• -Principes actifs:Fosinoprilum natricum, hydrochlorothiazidum.
• -Excipients:Excipiens pro compresso.
• +Principes actifs: Fosinoprilum natricum, hydrochlorothiazidum.
• +Excipients: lactosum, excipiens pro compresso.
• -Comprimés à 20 mg de fosinopril sodique et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
• +Comprimés à 20 mg de fosinopril sodique et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
• -Fosinopril HCT Actavis est indiqué dans toutes les formes et tous les degrés de gravité de l’hypertension artérielle (à l’exception de l’hyperaldostéronisme primaire) chez les patients réagissant de manière insatisfaisante à une monothérapie avec des inhibiteurs de l’ECA ou des diurétiques.
• +Fosinopril-HCT-Mepha est indiqué dans toutes les formes et tous les degrés de gravité de l'hypertension artérielle (à l'exception de l'hyperaldostéronisme primaire) chez les patients réagissant de manière insatisfaisante à une monothérapie avec des inhibiteurs de l'ECA ou des diurétiques.
• -Chez l’adulte, la posologie usuelle est d’un comprimé 1 fois par jour le matin (fosinopril 20 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg). Si nécessaire, la dose peut être augmentée selon les besoins individuels à 2 comprimés par jour. Des doses supérieures (plus de 2 comprimés par jour) ne provoquent pas d’abaissement supplémentaire de la tension.
• -Posologie particulière
• -Posologie chez les insuffisants rénaux:Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min, créatinine sérique ≤3 mg/dl ou 265 µmol/l), Fosinopril HCT Actavis peut être administré à la dose recommandée. Fosinopril HCT Actavis n’est pas indiqué chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Chez ce type de patients, onutilisera de préférence des diurétiques de l’anse (voir la section «Mises en garde et précautions»).
• -Posologie chez les insuffisants hépatiques:Une adaptation individuelle de la dose n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• -Posologie chez l’enfant et l’adolescent:L’usage de Fosinopril HCT Actavis n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, étant donné qu’on ne dispose encore d’aucune expérience avec ce médicament chez ce groupe de patients.
• +Chez l'adulte, la posologie usuelle est d'un comprimé 1 fois par jour le matin (fosinopril 20 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg). Si nécessaire, la dose peut être augmentée selon les besoins individuels à 2 comprimés par jour. Des doses supérieures (plus de 2 comprimés par jour) ne provoquent pas d'abaissement supplémentaire de la tension.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Insuffisance rénale: Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min, créatinine sérique ≤3 mg/dl ou 265 µmol/l), Fosinopril-HCT-Mepha peut être administré à la dose recommandée. Fosinopril-HCT-Mepha n'est pas indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Chez ce type de patients, on utilisera de préférence des diurétiques de l'anse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance hépatique: Une adaptation individuelle de la dose n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Enfants et adolescents: Fosinopril-HCT-Mepha ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, étant donné qu'on ne dispose encore d'aucune expérience avec ce médicament chez ce groupe de patients.
• -Mode d’administration
• -Lorsque Fosinopril HCT Actavis est pris pendant un repas, l’absorption de l’hydrochlorothiazide est modifiée, alors que celle du fosinopril ne l’est que légèrement (voir «Pharmacocinétique: Association»). Ces modifications sont toutefois insignifiantes sur le plan clinique. L’association de Fosinopril HCT Actavis à d’autres médicaments peut donner lieu à des interactions (voir «Interactions»).
• +Mode d'administration
• +Lorsque Fosinopril-HCT-Mepha est pris pendant un repas, l'absorption de l'hydrochlorothiazide est modifiée, alors que celle du fosinopril ne l'est que légèrement (voir «Pharmacocinétique: Association»). Ces modifications sont toutefois insignifiantes sur le plan clinique. L'association de Fosinopril-HCT-Mepha à d'autres médicaments peut donner lieu à des interactions (voir «Interactions»).
• -Hypersensibilité à l’un des composants du comprimé, notamment à d’autres sulfamides (par exemple diurétiques thiazidiques) ou à d’autres inhibiteurs de l’ECA.
• -Les réactions d’hypersensibilité sont plus fréquentes chezles patients présentant des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.
• +Hypersensibilité à l'un des composants du comprimé, notamment à d'autres sulfamides (par exemple diurétiques thiazidiques) ou à d'autres inhibiteurs de l'ECA.
• +Les réactions d'hypersensibilité sont plus fréquentes chez les patients présentant des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.
• -Oedème angioneurotique lié à un traitement antérieur aux inhibiteurs de l’ECA. Angio-oedème héréditaire ou idiopathique.
• +Oedème angioneurotique lié à un traitement antérieur aux inhibiteurs de l'ECA. Angio-oedème héréditaire ou idiopathique.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA avec des médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min/1,73 m2) (voir «Interactions»).
• +
• -Angio-oedèmes au niveau de la tête et du cou:des angio-oedèmes des extrémités, du visage, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte ou du larynx peuvent se manifester chez les patients traités aux inhibiteurs de l’ECA, dont le fosinopril. Les angio-oedèmes affectant entre autres la langue, la glotte ou le larynx peuvent obstruer les voies respiratoires et conduire au décès. Le traitement par Fosinopril HCT Actavis doit immédiatement être arrêté et des mesures d’urgence appropriées doivent être initiées (telles que l’administration d’adrénaline, par exemple adrénaline 1:1000). Le gonflement du visage, des muqueuses buccales, des lèvres et des extrémités régresse généralement après l’arrêt du traitement; certains cas exigent un traitement médical.
• -Angio-oedème intestinal:Dans de rares cas,un angio-oedème intestinal a été rapporté après un traitement aux inhibiteurs de l’ECA. Il se manifeste par des douleurs abdominales (avec ou sans nausées/vomissements). Dans certains cas, un tel angio-oedème intestinal s’est développé sans apparition antérieure d’un angio-oedème facial et sans taux accru de C-1 estérase. L’angio-oedème intestinal a été diagnostiqué par tomographie, échographie ou intervention chirurgicale; les symptômes ont régressé après l’arrêt du traitement aux inhibiteurs de l’ECA. Letraitement aux inhibiteurs de l’ECA doit être considéré comme cause potentielle lors du diagnostic différentiel de douleurs abdominales.
• -Les patients ayant des antécédents d’angio-oedème sans rapport avec un traitement aux inhibiteurs de l’ECA peuvent êtreexposés à un risque accru de développer un angio-oedème suite au traitement avec un inhibiteur de l’ECA.
• -Neutropénie/agranulocytose:Des cas d’agranulocytose et de myélosuppression ont été rapportés chez des patients traités aux inhibiteurs de l’ECA. Ceseffets indésirables se sont manifestés de préférence chez des patients insuffisants rénaux souffrant en même temps d’une maladie vasculaire associée à une collagénose, par exemple lupus érythémateux ou sclérodermie. Un contrôle régulier de la formule leucocytaire est indiqué chez ces patients. Dans de rares cas, on a rapporté une agranulocytose et une myélosuppression sous diurétiques thiazidiques également.
• -Insuffisance rénale:Avant le traitement, il y a lieu de procéder à une exploration de la fonction rénale, étant donné que chez certains patients, les inhibiteurs de l’ECA peuvent provoquer une détérioration de la fonction rénale (augmentation de l’urée sanguine, de la créatinine sérique, de la kaliémie, albuminurie, etc.). Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m²), Fosinopril HCT Actavis doit être utilisé avec prudence en raison de son composant hydrochlorothiazidique.Les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher une azotémie. En raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone par le fosinopril, une altération de la fonction rénale peut se développer chez les patients sensibles.
• -Chez les patients souffrant d’hypertension avec sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale, le traitement aux inhibiteurs de l’ECA peut provoquer une augmentation du taux sanguin d’urée et de la créatinine sérique. Ces effets sont en général réversibles après l’arrêt du traitement. Chez ces patients, il convient de faire des tests de la fonction rénale, en particulier pendant les premières semaines du traitement.
• -Chez certains patients présentant une hypertension sans maladie rénale manifeste préexistante, une administration de fosinopril en association avec un diurétique peut conduireà des taux accrus d’urée sanguine et de créatinine sérique. Ces effets sont généralement légers et transitoires. Ils se manifestent de préférence chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la dose de Fosinopril HCTActavis peut être indiquée.
• -Insuffisance hépatique:En raison de son composant hydrochlorothiazidique, Fosinopril HCT Actavis doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques ou souffrants d’une maladie hépatique progressive, étantdonné que de légères perturbations de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déjà déclencher un coma hépatique chez ces patients. Les patients insuffisants hépatiques peuvent présenter des taux plasmatiques accrus de fosinopril. La clairance corporelletotale du fosinopril est réduite et l’AUC est environ doublée chez les patients dont la fonction hépatique est restreinte (par l’alcool ou par une cirrhose biliaire). Des cas d’ictère (parfois associé à des nécroses hépatiques) ont été rapportés sous inhibiteurs de l’ECA.
• -Défaillance hépatique:Dans de rares cas, on a observé sous inhibiteurs de l’ECA un syndrome qui commence par un ictère cholestatique et progresse jusqu’à une nécrose hépatique soudaine, parfois à issue fatale. Le mécanisme de ce syndromen’est pas éclairci. Les patients développant un ictère ou une nette augmentation des taux d’enzymes hépatiques dans le cadre d’un traitement aux inhibiteurs de l’ECA doivent arrêter ce traitement et être soumis à une surveillance médicale appropriée.
• -Myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture de l’angle:les sulfonamides et leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d’entraîner une myopie transitoire ou un glaucome aigu à angle fermé. Bien que l’hydrochlorothiazide soit un sulfonamide, on n’a jusqu’à présent rapporté que des cas isolés de glaucome à angle fermé sans lien de causalité clair avec l’hydrochlorothiazide. Des symptômes tels qu’une diminution brutale de l’acuité visuelle et/ou des douleurs oculaires apparaissent généralement quelques heures à plusieurs semaines après le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. Il faut dans ce cas interrompre le traitement le plus rapidement possible. Un traitement médicamenteux ou chirurgical immédiat doit être envisagé si la pression intraoculaire ne peut être contrôlée. Des antécédents d’allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque dans le développement d’un glaucome aigu à angle fermé.
• -Hypotension:Fosinopril HCT Actavis peut provoquer une hypotension symptomatique et ne doit être utilisé qu’avec prudence chez les patients traités de façon concomitante par d’autres agents antihypertenseurs. L’apparition d’une hypotension symptomatique est rare. Elle est observée surtout chez des patients présentant une hypovolémie et/ou un taux réduitd’électrolytes suite à un traitement diurétique chronique, à une restriction de l’apport en sel, à une dialyse, à des diarrhées ou à des vomissements. Par conséquent, l’équilibre hydro-électrolytique doit être corrigé au besoin avant le traitement par Fosinopril HCT Actavis et les électrolytes sériques doivent être contrôlés périodiquement au cours du traitement.
• -Les patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladies cérébro-vasculaires demandent une surveillance très attentive lors d’un traitement au Fosinopril HCT Actavis, principalement à cause de son composant hydrochlorothiazidique. Une trop forte chute de la tension peut en effet entraîner un infarctus du myocarde ou un accident cérébro-vasculaire. Chez ces patients, il faudra arrêter avant le traitement les médications diurétiques ou en réduire fortement la dose. Il faudra en même temps s’assurer que le patient est bien hydraté afin de réduire le risque d’hypotension.
• -Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque décompensée, accompagnée ou non d’une insuffisance rénale, un inhibiteur de l’ECA ou un diurétique thiazidique peut provoquer une hypotension excessive. Cette hypotension peutêtre associée à une oligurie ou à une azotémie. Dans de rares cas, on observe alors une insuffisance rénale aiguë mortelle. Chez les patients présentant les pathologies associées ci-dessus, le traitement par Fosinopril HCT Actavis ne doit être initié que sous la surveillance d’un médecin. La surveillance stricte doit être poursuivie au moins pendant 2 semaines et lors de chaque augmentation de la dose.
• -Les diurétiques thiazidiques peuvent potentialiser les effets d’autres antihypertenseurs (voir la section«Interactions»). Les effets antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques peuvent être renforcés chez les patients à la suite d’une sympathectomie.
• -Si le traitement associé avec d’autres antihypertenseurs provoque une hypotension, il faudra réduire la dose de l’une ou des deux préparations, ou arrêter l’administration de l’un des médicaments.
• -Le traitement de tous les patients dans les conditions précitées doit faire l’objet d’un suivi médical vigilant, tant à son début que pendant son déroulement. Cette surveillance est particulièrement importante lorsqu’une augmentation de la dose s’avère nécessaire ou lors de l’introduction ou de la suspension d’une médication.
• -A l’apparition de vertiges, de nausées et d’états de faiblesse, il suffit dans la plupart des cas au patient de s’allonger et de surélever les jambes. Dans de rares cas, une perfusionde solution saline physiologique peut s’avérer nécessaire.
• -Perturbations de l’équilibre électrolytique:Tout patient sous diurétiques doit régulièrement être soumis à des contrôles des électrolytes sériques. Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent provoquer des perturbations de l’équilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique). Signes suggérant une perturbation de l’équilibre hydro-électrolytique: sécheresse buccale, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, faiblesse musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements. Une hypokaliémie peut se développer sous diurétiques thiazidiques mais le traitement concomitant par fosinopril peut réduire une hypokaliémie due aux diurétiques. Le risque d’hypokaliémie le plus important est observé chez les patients souffrant d’une cirrhose hépatique sévère. L’effet net de Fosinopril HCT Actavis peuvent donc être une augmentation, une réduction ou un état inchangé du taux de potassium.
• -Une hypochlorémie est généralement légère et n’exige pas de traitement. Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’élimination de calcium dans l’urine. Des modifications pathologiques des glandes surrénales, associées à une hypercalcémie et à une hypophosphatémie, ont été observées chez certains patients dans le cadre d’un traitement prolongé aux diurétiques thiazidiques. Les complications usuelles d’une hyperparathyroïdie– lithiase rénale, résorption osseuse et ulcère peptique – n’ont pas été observées. Avant un examen de la fonction surrénale, les traitements aux diurétiques thiazidiques doivent être suspendus. On a constaté que les diurétiques thiazidiques augmentent l’élimination de magnésium dans l’urine, ce qui peut conduire à une hypomagnésémie.
• -Changement de traitement chez les patients sous bêta-bloquants:Il est indiqué de ne pas arrêter brusquement les bêta-bloquants. On adoptera une posologie dégressive après ledébut du traitement avec Fosinopril HCT Actavis (voir l’information professionnelle des bêta-bloquants en question).
• -Interventions chirurgicales/anesthésie:Lors d’opérations majeures ou pendant un traitement aux anesthésiques faisant baisser la tension artérielle, les patients peuvent développer une hypotension. En cas d’hypotension, celle-ci peut être compensée par une expansion volumique.
• -Métabolisme:Un traitement aux diurétiques thiazidiques peut influencer le besoin en insuline des patients diabétiques. Une adaptation de la dose d’insuline ou des hypoglycémiants oraux peut alors éventuellement s’avérer nécessaire. Un diabète latent peut devenir manifeste sous diurétiques thiazidiques.
• +Angio-oedèmes au niveau de la tête et du cou: des angio-oedèmes des extrémités, du visage, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte ou du larynx peuvent se manifester chez les patients traités aux inhibiteurs de l'ECA, dont le fosinopril. Les angio-oedèmes affectant entre autres la langue, la glotte ou le larynx peuvent obstruer les voies respiratoires et conduire au décès. Le traitement par Fosinopril-HCT-Mepha doit immédiatement être arrêté et des mesures d'urgence appropriées doivent être initiées (telles que l'administration d'adrénaline, par exemple adrénaline 1:1000). Le gonflement du visage, des muqueuses buccales, des lèvres et des extrémités régresse généralement après l'arrêt du traitement; certains cas exigent un traitement médical.
• +Angio-oedème intestinal: Dans de rares cas, un angio-oedème intestinal a été rapporté après un traitement aux inhibiteurs de l'ECA. Il se manifeste par des douleurs abdominales (avec ou sans nausées/vomissements). Dans certains cas, un tel angio-oedème intestinal s'est développé sans apparition antérieure d'un angio-oedème facial et sans taux accru de C-1 estérase. L'angio-oedème intestinal a été diagnostiqué par tomographie, échographie ou intervention chirurgicale; les symptômes ont régressé après l'arrêt du traitement aux inhibiteurs de l'ECA. Le traitement aux inhibiteurs de l'ECA doit être considéré comme cause potentielle lors du diagnostic différentiel de douleurs abdominales.
• +Les patients ayant des antécédents d'angio-oedème sans rapport avec un traitement aux inhibiteurs de l'ECA peuvent être exposés à un risque accru de développer un angio-oedème suite au traitement avec un inhibiteur de l'ECA.
• +Neutropénie/agranulocytose: Des cas d'agranulocytose et de myélosuppression ont été rapportés chez des patients traités aux inhibiteurs de l'ECA. Ces effets indésirables se sont manifestés de préférence chez des patients insuffisants rénaux souffrant en même temps d'une maladie vasculaire associée à une collagénose, par exemple lupus érythémateux ou sclérodermie. Un contrôle régulier de la formule leucocytaire est indiqué chez ces patients. Dans de rares cas, on a rapporté une agranulocytose et une myélosuppression sous diurétiques thiazidiques également.
• +Insuffisance rénale: Avant le traitement, il y a lieu de procéder à une exploration de la fonction rénale, étant donné que chez certains patients, les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer une détérioration de la fonction rénale (augmentation de l'urée sanguine, de la créatinine sérique, de la kaliémie, albuminurie, etc.). Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m²), Fosinopril-HCT-Mepha doit être utilisé avec prudence en raison de son composant hydrochlorothiazidique. Les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher une azotémie. En raison de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone par le fosinopril, une altération de la fonction rénale peut se développer chez les patients sensibles.
• +Chez les patients souffrant d'hypertension avec sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, le traitement aux inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une augmentation du taux sanguin d'urée et de la créatinine sérique. Ces effets sont en général réversibles après l'arrêt du traitement. Chez ces patients, il convient de faire des tests de la fonction rénale, en particulier pendant les premières semaines du traitement.
• +Chez certains patients présentant une hypertension sans maladie rénale manifeste préexistante, une administration de fosinopril en association avec un diurétique peut conduire à des taux accrus d'urée sanguine et de créatinine sérique. Ces effets sont généralement légers et transitoires. Ils se manifestent de préférence chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la dose de Fosinopril-HCT-Mepha peut être indiquée.
• +Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA): (voir Interactions»).
• +Insuffisance hépatique: En raison de son composant hydrochlorothiazidique, Fosinopril-HCT-Mepha doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques ou souffrants d'une maladie hépatique progressive, étant donné que de légères perturbations de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déjà déclencher un coma hépatique chez ces patients. Les patients insuffisants hépatiques peuvent présenter des taux plasmatiques accrus de fosinopril. La clairance corporelle totale du fosinopril est réduite et l'AUC est environ doublée chez les patients dont la fonction hépatique est restreinte (par l'alcool ou par une cirrhose biliaire). Des cas d'ictère (parfois associé à des nécroses hépatiques) ont été rapportés sous inhibiteurs de l'ECA.
• +Défaillance hépatique: Dans de rares cas, on a observé sous inhibiteurs de l'ECA un syndrome qui commence par un ictère cholestatique et progresse jusqu'à une nécrose hépatique soudaine, parfois à issue fatale. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas éclairci. Les patients développant un ictère ou une nette augmentation des taux d'enzymes hépatiques dans le cadre d'un traitement aux inhibiteurs de l'ECA doivent arrêter ce traitement et être soumis à une surveillance médicale appropriée.
• +Myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture de l'angle: les sulfamides et leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner une myopie transitoire ou un glaucome aigu à angle fermé. Bien que l'hydrochlorothiazide soit un sulfamide, on n'a jusqu'à présent rapporté que des cas isolés de glaucome à angle fermé sans lien de causalité clair avec l'hydrochlorothiazide. Des symptômes tels qu'une diminution brutale de l'acuité visuelle et/ou des douleurs oculaires apparaissent généralement quelques heures à plusieurs semaines après le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. Il faut dans ce cas interrompre le traitement le plus rapidement possible. Un traitement médicamenteux ou chirurgical immédiat doit être envisagé si la pression intraoculaire ne peut être contrôlée. Des antécédents d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque dans le développement d'un glaucome aigu à angle fermé.
• +Hypotension: Fosinopril-HCT-Mepha peut provoquer une hypotension symptomatique et ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients traités de façon concomitante par d'autres agents antihypertenseurs. L'apparition d'une hypotension symptomatique est rare. Elle est observée surtout chez des patients présentant une hypovolémie et/ou un taux réduit d'électrolytes suite à un traitement diurétique chronique, à une restriction de l'apport en sel, à une dialyse, à des diarrhées ou à des vomissements. Par conséquent, l'équilibre hydro-électrolytique doit être corrigé au besoin avant le traitement par Fosinopril-HCT-Mepha et les électrolytes sériques doivent être contrôlés périodiquement au cours du traitement.
• +Les patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladies cérébro-vasculaires demandent une surveillance très attentive lors d'un traitement au Fosinopril-HCT-Mepha, principalement à cause de son composant hydrochlorothiazidique. Une trop forte chute de la tension peut en effet entraîner un infarctus du myocarde ou un accident cérébro-vasculaire. Chez ces patients, il faudra arrêter avant le traitement les médications diurétiques ou en réduire fortement la dose. Il faudra en même temps s'assurer que le patient est bien hydraté afin de réduire le risque d'hypotension.
• +Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque décompensée, accompagnée ou non d'une insuffisance rénale, un inhibiteur de l'ECA ou un diurétique thiazidique peut provoquer une hypotension excessive. Cette hypotension peut être associée à une oligurie ou à une azotémie. Dans de rares cas, on observe alors une insuffisance rénale aiguë mortelle. Chez les patients présentant les pathologies associées ci-dessus, le traitement par Fosinopril-HCT-Mepha ne doit être initié que sous la surveillance d'un médecin. La surveillance stricte doit être poursuivie au moins pendant 2 semaines et lors de chaque augmentation de la dose.
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent potentialiser les effets d'autres antihypertenseurs (voir «Interactions»). Les effets antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques peuvent être renforcés chez les patients à la suite d'une sympathectomie.
• +Si le traitement associé avec d'autres antihypertenseurs provoque une hypotension, il faudra réduire la dose de l'une ou des deux préparations, ou arrêter l'administration de l'un des médicaments.
• +Le traitement de tous les patients dans les conditions précitées doit faire l'objet d'un suivi médical vigilant, tant à son début que pendant son déroulement. Cette surveillance est particulièrement importante lorsqu'une augmentation de la dose s'avère nécessaire ou lors de l'introduction ou de la suspension d'une médication.
• +A l'apparition de vertiges, de nausées et d'états de faiblesse, il suffit dans la plupart des cas au patient de s'allonger et de surélever les jambes. Dans de rares cas, une perfusion de solution saline physiologique peut s'avérer nécessaire.
• +Perturbations de l'équilibre électrolytique: Tout patient sous diurétiques doit régulièrement être soumis à des contrôles des électrolytes sériques. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer des perturbations de l'équilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique). Signes suggérant une perturbation de l'équilibre hydro-électrolytique: sécheresse buccale, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, faiblesse musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements. Une hypokaliémie peut se développer sous diurétiques thiazidiques mais le traitement concomitant par fosinopril peut réduire une hypokaliémie due aux diurétiques. Le risque d'hypokaliémie le plus important est observé chez les patients souffrant d'une cirrhose hépatique sévère. L'effet net de Fosinopril-HCT-Mepha peut donc être une augmentation, une réduction ou un état inchangé du taux de potassium.
• +Une hypochlorémie est généralement légère et n'exige pas de traitement. Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination de calcium dans l'urine. Des modifications pathologiques des glandes surrénales, associées à une hypercalcémie et à une hypophosphatémie, ont été observées chez certains patients dans le cadre d'un traitement prolongé aux diurétiques thiazidiques. Les complications usuelles d'une hyperparathyroïdie – lithiase rénale, résorption osseuse et ulcère peptique – n'ont pas été observées. Avant un examen de la fonction surrénale, les traitements aux diurétiques thiazidiques doivent être suspendus. On a constaté que les diurétiques thiazidiques augmentent l'élimination de magnésium dans l'urine, ce qui peut conduire à une hypomagnésémie.
• +Changement de traitement chez les patients sous bêta-bloquants: Il est indiqué de ne pas arrêter brusquement les bêta-bloquants. On adoptera une posologie dégressive après le début du traitement avec Fosinopril-HCT-Mepha (voir l'information professionnelle des bêta-bloquants en question).
• +Interventions chirurgicales/anesthésie: Lors d'opérations majeures ou pendant un traitement aux anesthésiques faisant baisser la tension artérielle, les patients peuvent développer une hypotension. En cas d'hypotension, celle-ci peut être compensée par une expansion volumique.
• +Métabolisme: Un traitement aux diurétiques thiazidiques peut influencer le besoin en insuline des patients diabétiques. Une adaptation de la dose d'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut alors éventuellement s'avérer nécessaire. Un diabète latent peut devenir manifeste sous diurétiques thiazidiques.
• -Toux:La toux provoquée par des inhibiteurs de l’ECA, y compris le fosinopril, (toux sèche,improductive, réversible à l’arrêt du traitement) devrait être prise en compte dans le diagnostic différentiel d’une toux.
• -Patients hémodialysés:voir «Interactions».
• -Autres:Fosinopril HCT Actavis ne devrait pas être utilisé en présence d’une sténose bilatérale de l’artère rénale ou d’une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique de même qu’après une greffe de rein. Il est aussi déconseillé d’administrer Fosinopril HCT Actavis aux patients présentant une sténose de la valvule aortique ou d’autres obstacles aux flux sanguin.
• +Toux: La toux provoquée par des inhibiteurs de l'ECA, y compris le fosinopril, (toux sèche, improductive, réversible à l'arrêt du traitement) devrait être prise en compte dans le diagnostic différentiel d'une toux.
• +Patients hémodialysés: voir «Interactions».
• +Autres: Fosinopril-HCT-Mepha ne devrait pas être utilisé en présence d'une sténose bilatérale de l'artère rénale ou d'une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique de même qu'après une greffe de rein. Il est aussi déconseillé d'administrer Fosinopril-HCT-Mepha aux patients présentant une sténose de la valvule aortique ou d'autres obstacles aux flux sanguin.
• -Patients âgés:20% des patients traités à l’association fosinopril/HCTZ dans les études cliniques étaient âgés de 65 à 75 ans. Une différence de l’efficacité ou de l’innocuité du traitement par rapport aux patients plus jeunes n’a pas été observée mais une sensibilité accrue ne peut pas être exclue.
• +Patients âgés: 20% des patients traités à l'association fosinopril/HCT dans les études cliniques étaient âgés de 65 à 75 ans. Une différence de l'efficacité ou de l'innocuité du traitement par rapport aux patients plus jeunes n'a pas été observée mais une sensibilité accrue ne peut pas être exclue.
• +Remarque générale
• +Ce médicament contient du lactose en tant qu'excipient; les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +
• -Autres antihypertenseurs et diurétiques:L’association du fosinopril aux bêta-bloquants, à la méthyldopa ou aux antagonistes du calcium provoque une augmentation de l’effethypotenseur. Les antihypertenseurs ganglioplégiques ou bloquant les neurones adrénergiques ne peuvent être associés au fosinopril qu’avec prudence et moyennant une surveillance attentive du patient.
• -L’hydrochlorothiazide peut interagir avec le diazoxide; un contrôle régulier de la glycémie, du taux sérique d’acide urique et de la tensionartérielle est recommandé.
• -Apport en potassium et diurétiques épargneurs de potassium:Le traitement concomitant avec des diurétiques épargneurs de potassium, p.ex. de type amiloride, triamtérène ou spironolactone, ou la supplémentation en potassium peuvent faire augmenter le risque d’hyperkaliémie. Le potassium sérique doit donc continuellement être contrôlé au cours du traitement par Fosinopril HCT Actavis. Les diurétiques épargneurs de potassium ne doivent être utilisés qu’avec prudence.
• -Agents antidiabétiques (insuline ou hypoglycémiants oraux):Les diurétiques thiazidiques peuvent faire augmenter le taux de glycémie; une adaptation de la dose du traitement antidiabétique peut alors devenir nécessaire.
• -Médicaments contre la goutte:Une adaptation de ladose du traitement contre la goutte peut devenir nécessaire, étant donné que l’hydrochlorothiazide peut faire augmenter le taux sanguin d’acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut devenir nécessaire.
• -Sels de calcium:L’élimination réduite de calcium sous diurétiques thiazidiques peut conduire à une augmentation de la concentration sérique de calcium. Si la prescription de compléments de calcium est nécessaire, la concentration sérique de calcium doit être contrôlée et la dose de calcium doit être adaptée en conséquence.
• -Inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines endogènes:Chez certains patients, ces médicaments peuvent réduire l’effet diurétique ou antihypertenseur (par exemple salicylates, indométacine), en particulier chez les patients hypertendus présentant une activité réduite de la rénine. D’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (par ex. l’acide acétylsalicylique) et les inhibiteurs de la COX-2 peuvent avoir le même effet. En particulier chez les patients insuffisants rénaux et les patients âgés ou déshydratés, l’administration simultanée d’AINS (y compris inhibiteurs de la COX-2) et d’inhibiteurs de l’ECA (dont le fosinopril) peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, voire dans certains casune insuffisance rénale aiguë. On recommande donc une surveillance régulière de la fonction rénale chez les patients qui prennent le fosinopril et un AINS en concomitance.
• -Lithium:Un traitement au lithium simultané pendant l’administration d’inhibiteursde l’ECA peut entraîner une augmentation des taux de lithium et une intoxication au lithium. Étant donné que la clairance rénale du lithium est altérée par les diurétiques thiazidiques, le risque d’intoxication au lithium peut être augmenté pendant la prise de Fosinopril HCT Actavis. Une grande prudence et un contrôle permanent du lithium sérique s’imposent chez les patients prenant Fosinopril HCT Actavis en même temps que du lithium.
• -Antiacides:Les antiacides (p.ex. hydroxyde d’aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone) peuvent avoir une influence négative sur l’absorption du fosinopril. Il faudra par conséquent espacer d’au moins 2 heures la prise de Fosinopril HCT Actavis et celle des antiacides.
• -Cholestyramine et colestipol HCl:L’absorption de l’hydrochlorothiazide peut être ralentie ou perturbée. Fosinopril HCT Actavis devrait par conséquent être pris une heure avant ou 4 à 6 heures après ces médicaments.
• -Carbamazépine:Il a été décrit un risque d’hyponatrémie symptomatique en cas de traitement concomitant par carbamazépine et hydrochlorothiazide. Le bilan électrolytique est à surveiller pendant le traitement. Il faut si possible privilégier une autre classe de diurétiques.
• -Médicaments administrés pendant une opération:Les diurétiques thiazidiquespeuvent renforcer les effets d’anesthésiques et de myorelaxants non-dépolarisants tels que l’atracurium ou le rocuronium. Une adaptation de la dose peut être nécessaire et le bilan hydro-électrolytique doit être équilibré avant une opération. La prudence est de mise chez les patients devant se soumettre à une opération qui reçoivent Fosinopril HCT Actavis en même temps qu’un traitement aux catécholamines (p.ex. à la noradrénaline). Les anesthésiques doivent être dosés plus faiblement; si possible, le traitement à l’hydrochlorothiazide doit être suspendu une semaine avant l’opération.
• -Alcool, barbituriques ou narcotiques:Potentialisation d’une hypotension orthostatique due aux diurétiques thiazidiques.
• -Autres interactions:La prise concomitante de FosinoprilHCT Actavis et de paracétamol, d’antihistaminiques, d’hypoglycémiants, d’insuline, d’hypolipémiants ou d’œstrogènes n’a pas eu à ce jour d’effets indésirables cliniques sévères.
• -Lors d’une prise concomitante de préparations qui diminuent les réactions immunitaires de l’organisme (immunosuppresseurs, cytostatiques, corticostéroïdes systémiques), le nombre des leucocytes peut être diminué.
• -Lors d’administration concomitante d’allopurinol ou de procaïnamide, les leucocytes sanguins doivent être contrôlés.
• -Réactions anaphylactoïdes aux membranes de dialyse de haute perméabilité/aphérèse des lipoprotéines:Lors d’un usage concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et de certaines membranes de dialyse (p.ex. les membranes polyacrylnitrile-méthallylsulfate ou l’aphérèse des LDL au sulfonate de dextran), des réactions d’hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes) dans le cadre de la dialyse ont été décrites. Bien que le mécanisme responsable de ce phénomène ne soit pas encore tout à fait clair, certaines observations cliniques semblent montrer que l’hémodialyse utilisant des membranes de polyacrylnitrile-méthallylsulfate (p.ex. AN69) très performantes au niveau du débit, ainsi qu’une hémofiltration et une aphérèse des LDL au sulfonate de dextran, peuvent déclencher chez lespersonnes prenant des inhibiteurs de l’ECA – y compris le fosinopril – une anaphylaxie ou des réactions anaphylactoïdes et un choc mettant la vie du patient en danger. Les mesures thérapeutiques précitées ne doivent donc pas être appliquées chez ces patients.
• -Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation:Des réactions anaphylactoïdes menaçant parfois la vie du patient ont d’autre part été observées chez les patients qui, pendant un traitement de désensibilisation à des toxines animales (p.ex. auxtoxines d’abeille ou de guêpe), prenaient un autre inhibiteur de l’ECA (énalapril). Ces réactions ont pu être évitées chez les mêmes patients par un arrêt temporaire de l’inhibiteur de l’ECA. Elles ont réapparu toutefois lors de la reprise involontaire del’inhibiteur de l’ECA. La prudence est de mise lors d’une utilisation d’inhibiteurs de l’ECA chez les patients sous untel traitement de désensibilisation. Dans ces cas-là, le remplacement du fosinopril par un bêta-bloquant est également exclu.
• -Rarement,des réactions anaphylactiques peuvent survenir aussi après une piqûre d’insecte.
• -Un apport élevé en chlorure de sodium par la nourriture diminue l’effet hypotenseur de Fosinopril HCT Actavis.
• +Autres antihypertenseurs et diurétiques: L'association du fosinopril aux bêta-bloquants, à la méthyldopa ou aux antagonistes du calcium provoque une augmentation de l'effet hypotenseur. Les antihypertenseurs ganglioplégiques ou bloquant les neurones adrénergiques ne peuvent être associés au fosinopril qu'avec prudence et moyennant une surveillance attentive du patient.
• +L'hydrochlorothiazide peut interagir avec le diazoxide; un contrôle régulier de la glycémie, du taux sérique d'acide urique et de la tension artérielle est recommandé.
• +Apport en potassium et diurétiques épargneurs de potassium: Le traitement concomitant avec des diurétiques épargneurs de potassium, p.ex. de type amiloride, triamtérène ou spironolactone, ou la supplémentation en potassium peuvent faire augmenter le risque d'hyperkaliémie. Le potassium sérique doit donc continuellement être contrôlé au cours du traitement par Fosinopril-HCT-Mepha. Les diurétiques épargneurs de potassium ne doivent être utilisés qu'avec prudence.
• +Agents antidiabétiques (insuline ou hypoglycémiants oraux): Les diurétiques thiazidiques peuvent faire augmenter le taux de glycémie; une adaptation de la dose du traitement antidiabétique peut alors devenir nécessaire.
• +Médicaments contre la goutte: Une adaptation de la dose du traitement contre la goutte peut devenir nécessaire, étant donné que l'hydrochlorothiazide peut faire augmenter le taux sanguin d'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut devenir nécessaire.
• +Sels de calcium: L'élimination réduite de calcium sous diurétiques thiazidiques peut conduire à une augmentation de la concentration sérique de calcium. Si la prescription de compléments de calcium est nécessaire, la concentration sérique de calcium doit être contrôlée et la dose de calcium doit être adaptée en conséquence.
• +Inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines endogènes: Chez certains patients, ces médicaments peuvent réduire l'effet diurétique ou antihypertenseur (par exemple salicylates, indométacine), en particulier chez les patients hypertendus présentant une activité réduite de la rénine. D'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (par ex. l'acide acétylsalicylique) et les inhibiteurs de la COX-2 peuvent avoir le même effet. En particulier chez les patients insuffisants rénaux et les patients âgés ou déshydratés, l'administration simultanée d'AINS (y compris inhibiteurs de la COX-2) et d'inhibiteurs de l'ECA (dont le fosinopril) peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, voire dans certains cas une insuffisance rénale aiguë. On recommande donc une surveillance régulière de la fonction rénale chez les patients qui prennent le fosinopril et un AINS en concomitance.
• +Lithium: Un traitement au lithium simultané pendant l'administration d'inhibiteurs de l'ECA peut entraîner une augmentation des taux de lithium et une intoxication au lithium. Étant donné que la clairance rénale du lithium est altérée par les diurétiques thiazidiques, le risque d'intoxication au lithium peut être augmenté pendant la prise de Fosinopril-HCT-Mepha. Une grande prudence et un contrôle permanent du lithium sérique s'imposent chez les patients prenant Fosinopril-HCT-Mepha en même temps que du lithium.
• +Antiacides: Les antiacides (p.ex. hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone) peuvent avoir une influence négative sur l'absorption du fosinopril. Il faudra par conséquent espacer d'au moins 2 heures la prise de Fosinopril-HCT-Mepha et celle des antiacides.
• +Cholestyramine et colestipol HCl: L'absorption de l'hydrochlorothiazide peut être ralentie ou perturbée. Fosinopril-HCT-Mepha devrait par conséquent être pris une heure avant ou 4 à 6 heures après ces médicaments.
• +Carbamazépine: Il a été décrit un risque d'hyponatrémie symptomatique en cas de traitement concomitant par carbamazépine et hydrochlorothiazide. Le bilan électrolytique est à surveiller pendant le traitement. Il faut si possible privilégier une autre classe de diurétiques.
• +Médicaments administrés pendant une opération: Les diurétiques thiazidiques peuvent renforcer les effets d'anesthésiques et de myorelaxants non-dépolarisants tels que l'atracurium ou le rocuronium. Une adaptation de la dose peut être nécessaire et le bilan hydro-électrolytique doit être équilibré avant une opération. La prudence est de mise chez les patients devant se soumettre à une opération qui reçoivent Fosinopril-HCT-Mepha en même temps qu'un traitement aux catécholamines (p.ex. à la noradrénaline). Les anesthésiques doivent être dosés plus faiblement; si possible, le traitement à l'hydrochlorothiazide doit être suspendu une semaine avant l'opération.
• +Alcool, barbituriques ou narcotiques: Potentialisation d'une hypotension orthostatique due aux diurétiques thiazidiques.
• +Autres interactions: La prise concomitante de Fosinopril-HCT-Mepha et de paracétamol, d'antihistaminiques, d'hypoglycémiants, d'insuline, d'hypolipémiants ou d'oestrogènes n'a pas eu à ce jour d'effets indésirables cliniques sévères.
• +Lors d'une prise concomitante de préparations qui diminuent les réactions immunitaires de l'organisme (immunosuppresseurs, cytostatiques, corticostéroïdes systémiques), le nombre des leucocytes peut être diminué.
• +Lors d'administration concomitante d'allopurinol ou de procaïnamide, les leucocytes sanguins doivent être contrôlés.
• +Réactions anaphylactoïdes aux membranes de dialyse de haute perméabilité/aphérèse des lipoprotéines: Lors d'un usage concomitant d'inhibiteurs de l'ECA et de certaines membranes de dialyse (p.ex. les membranes polyacrylnitrile-méthallylsulfate ou l'aphérèse des LDL au sulfonate de dextran), des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes) dans le cadre de la dialyse ont été décrites. Bien que le mécanisme responsable de ce phénomène ne soit pas encore tout à fait clair, certaines observations cliniques semblent montrer que l'hémodialyse utilisant des membranes de polyacrylnitrile-méthallylsulfate (p.ex. AN69) très performantes au niveau du débit, ainsi qu'une hémofiltration et une aphérèse des LDL au sulfonate de dextran, peuvent déclencher chez les personnes prenant des inhibiteurs de l'ECA – y compris le fosinopril – une anaphylaxie ou des réactions anaphylactoïdes et un choc mettant la vie du patient en danger. Les mesures thérapeutiques précitées ne doivent donc pas être appliquées chez ces patients.
• +Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation: Des réactions anaphylactoïdes menaçant parfois la vie du patient ont d'autre part été observées chez les patients qui, pendant un traitement de désensibilisation à des toxines animales (p.ex. aux toxines d'abeille ou de guêpe), prenaient un autre inhibiteur de l'ECA (énalapril). Ces réactions ont pu être évitées chez les mêmes patients par un arrêt temporaire de l'inhibiteur de l'ECA. Elles ont réapparu toutefois lors de la reprise involontaire de l'inhibiteur de l'ECA. La prudence est de mise lors d'une utilisation d'inhibiteurs de l'ECA chez les patients sous un tel traitement de désensibilisation. Dans ces cas-là, le remplacement du fosinopril par un bêta-bloquant est également exclu.
• +Rarement, des réactions anaphylactiques peuvent survenir aussi après une piqûre d'insecte.
• +Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +Certains éléments indiquent que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë). Une double inhibition du SRAA par l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandée.
• +Si le traitement par une double inhibition est jugé absolument nécessaire, il exige une surveillance par un spécialiste ainsi que des contrôles fréquents de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la tension artérielle.
• +Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ne devraient pas être utilisés simultanément chez les patients présentant une néphropathie diabétique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Un apport élevé en chlorure de sodium par la nourriture diminue l'effet hypotenseur de Fosinopril-HCT-Mepha.
• -Fosinopril HCT Actavis est contre-indiquépendant la grossesse. L’hydrochlorothiazide et le fosinopril (ou son métabolite actif, le fosinaprilate) peuvent passer à travers le placenta dans la circulation foetale. La prise de Fosinopril HCT Actavis aux 2 e et 3 e trimestres peut provoquer chez le fœtus des lésions rénales et des malformations faciales et crâniennes (retard d’ossification), voire le décès.
• -Le fœtus est exposé in utero à un risque potentiel d’hypotension artérielle. On a constaté chez le nouveau-né un moindre poids à la naissance, une diminution de l’irrigation sanguine des reins et une anurie. Chez la mère, on rapporte des cas d’oligohydramnios probablement lié à une réduction de la fonction rénale du fœtus.
• -Si une grossesse est constatée, l’administration de Fosinopril HCT Actavis doit être arrêtée le plus rapidement possible.
• -Si une exposition in utero à un inhibiteur de l’ECA s’est néanmoins produite, le nouveau-né doit être examiné soigneusement afin de s’assurer que la diurèse est suffisante, qu’il n’y a pas d’hyperkaliémie et que la tension artérielle est normale. Il faudra au besoin prendre des mesures thérapeutiques appropriées, p.ex. une réhydratation ou une dialyse afin d’éliminer l’inhibiteur de l’ECA de la circulation sanguine.
• -Si la poursuite du traitement par Fosinopril HCT Actavis n’est pas absolument indispensable, un désir de grossesse nécessite de changer le traitement pour un traitement anti-hypertenseur présentant un meilleur profil de sécurité chez la femme enceinte.
• -Fosinopril HCTActavis est contre-indiqué pendant la période d’allaitement, étant donné que le fosinopril et l’hydrochlorothiazide passent dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèse intense, ils peuvent inhiber la lactation.
• +Fosinopril-HCT-Mepha est contre-indiqué pendant la grossesse. L'hydrochlorothiazide et le fosinopril (ou son métabolite actif, le fosinaprilate) peuvent passer à travers le placenta dans la circulation foetale. La prise de Fosinopril-HCT-Mepha aux 2e et 3e trimestres peut provoquer chez le foetus des lésions rénales et des malformations faciales et crâniennes (retard d'ossification), voire le décès.
• +Le foetus est exposé in utero à un risque potentiel d'hypotension artérielle. On a constaté chez le nouveau-né un moindre poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine des reins et une anurie. Chez la mère, on rapporte des cas d'oligohydramnios probablement lié à une réduction de la fonction rénale du foetus.
• +Si une grossesse est constatée, l'administration de Fosinopril-HCT-Mepha doit être arrêtée le plus rapidement possible.
• +Si une exposition in utero à un inhibiteur de l'ECA s'est néanmoins produite, le nouveau-né doit être examiné soigneusement afin de s'assurer que la diurèse est suffisante, qu'il n'y a pas d'hyperkaliémie et que la tension artérielle est normale. Il faudra au besoin prendre des mesures thérapeutiques appropriées, p.ex. une réhydratation ou une dialyse afin d'éliminer l'inhibiteur de l'ECA de la circulation sanguine.
• +Si la poursuite du traitement par Fosinopril-HCT-Mepha n'est pas absolument indispensable, un désir de grossesse nécessite de changer le traitement pour un traitement anti-hypertenseur présentant un meilleur profil de sécurité chez la femme enceinte.
• +Fosinopril-HCT-Mepha est contre-indiqué pendant la période d'allaitement, étant donné que le fosinopril et l'hydrochlorothiazide passent dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèse intense, ils peuvent inhiber la lactation.
• -Il n’y a pas d’études en ce qui concerne les effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.
• -Une baisse de la tension artérielle peut toutefois affecter les capacités de concentration et de réaction et, par conséquent, réduire l’aptitude à la participation active au trafic routier ou à l’utilisation de machines. Cela est particulièrement le cas audébut du traitement et lors de la consommation simultanée d’alcool. Des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir occasionnellement au cours d’un traitement antihypertenseur.
• +Il n'y a pas d'études en ce qui concerne les effets de Fosinopril-HCT-Mepha sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Une baisse de la tension artérielle peut toutefois affecter les capacités de concentration et de réaction et, par conséquent, réduire l'aptitude à la participation active au trafic routier ou à l'utilisation de machines. Cela est particulièrement le cas au début du traitement et lors de la consommation simultanée d'alcool. Des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir occasionnellement au cours d'un traitement antihypertenseur.
• -La sécurité de fosinopril HCT a été évaluée chez 660 patients hypertendus, dont 137 ont été traités plus d’un an.
• -Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, la durée du traitement a été de 2 à 3 mois. 3,5% et 4,3% des patients respectivement sous fosinopril HCT et sous placebo ontarrêté le traitement prématurément en raison d’effets indésirables (cliniques ou de laboratoire).
• -L’incidence d’effets indésirables chez les patients âgés (âge ≥65 ans) a correspondu à celle chez observée les patients plus jeunes.
• -Le tableau suivant présente les incidences des effets indésirables signalés chez plus de 2% des patients et pouvant probablement être associés au traitement par fosinopril HCT.
• -  Fosinopril/HCTZn= 660Incidence en %(arrêtdutraitement) Placebon= 368
• -Céphalées 7,0 (0,3) 12,8 (1,4)
• -Toux 5,6 (0,3) 1,1 (0,0)
• -Fatigue 3,9 (0,2) 2,4 (0,3)
• -Vertige 3,2 (0,0) 2,2 (0,3)
• -Infection respiratoire supérieure 2,3 (0,0) 2,7 (0,0)
• -Douleurs musculo-squelettiques 2,3 (0,0) 1,9 (0,3)
• -
• -Autres effets indésirables éventuellement susceptibles d’être associés au traitement, apparus avec une incidence située entre 0,5 et <2% (ou plus rarement, mais constituant des événements cliniquement significatifs, indépendamment d’un rapport causal) (n=660):
• -Système immunitaire:Angio-œdème.
• -Métabolisme:Dysfonction sexuelle, modification de la libido.
• -Système nerveux/problèmes psychiques:Somnolence, dépression, absence de sensibilité, paresthésies.
• -Organes sensoriels:Acouphène.
• -Système cardio-vasculaire:Hypotension orthostatique, oedèmes, flush, arythmies, syncope.
• -Système respiratoire:Sinusite, pharyngite, rhinite.
• -Système gastro-intestinal:Nausées, vomissements, diarrhées, dyspepsie, brûlures d’estomac, douleurs abdominales, gastrite, oesophagite.
• -Peau:Prurit, urticaire.
• -Système musculo-squelettique:Myalgie, douleurs musculaires.
• -Système urogénital:Mictions fréquentes, dysurie.
• -Manifestations générales:Douleurs dans la poitrine, épuisement, fièvre.
• -Anomalies de paramètres de laboratoire:Électrolytes sériques, acide urique, glucose, magnésium, cholestérol, triglycérides et calcium. Neutropénie.
• -Autres effets indésirables rapportés après la prise de fosinopril ou d’hydrochlorothiazide:
• -Sang:Anémie aplasique, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie, anémie hémolytique, lymphadénopathie.
• -Système immunitaire:Angéite nécrosante, syndrome de Stevens-Johnson, problèmes respiratoires (y compris pneumonite et oedèmes pulmonaires), purpura.
• -Métabolisme:Goutte, pancréatite.
• -Système nerveux/problèmespsychiques:Vertige, obnubilation, paresthésies.
• -Organes sensoriels:Troubles visuels et gustatifs.
• -Système cardio-vasculaire:Angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident cérébro-vasculaire, claudication.
• -Système respiratoire:Bronchospasmes.
• -Foie:Hépatite (cholestatique ou hépatocellulaire).
• -Peau:Éruption cutanée, photosensibilité.
• -Système musculo-squelettique:Arthralgie.
• -Système urogénital:Insuffisance rénale.
• -Anomalies de paramètres de laboratoire:Taux sériques accrus de paramètres de la fonction hépatique (transaminases, LDH, phosphatase alcaline, bilirubine), potassium, urée.
• -Autres manifestations associées au traitement:Infections virales, troubles de la puissance sexuelle, sueurs profuses, halitose (mauvaise haleine), sensation de froid, tachycardie, acné, folliculite, lésions buccales, sécheresse buccale, dermatite exfoliative, alopécie, perte d’appétit, iléus, douleurs dans les oreilles, rigidité musculaire générale, arthrite, asthme, congestion nasale, enrouement, dyspnée, troubles prostatiques, palpitations, selles molles, constipation, ballonnements, crampes musculaires, instabilité émotionnelle, insomnies.
• +La sécurité de fosinopril HCT a été évaluée chez 660 patients hypertendus, dont 137 ont été traités plus d'un an.
• +Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, la durée du traitement a été de 2 à 3 mois. 3,5% et 4,3% des patients respectivement sous fosinopril HCT et sous placebo ont arrêté le traitement prématurément en raison d'effets indésirables (cliniques ou de laboratoire).
• +L'incidence des effets indésirables chez les patients âgés (≥65 ans) a correspondu à celle observée chez les patients plus jeunes.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés sous fosinopril HCT lors des essais cliniques et/ou après sa mise sur le marché et sont classés en fonction de leur fréquence.
• +«Très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100, <1/10); «occasionnels» (≥1/1000, <1/100); «rares» (>1/10'000, ≤1/1000); «très rares» (<1/10'000), «cas isolés».
• +Infections et infestations
• +Cas isolés: infections virales.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Cas isolés: anémie aplasique, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie, anémie hémolytique, lymphadénopathie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: angio-oedème.
• +Cas isolés: angéite nécrosante, syndrome de Stevens-Johnson, problèmes respiratoires (y compris pneumonite et oedèmes pulmonaires), purpura.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: dysfonctionnement sexuel, modification de la libido.
• +Cas isolés: goutte, pancréatite.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: somnolence, dépression, insensibilité, paresthésies.
• +Cas isolés: troubles affectifs, insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, fatigue, vertiges.
• +Cas isolés: obnubilation, paresthésies.
• +Affections oculaires
• +Cas isolés: troubles visuels.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels. tinnitus.
• +Cas isolés: douleurs auriculaires.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: hypotension orthostatique, oedèmes, flush, arythmies, syncope.
• +Cas isolés: angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident cérébro-vasculaire, claudication, tachycardie, palpitations.
• +Affections vasculaires
• +Cas isolés: sensation de froid.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux, infection des voies respiratoires supérieures.
• +Occasionnels: sinusite, pharyngite, rhinite.
• +Cas isolés: bronchospasme, asthme, congestion nasale, enrouement, dyspnée,
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: nausées, vomissements, diarrhées, dyspepsie, brûlures d'estomac, douleurs abdominales, gastrite, oesophagite.
• +Cas isolés: troubles du goût, halitose (mauvaise haleine), diminution de l'appétit, iléus, selles molles, constipation, ballonnements.
• +Affections hépatobiliaires
• +Cas isolés: hépatite (cholestatique ou hépatocellulaire).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: prurit, urticaire.
• +Cas isolés: éruption, photosensibilité, sueurs profuses, acné, folliculite, lésions buccales, sécheresse buccale, dermatite exfoliative, alopécie.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs musculo-squelettiques.
• +Occasionnels: Myalgie, douleurs musculaires.
• +Cas isolés: arthralgie, rigidité musculaire générale, arthrite, crampes musculaires.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: mictions fréquentes, dysurie.
• +Cas isolés: insuffisance rénale.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Cas isolés: troubles de la puissance sexuelle, troubles prostatiques.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: douleurs dans la poitrine, épuisement, fièvre.
• +Investigations
• +Occasionnels: anomalies des paramètres de laboratoire: électrolytes sériques, acide urique, glucose, magnésium, cholestérol, triglycérides et calcium. Neutropénie.
• +Cas isolés: taux sériques accrus de paramètres de la fonction hépatique (transaminases, LDH, phosphatase alcaline, bilirubine), potassium, urée.
• +Autres manifestations associées au traitement: Infections virales, troubles de la puissance sexuelle, sueurs profuses, halitose (mauvaise haleine), sensation de froid, tachycardie, acné, folliculite, lésions buccales, sécheresse buccale, dermatite exfoliative, alopécie, perte d'appétit, iléus, douleurs dans les oreilles, rigidité musculaire générale, arthrite, asthme, congestion nasale, enrouement, dyspnée, troubles prostatiques, palpitations, selles molles, constipation, ballonnements, crampes musculaires, instabilité émotionnelle, insomnies.
• -Aucun cas de surdosage n’est documenté à ce jour chez l’être humain.
• -Dans une étude de toxicité aiguë conduite surle rat, l’administration concomitante d’une dose unique de fosinopril (2’000 mg/kg) et d’hydrochlorothiazide (2’500 mg/kg) n’ea pas entraîné de différence de la létalité par rapport à l’application de fosinopril seul ou de Fosinopril HCT Actavis. Cette dose de fosinopril correspondait approximativement à la dose quotidienne recommandée chez l’être humain, multipliée par 5’000. L’hydrochlorothiazide ne s’est pas avéré létal à la dose susmentionnée.
• +Aucun cas de surdosage n'est documenté à ce jour chez l'être humain.
• +Dans une étude de toxicité aiguë conduite sur le rat, l'administration concomitante d'une dose unique de fosinopril (2'000 mg/kg) et d'hydrochlorothiazide (2'500 mg/kg) n'a pas entraîné de différence de la létalité par rapport à l'application de fosinopril seul ou de Fosinopril-HCT-Mepha. Cette dose de fosinopril correspondait approximativement à la dose quotidienne recommandée chez l'être humain, multipliée par 5'000. L'hydrochlorothiazide ne s'est pas avéré létal à la dose susmentionnée.
• -L’effet probable d’un surdosage est une hypotension et en même temps un blocage du système RAA.
• +L'effet probable d'un surdosage est une hypotension et en même temps un blocage du système RAA.
• -Les signes et symptômes les plus fréquents sont causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation suite à la diurèse excessive. Lorsque l’on administre en même temps au patient des digitaliques, l’hypokaliémie peut accroître les arythmies cardiaques.
• +Les signes et symptômes les plus fréquents sont causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation suite à la diurèse excessive. Lorsque l'on administre en même temps au patient des digitaliques, l'hypokaliémie peut accroître les arythmies cardiaques.
• -Il n’existe pas de démarches ni d’antidotes spécifiques lors d’un surdosage de Fosinopril HCT Actavis. On procédera à untraitement symptomatique et d’appui. La médication de Fosinopril HCT Actavis doit être immédiatement suspendue et le patient étroitement surveillé. La marche à suivre recommandée est la suivante: provocation de vomissements et/ou lavage gastrique, correction de la déshydratation, du bilan hydro-électrolytique et de l’hypotension par des méthodes éprouvées. L’hémodialyse ou la dialyse péritonéale n’ont qu’un effet minime en raison du taux élevé de liaison aux protéines du Fosinopril.
• -On ne sait pas dans quelle mesure l’hydrochlorothiazide peut être éliminé par hémodialyse.
• +Il n'existe pas de démarches ni d'antidotes spécifiques lors d'un surdosage de Fosinopril-HCT-Mepha. On procédera à un traitement symptomatique et d'appui. La médication de Fosinopril-HCT-Mepha doit être immédiatement suspendue et le patient étroitement surveillé. La marche à suivre recommandée est la suivante: provocation de vomissements et/ou lavage gastrique, correction de la déshydratation, du bilan hydro-électrolytique et de l'hypotension par des méthodes éprouvées. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale n'ont qu'un effet minime en raison du taux élevé de liaison du fosinopril aux protéines.
• +On ne sait pas dans quelle mesure l'hydrochlorothiazide peut être éliminé par hémodialyse.
• -Fosinopril est une prodrogue estérique hydrolysée, après la prise orale, en diacide de fosinopril (fosinoprilate), un inhibiteur compétitif spécifique de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).
• -L’ECA provoque la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II, qui est la molécule active aux effets vasoconstricteurs. Une inhibition de l’ECA réduit la formation d’angiotensine II (lasubstance aux effets vasoconstricteurs) dans les tissus et dans le plasma, ce qui peut conduire à une moindre sécrétion d’aldostérone et, de ce fait, à une légère augmentation des taux sériques de potassium (env. 0,1 mEq/l). L’inhibition de l’ECA interfèreégalement avec la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur, et contribue par cette voie aux effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l’ECA. Le fosinopril exerce des effets antihypertenseurs chez les patients hypertendus présentant une activité réduite de rénine.
• -Après administration par voie orale d’une dose unique, l’effet antihypertenseur a débuté au bout d’une heure, l’effet maximal a été mesuré au bout de 3–6 heures.
• -Après application d’une dose journalière usuelle, l’effet antihypertenseur du fosinopril a persisté pendant 24 heures. L’hypotension orthostatique symptomatique est rare, mais peut se produire chez les patients présentant un déficit hydrosodé. Chez certains patients, quelques semaines de traitement peuvent être nécessaires jusqu’à l’obtention de l’effet antihypertenseur optimal.
• -Dans le cadre d’études cliniques de longue durée, on a constaté que l’effet antihypertenseur du fosinopril se maintenait (pas d’accoutumance).
• -L’effet antihypertenseur du fosinopril s’est maintenudans le même domaine chez les patients jeunes et chez les patients âgés.
• -Comme pour les autres inhibiteurs de l’ECA, il ne faut s’attendre à aucun effet rebond sur la tension artérielle à l’arrêt du traitement.
• -L’effet antihypertenseur du fosinopril et celui des diurétiques s’additionnent.
• -Dans des études hémodynamiques conduites chez des patients hypertendus légers à modérés ayant reçu une dose initiale de 10 mg de fosinopril, l’index cardiaque a augmenté d’environ 16%, en même temps que la tension artérielle et la résistance vasculairepériphérique diminuaient respectivement d’environ 13% et 24% dans les 3–4 premières heures suivant l’administration de la préparation.
• -Après 3 mois de monothérapie au fosinopril,on a constaté une baisse significative de 18% de la résistance vasculaire périphérique. Par ailleurs, le traitement au fosinopril s’est accompagné d’une diminution statistiquement significative de la taille du ventricule gauche et de l’épaisseur du septum,alors que le débit ventriculaire (fraction d’éjection) restait constant, voire augmentait. L’irrigation sanguine des reins, l’irrigation des muscles, de la peau et des viscères ainsi que le taux de filtration glomérulaire et le volume sanguin sont restésinchangés.
• -Dans les cas d’hypertension essentielle légère à modérée, la réaction hémodynamique aux différents stimuli tels qu’une charge corporelle isométrique, une élévation de la tête à 45° ou l’activité mentale n’a pas été influencée, ce qui est le signe d’une fonction normale du système nerveux sympathique. Les réactions hémodynamiques mesurées ont été les suivantes: tension artérielle, fréquence cardiaque, index cardiaque et résistance vasculaire périphérique.
• -Chez les sujets hypertendus traités au préalable avec des diurétiques, le flux sanguin cérébral s’est maintenu pendant 4–24 heures malgré la baisse significative de la tension systémique.
• +Le fosinopril est une prodrogue estérique hydrolysée, après la prise orale, en diacide de fosinopril (fosinoprilate), un inhibiteur compétitif spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA).
• +L'ECA provoque la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II, qui est la molécule active aux effets vasoconstricteurs. Une inhibition de l'ECA réduit la formation d'angiotensine II (la substance aux effets vasoconstricteurs) dans les tissus et dans le plasma, ce qui peut conduire à une moindre sécrétion d'aldostérone et, de ce fait, à une légère augmentation des taux sériques de potassium (env. 0,1 mEq/l). L'inhibition de l'ECA interfère également avec la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur, et contribue par cette voie aux effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l'ECA. Le fosinopril exerce des effets antihypertenseurs chez les patients hypertendus présentant une activité réduite de rénine.
• +Après administration par voie orale d'une dose unique, l'effet antihypertenseur a débuté au bout d'une heure, l'effet maximal a été mesuré au bout de 3–6 heures.
• +Après application d'une dose journalière usuelle, l'effet antihypertenseur du fosinopril a persisté pendant 24 heures. L'hypotension orthostatique symptomatique est rare, mais peut se produire chez les patients présentant un déficit hydrosodé. Chez certains patients, quelques semaines de traitement peuvent être nécessaires jusqu'à l'obtention de l'effet antihypertenseur optimal.
• +Dans le cadre d'études cliniques de longue durée, on a constaté que l'effet antihypertenseur du fosinopril se maintenait (pas d'accoutumance).
• +L'effet antihypertenseur du fosinopril s'est maintenu dans le même domaine chez les patients jeunes et chez les patients âgés.
• +Comme pour les autres inhibiteurs de l'ECA, il ne faut s'attendre à aucun effet rebond sur la tension artérielle à l'arrêt du traitement.
• +L'effet antihypertenseur du fosinopril et celui des diurétiques s'additionnent.
• +Dans des études hémodynamiques conduites chez des patients hypertendus légers à modérés ayant reçu une dose initiale de 10 mg de fosinopril, l'index cardiaque a augmenté d'environ 16%, en même temps que la tension artérielle et la résistance vasculaire périphérique diminuaient respectivement d'environ 13% et 24% dans les 3–4 premières heures suivant l'administration de la préparation.
• +Après 3 mois de monothérapie au fosinopril, on a constaté une baisse significative de 18% de la résistance vasculaire périphérique. Par ailleurs, le traitement au fosinopril s'est accompagné d'une diminution statistiquement significative de la taille du ventricule gauche et de l'épaisseur du septum, alors que le débit ventriculaire (fraction d'éjection) restait constant, voire augmentait. L'irrigation sanguine des reins, l'irrigation des muscles, de la peau et des viscères ainsi que le taux de filtration glomérulaire et le volume sanguin sont restés inchangés.
• +Dans les cas d'hypertension essentielle légère à modérée, la réaction hémodynamique aux différents stimuli tels qu'une charge corporelle isométrique, une élévation de la tête à 45° ou l'activité mentale n'a pas été influencée, ce qui est le signe d'une fonction normale du système nerveux sympathique. Les réactions hémodynamiques mesurées ont été les suivantes: tension artérielle, fréquence cardiaque, index cardiaque et résistance vasculaire périphérique.
• +Chez les sujets hypertendus traités au préalable avec des diurétiques, le flux sanguin cérébral s'est maintenu pendant 4–24 heures malgré la baisse significative de la tension systémique.
• -L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui inhibe la réabsorption des ions sodium, surtout au niveau du segment distal du tubule rénal, provoquant ainsi une augmentation de l’élimination d’ions Na + et Cl – (à peu près à parts égales) et d’eau. La natriurèse entraîne à son tour une perte de potassium et de bicarbonate. L’effet diurétique débute après env. 2 heures et persiste jusqu’à 12 heures. 12,5 mg d’hydrochlorothiazide peuvent déjà amener une diurèse suffisante. L’effet initial de l’hydrochlorothiazide semble consister en une réduction du volume tant extracellulaire que plasmatique et en une diminution du débit cardiaque. Dans les traitements prolongés (après 6 à 8 semaines), l’effet antihypertenseur provient principalement de l’abaissement de la résistance vasculaire périphérique. L’hydrochlorothiazide provoque une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique et de la sécrétion d’aldostérone et réduit la concentration sérique de potassium. Les perturbations de l’équilibre électrolytique sous diurétiques thiazidiques peuvent être réduites par une association avec le fosinopril.
• +L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui inhibe la réabsorption des ions sodium, surtout au niveau du segment distal du tubule rénal, provoquant ainsi une augmentation de l'élimination d'ions Na+ et Cl– (à peu près à parts égales) et d'eau. La natriurèse entraîne à son tour une perte de potassium et de bicarbonate. L'effet diurétique débute après env. 2 heures et persiste jusqu'à 12 heures. 12,5 mg d'hydrochlorothiazide peuvent déjà amener une diurèse suffisante. L'effet initial de l'hydrochlorothiazide semble consister en une réduction du volume tant extracellulaire que plasmatique et en une diminution du débit cardiaque. Dans les traitements prolongés (après 6 à 8 semaines), l'effet antihypertenseur provient principalement de l'abaissement de la résistance vasculaire périphérique. L'hydrochlorothiazide provoque une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et de la sécrétion d'aldostérone et réduit la concentration sérique de potassium. Les perturbations de l'équilibre électrolytique sous diurétiques thiazidiques peuvent être réduites par une association avec le fosinopril.
• -L’association du fosinopril à l’hydrochlorothiazide augmente l’effet antihypertenseur des deux principes actifs. Cela permet d’abaisser encore davantage la tension des patients qui ne réagissent pas suffisamment à une monothérapie.
• +L'association du fosinopril à l'hydrochlorothiazide augmente l'effet antihypertenseur des deux principes actifs. Cela permet d'abaisser encore davantage la tension des patients qui ne réagissent pas suffisamment à une monothérapie.
• -Après administration orale, le fosinopril (une «prodrogue») est absorbé lentement. La biodisponibilité du fosinopril administré par voie orale est d’environ 25%. Il est principalement absorbé dans le segment proximal de l’intestin grêle (duodénum/jéjunum). La quantité de substance absorbée n’est pas influencée par la présence de nourriture dans le tube digestif mais la vitesse d’absorption peut être réduite. Après une application unique etrépétée, l’aire sous la courbe (AUC), de même que la concentration sanguine maximale (C max ) du fosinopril, ont été proportionnelles à la dose administrée. La concentration sanguine maximale a été atteinte au bout d’environ 3 heures, parallèlement à une inhibition maximale de l’effet vasopresseur de l’angiotensine I, 3–6 heures après l’application.
• +Après administration orale, le fosinopril (une «prodrogue») est absorbé lentement. La biodisponibilité du fosinopril administré par voie orale est d'environ 25%. Il est principalement absorbé dans le segment proximal de l'intestin grêle (duodénum/jéjunum). La quantité de substance absorbée n'est pas influencée par la présence de nourriture dans le tube digestif mais la vitesse d'absorption peut être réduite. Après une application unique et répétée, l'aire sous la courbe (AUC), de même que la concentration sanguine maximale (Cmax) du fosinopril, ont été proportionnelles à la dose administrée. La concentration sanguine maximale a été atteinte au bout d'environ 3 heures, parallèlement à une inhibition maximale de l'effet vasopresseur de l'angiotensine I, 3–6 heures après l'application.
• -Le fosinoprilate présente une forte liaison aux protéines (≥95%), un volume de distribution relativement modeste (9,8 l/77 kg de poids corporel, soit 0,13 l/kg) et il ne se fixe guère aux composantes cellulaires du sang. On trouve de très petites quantités de fosinoprilate dans le lait maternel. Des expériences sur l’animal ont montré que le fosinopril et le fosinoprilate ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique. En revanche, ils traversent la barrière placentaire.
• +Le fosinoprilate présente une forte liaison aux protéines (≥95%), un volume de distribution relativement modeste (9,8 l/77 kg de poids corporel, soit 0,13 l/kg) et il ne se fixe guère aux composantes cellulaires du sang. On trouve de très petites quantités de fosinoprilate dans le lait maternel. Des expériences sur l'animal ont montré que le fosinopril et le fosinoprilate ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique. En revanche, ils traversent la barrière placentaire.
• -Une heure après l’administration orale de fosinopril marqué avec des isotopes radioactifs, on mesure encore 1% de fosinopril inchangé. Dans le plasma, on retrouve 75% du fosinopril sous forme de fosinoprilate, 20–30% sous forme d’un conjugué glucuronide inactif et 1–5% sous forme d’un métabolite actif, le para-hydroxyfosinoprilate. 75% de la dose administrée sont éliminés dans l’urine sous forme de fosinoprilate, le reste principalement sous forme de conjugué glucuronide. Chez les volontaires sains et chez les insuffisants rénaux, l’hydrolyse du fosinopril en métabolite actif fosinoprilate a été rapide et complète. Lors d’insuffisance hépatique, l’hydrolyse ne subit pas de réduction notable.
• +Une heure après l'administration orale de fosinopril marqué avec des isotopes radioactifs, on mesure encore 1% de fosinopril inchangé. Dans le plasma, on retrouve 75% du fosinopril sous forme de fosinoprilate, 20–30% sous forme d'un conjugué glucuronide inactif et 1–5% sous forme d'un métabolite actif, le para-hydroxyfosinoprilate. 75% de la dose administrée sont éliminés dans l'urine sous forme de fosinoprilate, le reste principalement sous forme de conjugué glucuronide. Chez les volontaires sains et chez les insuffisants rénaux, l'hydrolyse du fosinopril en métabolite actif fosinoprilate a été rapide et complète. Lors d'insuffisance hépatique, l'hydrolyse ne subit pas de réduction notable.
• -Aprèsadministration orale de fosinopril marqué avec des isotopes radioactifs, environ 16% de la quantité initiale de substance ont été éliminés avec l’urine et 78% avec les selles (85% sous forme de fosinoprilate). Après administration par voie intraveineuse,le fosinoprilate a été éliminé à parts égales par le foie (46%) et les reins (44%). Chez les volontaires normaux, la clairance corporelle totale est très basse (26–39 ml/min), la clairance rénale étant d’environ 17 ml/min et la clairance non rénale d’environ 22 ml/min. La faible valeur de la clairance doit être attribuée au taux élevé de liaison aux protéines (95–99%). Le fosinoprilate a un Q 0 d’env. 0,5. La demi-vie terminale d’élimination du fosinoprilate chez les hypertendus présentant une fonction rénale et hépatique normale est d’environ 11,5 heures (après administration répétée).
• +Après administration orale de fosinopril marqué avec des isotopes radioactifs, environ 16% de la quantité initiale de substance ont été éliminés avec l'urine et 78% avec les selles (85% sous forme de fosinoprilate). Après administration par voie intraveineuse, le fosinoprilate a été éliminé à parts égales par le foie (46%) et les reins (44%). Chez les volontaires normaux, la clairance corporelle totale est très basse (26–39 ml/min), la clairance rénale étant d'environ 17 ml/min et la clairance non rénale d'environ 22 ml/min. La faible valeur de la clairance doit être attribuée au taux élevé de liaison aux protéines (95–99%). Le fosinoprilate a un Q0 d'env. 0,5. La demi-vie terminale d'élimination du fosinoprilate chez les hypertendus présentant une fonction rénale et hépatique normale est d'environ 11,5 heures (après administration répétée).
• -Après administration orale, l’hydrochlorothiazide est absorbé de manière incomplète (50 à 80%), bien que rapidement, dans le tractus gastro-intestinal. Le taux d’absorption est favorisé par l’ingestion de nourriture. L’absorption de l’hydrochlorothiazide est accrue lors d’une prise concomitante d’agents qui réduisent la motilité gastro-intestinale. Les pics de concentration plasmatique d’hydrochlorothiazide sont atteints 1 à 2,5 heures après la prise orale.
• +Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est absorbé de manière incomplète (50 à 80%), bien que rapidement, dans le tractus gastro-intestinal. Le taux d'absorption est favorisé par l'ingestion de nourriture. L'absorption de l'hydrochlorothiazide est accrue lors d'une prise concomitante d'agents qui réduisent la motilité gastro-intestinale. Les pics de concentration plasmatique d'hydrochlorothiazide sont atteints 1 à 2,5 heures après la prise orale.
• -L’hydrochlorothiazide peut traverser la barrière placentaire; les concentrations mesurées sont similaires à celles chez la mère. L’hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel. Le volume de distribution calculé est d’environ 5–6 l/kg, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 62–74%.
• +L'hydrochlorothiazide peut traverser la barrière placentaire; les concentrations mesurées sont similaires à celles chez la mère. L'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel. Le volume de distribution calculé est d'environ 5–6 l/kg, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 62–74%.
• -L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé.
• +L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé.
• -La demi-vie plasmatique moyenne de l’hydrochlorothiazide est de 5 à 15 heures. Environ 70% de la dose administrée par voie orale sont éliminés par l’urine en l’espace de 96 heures, dont 95% sous forme d’hydrochlorothiazide inchangé. La courbe des concentrations plasmatiques est de type biphasique, avec une demi-vie d’élimination allant jusqu’à 12 heures.
• +La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide est de 5 à 15 heures. Environ 70% de la dose administrée par voie orale sont éliminés par l'urine en l'espace de 96 heures, dont 95% sous forme d'hydrochlorothiazide inchangé. La courbe des concentrations plasmatiques est de type biphasique, avec une demi-vie d'élimination allant jusqu'à 12 heures.
• -Les valeurs maximales du fosinoprilate et de l’hydrochlorothiazide sont mesurées 2 à 3 heures après l’administration orale de Fosinopril HCT Actavis. Sur la base du rapport des aires sous les courbes et des courbes en fonction du temps du fosinoprilate après application orale et intraveineuse, et compte tenu de l’hydrochlorothiazide trouvé dans l’urine, on a calculé un degré d’absorption de 30–40% pour le fosinopril et de 70–80% pour l’hydrochlorothiazide. Chez les volontaires sains, le taux d’absorption et le degré d’absorption du fosinopril et de l’hydrochlorothiazide après administration de Fosinopril HCT Actavis ont été similaires au taux d’absorption et au degré d’absorption des monosubstances (coapplication). La prise du médicament pendant un repas n’a que peu d’influence sur l’absorption du fosinopril mais élève l’absorption de l’hydrochlorothiazide.
• -Cinétique chez des groupes de patients particuliers
• -La clairance corporelle totale du fosinoprilate est diminuée de moitié environ chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <80 ml/min/1,73 m²), mais ne change pas de façon notable avec le degré de l’insuffisance rénale en raison d’une élimination compensatrice par voie hépato-biliaire. L’absorption, la biodisponibilité, la liaison aux protéines et la biotransformation/le métabolisme ont été comparables à ceux observés chez les patients sans problèmes rénaux.
• -Une augmentationmodérée du taux plasmatique exprimé par l’AUC (moins du double de la valeur obtenue en l’absence d’insuffisance rénale) a été observée chez les patients à différents stades d’insuffisance rénale, y compris l’insuffisance rénale terminale (clairance de créatinine <10 ml/min/1,73 m²). Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère, la demi-vie d’élimination de l’hydrochlorothiazide peut être augmentée à 21 heures.
• -Le degré d’hydrolyse du fosinopril n’est guère réduit chez les patients à la fonction hépatique restreinte (par l’alcool ou par une cirrhose biliaire), bien que la vitesse de l’hydrolyse puisse être ralentie. La clairance corporelle apparente du fosinoprilate atteint environ la moitié de celle mesurée chez les patients à la fonction hépatique normale.
• -Chez les patients âgés (65 à 74 ans) dont les fonctions hépatique et rénale sont normales, les propriétés pharmacocinétiques du fosinoprilate ne diffèrent pas significativement de celles observées chez les patients plus jeunes (20 à 35 ans). Après l’administration de doses répétées, l’AUC de l’hydrochlorothiazide était augmentée.
• +Les valeurs maximales du fosinoprilate et de l'hydrochlorothiazide sont mesurées 2 à 3 heures après l'administration orale de Fosinopril-HCT-Mepha. Sur la base du rapport des aires sous les courbes et des courbes en fonction du temps du fosinoprilate après application orale et intraveineuse, et compte tenu de l'hydrochlorothiazide trouvé dans l'urine, on a calculé un degré d'absorption de 30–40% pour le fosinopril et de 70–80% pour l'hydrochlorothiazide. Chez les volontaires sains, le taux d'absorption et le degré d'absorption du fosinopril et de l'hydrochlorothiazide après administration de Fosinopril-HCT-Mepha ont été similaires au taux d'absorption et au degré d'absorption des monosubstances (coapplication). La prise du médicament pendant un repas n'a que peu d'influence sur l'absorption du fosinopril mais élève l'absorption de l'hydrochlorothiazide.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +La clairance corporelle totale du fosinoprilate est diminuée de moitié environ chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <80 ml/min/1,73 m²), mais ne change pas de façon notable avec le degré de l'insuffisance rénale en raison d'une élimination compensatrice par voie hépato-biliaire. L'absorption, la biodisponibilité, la liaison aux protéines et la biotransformation/le métabolisme ont été comparables à ceux observés chez les patients sans problèmes rénaux.
• +Une augmentation modérée du taux plasmatique exprimé par l'AUC (moins du double de la valeur obtenue en l'absence d'insuffisance rénale) a été observée chez les patients à différents stades d'insuffisance rénale, y compris l'insuffisance rénale terminale (clairance de créatinine <10 ml/min/1,73 m²). Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, la demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide peut être augmentée à 21 heures.
• +Le degré d'hydrolyse du fosinopril n'est guère réduit chez les patients à la fonction hépatique restreinte (par l'alcool ou par une cirrhose biliaire), bien que la vitesse de l'hydrolyse puisse être ralentie. La clairance corporelle apparente du fosinoprilate atteint environ la moitié de celle mesurée chez les patients à la fonction hépatique normale.
• +Chez les patients âgés (65 à 74 ans) dont les fonctions hépatique et rénale sont normales, les propriétés pharmacocinétiques du fosinoprilate ne diffèrent pas significativement de celles observées chez les patients plus jeunes (20 à 35 ans). Après l'administration de doses répétées, l'AUC de l'hydrochlorothiazide était augmentée.
• -Fosinopril/Hydrochlorothiazide: On ne dispose à ce jour d’aucune étude de reproduction et d’aucune étude à long terme sur le potentiel carcinogène de Fosinopril HCT Actavis.
• -Fosinopril: Aucun effet indésirable sur la reproduction n’a été observé chez des rats mâles ou femelles à des doses journalières jusqu’à 60 mg/kg. Le quadruple de cette dose a été associé à une légère prolongation de la période d’accouplement. Cette dose plus élevée correspond environ à 125 fois la dose (raportée à la surface du corps) ou à 600 fois la dose (rapportée au poids corporel) utilisée chez l’homme lors d’une administration de 20 mg par jour chez une personne de 50kg.
• -Hydrochlorothiazide: Aucun effet indésirable n’a été observé sur la fertilité du rat et de la souris lors d’une administration d’hydrochlorothiazide à des doses jusqu’à 4 mg/kg/jour (chez le rat) ou 100 mg/kg/jour (chez la souris), mélangées à la nourriture avant l’accouplement et pendant toute la période de gestation. Ces doses correspondent environ à 3,2 fois la dose (rapportée à la surface corporelle chez le rat) ou à 400 fois la dose (rapportée au poids corporel chez la souris) utilisée chez l’hommelors d’une administration de 12,5 mg par jour chez une personne de 50 kg.
• -Des études sur la carcinogénèse à long terme n’ont pas été effectuées avec Fosinopril HCT Actavis. Des études portant sur une courte période chez les femelles de souris et chez le rat n’ont montré aucun effet cancérigène induit par le fosinopril ou l’hydrochlorothiazide. L’hydrochlorothiazide a démontré des signes indistincts d’hépato-carcinogenèse chez les souris mâles. Cependant, les expériences cliniques sur plus de 30 ans ne montrent aucun potentiel cancérigène chez l’homme. Des tests du potentiel mutagène (in vitro et in vivo) effectués avec l’association fosinopril-hydrochlorothiazide ont été négatifs.
• +Fosinopril/hydrochlorothiazide: On ne dispose à ce jour d'aucune étude de reproduction et d'aucune étude à long terme sur le potentiel carcinogène de Fosinopril-HCT-Mepha.
• +Fosinopril: Aucun effet indésirable sur la reproduction n'a été observé chez des rats mâles ou femelles à des doses journalières jusqu'à 60 mg/kg. Le quadruple de cette dose a été associé à une légère prolongation de la période d'accouplement. Cette dose plus élevée correspond environ à 125 fois la dose (rapportée à la surface du corps) ou à 600 fois la dose (rapportée au poids corporel) utilisée chez l'homme lors d'une administration de 20 mg par jour chez une personne de 50 kg.
• +Hydrochlorothiazide: Aucun effet indésirable n'a été observé sur la fertilité du rat et de la souris lors d'une administration d'hydrochlorothiazide à des doses jusqu'à 4 mg/kg/jour (chez le rat) ou 100 mg/kg/jour (chez la souris), mélangées à la nourriture avant l'accouplement et pendant toute la période de gestation. Ces doses correspondent environ à 3,2 fois la dose (rapportée à la surface corporelle chez le rat) ou à 400 fois la dose (rapportée au poids corporel chez la souris) utilisée chez l'homme lors d'une administration de 12,5 mg par jour chez une personne de 50 kg.
• +Des études sur la carcinogénèse à long terme n'ont pas été effectuées avec Fosinopril-HCT-Mepha. Des études portant sur une courte période chez les femelles de souris et chez le rat n'ont montré aucun effet cancérigène induit par le fosinopril ou l'hydrochlorothiazide. L'hydrochlorothiazide a démontré des signes indistincts d'hépato-carcinogenèse chez les souris mâles. Cependant, les expériences cliniques sur plus de 30 ans ne montrent aucun potentiel cancérigène chez l'homme. Des tests du potentiel mutagène (in vitro et in vivo) effectués avec l'association fosinopril-hydrochlorothiazide ont été négatifs.
• -Le fosinopril peut fausser dans le sens d’une réduction les valeurs des taux sériques de digoxine mesurés à l’aide d’un test radio-immunologique au charbon actif (kit RIA Digi-Tab®). Une méthode radio-immunologique à base d’anticorps peut être utilisée en lieu et place. L’hydrochlorothiazide peut influencer le diagnostic basé sur le test au bentiromide.
• -Les composés thiazidiques peuvent abaisser la sécrétion de calcium dans l’urine et provoquer par conséquent temporairement une légère augmentation de la calcémie. Une hypercalcémie prononcée peut être le signe d’une hyperparathyroïdie masquée. L’administration des thiazidiques devrait donc être arrêtée avant un examen de la fonction parathyroïdienne.
• +Le fosinopril peut fausser dans le sens d'une réduction les valeurs des taux sériques de digoxine mesurés à l'aide d'un test radio-immunologique au charbon actif (kit RIA Digi-Tab®). Une méthode radio-immunologique à base d'anticorps peut être utilisée en lieu et place. L'hydrochlorothiazide peut influencer le diagnostic basé sur le test au bentiromide.
• +Les composés thiazidiques peuvent abaisser la sécrétion de calcium dans l'urine et provoquer par conséquent temporairement une légère augmentation de la calcémie. Une hypercalcémie prononcée peut être le signe d'une hyperparathyroïdie masquée. L'administration des thiazidiques devrait donc être arrêtée avant un examen de la fonction parathyroïdienne.
• -Le fosinoprilate, métabolite actif du fosinopril, s’élimine difficilement du sang par dialyse car le fosinopril présente un taux élevé de liaison aux protéines. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale permettent d’éliminer respectivement 2% et 7% de la substance relativement à la clairance de l’urée. Par ailleurs, on ne dispose à ce jour d’aucune indication concernant la dialysabilité de l’hydrochlorothiazide.
• +Le fosinoprilate, métabolite actif du fosinopril, s'élimine difficilement du sang par dialyse car le fosinopril présente un taux élevé de liaison aux protéines. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale permettent d'éliminer respectivement 2% et 7% de la substance relativement à la clairance de l'urée. Par ailleurs, on ne dispose à ce jour d'aucune indication concernant la dialysabilité de l'hydrochlorothiazide.
• -Les comprimés Fosinopril HCT Actavis ne peuvent être utilisés au-delà de la date de péremption «EXP:» imprimée sur l’emballage.
• +Les comprimés Fosinopril-HCT-Mepha ne peuvent être utilisés au-delà de la date de péremption «EXP:» imprimée sur le récipient.
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l’emballage original et hors de portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• -Fosinopril HCT Actavis 20/12,5 mg 28, 98 comprimés [B]
• +Fosinopril-HCT-Mepha 20/12,5 mg 28, 98 comprimés [B]
• -Actavis Switzerland SA, 8105 Regensdorf.
• +Mepha Pharma AG, Basel.
• -Septembre 2012.
• +Janvier 2017.
• +Numéro de la version interne: 1.4