• -Chez les patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous sitagliptine seule, la dose initiale quotidienne usuelle de Janumet sera de deux comprimés de 50 mg de sitagliptine/500 mg de chlorhydrate de metformine. La dose peut être augmentée progressivement jusqu'à deux fois 50 mg de sitagliptine/1000 mg de chlorhydrate de metformine. Les patients sous sitagliptine seule dont la dose a été ajustée en raison d'une insuffisance rénale ne doivent pas passer à Janumet (voir la section «Contre-indications»).
• +Chez les patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous sitagliptine seule, la dose initiale quotidienne usuelle de Janumet sera de deux comprimés de 50 mg de sitagliptine/500 mg de chlorhydrate de metformine. La dose peut être augmentée progressivement jusqu'à deux fois 50 mg de sitagliptine/1000 mg de chlorhydrate de metformine. Les patients sous sitagliptine seule dont la dose a été ajustée en raison d'un trouble de la fonction rénale ne doivent pas passer à Janumet (voir la section «Contre-indications»).
• +Utilisation chez des patients souffrant d’un trouble de la fonction rénale
• +On évaluera la fonction rénale avant le début du traitement avec Janumet et ensuite à intervalles réguliers.
• +Janumet est contre-indiqué chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est <30 ml/min/1.73 m2.
• +Janumet n’est pas recommandé chez les patients dont le DFGe est ≥30 ml/min/1.73 m2 et <45 ml/min/1.73 m2 car ces patients nécessitent un dosage de sitagliptine inférieur à celui disponible avec la formulation combinée de Janumet.
• +
• -La sécurité et l'efficacité de Janumet n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
• +La sécurité et l’efficacité de Janumet n’ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
• -La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Janumet doit être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine, Acidose lactique).
• +La sitagliptine et la metformine étant essentiellement éliminées par voie rénale, Janumet doit être utilisé avec d’autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine, Acidose lactique).
• -1.Maladie rénale ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min).
• -2.Maladies aiguës susceptibles d'entraîner une détérioration de la fonction rénale, par exemple problèmes cardio-vasculaires (y compris infarctus du myocarde), septicémie, déshydratation, etc.
• -3.Hypersensibilité connue au phosphate de sitagliptine, au chlorhydrate de metformine ou à un quelconque composant de Janumet. (Voir les sections «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité, et «Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• +1.Trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2) (voir «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine, Trouble de la fonction rénale).
• +2.Maladies aiguës susceptibles d’entraîner une détérioration de la fonction rénale, par exemple problèmes cardio-vasculaires (y compris infarctus du myocarde), septicémie, déshydratation (diarrhée, vomissements répétés), infections graves, par ex. des voies urinaires, forte fièvre.
• +3.Hypersensibilité connue au phosphate de sitagliptine, au chlorhydrate de metformine ou à un quelconque composant de Janumet. (Voir les sections «Mises en garde et précautions», Réactions d’hypersensibilité, et «Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• -Chez les patients qui reçoivent une substance de contraste iodée administrée par voie intravasculaire, la prise de Janumet doit transitoirement être suspendue parce que l'utilisation de tels produits de contraste peut avoir une forte influence sur la fonction rénale (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine).
• +5.L’application intravasculaire de produits de contraste contenant de l’iode pour des examens radiologiques peut entraîner une défaillance rénale et, de ce fait, causer une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le DFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement avec la metformine ne pourra être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale réalisé 48 h après l’examen avec le produit de contraste ne montre pas de détérioration supplémentaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Janumet ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
• +Janumet ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.
• -Contrôle de la fonction rénale: La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Le risque d'une accumulation de metformine et d'une acidose lactique augmente avec le degré de sévérité de la dysfonction rénale. Par conséquent, les patients présentant des taux sériques excessifs de créatinine dus à l'âge ne doivent pas prendre Janumet. La fonction rénale pouvant faiblir avec l'âge, l'augmentation initiale de la dose de Janumet doit être faite très soigneusement chez les patients âgés afin d'aboutir à la plus faible dose nécessaire pour un contrôle glycémique adéquat. La fonction rénale doit être contrôlée régulièrement chez les patients âgés, en particulier à partir d'un âge de 80 ans.
• -Une fonction rénale normale doit être confirmée par un examen avant le début du traitement par Janumet et par des examens au moins une fois l'an pendant le traitement. Chez les patients à risque de développer une dysfonction rénale, la fonction rénale doit être contrôlée plus souvent. La prise de Janumet doit être arrêtée immédiatement en présence d'indices d'une dysfonction rénale.
• -En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie:
• -On sait que des antidiabétiques de la classe des sulfonylurées ou de l'insuline peuvent provoquer des hypoglycémies. Pour cette raison, il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'insuline ou de la sulfonylurée en cas d'association avec Janumet.
• -Phosphate de sitagliptine
• -En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: Dans les études cliniques sur l'administration de sitagliptine seule ou en association avec des principes actifs non associés à une hypoglycémie (par exemple metformine ou agonistes du PPARγ (thiazolidinediones)), l'incidence des hypoglycémies en rapport avec la prise de sitagliptine a été similaire à celle observée sous placebo.
• -Réactions d'hypersensibilité
• -Il existe des rapports post-commercialisation de réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités à la sitagliptine (l'un des principes actifs de Janumet). Ces réactions ont englobé: anaphylaxie, angio-Å“dème et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement à la sitagliptine, parfois même après la première dose. Étant donné que ces rapports proviennent d'une population de taille inconnue, il est impossible de fournir des indications fiables sur la fréquence de ces événements. Lors d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité, le traitement par Janumet doit être arrêté (Voir la section «Contre-indications et effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• +Contrôle de la fonction rénale: La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Avant le début d’un traitement avec Janumet, la fonction rénale doit être examinée car le risque d’accumulation de la metformine et d’acidose lactique augmente avec la limitation de la fonction rénale. Janumet est contre-indiqué chez les patients qui présentent un trouble grave de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2).
• +La fonction rénale doit être déterminée à intervalles réguliers à nouveau sous traitement par Janumet, soit au minimum:
• +·une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
• +·tous les 3 à 6 mois chez les patients dont le DFGe est ≤59 ml/min/1.73 m2, ainsi que chez les patients âgés.
• +La prise de Janumet soit être arrêtée immédiatement si le DFGe diminue en-dessous de 30 ml/min/1.73 m2.
• +En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: On sait que des antidiabétiques de la classe des sulfonylurées ou de l’insuline peuvent provoquer des hypoglycémies. Pour cette raison, il peut être nécessaire de réduire la posologie de l’insuline ou de la sulfonylurée en cas d’association avec Janumet.
• +Phosphate de sitagliptine
• +En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: Dans les études cliniques sur l’administration de sitagliptine seule ou en association avec des principes actifs non associés à une hypoglycémie (par exemple metformine ou agonistes du PPARγ (thiazolidinediones)), l’incidence des hypoglycémies en rapport avec la prise de sitagliptine a été similaire à celle observée sous placebo.
• +Réactions d’hypersensibilité
• +Il existe des rapports post-commercialisation de réactions sérieuses d’hypersensibilité chez des patients traités à la sitagliptine (l’un des principes actifs de Janumet). Ces réactions ont englobé: anaphylaxie, angio-Å“dème et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement à la sitagliptine, parfois même après la première dose. Étant donné que ces rapports proviennent d’une population de taille inconnue, il est impossible de fournir des indications fiables sur la fréquence de ces événements. Lors d’une suspicion de réaction d’hypersensibilité, le traitement par Janumet doit être arrêté (Voir la section «Contre-indications et effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• -Acidose lactique: L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais dangereuse pouvant être provoquée par une accumulation de metformine pendant le traitement par Janumet (phosphate de sitagliptine / chlorhydrate de metformine). L'acidose lactique est mortelle dans environ 50% des cas. L'acidose lactique peut aussi se produire sous différentes conditions physiopathologiques, y compris le diabète sucré, et chaque fois qu'une hypoperfusion et une hypoxie tissulaire se développent dans une mesure significative. L'acidose lactique est caractérisée par un taux sanguin accru de lactate (>5 mmol/l), un pH sanguin abaissé, des troubles électrolytiques avec déficit d'anions et une valeur accrue du rapport lactate:pyruvate. Lorsque la metformine est à l'origine d'une acidose lactique, on trouve généralement des taux plasmatiques de metformine supérieurs à 5 µg/ml.
• -L'incidence de l'acidose lactique chez les patients traités à la metformine est très faible (environ 0,03 cas sur 1000 patient-années, avec environ 0,015 cas de décès sur 1000 patient-années). Dans des études cliniques sur plus de 20'000 patient-années d'exposition à la metformine, aucune acidose lactique n'a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec insuffisance rénale significative, y compris néphropathie intrinsèque et hypoperfusion rénale. Ces patients présentaient souvent de nombreux problèmes médicaux/chirurgicaux simultanés et prenaient plusieurs médications concomitantes. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de l'insuffisance rénale et avec l'âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu'en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement en particulier pendant le traitement des patients âgés. Un traitement à la metformine ne devrait plus être initié chez les patients à partir de 80 ans si la clairance de la créatinine est inconnue ou hors de la normale, étant donné que ces patients ont un risque accru de développer une acidose lactique. La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de conditions médicales telles qu'hypoxie, déshydratation ou septicémie. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement à la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter une maladie hépatique.
• -Avant de prendre de la metformine, les patients doivent être mis en garde contre une consommation excessive aiguë ou chronique d'alcool, étant donné que l'alcool renforce les effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. En outre, le traitement à la metformine doit être suspendu transitoirement avant l'administration intravasculaire de substances de contraste et avant une intervention chirurgicale.
• -Le début de l'acidose lactique est souvent insidieux, avec des symptômes d'abord peu spécifiques tels que malaise, myalgie, détresse respiratoire, somnolence accrue et douleurs abdominales non spécifiques. Lors d'une acidose prononcée, on observera éventuellement une hypothermie, une hypotension et une brady-arythmie résistante. Le patient et le médecin traitant doivent être conscients de la signification éventuelle de tels symptômes et le patient doit être instruit de contacter le médecin immédiatement si de tels symptômes se manifestent. Dans un tel cas, le traitement à la metformine doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé. Les électrolytes et cétones sériques, la glycémie et le pH sanguin peuvent être utiles pour le diagnostic, de même que les taux de lactate et de metformine.
• -Chez les patients sous metformine, des taux plasmatiques à jeun de lactate situés au-dessus de la normale mais au-dessous de 5 mmol/l n'évoquent pas nécessairement une acidose lactique menaçante et peuvent être expliqués par d'autres mécanismes tels que, par exemple, un diabète mal contrôlé ou un excès de poids, ou encore par un effort physique intensif ou des problèmes techniques lors de la manipulation des échantillons.
• -La possibilité d'une acidose lactique doit être considérée chez tout patient diabétique présentant une acidose métabolique en l'absence d'indices d'une acidocétose (cétonurie et cétonémie).
• -L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital. Chez un patient sous metformine qui présente une acidose lactique, le médicament doit être arrêté immédiatement et les mesures de soutien usuelles doivent être prises. Étant donné que le chlorhydrate de metformine et le lactate sont dialysables (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse immédiate est recommandée. Un tel traitement permet souvent une régression rapide des symptômes et un net rétablissement du patient (voir la section «Contre-indications»).
• -Une fois qu'un patient est stabilisé sous metformine, les symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine – fréquents au début du traitement – sont très rares. Si des symptômes gastro-intestinaux apparaissent encore ultérieurement, ils peuvent être dus à une acidose lactique ou à une autre maladie sérieuse.
• -Hypoglycémie: Chez les patients traités à la metformine seule, aucune hypoglycémie n'est observée dans le cadre d'une utilisation normale. Dans des cas exceptionnels, une hypoglycémie peut se développer en association avec la metformine chez des patients ayant consommé trop peu de calories, fourni un grand effort physique sans apport calorique correspondant, consommé de l'alcool ou utilisé d'autres hypoglycémiants (par exemple sulfonylurées, insuline) de façon concomitante.
• -Les patients âgés, faibles ou présentant une malnutrition ou souffrant d'une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire ou d'une intoxication alcoolique sont particulièrement prédisposés à subir des effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie est parfois difficile à reconnaître chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques.
• -Prise concomitante d'autres médicaments pouvant influencer la fonction rénale ou la disponibilité de la metformine: Les médications concomitantes susceptibles d'influencer la fonction rénale ou de modifier significativement l'hémodynamique ou la disponibilité de la metformine – par exemple médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire dans le rein (voir la section «Interactions», Chlorhydrate de metformine) – doivent être utilisées avec prudence.
• -Examens radiologiques avec administration intravasculaire de produits de contraste iodés (par exemple urographie intraveineuse, cholangiographie intraveineuse, angiographie et tomodensitométrie (CT) avec produits de contraste administrés par voie intravasculaire): Les produits de contraste iodés administrés par voie intravasculaire peuvent affecter la fonction rénale de façon aiguë et ont été mis en rapport avec des acidoses lactiques chez des patients sous traitement à la metformine (voir la section «Contre-indications»). Dans le cas d'un tel examen de diagnostic radiologique, la prise de Janumet doit être suspendue transitoirement au début de cet examen (voire plus tôt). La prise de Janumet ne pourra être reprise que 48 h au plus tôt après l'examen, après que la fonction rénale aura été encore une fois évaluée et trouvée normale.
• -Hypoxie: Des défaillances cardio-vasculaires d'origines variées, insuffisances cardiaques aiguës, infarctus myocardiques aigus et autres états associés à une hypoxie ont été mis en rapport avec le développement d'une acidose lactique. Ces états peuvent aussi provoquer une azotémie prérénale. Si de tels événements se produisent pendant le traitement par Janumet, la prise du médicament doit immédiatement être arrêtée.
• -Opérations: La prise de Janumet doit transitoirement être suspendue pour les interventions chirurgicales (à l'exception d'interventions mineures permettant un apport de nourriture et de liquides sans restrictions) et n'être reprise qu'une fois qu'une absorption normale de nourriture est à nouveau possible et que la fonction rénale a été jugée normale.
• -Consommation d'alcool: On sait que l'alcool renforce les effets de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients qui prennent Janumet doivent donc être mis en garde contre une consommation excessive – chronique ou aiguë – d'alcool.
• -Insuffisance hépatique: L'insuffisance hépatique ayant été mise en rapport avec certains cas d'acidose lactique, Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font soupçonner une maladie hépatique.
• -Taux sanguin de vitamine B12: Dans des études cliniques contrôlées sur l'administration de metformine pendant 29 semaines, environ 7% des patients ont présenté une réduction du taux de vitamine B12 à des valeurs inférieures à la moyenne alors que les valeurs initiales avaient été normales. Toutefois, cette réduction n'a pas été associée à des manifestations cliniques. Une telle réduction du taux sanguin de vitamine B12, probablement due à une réduction de l'absorption de la vitamine B12, n'est cependant que très rarement associée à une anémie et semble être rapidement réversible dès que l'administration de metformine est arrêtée ou que des suppléments de vitamine B12 sont administrés. Un examen annuel des paramètres hématologiques est recommandé chez tous les patients sous Janumet et tous les écarts doivent être soigneusement examinés et traités.
• -Les personnes dont l'apport ou l'absorption de vitamine B12 ou de calcium sont inadéquats semblent prédisposées à développer des taux sanguins réduits de vitamine B12. Chez ces patients, une vérification systématique du taux sérique de vitamine B12 tous les 2 à 3 ans est indiquée.
• -Modifications de l'état clinique des patients dont le diabète de type 2 était antérieurement sous contrôle: Un patient dont le diabète de type 2 était antérieurement bien contrôlé sous Janumet mais qui présente soudainement des valeurs de laboratoire anormales ou devient cliniquement malade (souvent de façon vague et mal définie) doit immédiatement être examiné pour identifier ou exclure une éventuelle acidocétose ou acidose lactique.
• -L'examen doit englober les électrolytes sériques, les cétones sériques et la glycémie ainsi que, si indiqué, le pH sanguin et les taux de lactate, de pyruvate et de metformine. Si une acidose d'un type quelconque se développe, la prise de Janumet doit immédiatement être arrêtée et des mesures de soutien complémentaires doivent être prises.
• -Perte de contrôle de la glycémie: Chez les patients qui maintiennent un bon équilibre glycémique sous un quelconque antidiabétique, il est possible d'observer un dérèglement transitoire de l'équilibre glycémique dans des situations de stress telles que fièvre, traumatisme, infection ou opération.
• -Dans de tels cas, il sera éventuellement nécessaire de suspendre la prise de Janumet et d'administrer transitoirement de l'insuline à la place. Le traitement par Janumet pourra ensuite être poursuivi après la fin de l'épisode aigu.
• -Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
• -La sécurité et l'efficacité de Janumet et de l'un de ses principes actifs, la sitagliptine, n'ont pas encore été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Acidose lactique: L’acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave pouvant être provoquée par une accumulation de metformine pendant le traitement par Janumet (phosphate de sitagliptine / chlorhydrate de metformine). L’acidose lactique est mortelle dans environ 50% des cas. L’acidose lactique peut aussi se produire sous différentes conditions physiopathologiques, y compris le diabète sucré, et chaque fois qu’une hypoperfusion et une hypoxie tissulaire se développent dans une mesure significative. L’acidose lactique est caractérisée par un taux sanguin accru de lactate (>5 mmol/l), un pH sanguin abaissé, des troubles électrolytiques avec trou anionique augmenté et une valeur accrue du rapport lactate/pyruvate. Lorsque la metformine est à l’origine d’une acidose lactique, on trouve généralement des taux plasmatiques de metformine supérieurs à 5 µg/ml.
• +L’incidence de l’acidose lactique chez les patients traités à la metformine est très faible (environ 0,03 cas sur 1000 patient-années, avec environ 0,015 cas de décès sur 1000 patient-années). Dans des études cliniques sur plus de 20’000 patient-années d’exposition à la metformine, aucune acidose lactique n’a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec une grave limitation de la fonction rénale ou une défaillance rénale chronique. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d’acidose lactique augmente avec le degré de l’insuffisance rénale et avec l’âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu’en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement en particulier pendant le traitement des patients âgés (voir Utilisation chez des personnes âgées, Chlorhydrate de metformine). La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de toute condition médicale associée à une hypoxie, une déshydratation ou une septicémie. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement à la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter une maladie hépatique.
• +Avant de prendre de la metformine, les patients doivent être mis en garde contre une consommation excessive aiguë ou chronique d’alcool, étant donné que l’alcool renforce les effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. En outre, le traitement à la metformine doit être suspendu transitoirement avant l’administration intravasculaire de substances de contraste et avant une intervention chirurgicale.
• +Le début de l’acidose lactique est souvent insidieux, avec des symptômes d’abord peu spécifiques tels que malaise, myalgies, détresse respiratoire, somnolence accrue et douleurs abdominales non spécifiques. Lors d’une acidose prononcée, on observera éventuellement une hypothermie, une hypotension et une brady-arythmie résistante. Le patient et le médecin traitant doivent être conscients de la signification éventuelle de tels symptômes et le patient doit être instruit de contacter le médecin immédiatement si de tels symptômes se manifestent. Dans un tel cas, le traitement à la metformine doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé. Les électrolytes et cétones sériques, la glycémie et le pH sanguin peuvent être utiles pour le diagnostic, de même que les taux de lactate et de metformine.
• +Chez les patients sous metformine, des taux plasmatiques à jeun de lactate situés au-dessus de la normale mais au-dessous de 5 mmol/l n’évoquent pas nécessairement une acidose lactique menaçante et peuvent être expliqués par d’autres mécanismes tels que, par exemple, un diabète mal contrôlé ou un excès de poids, ou encore par un effort physique intensif ou des problèmes techniques lors de la manipulation des échantillons.
• +La possibilité d’une acidose lactique doit être considérée chez tout patient diabétique présentant une acidose métabolique en l’absence d’indices d’une acidocétose (cétonurie et cétonémie).
• +L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital. Chez un patient sous metformine qui présente une acidose lactique, le médicament doit être arrêté immédiatement et les mesures de soutien usuelles doivent être prises. Étant donné que le chlorhydrate de metformine et le lactate sont dialysables (avec une clairance allant jusqu’à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse immédiate est recommandée. Un tel traitement permet souvent une régression rapide des symptômes et un net rétablissement du patient (voir la section «Contre-indications»).
• +Une fois qu’un patient est stabilisé sous metformine, les symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine – fréquents au début du traitement – sont très rares. Si des symptômes gastro-intestinaux apparaissent encore ultérieurement, ils peuvent être dus à une acidose lactique ou à une autre maladie sérieuse.
• +Hypoglycémie: Chez les patients traités à la metformine seule, aucune hypoglycémie n’est observée dans le cadre d’une utilisation normale. Dans des cas exceptionnels, une hypoglycémie peut se développer en association avec la metformine, par ex. en cas d’apport calorique insuffisant ou de dépense énergétique fortement accrue (grand effort physique), ainsi qu’en cas de consommation concomitante d’alcool ou d’autres substances hypoglycémiantes (par exemple sulfonylurées et insuline).
• +Les patients âgés, faibles ou présentant une malnutrition ou souffrant d’une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire ou d’une intoxication alcoolique sont particulièrement prédisposés à subir des effets hypoglycémiques. L’hypoglycémie est parfois difficile à reconnaître chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques.
• +Prise concomitante d’autres médicaments pouvant influencer la fonction rénale ou la disponibilité de la metformine: Les médications concomitantes susceptibles d’influencer la fonction rénale ou de modifier significativement l’hémodynamique ou la disponibilité de la metformine – par exemple médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire dans le rein (voir la section «Interactions», Chlorhydrate de metformine) – doivent être utilisées avec prudence.
• +Utilisation de produits de contraste iodés: Les produits de contraste iodés administrés par voie intravasculaire pour des examens radiologiques peuvent entraîner une défaillance rénale. Comme cela peut mener à une accumulation de metformine et à une acidose lactique, le traitement par la metformine chez des patients dont le DFGe est <60 ml/min/1.73 m2 doit donc être suspendu à temps (environ 2 jours) et ne doit être repris que si la fonction rénale ne s’est pas détériorée 2 jours après l’examen avec le produit de contraste.
• +Hypoxie: Des défaillances cardio-vasculaires d’origines variées, insuffisances cardiaques aiguës, infarctus myocardiques aigus et autres états associés à une hypoxie ont été mis en rapport avec le développement d’une acidose lactique. Ces états peuvent aussi provoquer une azotémie prérénale. Si de tels événements se produisent pendant le traitement par Janumet, la prise du médicament doit immédiatement être arrêtée.
• +Opérations: La prise de Janumet doit transitoirement être suspendue pour les interventions chirurgicales (à l’exception d’interventions mineures permettant un apport de nourriture et de liquides sans restrictions) et n’être reprise qu’une fois qu’une absorption normale de nourriture est à nouveau possible et que la fonction rénale a été jugée suffisante (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Consommation d’alcool: On sait que l’alcool renforce les effets de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients qui prennent Janumet doivent donc être mis en garde contre une consommation excessive – chronique ou aiguë – d’alcool.
• +Insuffisance hépatique: L’insuffisance hépatique ayant été mise en rapport avec certains cas d’acidose lactique, Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font soupçonner une maladie hépatique.
• +Taux sanguin de vitamine B12: Dans des études cliniques contrôlées sur l’administration de metformine pendant 29 semaines, environ 7% des patients ont présenté une réduction du taux de vitamine B12 à des valeurs inférieures à la moyenne alors que les valeurs initiales avaient été normales. Toutefois, cette réduction n’a pas été associée à des manifestations cliniques. Une telle réduction du taux sanguin de vitamine B12, probablement due à une réduction de l’absorption de la vitamine B12, n’est cependant que très rarement associée à une anémie et semble être rapidement réversible dès que l’administration de metformine est arrêtée ou que des suppléments de vitamine B12 sont administrés. Un examen annuel des paramètres hématologiques est recommandé chez tous les patients sous Janumet et tous les écarts doivent être soigneusement examinés et traités.
• +Les personnes dont l’apport ou l’absorption de vitamine B12 ou de calcium sont inadéquats semblent prédisposées à développer des taux sanguins réduits de vitamine B12. Chez ces patients, une vérification systématique du taux sérique de vitamine B12 tous les 2 à 3 ans est indiquée.
• +Modifications de l’état clinique des patients dont le diabète de type 2 était antérieurement sous contrôle: Un patient dont le diabète de type 2 était antérieurement bien contrôlé sous Janumet mais qui présente soudainement des valeurs de laboratoire anormales ou devient cliniquement malade (souvent de façon vague et mal définie) doit immédiatement être examiné pour identifier ou exclure une éventuelle acidocétose ou acidose lactique.
• +L’examen doit englober les électrolytes sériques, les cétones sériques et la glycémie ainsi que, si indiqué, le pH sanguin et les taux de lactate, de pyruvate et de metformine. En cas de suspicion d’acidose métabolique – quelle qu’en soit la genèse – la prise de Janumet doit être immédiatement arrêtée et le patient doit être hospitalisé.
• +Perte de contrôle de la glycémie: Chez les patients qui maintiennent un bon équilibre glycémique sous un quelconque antidiabétique, il est possible d’observer un dérèglement transitoire de l’équilibre glycémique dans des situations de stress telles que fièvre, traumatisme, infection ou opération.
• +Dans de tels cas, il sera éventuellement nécessaire de suspendre la prise de Janumet et d’administrer transitoirement de l’insuline à la place. Le traitement par Janumet pourra ensuite être poursuivi après la fin de l’épisode aigu.
• +Utilisation chez l’enfant et l’adolescent
• +La sécurité et l’efficacité de Janumet et de l’un de ses principes actifs, la sitagliptine, n’ont pas encore été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• -La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Janumet doit par conséquent être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Metformine, Acidose lactique).
• +La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Janumet doit par conséquent être utilisé avec d’autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Metformine, Acidose lactique).
• -Dans les études cliniques, la sécurité et l'efficacité de la sitagliptine ont été similaires chez les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans).
• +Dans les études cliniques, la sécurité et l’efficacité de la sitagliptine ont été similaires chez les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans).
• -Les études cliniques contrôlées sur la metformine n'ont pas inclus suffisamment de patients âgés pour permettre de trancher définitivement la question de savoir si ces patients réagissent autrement que les patients plus jeunes. Toutefois, les nombreux rapports cliniques n'ont révélé aucune différence entre patients âgés et patients plus jeunes.
• -La metformine est éliminée essentiellement par voie rénale. Le risque d'effets indésirables étant plus important chez les patients qui présentent une fonction rénale réduite, la metformine ne doit être administrée qu'aux patients dont la fonction rénale est normale (voir la section «Contre-indications»).
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• +Les études cliniques contrôlées sur la metformine n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés pour permettre de trancher définitivement la question de savoir si ces patients réagissent autrement que les patients plus jeunes. Toutefois, d’autres expériences cliniques n’ont révélé aucune différence entre patients âgés et patients plus jeunes.
• -Médicaments cationiques: Les médicaments cationiques (par exemple amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine) éliminés par sécrétion tubulaire dans le rein ont théoriquement un potentiel d'interactions avec la metformine, étant donné qu'ils sont en compétition avec elle pour les systèmes de transport tubulaires usuels dans le rein. Dans des études d'interaction avec administration unique et administration multiple de metformine en association avec la cimétidine chez des volontaires sains, de telles interactions entre la metformine et la cimétidine administrée par voie orale ont été observées. La concentration maximale de metformine dans le sang complet et dans le plasma a augmenté de 60% et l'AUC de la metformine pour le plasma et le sang total a augmenté de 40%. Dans l'étude avec administration unique, aucune modification de la demi-vie d'élimination n'a été observée. La metformine n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de la cimétidine. Bien que de telles interactions soient théoriques (sauf pour la cimétidine), les patients prenant des agents cationiques doivent être soumis à des contrôles soigneux et à une adaptation précise de la dose de Janumet et/ou de l'agent interagissant avec lui s'il est éliminé par la voie du système de sécrétion tubulaire proximal du rein.
• +L’administration concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaires rénaux impliqués dans l’élimination rénale de la metformine (par ex. le transporteur de cations organiques 2 [OCT2]/les inhibiteurs des transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine), pourrait augmenter l’exposition systémique de la metformine et, par conséquent, le risque d’une acidose lactique. Dans des études d’interaction avec administration unique et répétée de metformine en association avec la cimétidine à des sujets sains, les concentrations maximales de metformine dans le plasma et le sang complet ont augmenté de 60% et l’AUC plasmatique et l’AUC pour le sang complet de la metformine ont augmenté de 40%. Le bénéfice et les risques de l’utilisation concomitante de ces substances avec la metformine doivent donc être soigneusement évalués.
• -Très rares: acidose lactique (incidence: 3 cas/100'000 patient-années, cf. la section «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: acidose lactique (incidence: 3 cas/100'000 patientannées, cf. la section «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance rénale
• -Janumet
• -Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir la section «Contre-indications»).
• +Trouble de la fonction rénale
• -Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée une multiplication par deux environ de l'AUC plasmatique de la sitagliptine a été observée, et chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ESRD) sous hémodialyse, une augmentation d'environ quatre fois par rapport aux volontaires témoins sains a été observée.
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale, avec un DFGe de 30 à <45 ml/min/1.73 m2, une multiplication par deux environ de l’AUC plasmatique de la sitagliptine a été observée, et chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2), y compris les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) sous hémodialyse, une augmentation d’environ quatre fois a été observée par rapport aux volontaires dont la fonction rénale était normale.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale (sur la base de la clairance de la créatinine mesurée), la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale est diminuée proportionnellement à la réduction de la clairance de la créatinine.
• -Insuffisance hépatique
• +Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale est diminuée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Trouble de la fonction hépatique
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes de l' AUC et de la Cmax de la sitagliptine avaient augmenté de 21% et de 13% par rapport au groupe de contrôle après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• -Il n'existe aucune donnée clinique relative aux patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Score >9). Toutefois, étant donné que la sitagliptine est surtout éliminée par les reins, une insuffisance hépatique sévère n'influence probablement pas la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes de l’ AUC et de la Cmax de la sitagliptine avaient augmenté de 21% et de 13% par rapport au groupe de contrôle après la prise d’une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• +Il n’existe aucune donnée clinique relative aux patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Score >9). Toutefois, étant donné que la sitagliptine est surtout éliminée par les reins, un trouble sévère de la fonction hépatique n’influence probablement pas la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• -Il n'existe aucune étude pharmacocinétique sur la metformine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +Il n’existe aucune étude pharmacocinétique sur la metformine chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique.
• -Un traitement par Janumet ne doit pas être commencé chez un patient de ≥80 ans, à moins qu'un contrôle de la clairance de la créatinine ne montre que sa fonction rénale n'est pas réduite (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine).
• -Avril 2017.
• -S-WPC-MK0431A-T-122016/0431A-CHE-2017-014346
• +Février 2018.
• +WPC-MK0431A-T-052017a/0431A-CHE-2018-017078