traités par 300 mg de Tasigna deux fois par jour. Le taux sérique de cholestérol a augmenté de 4.5 mmol/l au début de l'étude à 5.7 mmol/l après 12 mois chez les patients traités par 400 mg de Tasigna deux fois par jour. Environ 40% des patients ont présenté des taux de cholestérol >6.46 mmol/l (correspondant à >250 mg/dl) pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, indépendamment de la posologie du nilotinib.
• -Des taux sériques de cholestérol allant jusqu'à 11 mmol/l ont été observés chez des patients isolés.
• +Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le taux sérique moyen de cholestérol a augmenté de 4,6 mmol/L au début de l'étude à 5,8 mmol/L après 12 mois chez les patients traités par 300 mg de Tasigna deux fois par jour. Le taux sérique de cholestérol a augmenté de 4,5 mmol/L au début de l'étude à 5,7 mmol/L après 12 mois chez les patients traités par 400 mg de Tasigna deux fois par jour. Environ 40% des patients ont présenté des taux de cholestérol >6,46 mmol/L (correspondant à >250 mg/dl) pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, indépendamment de la posologie du nilotinib.
• +Des taux sériques de cholestérol allant jusqu'à 11 mmol/L ont été observés chez des patients isolés.
• -On ne connaît pas les effets à long terme d'un traitement par Tasigna pendant une plus longue durée chez les enfants.
• +On ne connaît pas les effets à long terme d'un traitement prolongé par Tasigna chez les patients pédiatriques. Des retards de croissance ont été observés chez des patients pédiatriques traités par Tasigna (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller de près la croissance des patients pédiatriques traités par Tasigna.
• -L'administration simultanée du puissant inhibiteur du CYP3A4 kétoconazole chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité du nilotinib d'un facteur 3. Un traitement concomitant de kétoconazole ou avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, ritonavir ou autres inhibiteurs de la protéase) devrait donc être évité. On préférera l'alternative constituée par la prescription de médicaments n'inhibant pas ou peu le CYP3A4. La prise de Tasigna avec du jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 60% de la Cmax et de 29% de l'AUC du nilotinib.
• +L'administration simultanée de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité du nilotinib d'un facteur 3. Un traitement concomitant par kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, ritonavir ou autres inhibiteurs de la protéase) doit donc être évité. On préférera l'alternative constituée par la prescription de médicaments n'inhibant pas ou peu le CYP3A4. La prise de Tasigna avec du jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 60% de la Cmax et de 29% de l'AUC du nilotinib.
• -L'administration simultanée de Tasigna et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) peut diminuer l'exposition au nilotinib. Lors de l'association avec la rifampicine, l'exposition systémique (AUC) du nilotinib a diminué d'un facteur 4.84 et la Cmax d'un facteur 2.86. Chez les patients recevant Tasigna et chez qui un traitement par un inducteur du CYP3A4 est indiqué, on choisira comme alternative la prescription de médicaments n'induisant que peu le CYP3A4.
• +L'administration simultanée de Tasigna et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) peut diminuer l'exposition au nilotinib. Lors de l'association avec la rifampicine, l'exposition systémique (AUC) du nilotinib a diminué d'un facteur 4,84 et la Cmax d'un facteur 2,86. Chez les patients recevant Tasigna et chez qui un traitement par un inducteur du CYP3A4 est indiqué, on choisira comme alternative la prescription de médicaments n'induisant que peu le CYP3A4.
• -In vitro, le nilotinib a été identifié comme étant l'inhibiteur compétitif du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6 et de l'UGT1A1 ayant la constante d'inhibition Ki la plus faible pour le CYP2C9, (Ki=0.13 µM). Chez des volontaires en bonne santé, aucun indice ne suggérait qu'à concentrations cliniquement pertinentes, le nilotinib modifiait la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine, un substrat du CYP2C9. Il n'existe pas d'études portant sur la phenprocoumone ou l'acénocoumarol. En cas de traitement par une coumarine (substrats du CYP2C9 et du CYP3A4), il convient de contrôler plus fréquemment l'INR.
• -Chez les patients avec LMC, l'exposition systémique au midazolam oral (un substrat du CYP3A4) a été augmentée de 2.6 fois après l'administration de 400 mg de nilotinib deux fois par jour pendant 12 jours. Le nilotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A4. Par conséquent, l'exposition systémique peut être augmentée en cas d'administration simultanée de nilotinib et d'autres médicaments, surtout ceux qui sont métabolisés par le CYP3A4 (par ex. certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase). Une surveillance adaptée et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires pour les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et présentent une marge thérapeutique étroite (notamment, mais sans s'y limiter, alfentanil, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, sirolimus et tacrolimus), lorsqu'ils sont administrés en même temps que le nilotinib.
• -Les éventuelles interactions avec d'autres substrats des enzymes du CYP (p.ex. inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) n'ont pas été étudiées.
• -Interaction avec l'alimentation
• +In vitro, le nilotinib a été identifié comme étant l'inhibiteur compétitif du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6 et de l'UGT1A1 ayant la constante d'inhibition Ki la plus faible pour le CYP2C9, (Ki = 0,13 µM). Chez des volontaires en bonne santé, aucun indice ne suggérait qu'à concentrations cliniquement pertinentes, le nilotinib modifiait la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine, un substrat sensible du CYP2C9. Il n'existe pas d'études portant sur la phenprocoumone ou l'acénocoumarol. En cas de traitement par une coumarine (substrats du CYP2C9 et du CYP3A4), il convient de contrôler plus fréquemment l'INR.
• +Chez les patients atteints de LMC, l'exposition systémique au midazolam oral (un substrat du CYP3A4) a été augmentée de 2,6 fois après l'administration de 400 mg de nilotinib deux fois par jour pendant 12 jours. Le nilotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A4. Par conséquent, l'exposition systémique peut être augmentée en cas d'administration simultanée de nilotinib et d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 (par ex. certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase). Une surveillance adaptée et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires pour les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et présentent une marge thérapeutique étroite (notamment, mais sans s'y limiter, alfentanil, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, sirolimus et tacrolimus), lorsqu'ils sont administrés en même temps que le nilotinib.
• +Les éventuelles interactions avec d'autres substrats des enzymes du CYP (par ex. inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) n'ont pas été étudiées.
• +Interaction avec les aliments
• -En cas d’administration à des femmes enceintes, TASIGNA peut nuire au fœtus. On ne dispose pas de données suffisantes sur l’utilisation de Tasigna chez les femmes enceintes. Des études de reproduction effectuées sur des rats et des lapins ont montré que le nilotinib induit une embryotoxicité et/ou une fœtotoxicité (après exposition prénatale au nilotinib) à une exposition qui correspond à l’exposition humaine avec la dose la plus élevée admise de 800 mg/jour (administrée sous forme de deux prises de 400 mg par jour) (voir «Données précliniques»). Tasigna ne sera pas administré durant la grossesse, à moins d’une nécessité absolue. Si un tel traitement est indispensable pendant une grossesse, la patiente devra être informée des risques possibles pour le fœtus. Les patientes en âge de procréer devront appliquer une contraception fiable durant le traitement de Tasigna ainsi que pendant les deux semaines suivant l’arrêt du traitement.
• -Si une femme traitée par TASIGNA envisage une grossesse, une interruption du traitement peut être examinée en fonction des critères pour l’arrêt du traitement. On ne dispose que de données limitées concernant la grossesse de patientes chez lesquelles une «rémission sans traitement» (treatment-free remission, TFR) est espérée. Si une grossesse est planifiée pendant la phase de TFR, la patiente doit être informée que le traitement par TASIGNA devra probablement être réinitié pendant la grossesse (voir «Posologie/Mode d’emploi»; «Mises en garde et précautions»).
• +En cas d'administration à des femmes enceintes, Tasigna peut nuire au fœtus. On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de Tasigna chez les femmes enceintes. Des études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin ont montré que le nilotinib induit une embryotoxicité et/ou une fœtotoxicité (après exposition prénatale au nilotinib) à une exposition qui correspond à l'exposition humaine avec la dose la plus élevée admise de 800 mg/jour (administrée sous forme de deux prises de 400 mg par jour) (voir «Données précliniques»). Tasigna ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf nécessité absolue. Si un tel traitement est indispensable pendant la grossesse, la patiente devra être informée des risques possibles pour le fœtus. Les patientes en âge de procréer devront utiliser un moyen de contraception fiable durant le traitement par Tasigna ainsi que pendant les deux semaines suivant l'arrêt du traitement.
• +Si une femme traitée par Tasigna envisage une grossesse, une interruption du traitement peut être examinée en fonction des critères pour l'arrêt du traitement. On ne dispose que de données limitées concernant la grossesse de patientes chez lesquelles une «rémission sans traitement» (treatment-free remission, TFR) est espérée. Si une grossesse est planifiée pendant la phase de TFR, la patiente doit être informée que le traitement par Tasigna devra probablement être réinitié pendant la grossesse (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Mises en garde et précautions»).
• -Les expérimentations animales ont montré qu’une excrétion dans le lait maternel prend place (voir «Données précliniques»). Les femmes traitées par Tasigna ne devraient pas allaiter et ne pas commencer à allaiter au cours des deux semaines qui suivent la dernière dose de Tasigna, car on ne peut exclure un risque pour l’enfant.
• +Les expérimentations animales ont montré une excrétion dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Les femmes traitées par Tasigna ne doivent pas allaiter et ne pas commencer à allaiter au cours des deux semaines qui suivent la dernière dose de Tasigna, car on ne peut exclure un risque pour l'enfant.
• -Aucune étude sur l'influence du nilotinib sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été réalisée. Comme le traitement de nilotinib peut induire des effets indésirables tels que vertiges, nausées ou vomissements, la prudence est conseillée lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• +Aucune étude sur l'influence du nilotinib sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été réalisée. Comme le traitement de nilotinib peut induire des effets indésirables tels que vertiges, nausées et vomissements, la prudence est conseillée lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables non-hématologiques rapportés très fréquemment (≥10%) étaient l'éruption cutanée, le prurit, les céphalées, les nausées, la fatigue, l'alopécie, les myalgies et les douleurs abdominales hautes. La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). Une constipation, des diarrhées, une sécheresse cutanée, des crampes musculaires, des arthralgies, des douleurs abdominales, des œdèmes périphériques, des vomissements et une asthénie ont été observés moins souvent (<10% et ≥5%). Ces effets indésirables étaient eux aussi d'intensité légère à modérée, répondaient bien à un traitement et n'exigeaient normalement pas de réduction posologique. Des épanchements pleuraux et péricardiques ont été rapportés chez <1% des patients traités par Tasigna, une insuffisance cardiaque congestive chez <1%. Des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 3% des patients.
• -Le traitement a été interrompu chez 10.4% des patients en raison des effets indésirables médicamenteux, indépendamment de leur rapport de causalité.
• +Les effets indésirables non hématologiques rapportés très fréquemment (≥10%) étaient le rash cutané, le prurit, les céphalées, les nausées, la fatigue, l'alopécie, les myalgies et les douleurs abdominales hautes. La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). Une constipation, des diarrhées, une sécheresse cutanée, des crampes musculaires, des arthralgies, des douleurs abdominales, des œdèmes périphériques, des vomissements et une asthénie ont été observés moins souvent (<10% et ≥5%). Ces effets indésirables étaient eux aussi d'intensité légère à modérée, répondaient bien à un traitement et n'exigeaient normalement pas de réduction posologique. Des épanchements pleuraux et péricardiques ont été rapportés chez <1% des patients traités par Tasigna, une insuffisance cardiaque congestive chez <1%. Des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 3% des patients.
• +Le traitement a été interrompu chez 10,4% des patients en raison des effets indésirables médicamenteux, indépendamment de leur rapport de causalité.
• -La sécurité d'emploi de Tasigna a été testée chez 458 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC (n=321) et LMC-PA (n=137) en cas de résistance ou d'intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib sur une durée médiane de traitement de 561 (PC)-264 (PA) jours à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. 16% des patients PC et 10% des patients PA ont nécessité une interruption du traitement en raison d'événements indésirables, indépendamment de leur rapport de causalité.
• +La sécurité d'emploi de Tasigna a été testée chez 458 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC (n = 321) et LMC-PA (n = 137) en cas de résistance ou d'intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib sur une durée médiane de traitement de 561 (PC)-264 (PA) jours à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. 16% des patients PC et 10% des patients PA ont nécessité une interruption du traitement en raison d'événements indésirables, indépendamment de leur rapport de causalité.
• -Les effets indésirables non-hématologiques très fréquents (≥10% dans les populations combinées de patients LMC-PC et LMC-PA) (>10% dans la population combinée de patients LMC-PC et LMC-PA) étaient l'éruption cutanée, le prurit, les nausées, les céphalées, la fatigue, la constipation, les diarrhées, les vomissements et les myalgies. La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.
• +Les effets indésirables non hématologiques très fréquents (≥10% dans les populations combinées de patients LMC-PC et LMC-PA) étaient le rash cutané, le prurit, les nausées, les céphalées, la fatigue, la constipation, les diarrhées, les vomissements et les myalgies. La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients adultes qui ont reçu Tasigna à la posologie recommandée au cours des essais cliniques. Ces études avec Tasigna servent de base pour les indications autorisées (fréquences: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (≥1/100, <1/10); «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100); «rare» (≥1/10'000, <1/1'000); «très rare» (<1/10'000 et cas isolés)).
• +Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients adultes qui ont reçu Tasigna à la posologie recommandée au cours des essais cliniques. Ces études avec Tasigna servent de base pour les indications autorisées (fréquences: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10'000 à <1/1000); «très rares» (<1/10'000 et cas isolés)).
• -Fréquent: folliculite, infections des voies respiratoires supérieures (y compris pharyngite, rhinopharyngite, rhinite).
• -Occasionnel: pneumonie, bronchite, infection herpétique, candidose (y compris candidose orale), infections urinaires, gastro-entérite.
• -Très rare: septicémie, abcès sous-cutanés, abcès de la région anale, infections des voies respiratoires, nasopharyngite, rhinite, furoncle, Tinea pedis.
• -Inconnu: Réactivation de l'hépatite B
• -Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes)
• -Fréquent: papillomes cutanés.
• -Très rare: papillomes buccaux, paraprotéinémie, syndrome de lyse tumorale*.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquent: neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie, leucopénie, éosinophilie, diminution de l'hémoglobine, augmentation de la phosphatase alcaline et de la bilirubine sanguine.
• -Très rare: thrombocytémie, leucocytose.
• -Troubles du système immunitaire
• -Très rare: hypersensibilité.
• -Troubles endocriniens
• -Fréquent: baisse ou augmentation du poids corporel, augmentation de l'insuline.
• -Occasionnel: hyperthyroïdie, hypothyroïdie.
• -Très rare: hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite, augmentation de la troponine, diminution de l'insulinémie, diminution de l'insuline C-peptide, augmentation de la parathormone.
• +Fréquents: folliculite, infections des voies respiratoires supérieures (y compris pharyngite, rhinopharyngite, rhinite).
• +Occasionnels: pneumonie, bronchite, infection herpétique, candidose (y compris candidose orale), infections urinaires, gastro-entérite.
• +Très rares: sepsis, abcès sous-cutanés, abcès anal, infections des voies respiratoires, rhinopharyngite, rhinite, furoncle, Tinea pedis.Inconnu: réactivation de l'hépatite B
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents: papillomes cutanés.
• +Très rares: papillomes buccaux, paraprotéinémie, syndrome de lyse tumorale*.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie, leucopénie, éosinophilie, diminution de l'hémoglobine, phosphatase alcaline augmentée et bilirubine sanguine augmentée.
• +Très rares: thrombocytémie, leucocytose.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: hypersensibilité.
• +Affections endocriniennes
• +Fréquents: poids corporel diminué ou augmenté, insuline augmentée.
• +Occasionnels: hyperthyroïdie, hypothyroïdie.
• +Très rares: hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite, troponine augmentée, insulinémie diminuée, insuline C-peptide diminuée, parathormone augmentée.
• -Très fréquent: hypophosphatémie (11.8%), y compris diminution des taux de phosphore dans le sang), augmentation de la lipoprotéine (y compris very low density et high density), augmentation du taux de cholestérol total, augmentation de l'hypertriglycéridémie.
• -Fréquent: déséquilibre électrolytique (y compris hypomagniésiémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie), diabète, hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, prise de poids, inappétence, augmentation de la créatine-phosphokinase, augmentation de la glycémie.
• -Occasionnel: déshydratation, augmentation de l'appétit, dyslipidémie, goutte, diminution de la glycémie.
• -Très rare: hyperuricémie, hypoglycémie.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: dépression, insomnie, anxiété.
• -Très rare: désorientation, confusion, amnésie, dysphorie.
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquent: céphalées (16%).
• -Fréquent: vertiges, neuropathie périphérique, hypoesthésie, paresthésies.
• -Occasionnel: hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral ischémique, attaque ischémique transitoire, infarctus cérébral, perte de connaissance (y compris syncope), migraine, tremor, troubles de l'attention, hyperesthésie.
• -Très rare: œdème cérébral, névrite optique, léthargie, dysesthésie, syndrome des jambes sans repos.
• -Troubles oculaires
• -Fréquent: hémorragies intra-oculaires, œdème périorbitaire, prurit oculaire, conjonctivite, sécheresse oculaire (y compris xérophtalmie).
• -Occasionnel: trouble de la vision, vision floue, diminution de l'acuité visuelle, œdème palpébral, photopsie, hyperémie (sclérale, conjonctivale, oculaire), irritation oculaire, hémorragie conjonctivale.
• -Très rare: œdème papillaire, diplopie, photophobie, yeux gonflés, blépharite, douleurs oculaires, choriorétinopathie, conjonctivite allergique, affection de la surface oculaire.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Fréquent: vertiges.
• -Très rare: diminution de l'ouïe, otalgies, acouphènes.
• -Troubles cardiaques
• -Fréquent: angor, arythmie (y compris bloc AV, fibrillation ventriculaire, extrasystoles, fibrillation auriculaire, tachycardie, bradycardie), palpitations, allongement du QT.
• -Occasionnel: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, maladie coronarienne, souffles cardiaques, épanchement péricardique, cyanose.
• -Très rare: dysfonction ventriculaire, péricardite, diminution de la fraction d'éjection.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: hypertension artérielle, rougeurs.
• -Occasionnel: crises hypertensives, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, claudication intermittente, hématomes, artériosclérose.
• -Très rare: choc hémorragique, hypotension, thrombose veineuse.
• -Organes respiratoires
• -Fréquent: dyspnée, dyspnée à l'effort, épistaxis, toux, dysphonie.
• -Occasionnel: œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, pleurodynies, pleurite, odynophagie, irritation pharyngée.
• -Très rare: hypertension pulmonaire, halètement.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausées (25%), constipation (13%), vomissements (13%), augmentation de la lipase (11%), diarrhées (12%).
• -Fréquent: pancréatite, troubles abdominaux, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, troubles du goût, flatulences.
• -Occasionnel: hémorragies gastro-intestinales, mélaena, troubles liés à un reflux gastro-oesophagien, stomatite, douleurs œsophagiennes, sécheresse buccale, gastrite, hypersensibilité des dents, ulcération buccale, augmentation de l'amylase.
• -Très rare: perforation d'un ulcère, hémorragies rétropéritonéales, hématémèse, ulcère gastrique, oesophagite ulcérante, subiléus, entérocolite, hémorroïdes, hernie hiatale, hémorragie rectale, gingivite.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Très fréquent: hyperbilirubinémie (16%), augmentation de l'alanine-aminotransférase (24%), augmentation de l'aspartate-aminotransférase (12%).
• -Fréquent: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la gammaglutamyltransférase.
• -Occasionnel: hépatotoxicité, hépatite toxique, ictère, diminution des globulines.
• -Très rare: cholestase, hépatomégalie, augmentation de la bilirubine indirecte.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Très fréquent: éruption cutanée (33%), prurit (26%), alopécie (10%), sécheresse cutanée (10%).
• -Fréquent: sudations nocturnes, eczéma, urticaire, hyperhydrose, contusion, acné, dermatite (y compris allergique, exfoliative et acnéiforme).
• -Occasionnel: éruption exfoliative, exanthème médicamenteux, douleurs cutanées, ecchymoses, œdème du visage.
• -Très rare: érythème multiforme, érythème noueux, ulcération de la peau, syndrome érythrodysesthésique, pétéchies, photosensibilisation, phlyctènes, kystes cutanés, hyperplasie des glandes sébacées, atrophie cutanée, modifications de la couleur de la peau, exfoliation cutanée, hyperpigmentation cutanée, hypertrophie cutanée, psoriasis, hyperkératose.
• -Troubles musculo-squelettiques
• -Très fréquent: myalgies (10%).
• -Fréquent: thoracodynies d'origine musculosquelettique, dorsalgies, douleurs nucales, douleur musculosquelettique, arthralgies, crampes musculaires, douleurs osseuses, douleurs dans les flancs, faiblesse musculaire.
• -Occasionnel: raideur musculo-squelettique, tuméfactions articulaires.
• -Très rare: arthrite.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Fréquent: pollakiurie.
• -Occasionnel: dysurie, symptômes d'urgences mictionnelles, nycturie.
• -Très rare: insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire, chromaturie.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Occasionnel: douleurs des seins, gynécomastie, dysfonction érectile.
• -Très rare: induration de la poitrine, ménorragie, tuméfaction des mamelons.
• -Troubles généraux
• -Très fréquent: fatigue (20%).
• -Fréquent: fièvre, douleurs thoraciques (y compris douleurs thoraciques d'origine non cardiaque), douleurs (y compris douleurs du dos et de la nuque), troubles thoraciques, malaise, œdèmes périphériques.
• -Occasionnel: œdème du visage, œdèmes des extrémités inférieures, symptômes de type grippal, frissons, sensation de changement de température corporelle (y compris sensation de chaleur, sensation de froid), asthénie.
• -Très rare: œdèmes locaux.
• +Très fréquents: hypophosphatémie (11,8%, y compris diminution des taux de phosphore dans le sang), lipoprotéine augmentée (y compris very low density et high density), taux de cholestérol total augmenté, hypertriglycéridémie.
• +Fréquents: déséquilibre électrolytique (y compris hypomagniésiémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie), diabète, hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, prise de poids, appétit diminué, créatine-phosphokinase augmentée, glycémie augmentée.
• +Occasionnels: déshydratation, appétit augmenté, dyslipidémie, goutte, glycémie diminuée.
• +Très rares: hyperuricémie, hypoglycémie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression, insomnie, anxiété.
• +Très rares: désorientation, confusion, amnésie, dysphorie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (16%).
• +Fréquents: vertiges, neuropathie périphérique, hypoesthésie, paresthésie.
• +Occasionnels: hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral ischémique, attaque ischémique transitoire, infarctus cérébral, perte de connaissance (y compris syncope), migraine, tremblement, troubles de l'attention, hyperesthésie.
• +Très rares: œdème cérébral, névrite optique, léthargie, dysesthésie, syndrome des jambes sans repos.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: hémorragie oculaire, œdème périorbitaire, prurit oculaire, conjonctivite, sécheresse oculaire (y compris xérophtalmie).
• +Occasionnels: troubles visuels, vision trouble, baisse de l'acuité visuelle, œdème palpébral, photopsie, hyperémie (sclérale, conjonctivale, oculaire), irritation oculaire, hémorragie conjonctivale.
• +Très rares: œdème papillaire, diplopie, photophobie, yeux gonflés, blépharite, douleurs oculaires, choriorétinopathie, conjonctivite allergique, affection de la surface oculaire.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: vertiges.
• +Très rares: ouïe diminuée, otalgies, acouphènes.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: angor, arythmie (y compris bloc AV, fibrillation ventriculaire, extrasystoles, fibrillation auriculaire, tachycardie, bradycardie), palpitations, allongement du QT.
• +Occasionnels: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, maladies coronariennes, souffles cardiaques, épanchement péricardique, cyanose.
• +Très rares: dysfonction ventriculaire, péricardite, diminution de la fraction d'éjection.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension artérielle, rougeurs.
• +Occasionnels: crises hypertensives, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, claudication intermittente, hématomes, artériosclérose.
• +Très rares: choc hémorragique, hypotension, thrombose veineuse.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée, dyspnée à l'effort, épistaxis, toux, dysphonie.
• +Occasionnels: œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, douleur pleurale, pleurite, douleurs du pharynx et de la gorge, irritation pharyngée.
• +Très rares: hypertension pulmonaire, halètement.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (25%), constipation (13%), vomissements (13%), lipase augmentée (11%), diarrhées (12%).
• +Fréquents: pancréatite, gêne abdominale, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, dysgueusie, flatulences.
• +Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales, méléna, troubles liés à un reflux gastro-œsophagien, stomatite, douleurs œsophagiennes, bouche sèche, gastrite, hypersensibilité des dents, ulcération buccale, augmentation de l'amylase.
• +Très rares: perforation d'un ulcère, hémorragies rétropéritonéales, hématémèse, ulcère gastrique, œsophagite ulcérante, subiléus, entérocolite, hémorroïdes, hernie hiatale, hémorragie rectale, gingivite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: hyperbilirubinémie (16%), alanine-aminotransférase augmentée (24%), aspartate-aminotransférase augmentée (12%).
• +Fréquents: troubles de la fonction hépatique, gammaglutamyltransférase augmentée.
• +Occasionnels: hépatotoxicité, hépatite toxique, ictère, globulines diminuées.
• +Très rares: cholestase, hépatomégalie, bilirubine non conjuguée augmentée.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: rash cutané (33%), prurit (26%), alopécie (10%), sécheresse cutanée (10%).
• +Fréquents: sudations nocturnes, eczéma, urticaire, hyperhidrose, contusion, acné, dermatite (y compris allergique, exfoliative et acnéiforme).
• +Occasionnels: rash avec exfoliation, exanthème médicamenteux, douleurs cutanées, ecchymoses, œdème du visage.
• +Très rares: érythème multiforme, érythème noueux, ulcération de la peau, syndrome érythrodysesthésique, pétéchies, photosensibilisation, vésication, kystes cutanés, hyperplasie des glandes sébacées, atrophie cutanée, dyschromie cutanée, exfoliation cutanée, hyperpigmentation cutanée, hypertrophie cutanée, psoriasis, hyperkératose.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: myalgies (10%).
• +Fréquents: douleur thoracique musculosquelettique, dorsalgies, cervicalgie, douleur musculosquelettique, arthralgies, crampes musculaires, douleurs osseuses, douleurs du flanc, faiblesse musculaire.
• +Occasionnels: raideur musculosquelettique, tuméfaction articulaire.
• +Très rares: arthrite.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: pollakiurie.
• +Occasionnels: dysurie, symptômes d'urgences mictionnelles, nycturie.
• +Très rares: insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire, chromaturie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: douleurs des seins, gynécomastie, dysfonction érectile.
• +Très rares: induration de la poitrine, ménorragie, tuméfaction des mamelons.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (20%).
• +Fréquents: fièvre, douleurs thoraciques (y compris douleurs thoraciques d'origine non cardiaque), douleurs (y compris dorsalgie et cervicalgie), gênes thoraciques, malaise, œdèmes périphériques.
• +Occasionnels: œdème de la face, œdème des membres inférieurs, symptômes de type grippal, frissons, sensation de changement de température corporelle (y compris sensation de chaleur, sensation de froid), asthénie.
• +Très rares: œdèmes locaux.
• -Après l'arrêt de la thérapie par Tasigna dans le cadre d'une tentative de rémission sans traitement (Treatment free Remission, TFR), les patients peuvent présenter plus fréquemment des symptômes musculo-squelettiques qu'avant l'arrêt du traitement, comme par exemple une myalgie, des extrémités douloureuses, une arthralgie, des douleurs osseuses, des douleurs de la colonne vertébrale ou des douleurs musculo-squelettiques.
• -Dans une étude clinique de phase II avec des patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (N = 190), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés chez 24,7% des patients sous traitement par Tasigna dans l'espace d'une année après l'arrêt de Tasigna, contre 16,3% au cours de l'année qui a précédé.
• +Après l'arrêt de la thérapie par Tasigna dans le cadre d'une tentative de rémission sans traitement (Treatment free Remission, TFR), les patients peuvent présenter plus fréquemment des symptômes musculosquelettiques qu'avant l'arrêt du traitement, par exemple une myalgie, des douleurs dans les membres, une arthralgie, des douleurs osseuses, des douleurs de la colonne vertébrale ou des douleurs musculosquelettiques.
• +Dans une étude clinique de phase II avec des patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (N = 190), des symptômes musculosquelettiques ont été rapportés chez 24,7% des patients sous traitement par Tasigna dans l'espace d'une année après l'arrêt de Tasigna, contre 16,3% au cours de l'année qui a précédé.
• -Des réactivations du virus de l'hépatite B ont été rapportées en lien avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aigue ou à une hépatite fulminante rendant nécessaire une transplantation hépatique ou conduisant au décès (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des réactivations du virus de l'hépatite B ont été rapportées en lien avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aiguë ou à une hépatite fulminante rendant nécessaire une transplantation hépatique ou conduisant au décès (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'innocuité du nilotinib chez les patients pédiatriques (âgés entre 2 et <18 ans) atteints de LMC Ph+-PC (n = 69) a été analysée dans le cadre de deux études (voir «Propriétés/Effets»). Chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC, la fréquence, la nature et le degré de gravité des réactions indésirables étaient généralement comparables à ceux observés chez les patients adultes. Faisaient exception les résultats d'analyse anormaux tels que l'hyperbilirubinémie (grade 3/4; 13,0%) et l'augmentation des transaminases (ALAT de grade 3/4; 1,4%, ALAT de grade 3/4: 8,7%) qui étaient plus fréquemment rapportées que par les patients adultes. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques devraient être surveillés pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L'innocuité du nilotinib chez les patients pédiatriques (âgés entre 2 et <18 ans) atteints de LMC Ph+-PC (n = 69) a été analysée dans le cadre de deux études (voir «Propriétés/Effets»). Chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC, la fréquence, la nature et le degré de gravité des réactions indésirables étaient généralement comparables à ceux observés chez les patients adultes. Faisaient exception les résultats d'analyse anormaux tels que l'hyperbilirubinémie (grade 3/4; 13,0%) et l'augmentation des transaminases (ALAT de grade 3/4; 1,4%, ALAT de grade 3/4: 8,7%) qui étaient plus fréquemment rapportées que par les patients adultes. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques devraient être surveillés pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Retard de croissance chez les patients pédiatriques
• +Dans une étude pédiatrique de phase II (n = 58) avec une exposition médiane de 33 mois dans chaque cohorte (LMC Ph+-CP nouvellement diagnostiquée, ou avec résistance ou intolérance), on a signalé, chez 3 patients (5,2%), des effets indésirables médicamenteux légers (grade 1) et modérés (grade 2) concernant la croissance et un ralentissement de la croissance par rapport à la taille, y compris un retard de croissance chez 2 patients adolescents et un déficit en hormone de croissance associé à une taille en dessous de la normale chez les autres patients (tranche d'âge: enfants). En outre, après un traitement d'au moins 36 cycles, on a observé une diminution de la croissance de 2 centiles principaux par rapport au début du traitement (centiles principaux: 95e, 90e, 75e, 50e, 10e et 5e centiles) chez 7 patients (12%). Aucun retentissement négatif n'a été observé sur l'âge osseux ou les biomarqueurs osseux et aucun retard pubertaire n'a été observé. Une surveillance étroite de la croissance des patients pédiatriques sous traitement par Tasigna est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Des cas isolés de surdosage par le nilotinib ont été rapportés: dans ces cas, un nombre non indiqué de capsules de Tasigna avait été pris en association à de l'alcool ou d'autres drogues. Les manifestations comprenaient une neutropénie, des vomissements et une obnubilation. Aucune modification de l'ECG n'a été rapportée, ni aucune hépatotoxicité. Ces cas ont tous évolué vers la guérison. En cas de surdosage, le patient sera mis sous observation et on assurera le traitement de soutien approprié.
• +Des cas isolés de surdosage par le nilotinib ont été rapportés: dans ces cas, un nombre non indiqué précisément de capsules de Tasigna avait été pris en association à de l'alcool ou d'autres drogues. Les manifestations comprenaient une neutropénie, des vomissements et une obnubilation. Aucune modification de l'ECG ni aucune hépatotoxicité n'a été rapportée. Ces cas ont tous évolué vers la guérison. En cas de surdosage, le patient sera mis sous observation et un traitement de soutien approprié sera assuré.
• -Code ATC: LO1XE08
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Le nilotinib se lie sélectivement et avec une grande affinité sur le site de liaison ATP de la kinase BCR-ABL. Il inhibe la prolifération cellulaire, aussi bien des lignées cellulaires que des cellules LMC Ph+ primaires, et allonge la survie dans les modèles animaux murins de LMC. Le nilotinib est actif contre les formes mutantes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib. Le nilotinib inhibe aussi aux doses thérapeutiques les récepteurs à activité kinase PDGFR, c-kit, CSF-1R et DDR.
• +Code ATC
• +LO1XE08
• +Mécanisme d'action
• +Le nilotinib se lie sélectivement et avec une grande affinité sur le site de liaison ATP de la kinase BCR-ABL. Il inhibe la prolifération cellulaire, aussi bien des lignées cellulaires que des cellules LMC Ph+ primaires, et allonge la survie dans les modèles animaux murins de LMC.
• +Pharmacodynamique
• +Le nilotinib est actif contre les formes mutantes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib. Le nilotinib inhibe aussi aux doses thérapeutiques les récepteurs à activité kinase PDGFR, c-kit, CSF-1R et DDR.
• -LMC Ph+-CP nouvellement diagnostiquée
• -Une étude en ouvert, multicentrique et randomisée de phase III a été menée afin de déterminer l'efficacité de Tasigna par rapport à l'imatinib chez des patients adultes atteints d'une LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée et confirmée par examen cytogénétique. Une stratification du risque a été réalisée au moment du diagnostic par le score de Sokal. 846 patients au total ont été stratifiés dans trois groupes de traitement: 283 patients dans le groupe avec 400 mg d'imatinib une fois par jour, 282 patients dans le groupe avec 300 mg de nilotinib deux fois par jour et 281 patients dans le groupe avec 400 mg de nilotinib deux fois par jour. Les assertions concernant l'efficacité se basent sur les données de 565 patients au total (283 patients dans le groupe avec 400 mg d'imatinib une fois par jour et 282 patients dans le groupe avec 300 mg de nilotinib deux fois par jour).
• -L'analyse primaire des données a été réalisée une fois que tous les patients avaient été traités durant 12 mois ou avaient terminé le traitement prématurément. Les analyses suivantes reflètent les données des patients ayant accompli 24, 36, 48 et 60 mois de traitement (ou ayant interrompu le traitement plus tôt). La durée médiane de traitement dans les deux groupes était d'environ 60 mois. Le dosage médian effectivement administré était de 400 mg/jour dans le groupe sous imatinib une fois par jour et de 593 mg/jour dans le groupe avec 300 mg de nilotinib deux fois par jour.
• -Le critère d'évaluation primaire était la bonne réponse moléculaire (MMR – major molecular response = réponse moléculaire majeure) 12 mois après le début du traitement. La MMR a été définie comme ≤0.1% BCR-ABL/ABL % sur l'échelle internationale, mesurée par RQ-PCR, ce qui correspond à une réduction de ≥3 du log des transcriptions BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées. Le taux de MMR à 12 mois était statistiquement significativement plus élevé dans le groupe avec 300 mg d'imatinib deux fois par jour que dans le groupe avec 400 mg d'imatinib une fois par jour (44.3% vs 22.3%, p<0.0001).
• -Une analyse réalisée après 48 et 60 mois de traitement a confirmé les résultats positifs du traitement par Tasigna (tableau 1). La proportion des patients parvenus après 12 mois à une valeur BCR-ABL de 0,01% (réduction de 4 degrés log) et de 0.0032% (réduction de 4.5 degrés log) était plus élevée sous nilotinib 300 mg deux fois par jour (resp. 11,7% et 4.3%) versus 400 mg d'imatinib une fois par jour (3.9% vs 0.4%). La proportion des patients ayant atteint ces taux de réponse après 60 mois était plus élevée dans les deux groupes nilotinib (réduction de 4/4.5 degrés log: 47.9%/32.3% vs 43.4%/29.5%) que dans le groupe imatinib (31.1%/19.8%).
• -Par ailleurs, les différents taux de MMR (y compris ceux des patients ayant atteint un MMR avant ou au moment de l'évaluation en tant que répondeurs) sont reproduits dans le tableau 1 aux différents moments dans le temps. La proportion des patients bénéficiant d'une incidence cumulative de la réponse moléculaire ≤0.01% et ≤0.0032% sur l'échelle internationale aux différents moments dans le temps est résumée dans le tableau 1. L'incidence cumulative de la réponse moléculaire correspond à une réduction de respectivement ≥4 et ≥4.5 du log des transcriptions BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées.
• -Tableau 2: efficacité (MMR et CcyR**) de Tasigna par rapport à la prise d'imatinib chez les patients LMC Ph+ CP nouvellement diagnostiqués
• - Nilotinib 300 mg deux fois par jour Imatinib 400 mg une fois par jour
• -n=282 n=283
• -MMR à 12 mois (IC 95%)* 44% (38.4, 50.3) 22% (17.6, 27.6)
• -CCyR** après 12 mois (IC 95%)* 80% (75.0, 84.6) 65% (59.2, 70.6)
• -MMR à 24 mois (IC 95%)* 62% (55.8, 67.4) 38% (31.8, 43.4)
• -CCyR** après 24 mois (IC 95%)**** 87% (82.4, 90.6) 77% (71.7, 90.6)
• -MMR à 48 mois (IC 95%)* 60% (54.0, 65.7) 44% (38.0, 49.8)
• -CCyR** à 48 mois (IC 95%)**** 99.1% (97.1-100) 97% (94.7-99.4)
• -1MMR à 60 mois (IC 95%)* 63% (56.8 – 68.4) 49% (43.2 – 55.1)
• -CCyR** à 60 mois (IC 95%)**** 99.1% (97.1-100) 97% (94.7-99.4)
• +LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée
• +Une étude en ouvert, multicentrique et randomisée de phase III a été menée afin de déterminer l'efficacité de Tasigna par rapport à l'imatinib chez des patients adultes atteints d'une LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée et confirmée par examen cytogénétique. Une stratification du risque a été réalisée au moment du diagnostic par le score de Sokal. 846 patients au total ont été stratifiés dans trois groupes de traitement: 283 patients dans le groupe traité par 400 mg d'imatinib une fois par jour, 282 patients dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour et 281 patients dans le groupe traité par 400 mg de nilotinib deux fois par jour. Les assertions concernant l'efficacité se basent sur les données de 565 patients au total (283 patients dans le groupe traité par 400 mg d'imatinib une fois par jour et 282 patients dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour).
• +L'analyse primaire des données a été réalisée une fois que tous les patients avaient été traités durant 12 mois ou avaient terminé le traitement prématurément. Les analyses suivantes reflètent les données des patients ayant accompli 24, 36, 48 et 60 mois de traitement (ou ayant interrompu le traitement plus tôt). La durée médiane de traitement dans les deux groupes était d'environ 60 mois. Le dosage médian effectivement administré était de 400 mg/jour dans le groupe sous imatinib une fois par jour et de 593 mg/jour dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour.
• +Le critère d'évaluation primaire était la bonne réponse moléculaire (MMR – major molecular response = réponse moléculaire majeure) 12 mois après le début du traitement. La MMR a été définie comme ≤0,1% BCR-ABL/ABL % sur l'échelle internationale, mesurée par RQ-PCR, ce qui correspond à une réduction de ≥3 du log des transcriptions BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées. Le taux de MMR à 12 mois était statistiquement significativement plus élevé dans le groupe traité par 300 mg d'imatinib deux fois par jour que dans le groupe traité par 400 mg d'imatinib une fois par jour (44,3% vs 22,3%, p <0,0001).
• +Une analyse réalisée après 48 et 60 mois de traitement a confirmé les résultats positifs du traitement par Tasigna (tableau 1). La proportion des patients parvenus après 12 mois à une valeur BCR-ABL de 0,01% (réduction de 4 degrés log) et de 0,0032% (réduction de 4,5 degrés log) était plus élevée sous nilotinib 300 mg deux fois par jour (resp. 11,7% et 4,3%) que sous 400 mg d'imatinib une fois par jour (3,9% vs 0,4%). La proportion des patients ayant atteint ces taux de réponse après 60 mois était plus élevée dans les deux groupes nilotinib (réduction de 4/4,5 degrés log: 47,9%/32,3% vs 43,4%/29,5%) que dans le groupe imatinib (31,1%/19,8%).
• +Par ailleurs, les différents taux de MMR (y compris ceux des patients ayant atteint un MMR avant ou au moment de l'évaluation en tant que répondeurs) sont reproduits dans le tableau 1 aux différents moments dans le temps. La proportion des patients bénéficiant d'une incidence cumulative de la réponse moléculaire ≤0,01% et ≤0,0032% sur l'échelle internationale aux différents moments dans le temps est résumée dans le tableau 1. L'incidence cumulative de la réponse moléculaire correspond à une réduction de respectivement ≥4 et ≥4,5 du log des transcriptions BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées.
• +Tableau 2: efficacité (MMR et CcyR**) de Tasigna par rapport à la prise d'imatinib chez les patients LMC Ph+ PC nouvellement diagnostiqués.
• + Nilotinib 300 mg deux fois par jour Imatinib 400 mg une fois par jour
• +n = 282 n = 283
• +MMR à 12 mois (IC 95%)* 44% (38,4; 50,3) 22% (17,6; 27,6)
• +CCyR** après 12 mois (IC 95%)* 80% (75,0; 84,6) 65% (59,2; 70,6)
• +MMR à 24 mois (IC 95%)* 62% (55,8; 67,4) 38% (31,8; 43,4)
• +CCyR** après 24 mois (IC 95%)**** 87% (82,4; 90,6) 77% (71,7; 90,6)
• +MMR à 48 mois (IC 95%)* 60% (54,0; 65,7) 44% (38,0; 49,8)
• +CCyR** à 48 mois (IC 95%)**** 99,1% (97,1–100) 97% (94,7–99,4)
• +1MMR à 60 mois (IC 95%)* 63% (56,8–68,4) 49% (43,2–55,1)
• +CCyR** à 60 mois (IC 95%)**** 99,1% (97,1–100) 97% (94,7–99,4)
• -* Valeur de p du test CMH pour le taux de réponse (versus imatinib 400 mg une fois par jour), valeur de p <0.0001.
• +* Valeur de p du test CMH pour le taux de réponse (versus imatinib 400 mg une fois par jour), valeur de p <0,0001.
• -**** Valeur de p du test CMH pour le taux de réponse (versus imatinib 400 mg une fois par jour), valeur de p <0.0018.
• -1 Seuls les patients qui ont été inclus en tant que répondeurs à un moment précis selon la MMR. Parmi tous les patients, 199 (35.2%) n'étaient pas évaluables pour la MMR après 36 mois, en raison de l'absence de tests PCR (n=17), de transcriptions atypiques au temps zéro (n=7) ou de l'interruption de la surveillance moléculaire avant la fin des 36 mois (n=175).
• -Pour tous les groupes de risque selon le score de Sokal, le taux de réponse MMR était plus élevé dans le groupe avec nilotinib (300 mg deux par jour) que dans celui avec imatinib (400 mg une fois par jour).
• -Dans une analyse rétrospective, 91% (234/258) des patients sous nilotinib 300 mg deux fois par jour par rapport à 67% (176/264) des patients sous imatinib 400 mg une fois par jour ont atteint un niveau de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement. Les patients avec un niveau de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement bénéficient d'un taux supérieur de survie globale après 60 mois de traitement lorsqu'ils sont comparés à des patients qui n'avaient pas atteint cette réponse moléculaire (97% vs 82% (p=0.0116)).
• -Sur la base des courbes de Kaplan-Meyer, la proportion des patients ayant atteint une MMR et dont la réponse était conservée à 60 mois était de 93.4% dans le groupe sous nilotinib 300 mg deux fois par jour, et de 89.1% dans le groupe sous imatinib 400 mg une fois par jour.
• -En cours de traitement, on a observé, jusqu'au moment de l'analyse à 24 mois, une progression vers AP ou BC chez 2 patients (0.7%) dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour et chez 12 patients (4.2%) dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Aucune nouvelle progression vers AP ou BC n'a été rapportée depuis l'analyse à 24 mois. Le temps jusqu'à la progression vers AP ou BC était significativement plus long dans le groupe avec 300 mg de nilotinib deux fois par jour que dans le groupe avec 400 mg d'imatinib une fois par jour. Les proportions estimées des patients sans progression vers la phase accélérée ou la crise blastique après 60 mois était de 98.7% et de 93.2% sous nilotinib 300 mg deux fois par jour et imatinib 400 mg une fois par jour. Concernant la progression vers la phase accélérée ou la crise blastique, il est apparu une différence statistiquement significative (HR=0.1626 et p=0.0009 entre le nilotinib 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR=0.2848 et p=0.0085 entre le nilotinib 400 mg et l'imatinib.)
• +**** Valeur de p du test CMH pour le taux de réponse (versus imatinib 400 mg une fois par jour), valeur de p <0,0018.
• +1 Seuls les patients qui ont été inclus en tant que répondeurs à un moment précis selon la MMR. Parmi tous les patients, 199 (35,2%) n'étaient pas évaluables pour la MMR après 36 mois, en raison de l'absence de tests PCR (n = 17), de transcriptions atypiques au temps zéro (n = 7) ou de l'interruption de la surveillance moléculaire avant la fin des 36 mois (n = 175).
• +Pour tous les groupes de risque selon le score de Sokal, le taux de réponse MMR était plus élevé dans le groupe avec nilotinib (300 mg deux par jour) que dans celui sous imatinib (400 mg une fois par jour).
• +Dans une analyse rétrospective, 91% (234/258) des patients sous nilotinib 300 mg deux fois par jour par rapport à 67% (176/264) des patients sous imatinib 400 mg une fois par jour ont atteint un niveau de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement. Les patients avec un niveau de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement bénéficient d'un taux supérieur de survie globale après 60 mois de traitement lorsqu'ils sont comparés à des patients qui n'avaient pas atteint cette réponse moléculaire (97% vs 82% (p = 0,0116)).
• +Sur la base des courbes de Kaplan-Meyer, la proportion des patients ayant atteint une MMR et dont la réponse était conservée à 60 mois était de 93,4% dans le groupe sous nilotinib 300 mg deux fois par jour, et de 89,1% dans le groupe sous imatinib 400 mg une fois par jour.
• +En cours de traitement, on a observé, jusqu'au moment de l'analyse à 24 mois, une progression vers PA ou CB chez 2 patients (0,7%) dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour et chez 12 patients (4,2%) dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Aucune nouvelle progression vers PA ou CB n'a été rapportée depuis l'analyse à 24 mois. Le temps jusqu'à la progression vers PA ou CB était significativement plus long dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour que dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Les proportions estimées des patients sans progression vers la phase accélérée ou la crise blastique après 60 mois étaient respectivement de 98,7% et de 93,2% sous nilotinib 300 mg deux fois par jour et sous imatinib 400 mg une fois par jour. Concernant la progression vers la phase accélérée ou la crise blastique, il est apparu une différence statistiquement significative (HR = 0,1626 et p = 0,0009 entre le nilotinib 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR = 0,2848 et p = 0,0085 entre le nilotinib 400 mg et l'imatinib.)
• -Dans une étude en ouvert et randomisée de phase III, 207 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC et qui ont reçu un traitement par imatinib pendant au moins 2 ans ont été admis et randomisés dans un rapport de 1:1 pour soit recevoir 400 mg de Tasigna deux fois par jour (n = 104), soit poursuivre le traitement par imatinib à la même dose que celle administrée avant la randomisation (n = 103). La randomisation a été stratifiée en fonction de la durée du traitement antérieur par imatinib et de la durée d'utilisation de l'interféron. La durée de traitement randomisée médiane était de 47,2 mois à la date de fin d'étude dans le groupe Tasigna et de 37,0 et resp. 26,7 mois dans le groupe imatinib dans les cohortes de dosage recevant resp. 400 mg et 600 mg.
• -L'intensité de dose médiane réelle était de 775,7 mg/jour dans le bras de traitement Tasigna et 400 mg/jour, resp. 600 mg/jour, dans les deux cohortes de dosage du bras de traitement imatinib.
• +Dans une étude en ouvert et randomisée de phase III, 207 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC et qui ont reçu un traitement par imatinib pendant au moins 2 ans ont été admis et randomisés dans un rapport de 1:1 pour soit recevoir 400 mg de Tasigna deux fois par jour (n = 104), soit poursuivre le traitement par imatinib à la même dose que celle administrée avant la randomisation (n = 103). La randomisation a été stratifiée en fonction de la durée du traitement antérieur par imatinib et de la durée de l'utilisation antérieure de l'interféron. La durée de traitement randomisée médiane était de 47,2 mois à la date de fin d'étude dans le groupe Tasigna et de respectivement 37,0 et 26,7 mois dans les cohortes de dosage à 400 mg et 600 mg du groupe sous imatinib.
• +L'intensité de dose médiane réelle était de 775,7 mg/jour dans le bras de traitement Tasigna et respectivement 400 mg/jour et 600 mg/jour, dans les deux cohortes de dosage du bras de traitement par imatinib.
• -Population de patients LMC Ph+ PC (n=321) LMC Ph+ PA (n=137***)
• -Résistance à l'imatinib* (chez 73% des patients) n=226 n=109
• -Intolérance à l'imatinib sans MCyR** (chez 27% des patients) n=95 n=27
• +Population de patients LMC Ph+ PC (n = 321) LMC Ph+ PA (n = 137***)
• +Résistance à l'imatinib* (chez 73% des patients) n = 226 n = 109
• +Intolérance à l'imatinib sans MCyR** (chez 27% des patients) n = 95 n = 27
• -* Une résistance à l'imatinib était présente lorsqu'il n'y avait pas de réponse hématologique complète (CHR) (après 3 mois), pas de réponse cytogénétique (après 6 mois) et pas de bonne réponse cytogénétique (après 12 mois) ou en cas de progression de la maladie après réponse cytogénétique ou hématologique antérieure, ou par l'apparition d'une mutation résistante de la BCR-ABL-kinase.
• -** Une intolérance à l'imatinib était présente chez des patients ayant dû interrompre l'imatinib en raison d'effets indésirables et qui ne présentaient pas de bonne réponse cytogénétique au moment de l'inclusion dans l'étude.
• +*Une résistance à l'imatinib était présente lorsqu'il n'y avait pas de réponse hématologique complète (CHR) (après 3 mois), pas de réponse cytogénétique (après 6 mois) et pas de bonne réponse cytogénétique (après 12 mois) ou en cas de progression de la maladie après réponse cytogénétique ou hématologique antérieure, ou par l'apparition d'une mutation résistante de la BCR-ABL-kinase.
• +**Une intolérance à l'imatinib était présente chez des patients ayant dû interrompre l'imatinib en raison d'effets indésirables et qui ne présentaient pas de bonne réponse cytogénétique au moment de l'inclusion dans l'étude.
• -Le taux de MCyR était de 59% chez les 321 patients PC, et il a été atteint par la plupart des patients en l'espace de 3 mois (médiane: 2.8 mois) après l'instauration du traitement par Tasigna. Chez 77% des patients ayant atteint une MCyR, une réponse était encore présente après 24 mois. La durée médiane de la MCyR n'a pas encore été atteinte.
• -44% des patients ont atteint une CCyR et 84% des patients ont maintenu leur réponse à 24 mois. La durée médiane pour atteindre la CCyR était légèrement supérieure à 3 mois (médiane: 3.3 mois). La durée médiane de la CCyR n'a pas encore été atteinte.
• -Les patients avec une CHR (complete heamatological response) ont atteint plus rapidement une MCyR (1.4 mois versus 2.8 mois). Le taux de survie globale estimé sur 24 mois chez les patients avec LMC-PC était de 87%.
• +Le taux de MCyR était de 59% chez les 321 patients PC, et il a été atteint par la plupart des patients en l'espace de 3 mois (médiane: 2,8 mois) après l'instauration du traitement par Tasigna. Chez 77% des patients ayant atteint une MCyR, une réponse était encore présente après 24 mois. La durée médiane de la MCyR n'a pas encore été atteinte.
• +44% des patients ont atteint une CCyR et 84% des patients ont maintenu leur réponse à 24 mois. La durée médiane pour atteindre la CCyR était légèrement supérieure à 3 mois (médiane: 3,3 mois). La durée médiane de la CCyR n'a pas encore été atteinte.
• +Les patients avec une CHR (complete heamatological response) ont atteint plus rapidement une MCyR (1,4 mois versus 2,8 mois). Le taux de survie globale estimé sur 24 mois chez les patients avec LMC-PC était de 87%.
• -Le critère primaire chez les patients PA était la réponse globale confirmée hématologiquement (HR: réponse hématologique), définie par une rémission hématologique complète, l'absence de signes de leucémie ou le retour en phase chronique. La proportion des patients avec HR globale confirmée est de 55% chez les patients PA. La majorité des patients sous Tasigna a atteint l'HR rapidement (médiane: 1.0 mois) et durablement (la médiane d'HR confirmée était de 21.5 mois).
• +Le critère primaire chez les patients PA était la réponse globale confirmée hématologiquement (HR: réponse hématologique), définie soit par une rémission hématologique complète, soit par l'absence de signes de leucémie, soit par le retour en phase chronique. La proportion des patients avec HR globale confirmée est de 55% chez les patients PA. La majorité des patients sous Tasigna a atteint l'HR rapidement (médiane: 1,0 mois) et durablement (la médiane d'HR confirmée était de 21,5 mois).
• -L'innocuité et l'efficacité de nilotinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC ont été analysées dans le cadre de deux études. Au total, 69 patients pédiatriques (âgés entre 2 et <18 ans) atteints soit de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (n = 25), soit de LMC Ph+-PC résistante ou intolérante à l'imatinib/au dasatinib (n = 44) ont reçu un traitement par nilotinib à une dose de 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose suivante de 50 mg (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg).
• -Dans l'ensemble de la population de patients atteints de LMC, l'intensité de dose médiane s'élevait à 435,5 mg/m2/jour (portée: de 149 à 517 mg/m2/jour) et l'intensité de dose médiane relative à 94,7% (portée: 32 à 112%). Quarante patients (58,0%) présentaient une intensité de dose relative de plus de 90%. La durée de traitement médiane par nilotinib était de 13,8 mois (portée: de 0,7 à 30,9 mois).
• -Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, une bonne rémission moléculaire (MMR, BCR-ABL/ABL ≤0,1% sur l'échelle internationale) a été obtenue dans 40,9% des cas (IC à 95%: 26,3%; 56,8%) pendant 12 cycles et avec 18 patients présentant une MMR. Chez les patients atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée, le taux de MMR s'élevait à 60,0% (IC à 95%; 38,7; 78,9) pendant 12 cycles et avec 15 patients présentant une MMR. Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, le taux cumulatif de MMR jusqu'au cycle 12 s'élevait à 47,7%. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le taux cumulatif de MMR jusqu'au cycle 12 s'élevait à 64,0%.
• +L'innocuité et l'efficacité du nilotinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC ont été analysées dans le cadre de deux études. Au total, 69 patients pédiatriques (âgés entre 2 et <18 ans) atteints soit de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (n = 25), soit de LMC Ph+-PC résistante ou intolérante à l'imatinib/au dasatinib (n = 44) ont reçu un traitement par nilotinib à une dose de 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose suivante de 50 mg (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg).
• +Dans l'ensemble de la population de patients atteints de LMC, l'intensité de dose médiane s'élevait à 435,5 mg/m2/jour (portée: de 149 à 517 mg/m2/jour) et l'intensité de dose médiane relative à 94,7% (portée: 32 à 112%). 40 patients (58,0%) présentaient une intensité de dose relative de plus de 90%. La durée de traitement médiane par nilotinib était de 13,8 mois (portée: de 0,7 à 30,9 mois).
• +Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, une bonne rémission moléculaire (MMR, BCR-ABL/ABL ≤0,1% sur l'échelle internationale) a été obtenue dans 40,9% des cas (IC à 95%: 26,3; 56,8) pendant 12 cycles et avec 18 patients présentant une MMR. Chez les patients atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée, le taux de MMR s'élevait à 60,0% (IC à 95%; 38,7; 78,9) pendant 12 cycles et avec 15 patients présentant une MMR. Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, le taux cumulatif de MMR jusqu'au cycle 12 s'élevait à 47,7%. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le taux cumulatif de MMR jusqu'au cycle 12 s'élevait à 64,0%.
• -Parmi les 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants et ayant obtenu une MMR durant le traitement, aucune perte de MMR n'a été observée. Parmi les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée avec MMR, un patient a subi une perte de MMR (patient avec perte de CHR en raison d'une augmentation de basophiles), sans pour autant progresser vers PA ou BC.
• -Chez un patient atteint de LMC résistant ou intolérant, une progression vers PA ou BC a été constatée après 10 mois.
• +Parmi les 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants et ayant obtenu une MMR durant le traitement, aucune perte de MMR n'a été observée. Parmi les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée avec MMR, un patient a subi une perte de MMR (patient avec perte de CHR en raison d'une augmentation de basophiles), sans pour autant progresser vers PA ou CB.
• +Chez un patient atteint de LMC résistant ou intolérant, une progression vers PA ou CB a été constatée après 10 mois.
• -88 patients (46,3%) ont interrompu la phase de TFR en raison de la perte de MMR, ainsi que 1 (0,5%), resp. 1 (0,5%) et 3 patients (1,6%) en raison d'un décès de cause inconnue, d'une décision du médecin ou d'une décision du participant lui-même. Des 88 patients qui ont interrompu la phase de TFR en raison de la perte de MMR, 86 patients ont de nouveau commencé un traitement par Tasigna et 2 patients ont interrompu définitivement l'étude.
• +88 patients (46,3%) ont interrompu la phase de TFR en raison de la perte de MMR, ainsi que 1 (0,5%), 1 (0,5%) et 3 patients (1,6%) en raison respectivement d'un décès de cause inconnue, d'une décision du médecin et d'une décision du participant lui-même. Des 88 patients qui ont interrompu la phase de TFR en raison de la perte de MMR, 86 patients ont de nouveau commencé un traitement par Tasigna et 2 patients ont interrompu définitivement l'étude.
• -La durée médiane pour obtenir de nouveau une MMR, resp. une RM 4,5 sous Tasigna, évaluée sur la base des courbes de Kaplan-Meyer (KM), était de 7,9 semaines (IC à 95%: 5,1; 8,0) resp. 13,1 semaines (IC à 95%: 12,3; 15,7). Le taux de MMR 24 semaines après la reprise, évalué sur la base des courbes de KM, était de 98,8% (IC à 95%: 94,2; 99,9). Le taux de RM 4,5 24 semaines après la reprise, évalué sur la base des courbes de KM, était de 90,9% (IC à 95%: 83,2; 96,0).
• -Des 190 patients en phase de TFR, 99 patients (52,1%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude (Treatment-free Survival, TFS). Ces patients sont exclus à la date de leur dernière mesure avant la date de fin d'étude. Chez les autres 91 patients, un événement est survenu durant la TFS. Chez 70 de ces 91 patients qui n'ont plus présenté de bonne rémission moléculaire majeure (MMR), cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de TFR. La courbe de KM de la TFS médiane n'avait pas encore été atteinte.
• +La durée médiane pour obtenir de nouveau une MMR ou une RM 4,5 sous Tasigna, évaluée sur la base des courbes de Kaplan-Meyer (KM), était respectivement de 7,9 semaines (IC à 95%: 5,1; 8,0) et 13,1 semaines (IC à 95%: 12,3; 15,7). Le taux de MMR 24 semaines après la reprise, évalué sur la base des courbes de KM, était de 98,8% (IC à 95%: 94,2; 99,9). Le taux de RM 4,5 24 semaines après la reprise, évalué sur la base des courbes de KM, était de 90,9% (IC à 95%: 83,2; 96,0).
• +Des 190 patients en phase de TFR, 99 patients (52,1%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude à 48 mois (Treatment-free Survival, TFS). Ces patients ont été exclus à la date de leur dernière mesure avant la date de fin d'étude. Chez les autres 91 patients, un événement est survenu durant la TFS. Chez 70 de ces 91 patients qui n'ont plus présenté de bonne rémission moléculaire majeure (MMR), cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de TFR. La courbe de KM de la TFS médiane n'avait pas encore été atteinte.
• -·les 4 dernières mesures trimestrielles (réalisées toutes les 12 semaines) n'ont fait apparaître aucune perte confirmée de RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) durant 1 année.
• +·Les 4 dernières mesures trimestrielles (réalisées toutes les 12 semaines) n'ont fait apparaître aucune perte confirmée de RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) durant 1 année.
• -La durée médiane pour obtenir de nouveau une RM 4,0, resp. une RM 4,5 sous Tasigna, estimée sur la base des courbes de Kaplan-Meyer (KM), était de 12,0 semaines (IC à 95%: 8,3; 12,7) resp. 13,1 semaines (IC à 95%: 12,4; 16,1). Le taux de RM 4,0 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 100% (IC à 95%: non évalué). Le taux de RM 4,5 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 94,8% (IC à 95%: 85,1; 99,0).
• -Des 126 patients en phase de TFR, 74 patients (58,7%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude à 48 mois (Treatment-free Survival, TFS). Ces patients sont exclus à la date de leur dernière mesure avant la date de fin d'étude. Chez les 52 autres patients, un événement durant la phase de TFS est survenu (18 patients ont eu une perte confirmée de RM 4,0 et 34 patients ont eu une perte de MMR). Chez 49 de ces 52 patients qui n'ont plus présenté de rémission moléculaire majeure (MMR) ou ont eu une perte confirmée de RM 4,0, cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de TFR. La courbe de KM de la TFS médiane n'avait pas encore été atteinte.
• +La durée médiane pour obtenir de nouveau une RM 4,0 ou une RM 4,5 sous Tasigna, estimée sur la base des courbes de Kaplan-Meyer (KM), était respectivement de 12,0 semaines (IC à 95%: 8,3; 12,7) et 13,1 semaines (IC à 95%: 12,4; 16,1). Le taux de RM 4,0 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 100% (IC à 95%: non évalué). Le taux de RM 4,5 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 94,8% (IC à 95%: 85,1; 99,0).
• +Des 126 patients en phase de TFR, 74 patients (58,7%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude à 48 mois (Treatment-free Survival, TFS). Ces patients ont été exclus à la date de leur dernière mesure avant la date de fin d'étude. Chez les 52 autres patients, un événement durant la phase de TFS est survenu (18 patients ont eu une perte confirmée de RM 4,0 et 34 patients ont eu une perte de MMR). Chez 49 de ces 52 patients qui n'ont plus présenté de rémission moléculaire majeure (MMR) ou ont eu une perte confirmée de RM 4,0, cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de TFR. La courbe de KM de la TFS médiane n'avait pas encore été atteinte.
• -La biodisponibilité absolue n'est pas connue. Si l'on calcule la biodisponibilité d'une dose orale de nilotinib marqué au C14 à partir de la radioactivité éliminée dans les fèces, on trouve une valeur d'environ 30%. Par rapport à une solution orale (pH 1.2-1.3), la biodisponibilité relative des capsules de nilotinib est d'environ 50%. La Tmax est de 3 heures. L'administration de Tasigna avec un repas augmente la Cmax et l'AUC d'environ 112% et 82% respectivement par rapport à une prise à jeun. L'administration de Tasigna 30 minutes ou 2 heures après la prise du repas a augmenté la biodisponibilité du nilotinib de 29%, respectivement 15%. L'absorption du nilotinib est saturable. L'absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) pourrait être réduite d'env. 48% resp. 22% chez les patients ayant subi une gastrectomie totale ou partielle. Il a été démontré que l'administration d'une dose unique de 400 mg de nilotinib à l'aide de deux capsules à 200 mg, dont le contenu est pris sous forme de dispersion dans une cuillère à café de compote de pommes pour chacune, était bioéquivalente à l'administration d'une dose unique de deux capsules à 200 mg intactes.
• +La biodisponibilité absolue n'est pas connue. Si l'on calcule la biodisponibilité d'une dose orale de nilotinib marqué au C14 à partir de la radioactivité éliminée dans les fèces, on trouve une valeur d'environ 30%. Par rapport à une solution orale (pH 1,2-1,3), la biodisponibilité relative des capsules de nilotinib est d'environ 50%. La Tmax est de 3 heures. L'administration de Tasigna avec un repas augmente la Cmax et l'AUC d'environ 112% et 82% respectivement par rapport à une prise à jeun. L'administration de Tasigna 30 minutes ou 2 heures après la prise du repas a augmenté la biodisponibilité du nilotinib de respectivement 29% et 15%. L'absorption du nilotinib est saturable. L'absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) chez les patients ayant subi une gastrectomie totale ou partielle pourrait être réduite d'env. 48% et 22% respectivement. Il a été démontré que l'administration d'une dose unique de 400 mg de nilotinib à l'aide de deux capsules à 200 mg, dont le contenu est pris sous forme de dispersion dans une cuillère à café de compote de pommes pour chacune, était bioéquivalente à l'administration d'une dose unique de deux capsules à 200 mg intactes.
• -La liaison du nilotinib aux protéines plasmatiques (à l'albumine et à l'α1-glycoprotéine acide) est d'env. 98%. Le rapport sang/plasma de la concentration de nilotinib est de 0.68. Le volume de distribution estimé est de 174 litres. On ne dispose pas d'études sur le passage dans le LCR.
• +La liaison du nilotinib aux protéines plasmatiques (à l'albumine et à l'α1-glycoprotéine acide) est d'env. 98%. Le rapport sang/plasma de la concentration de nilotinib est de 0,68. Le volume de distribution estimé est de 174 litres. On ne dispose pas d'études sur le passage dans le LCR.
• -Le nilotinib est métabolisé dans le foie. Les principales voies de métabolisation sont la déméthylation et l'hydroxylation par le CYP3A4. Le nilotinib est avec 87.5% le principal constituant en circulation dans le sérum. Aucun métabolite ne contribue significativement à l'action pharmacologique du nilotinib
• +Le nilotinib est métabolisé dans le foie. Les principales voies de métabolisation sont la déméthylation et l'hydroxylation par le CYP3A4. Le nilotinib est avec 87,5% le principal constituant en circulation dans le sérum. Aucun métabolite ne contribue significativement à l'action pharmacologique du nilotinib.
• -Après l'administration à des sujets sains d'une dose unique de nilotinib marquée par isotope radioactif, plus de 90% de la dose ont été éliminés dans les 7 jours, surtout par voie fécale. La proportion de substance inchangée était de 68.5% avec une élimination sous forme de métabolites de 21.4%. L'élimination dans l'urine se monte à 4.5% de la dose (sous forme de glucuronides). La demi-vie d'élimination dérivée de la pharmacocinétique est d'env. 17 heures dans le cadre d'un traitement de plusieurs jours.
• +Après l'administration à des sujets sains d'une dose unique de nilotinib marquée par isotope radioactif, plus de 90% de la dose ont été éliminés dans les 7 jours, surtout par voie fécale. La proportion de substance inchangée était de 68,5% avec une élimination sous forme de métabolites de 21,4%. L'élimination dans l'urine se monte à 4,5% de la dose (sous forme de glucuronides). La demi-vie d'élimination dérivée de la pharmacocinétique est d'env. 17 heures dans le cadre d'un traitement de plusieurs jours.
• -La pharmacocinétique du nilotinib n'est pas proportionnelle à la dose. Un état stationnaire (steady state) est obtenu en règle générale au 8e jour. L'exposition sérique du nilotinib entre la première dose et l'état stationnaire est d'environ un facteur 2 pour une seule prise par jour et d'un facteur 3.8 en cas de deux prises par jour. L'exposition systémique (AUC) du nilotinib à l'état d'équilibre était environ 13.4% plus élevée lors l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour. Les concentrations minimales et maximales moyennes sur 12 mois étaient environ 15.7% resp. 14.8% plus élevées lors de l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour.
• -Cinétique dans certains groupes de patients particuliers
• -Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique.
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'administration d'une dose unique de 200 mg de nilotinib a entraîné une augmentation de respectivement 35% et 19% de l'AUC, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. La Cmax estimée du nilotinib à l'état d'équilibre a augmenté de respectivement 29%, 18% et 22%.
• -Population pédiatrique
• -Après administration d'une dose de 230 mg/m2 de nilotinib deux fois par jour à des patients pédiatriques, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg), l'exposition à l'état stable et la clairance normalisée de la valeur de nilotinib par rapport à la surface corporelle étaient similaires (différence inférieure au facteur 2) à celles observées chez les patients adultes recevant 400 mg deux fois par jour. Après une ou plusieurs administrations, l'exposition pharmacocinétique au nilotinib a l'air semblable à celle observée chez les patients pédiatriques âgés entre 2 et <10 ans et entre ≥10 et <18 ans.
• +La pharmacocinétique du nilotinib n'est pas proportionnelle à la dose. Un état stationnaire (steady state) est obtenu en règle générale au 8e jour. L'exposition sérique du nilotinib entre la première dose et l'état stationnaire est d'environ un facteur 2 pour une seule prise par jour et d'un facteur 3,8 en cas de deux prises par jour. L'exposition systémique (AUC) du nilotinib à l'état d'équilibre était environ 13,4% plus élevée lors l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour. Les concentrations minimales et maximales moyennes sur 12 mois étaient respectivement environ 15,7% et 14,8% plus élevées lors de l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez les patients avec insuffisance rénale.
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'administration d'une dose unique de 200 mg de nilotinib a entraîné une augmentation de respectivement 35%, 35% et 19% de l'AUC, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. La Cmax estimée du nilotinib à l'état d'équilibre a augmenté de respectivement 29%, 18% et 22%.
• +Enfants et adolescents
• +Après administration d'une dose de 230 mg/m2 de nilotinib deux fois par jour à des patients pédiatriques, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg), l'exposition à l'état stable et la clairance normalisée de la valeur de nilotinib par rapport à la surface corporelle étaient similaires (différence inférieure au facteur 2) à celles observées chez les patients adultes recevant 400 mg deux fois par jour. Après une ou plusieurs administrations, l'exposition pharmacocinétique au nilotinib paraît semblable chez les patients pédiatriques âgés de 2 et <10 ans et de ≥10 à <18 ans.
• -Le nilotinib n'a pas eu d'effets sur le SNC, ni sur la fonction respiratoire. Les essais in vitro avec des cœurs de lapin isolés sur la sécurité cardiaque ont mis en évidence un signal préclinique pour un allongement du QT. (IC50: 0.13 µmol ou 68.8 ng/ml, correspondant à 0.03 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme). Dans un tiers de ces essais, on a observé une diminution du taux de perfusion coronarienne à partir de concentrations ≥265 ng//ml. Hormis une prolongation de la durée et une modification de la forme du potentiel d'action (triangularisation), ainsi que d'une fibrillation ventriculaire dans l'un des six cœurs examinés à des concentrations de ≥3 µmol (1588 ng/ml, correspondant à 0.8 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme), on n'a pas observé de modification significative des paramètres électrophysiologiques. Le no-observed-effect level a été déterminé avec comme étant de 0,3 µmol (158,8 ng/ml). Jusqu'à une concentration de 0.5 µmol (264.75 ng/ml), le nilotinib n'a pas entraîné de modification significative du potentiel d'action pouvant suggérer un effet pro-arythmique. La même remarque vaut pour l'activité ectopique ou le processus de repolarisation ventriculaire.
• -Dans des études in vitro supplémentaires, les concentrations thérapeutiques significatives de 1-10 µg/ml de nilotinib ont entraîné une activation thrombocytaire modérée mais significative. Les biomarqueurs de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse n'étaient pas modifiés. Dans des artères sous-cutanées humaines, le nilotinib (1-10 µmol (529.5 à 5295 ng/ml)) a induit un effet faiblement contractile, qui ne suivait pas une courbe d'effet dose-dépendant claire dans les artères coronaires.
• +Le nilotinib n'a pas eu d'effets sur le SNC, ni sur la fonction respiratoire. Les essais in vitro avec des cœurs de lapin isolés sur la sécurité cardiaque ont mis en évidence un signal préclinique pour un allongement du QT. (IC50: 0,13 µmol ou 68,8 ng/mL, correspondant à 0,03 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme). Dans un tiers de ces essais, on a observé une diminution du taux de perfusion coronarienne à partir de concentrations ≥265 ng/mL. Hormis une prolongation de la durée et une modification de la forme du potentiel d'action (triangularisation), ainsi que d'une fibrillation ventriculaire dans l'un des six cœurs examinés à des concentrations de ≥3 µmol (1588 ng/mL, correspondant à 0,8 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme), on n'a pas observé de modification significative des paramètres électrophysiologiques. Le no-observed-effect level a été déterminé avec comme étant de 0,3 µmol (158,8 ng/mL). Jusqu'à une concentration de 0,5 µmol (264,75 ng/mL), le nilotinib n'a pas entraîné de modification significative du potentiel d'action pouvant suggérer un effet pro-arythmique. La même remarque vaut pour l'activité ectopique ou le processus de repolarisation ventriculaire.
• +Dans des études in vitro supplémentaires, les concentrations thérapeutiques significatives de 1-10 µg/mL de nilotinib ont entraîné une activation thrombocytaire modérée mais significative. Les biomarqueurs de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse n'étaient pas modifiés. Dans des artères sous-cutanées humaines, le nilotinib (1 – 10 µmol (529,5 à 5295 ng/mL)) a induit un effet faiblement contractile, qui ne suivait pas une courbe d'effet dose-dépendant claire dans les artères coronaires.
• -On n'a cependant pas trouvé d'effets sur l'ECG chez le chien sur une durée de traitement allant jusqu'à 4 semaines, ni chez le singe sur une durée de traitement allant jusqu'à 39 semaines. On n'a pas non plus observé d'effets électrophysiologiques cardiaques dans une étude de par télémétrie spéciale sur des chiens. Dans les études de toxicité avec des doses répétées, aucune modification histopathologique dans le cœur de rats, de chiens et de singes n'a par ailleurs été constatée (durées de traitement de respectivement 2 ans, 4 semaines, 39 semaines).
• -Chez des souris et des rats traités de entre 13 et 26 semaines, on a observé des modifications discrètes et réversibles des paramètres hépatiques, y compris une élévation du taux de cholestérol. Dans des études de toxicité avec des doses répétées chez des chiens (sur une durée atteignant 4 semaines) et chez des singes (jusqu'à une durée de 9 mois), le foie s'est avéré être l'organe cible primaire du nilotinib. Les modifications chimiques cliniques (augmentation des taux d'enzymes et des taux de cholestérol) observées étaient entièrement réversibles après une période de récupération de 4 semaines. Les modifications histopathologiques (hyperplasies/hypertrophie des cellules sinusoïdales et du canal biliaire, des cellules de Kupffer et fibroses périportales) présentaient une tendance à la réversibilité. L'exposition systémique à la dose minimale induisant des modifications hépatiques chez l'animal (30 mg/kg/jour; AUC 10,7 μg/ml*h) était inférieure à l'exposition obtenue chez l'homme après des doses répétées de 800 mg de nilotinib par jour.
• +On n'a cependant pas trouvé d'effets sur l'ECG chez le chien sur une durée de traitement allant jusqu'à 4 semaines, ni chez le singe sur une durée de traitement allant jusqu'à 39 semaines. On n'a pas non plus observé d'effets électrophysiologiques cardiaques dans une étude par télémétrie spéciale sur des chiens. Dans les études de toxicité avec des doses répétées, aucune modification histopathologique dans le cœur de rats, de chiens et de singes n'a par ailleurs été constatée (durées de traitement de respectivement 2 ans, 4 semaines, 39 semaines).
• +Chez des souris et des rats traités pendant 13 à 26 semaines, on a observé des modifications discrètes et réversibles des paramètres hépatiques, y compris une élévation du taux de cholestérol. Dans des études de toxicité avec des doses répétées chez des chiens (sur une durée atteignant 4 semaines) et chez des singes (jusqu'à une durée de 9 mois), le foie s'est avéré être l'organe cible primaire du nilotinib. Les modifications chimiques cliniques (augmentation des taux d'enzymes et des taux de cholestérol) observées étaient entièrement réversibles après une période de récupération de 4 semaines. Les modifications histopathologiques (hyperplasies/hypertrophie des cellules sinusoïdales et du canal biliaire, des cellules de Kupffer et fibroses périportales) présentaient une tendance à la réversibilité. L'exposition systémique à la dose minimale induisant des modifications hépatiques chez l'animal (30 mg/kg/jour; AUC 10,7 μg/mL*h) était inférieure à l'exposition obtenue chez l'homme après des doses répétées de 800 mg de nilotinib par jour.
• -Dans l'étude de carcinogénicité de deux ans avec des doses orales journalières allant jusqu'à 40 mg/kg/jour chez des rats, l'organe cible pour les lésions non néoplasiques était la l'utérus (dilatation, vasodilatation, hyperplasie des cellules endothéliales, inflammation et/ou hyperplasie épithéliale). Ces effets ont été observés après un, resp. deux ans chez les femelles traitées avec des doses ≥5 (AUC 6.6 μg/ml*h), ≥15 (AUC 32 μg/ml*h) et ≥40 mg/kg/jour (AUC 113 μg/ml*h). Une érythrocytose/érythrophagocytose non néoplasique a été mise en évidence dans les ganglions lymphatiques mésentériques des mâles et des femelles sous des doses de 40 mg/kg/jour (AUC 90.6 μg/ml*h).
• +Dans l'étude de carcinogénicité de deux ans avec des doses orales journalières allant jusqu'à 40 mg/kg/jour chez des rats, l'organe cible pour les lésions non néoplasiques était l'utérus (dilatation, vasodilatation, hyperplasie des cellules endothéliales, inflammation et/ou hyperplasie épithéliale). Ces effets ont été observés après un ou deux ans chez les femelles traitées avec des doses ≥5 (AUC 6,6 μg/mL*h), ≥15 (AUC 32 μg/mL*h) et ≥40 mg/kg/jour (AUC 113 μg/mL*h). Une érythrocytose/érythrophagocytose non néoplasique a été mise en évidence dans les ganglions lymphatiques mésentériques des mâles et des femelles sous des doses de 40 mg/kg/jour (AUC 90,6 μg/mL*h).
• -Dans le cadre de l'étude de carcinogénicité menée pendant 26 semaines sur des souris Tg-rasH2, impliquant l'administration de nilotinib à raison de 30, 100 et 300 mg/kg/ jour, on a constaté des papillomes/carcinomes avec la dose de 300 mg/kg, ce qui correspond environ à 30 à 40 fois sur base de l'ASl'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). La dose maximale sans effet du traitement (No-Observed-Effect-Level) pour les lésions néoplasiques de la peau est de 100 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 10 à 20 fois l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). Les principaux organes cibles des lésions non néoplasiques étaient la peau (hyperplasie épidermique), les dents en croissance (dégénérescence/atrophie de l'organe adamantin des incisives supérieures et inflammation de l'épithélium gingival/odontogène des incisives) et le thymus (incidence et/ou gravité plus élevée de la baisse du taux lymphocytaire). Les lésions non néoplasiques ont été observées à une exposition qui correspond environ à 3 à 4 fois (sur base de l'ASC) l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg).
• -On n'a pas constaté d'effets sur le nombre et la mobilité des spermatozoïdes, ni sur la fertilité des rats mâles et femelles jusqu'à la dose journalière maximale de 180 mg/kg/jour de nilotinib. Cette dose correspond à environ 5 fois la dose recommandée (= 800 mg/jour) chez l'homme, sur la base de l'exposition clinique à l'état stationnaire.
• -Le nilotinib n'a pas induit de tératogénicité, mais a conduit à une toxicité embryonnaire et fœtale à des doses par ailleurs aussi toxiques chez la mère. Une augmentation des pertes post-implantations a été observée chez le rat, aussi bien dans l'étude de fertilité que dans l'étude d'embryotoxicité. Dans les études d'embryotoxicité, on a observé une létalité embryonnaire et des effets fœtaux (principalement une diminution du poids des fœtus et des modifications viscérales et squelettiques, y compris une fusion prématurée des os du crâne) chez le rat et une augmentation de la résorption des fœtus et des modifications squelettiques chez le lapin. L'exposition du au nilotinib sans qu'apparaissent des effets indésirables était en règle générale moins élevée ou équivalente à celle de l'homme pour des doses répétées de 800 mg/jour.
• -Dans une étude prénatale et postnatale, l'administration orale de 60 mg/kg de nilotinib à des rats femelles du 6e jour de la gestation au 21e ou 22e jour après la mise bas a entraîné des effets maternels (réduction de la prise alimentaire et diminution de la prise de poids corporel) et une augmentation de la durée de gestation. La dose maternelle de 60 mg/kg a été associée à un plus faible poids des jeunes animaux et à des modifications des paramètres du développement corporel. Le déroulement du pavillon de l'oreille, la dentition et l'ouverture des yeux sont survenus en moyenne un jour plus tôt (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Dans le cadre de l'étude de carcinogénicité menée pendant 26 semaines sur des souris Tg-rasH2, impliquant l'administration de nilotinib à raison de 30, 100 et 300 mg/kg/jour, on a constaté des papillomes/carcinomes avec la dose de 300 mg/kg, ce qui correspond environ à 30 à 40 fois (sur la base de l'AUC) l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). La dose maximale sans effet du traitement (No-Observed-Effect-Level) pour les lésions néoplasiques de la peau est de 100 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 10 à 20 fois l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). Les principaux organes cibles des lésions non néoplasiques étaient la peau (hyperplasie épidermique), les dents en croissance (dégénérescence/atrophie de l'organe adamantin des incisives supérieures et inflammation de l'épithélium gingival/odontogène des incisives) et le thymus (incidence et/ou gravité plus élevée de la baisse du taux lymphocytaire). Les lésions non néoplasiques ont été observées à une exposition qui correspond environ à 3 à 4 fois (sur la base de l'AUC) l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg).
• +On n'a pas constaté d'effets sur le nombre et la mobilité des spermatozoïdes, ni sur la fertilité des rats mâles et femelles jusqu'à la dose journalière maximale de 180 mg/kg/jour de nilotinib. Cette dose correspond à environ 5 fois la dose recommandée (= 800 mg/jour) chez l'homme, sur la base de l'exposition clinique à l'état stationnaire. Le nilotinib n'a pas induit de tératogénicité, mais a conduit à une toxicité embryonnaire et fœtale à des doses par ailleurs aussi toxiques chez la mère. Une augmentation des pertes post-implantations a été observée chez le rat, aussi bien dans l'étude de fertilité que dans l'étude d'embryotoxicité. Dans les études d'embryotoxicité, on a observé une létalité embryonnaire et des effets fœtaux (principalement une diminution du poids des fœtus et des modifications viscérales et squelettiques, y compris une fusion prématurée des os du crâne) chez le rat et une augmentation de la résorption des fœtus et des modifications squelettiques chez le lapin. L'exposition au nilotinib sans qu'apparaissent des effets indésirables était en règle générale moins élevée ou équivalente à celle de l'homme pour des doses répétées de 800 mg/jour.
• +Dans une étude prénatale et postnatale, l'administration orale de 60 mg/kg de nilotinib à des rats femelles du 6e jour de la gestation au 21e ou 22e jour après la mise bas a entraîné des effets maternels (réduction de la prise alimentaire et diminution de la prise de poids corporel) et une augmentation de la durée de gestation. La dose maternelle de 60 mg/kg a été associée à un plus faible poids des jeunes animaux et à des modifications des paramètres du développement corporel. Le déroulement du pavillon de l'oreille, la dentition et l'ouverture des yeux sont survenus en moyenne un jour plus tôt (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Sur la base de la diminution du poids corporel dans les deux sexes et d'un éventuel retard de séparation préputiale chez les mâles, on a admis un NOEL (no observed effect level) chez les jeunes rats sous 6 mg/kg/jour (AUC correspondante: mâles=7.3 µg/ml*h et femelles=18.3 µg/ml*h à la fin du traitement). Dans l'ensemble, le profil de toxicité chez les jeunes rats était comparable à celui observé chez les rats adultes et les jeunes animaux ne présentaient pas une sensibilité augmentée. La diminution de la prise de nourriture et de la prise de poids constatée sous des doses de 20 mg/kg/jour s'est corrigée après la fin de la prise de nilotinib.
• -Après administration d’une dose unique de 20 mg/kg de [14C]-nilotinib à des rattes allaitantes, il a été établi que le principe actif et ses métabolites passent dans le lait. Le quotient lait-plasma étendu d’exposition par rapport à la radioactivité totale, calculé à l’aide de la valeur de l’AUC0-24 h et respectivement, l’AUC0-∞, était d’environ 2. Aucun métabolite du nilotinib spécifique du rat exclusivement présent dans le lait n’a pu être déterminé. Si l’on convertit les données du rat à l’homme, il apparaît que la quantité maximale de nilotinib et/ou de ses métabolites qu’un nouveau-né pourrait absorber par prise d’un litre de lait maternel par jour, se situe à 0,26% de la dose pour les adultes de 400 mg.
• -On a montré que le nilotinib absorbe la lumière UV-B et UV-A, qu'il est distribué dans la peau et qu'il a un potentiel phototoxique in vitro. Dans les études précliniques in vivo, aucun effet phototoxique n'a en revanche pu être mis en évidence.
• +Sur la base de la diminution du poids corporel dans les deux sexes et d'un éventuel retard de séparation préputiale chez les mâles, on a admis un NOEL (no observed effect level) chez les jeunes rats sous 6 mg/kg/jour (AUC correspondante: mâles = 7,3 μg/mL*h et femelles = 18,3 μg/mL*h à la fin du traitement). Dans l'ensemble, le profil de toxicité chez les jeunes rats était comparable à celui observé chez les rats adultes et les jeunes animaux ne présentaient pas une sensibilité augmentée. La diminution de la prise de nourriture et de la prise de poids constatée sous des doses de 20 mg/kg/jour s'est corrigée après la fin de la prise de nilotinib.
• +Après administration d'une dose unique de 20 mg/kg de [14C]-nilotinib à des rattes allaitantes, il a été établi que le principe actif et ses métabolites passent dans le lait. Le quotient lait-plasma étendu d'exposition par rapport à la radioactivité totale, calculé à l'aide de la valeur de l'AUC0-24h et l'AUC0-∞, était d'environ 2. Aucun métabolite du nilotinib spécifique du rat exclusivement présent dans le lait n'a pu être déterminé. Si l'on transpose les données du rat à l'homme, il apparaît que la quantité maximale de nilotinib et/ou de ses métabolites qu'un nouveau-né pourrait absorber par prise d'un litre de lait maternel par jour, se situe à 0,26% de la dose pour les adultes de 400 mg.
• +Il a été démontré que le nilotinib absorbe la lumière UV-B et UV-A, qu'il est distribué dans la peau et qu'il a un potentiel phototoxique in vitro. Dans les études précliniques in vivo, aucun effet phototoxique n'a en revanche pu être mis en évidence.
• -Remarques concernant le stockage
• -A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C et à tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et conserver hors de portée des enfants.
• -Novembre 2018.
• +Avril 2020.