• -Galvumet est indiqué dans le traitement adjuvant avec un régime et de l'activité physique chez les patients chez lesquels une monothérapie par chlorhydrate de metformine ou par vildagliptine n'a pas permis d'atteindre un contrôle suffisant de la glycémie, ou chez les patients déjà sous traitement par une association libre de chlorhydrate de metformine et de vildagliptine.
• -Galvumet est indiqué en association avec une sulfonylurée (c.-à-d. en triple association) dans le traitement adjuvant avec un régime et de l'activité physique chez les patients chez lesquels le traitement par la metformine et une sulfonylurée ne permet pas à lui seul d'obtenir un contrôle suffisant de la glycémie.
• -Galvumet est indiqué en association avec l'insuline pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients chez lesquels le régime, l'activité physique ainsi que le traitement par une dose stable d'insuline et de metformine ne permettent pas d'obtenir un contrôle suffisant de la glycémie.
• +Galvumet est indiqué en complément d'un régime alimentaire et de l'activité physique chez les patients chez lesquels une monothérapie par chlorhydrate de metformine ou par vildagliptine n'a pas permis d'obtenir un contrôle suffisant de la glycémie, ou chez les patients déjà sous traitement par une association libre de chlorhydrate de metformine et de vildagliptine.
• +Galvumet est indiqué en association avec une sulfonylurée (c.-à-d. en triple association) en complément d'un régime alimentaire et de l'activité physique chez les patients chez lesquels le traitement par la metformine et une sulfonylurée ne permet pas à lui seul d'obtenir un contrôle suffisant de la glycémie.
• +Galvumet est indiqué en association avec l'insuline pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients chez lesquels le régime alimentaire, l'activité physique ainsi que le traitement par une dose stable d'insuline et de metformine ne permettent pas d'obtenir un contrôle suffisant de la glycémie.
• -Le traitement antidiabétique doit être dosé de façon individuelle en se fondant sur l'efficacité et la tolérance. Lors de l'utilisation de Galvumet, la dose maximale recommandée de 100 mg de vildagliptine par jour ne doit pas être dépassée.
• -La dose recommandée initiale de Galvumet doit se fonder sur le traitement par vildagliptine et/ou par metformine en cours jusque-là. Afin de réduire les effets indésirables gastro-intestinaux de la metformine, la dose quotidienne totale de metformine doit être prise en 2–3 doses identiques réparties dans la journée au moment des repas, Galvumet étant pris 2 fois par jour.
• +Le traitement antidiabétique doit être ajusté de façon individuelle en se fondant sur l'efficacité et la tolérance. Lors de l'utilisation de Galvumet, la dose maximale recommandée de 100 mg de vildagliptine par jour ne doit pas être dépassée.
• +La dose initiale recommandée de Galvumet doit se fonder sur le traitement par vildagliptine et/ou par metformine en cours jusque-là. Afin de réduire les effets indésirables gastro-intestinaux de la metformine, la dose quotidienne totale de metformine doit être prise en 2 à 3 doses identiques réparties dans la journée au moment des repas, Galvumet étant pris 2 fois par jour.
• -En se fondant sur la dose initiale habituelle de metformine (dose journalière: 500 mg–1000 mg), il faudra commencer le traitement par Galvumet avec les comprimés dosés à 50 mg/500 mg ou à 50 mg/850 mg 2 fois par jour. La dose de metformine devra être ajustée par étapes en fonction de l'évaluation de la réponse thérapeutique.
• +En se fondant sur la dose initiale habituelle de metformine (dose journalière: 500 mg à 1000 mg), il faudra commencer le traitement par Galvumet avec les comprimés dosés à 50 mg/500 mg ou à 50 mg/850 mg 2 fois par jour. La dose de metformine devra être ajustée par étapes en fonction de l'évaluation de la réponse thérapeutique.
• -En se fondant sur les doses actuellement prises de metformine ou de vildagliptine, il faudra commencer le traitement par Galvumet avec les comprimés dosés à 50 mg/500 mg, à 50 mg/850 mg ou à 50 mg/1000 mg.
• +En se fondant sur la dose actuellement prise de metformine ou de vildagliptine, il faudra commencer le traitement par Galvumet avec les comprimés dosés à 50 mg/500 mg, à 50 mg/850 mg ou à 50 mg/1000 mg.
• -En se fondant sur la dose actuellement prise de metformine, le traitement par Galvumet doit être pris avec les comprimés dosés à 50 mg/500 mg, à 50 mg/850 mg ou à 50 mg/1000 mg 2 fois par jour.
• +En se fondant sur la dose actuelle de metformine, le traitement par Galvumet doit être pris avec les comprimés dosés à 50 mg/500 mg, à 50 mg/850 mg ou à 50 mg/1000 mg 2 fois par jour.
• -L'utilisation de Galvumet n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris chez les patients dont les taux d'ASAT ou d'ALAT sont > 2.5x la limite supérieure de la norme (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation de Galvumet n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, y compris chez les patients dont les taux d'ASAT ou d'ALAT sont > 2.5 × la limite supérieure de la normale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le débit de filtration glomérulaire (DFG) doit être vérifié avant de commencer un traitement par des produits contenant de la metformine (comme Galvumet) et par la suite au moins une fois par an. La fonction rénale doit être vérifiée plus souvent, par ex. tous les 3 à 6 mois, chez les patients présentant un risque élevé de progression d'un trouble de la fonction rénale ainsi que chez les patients âgés.
• +Le débit de filtration glomérulaire (DFG) doit être vérifié avant de commencer un traitement par des produits contenant de la metformine (comme Galvumet) et par la suite au moins une fois par an. La fonction rénale doit être vérifiée plus souvent, p.ex. tous les 3 à 6 mois, chez les patients présentant un risque élevé de progression d'une insuffisance rénale ainsi que chez les patients âgés.
• -* Si une dose de metformine supérieure à celle pouvant être atteinte par Galvumet seul est considérée comme nécessaire.
• +*Si une dose de metformine supérieure à celle pouvant être atteinte avec Galvumet seul est considérée comme nécessaire.
• -Etant donné que la metformine est éliminée par voie urinaire et que les patients âgés présentent une tendance à la diminution de la fonction rénale, la fonction rénale doit être régulièrement contrôlée chez les patients âgés prenant des produits contenant de la metformine (comme Galvumet). Galvumet ne doit être utilisé chez les patients âgés que si leur fonction rénale est normale (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Étant donné que la metformine est éliminée par voie urinaire et que les patients âgés ont tendance à avoir une fonction rénale réduite, la fonction rénale doit être régulièrement contrôlée chez les patients âgés prenant des produits contenant de la metformine (comme Galvumet). Galvumet ne doit être utilisé chez les patients âgés que si leur fonction rénale est normale (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de Galvumet n'ont pas été démontrées chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, l'utilisation de Galvumet n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• +L'efficacité et la sécurité de Galvumet n'ont pas été démontrées chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, l'utilisation de Galvumet n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• -·Trouble sévère de la fonction rénale (DFG < 30 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +·Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -·Maladies aiguës ou chroniques susceptibles de provoquer une hypoxie tissulaire, telles que
• +·Maladies aiguës ou chroniques susceptibles de provoquer une hypoxie tissulaire, telles qu'
• -·Altération de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +·Insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -·Allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·Allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Galvumet n’est pas un substitut de l’insuline chez les patients insulinodépendants. Galvumet ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1, ni chez les patients en acidocétose.
• +Galvumet n'est pas un substitut de l'insuline chez les patients insulinodépendants. Galvumet ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ni chez les patients présentant une acidocétose.
• -Les patients recevant Galvumet en association avec une sulfonylurée ou de l’insuline sont éventuellement exposés à un risque accru d’hypoglycémie. Par conséquent, une diminution de la dose de la sulfonylurée ou de l’insuline doit éventuellement être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie.
• +Les patients recevant Galvumet en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline sont éventuellement exposés à un risque accru d'hypoglycémie. Par conséquent, une diminution de la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline doit éventuellement être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.
• -Lésions hépatiques
• -La vildagliptine n’est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris chez les patients dont les taux d’ASAT ou d’ALAT sont > 2.5 × la limite supérieure de la norme avant le traitement.
• -Par conséquent, Galvumet n’est pas recommandé chez les patients avec lésions hépatiques.
• +Insuffisance hépatique
• +La vildagliptine n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, y compris chez les patients dont les taux d'ASAT ou d'ALAT sont > 2.5 × la limite supérieure de la normale avant le traitement.
• +Par conséquent, Galvumet n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• -Des cas de troubles de la fonction hépatique (y compris de rares cas d’hépatite) ont été rapportés. Les patients étaient alors en général asymptomatiques, sans manifestations cliniques, et les tests hépatiques se sont normalisés après l’arrêt du traitement. Des tests de la fonction hépatique sont indiqués avant le début du traitement par Galvumet, afin de déterminer les valeurs de base des patients. Durant le traitement par Galvumet, la fonction hépatique doit être contrôlée à intervalles de trois mois durant la première année, puis périodiquement. Chez les patients développant une augmentation des valeurs des transaminases, ces tests doivent être répétés et, en cas de confirmation du résultat, le patient devra être surveillé à intervalles raccourcis jusqu’à la normalisation. En cas d’augmentation de l’ASAT ou de l’ALAT à ≥ 3 × la limite supérieure de la norme, il est recommandé d’arrêter le traitement par Galvumet.
• -Le traitement par Galvumet devra être interrompu chez les patients développant un ictère ou d’autres signes d’une dysfonction hépatique.
• -Après l’arrêt du traitement par Galvumet et la normalisation des tests de la fonction hépatique, le traitement par Galvumet ne doit pas être repris.
• +Des cas de troubles de la fonction hépatique (y compris de rares cas d'hépatite) ont été rapportés. Les patients étaient alors en général asymptomatiques, sans manifestations cliniques, et les tests de la fonction hépatique se sont normalisés après l'arrêt du traitement. Des tests de la fonction hépatique sont indiqués avant le début du traitement par Galvumet, afin de déterminer les valeurs de base des patients. Durant le traitement par Galvumet, la fonction hépatique doit être contrôlée à intervalles de trois mois durant la première année, puis périodiquement. Chez les patients développant une augmentation des taux des transaminases, ces tests doivent être répétés et, en cas de confirmation du résultat, le patient devra être surveillé à intervalles raccourcis jusqu'à la normalisation. En cas d'augmentation de l'ASAT ou de l'ALAT à ≥3 × la limite supérieure de la normale, il est recommandé d'arrêter le traitement par Galvumet.
• +Le traitement par Galvumet devra être arrêté chez les patients développant un ictère ou d'autres signes d'une dysfonction hépatique.
• +Après l'arrêt du traitement par Galvumet et la normalisation des tests de la fonction hépatique, le traitement par Galvumet ne doit pas être repris.
• -Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aigüe ont spontanément été rapportés comme effet indésirable. Les patients doivent donc être informés des symptômes caractéristiques d’une pancréatite aigüe: des douleurs abdominales intenses et persistantes.
• -Une régression des pancréatites a été observée après l’arrêt de la vildagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, il convient d’arrêter la vildagliptine ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.
• +Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aiguë ont spontanément été rapportés comme effet indésirable. Les patients doivent donc être informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: des douleurs abdominales intenses et persistantes.
• +Une régression des pancréatites a été observée après l'arrêt de la vildagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, il convient d'arrêter la vildagliptine ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.
• -Une étude clinique menée avec la vildagliptine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle I-III selon la NYHA (New York Heart Association) a montré que le traitement par la vildagliptine n’entraîne pas de modification de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ni d’aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive préexistante par rapport au placebo. L’expérience clinique chez les patients en classe fonctionnelle III selon la NYHA traités par la vildagliptine est encore limitée et les résultats de l’étude susmentionnée ne sont pas probants (voir «Propriétés/Effets»). L’utilisation de la vildagliptine n’a fait l’objet d’aucune expérience chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle IV selon la NYHA au cours d’études cliniques. Son utilisation chez ces patients n’est donc pas recommandée.
• +Une étude clinique menée avec la vildagliptine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle I-III selon la NYHA (New York Heart Association) a montré que le traitement par la vildagliptine n'entraîne pas de modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni d'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante par rapport au placebo. L'expérience clinique chez les patients en classe fonctionnelle III selon la NYHA traités par la vildagliptine est encore limitée et les résultats de l'étude susmentionnée ne sont pas probants (voir «Propriétés/Effets»). L'utilisation de la vildagliptine n'a fait l'objet d'aucune expérience chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle IV selon la NYHA au cours d'études cliniques. Son utilisation chez ces patients n'est donc pas recommandée.
• -Au cours des études toxicologiques non-cliniques, des lésions cutanées telles que la formation de phlyctènes et des ulcérations des extrémités ont été rapportées chez les singes (voir le paragraphe «Données précliniques»). Bien qu’une incidence accrue des lésions cutanées n’ait pas été observée lors des essais cliniques, l’expérience est limitée chez les patients souffrant de complications cutanées du diabète. Une surveillance des affections de la peau à la recherche de phlyctènes et d’ulcères est donc recommandée, comme cela se fait dans la pratique courante chez les patients diabétiques.
• +Au cours des études toxicologiques non cliniques, des lésions cutanées telles que la formation de phlyctènes et des ulcérations des extrémités ont été rapportées chez les singes sous vildagliptine (voir le paragraphe «Données précliniques»). Bien qu'une incidence accrue des lésions cutanées n'ait pas été observée lors des essais cliniques, l'expérience est limitée chez les patients souffrant de complications cutanées du diabète. Une surveillance des affections de la peau à la recherche de phlyctènes et d'ulcères est donc recommandée, comme cela se fait dans la pratique courante chez les patients diabétiques.
• -En rapport avec la prise de Galvumet, des cas de myopathie se manifestant sous la forme d’une douleur, d’une faiblesse ou d’une sensibilité musculaires associées à une concentration fortement accrue de créatine kinase (CK, à une concentration dix fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) ont été rapportés. La myopathie peut parfois survenir sous la forme d’une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë en raison d’une myoglobinurie et des cas de décès se sont rarement produits.
• +En rapport avec la prise de Galvumet, des cas de myopathie se manifestant sous la forme d'une douleur, d'une faiblesse ou d'une sensibilité musculaires associées à une concentration fortement accrue de créatine kinase (CK, à une concentration dix fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) ont été rapportés. La myopathie peut parfois survenir sous la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë en raison d'une myoglobinurie et des cas de décès se sont rarement produits.
• -·Insuffisance rénale
• -·Hypothyréose non contrôlée
• -·Antécédents personnels ou familiaux d’affections musculaires héréditaires
• -·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• -·Dépendance à l’alcool
• -·Personnes âgées (≥ 65 ans): la nécessité d’une telle mesure doit être prise en considération en présence d’autres facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse
• -·Sexe féminin
• -Dans de telles situations, le risque d’un traitement doit être considéré par rapport au bénéfice éventuel.
• +·insuffisance rénale;
• +·hypothyroïdie non contrôlée;
• +·antécédents personnels ou familiaux d'affections musculaires héréditaires;
• +·antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate;
• +·dépendance à l'alcool;
• +·personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être prise en considération en présence d'autres facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse;
• +·sexe féminin.
• +Dans de telles situations, le risque d'un traitement doit être considéré par rapport au bénéfice éventuel.
• -L’acidose lactique est une complication métabolique grave mais très rare (3 cas pour 100 000 patients-années), qui survient dans la plupart des cas avec une détérioration aiguë de la fonction rénale, une maladie cardiorespiratoire ou un sepsis et qui est associée à une mortalité élevée lorsqu’elle n’est pas traitée suffisamment tôt. Une accumulation de metformine se produit avec une détérioration aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique. Une insuffisance rénale aiguë (organique ou fonctionnelle) peut être à l’origine d’une accumulation de metformine.
• -La symptomatologie est peu spécifique, l’acidose lactique peut se manifester par l’apparition de crampes musculaires, accompagnées de troubles gastro-intestinaux, de douleurs abdominales, d’une augmentation de la fréquence respiratoire et d’une asthénie intense. Ces symptômes doivent toujours attirer l’attention du médecin traitant, et il devrait expliquer à son patient quels sont les signes évoquant une acidose lactique.
• -En cas de déshydratation (par ex. par diarrhées ou vomissements sévères, fièvre ou apport réduit de liquides), le patient doit arrêter la prise des produits contenant de la metformine (comme Galvumet) et consulter immédiatement un médecin.
• -Les préparations pouvant fortement nuire à la fonction rénale (telles que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) ne doivent être instaurées qu’avec prudence chez les patients traités par des produits contenant de la metformine (comme Galvumet). La consommation excessive d’alcool, les troubles de la fonction hépatique, un diabète insuffisamment traité, une cétose, un jeûne durable et tout autre état associé à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de préparations pouvant provoquer une acidose lactique, sont d’autres facteurs de risque de l’acidose lactique (voir «Contreindications» et «Interactions»).
• -Les patients et/ou les personnes les prenant en charge doivent être informés du risque d’acidose lactique. L’acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d’un coma. Les paramètres de laboratoire suivants permettent de poser le diagnostic devant une telle symptomatologie: diminution du pH sanguin (< 7.35), taux plasmatique de lactate élevé (> 5 mmol/l), trou anionique augmenté et rapport lactates/pyruvates augmenté.
• -En cas de suspicion d’acidose lactique, les médicaments contenant de la metformine (comme Galvumet) doivent être arrêtés et il convient d’hospitaliser le patient sans tarder. La manière la plus efficace d’éliminer tant le lactate que la metformine est l’hémodialyse (voir «Surdosage»).
• +L'acidose lactique est une complication métabolique très rare (3 cas pour 100 000 patients-années) mais grave, qui survient dans la plupart des cas avec une détérioration aiguë de la fonction rénale, une maladie cardiorespiratoire ou un sepsis et qui est associée à une mortalité élevée lorsqu'elle n'est pas traitée suffisamment tôt. Une accumulation de metformine se produit avec une détérioration aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d'acidose lactique. Une insuffisance rénale aiguë (organique ou fonctionnelle) peut être à l'origine d'une accumulation de metformine.
• +La symptomatologie précédente est peu spécifique, l'acidose lactique peut se manifester par l'apparition de crampes musculaires, accompagnées de troubles gastro-intestinaux, de douleurs abdominales, d'une augmentation de la fréquence respiratoire et d'une asthénie intense. Ces symptômes doivent toujours attirer l'attention du médecin traitant, lequel doit expliquer à son patient quels sont les signes évoquant une acidose lactique.
• +En cas de déshydratation (p. ex. par diarrhées ou vomissements sévères, fièvre ou apport réduit de liquides), le patient doit arrêter de prendre des produits contenant de la metformine (comme Galvumet) et consulter immédiatement un médecin.
• +Les préparations pouvant fortement nuire à la fonction rénale (telles que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) ne doivent être instaurées qu'avec prudence chez les patients traités par des produits contenant de la metformine (comme Galvumet). La consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète insuffisamment traité, une cétose, un jeûne durable et tout autre état associé à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de préparations pouvant provoquer une acidose lactique, sont d'autres facteurs de risque de l'acidose lactique (voir «Contreindications» et «Interactions»).
• +Les patients et/ou les personnes les prenant en charge doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. Les paramètres de laboratoire suivants permettent de poser le diagnostic devant une telle symptomatologie: diminution du pH sanguin (< 7.35), taux plasmatique de lactate élevé (> 5 mmol/l), trou anionique augmenté et rapport lactates/pyruvates augmenté.
• +En cas de suspicion d'acidose lactique, les médicaments contenant de la metformine (comme Galvumet) doivent être arrêtés et il convient d'hospitaliser le patient sans tarder. La manière la plus efficace d'éliminer tant le lactate que la metformine est l'hémodialyse (voir «Surdosage»).
• -Le DFG doit être contrôlé avant le début du traitement puis à intervalles réguliers par la suite (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les produits contenant de la metformine (comme Galvumet) sont contre-indiqués chez les patients présentant un DFG < 30 ml/min et tout traitement avec ces médicaments doit être provisoirement arrêté en présence de conditions pouvant altérer la fonction rénale (voir «Contreindications»).
• -Utilisation concomitante de médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale ou l’exposition à la metformine
• -L’utilisation concomitante de médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale, entraînant des modifications hémodynamiques significatives ou inhibant le transport rénal, et qui peuvent augmenter l’exposition systémique à la metformine, doit se faire avec prudence.
• -Produits de contraste contenant de l’iode
• -L’administration intravasculaire de produits de contraste contenant de l’iode pour des examens radiographiques (urographie i.v., angiographie, etc.) peut entraîner une accumulation de metformine et un risque accru d’acidose lactique. La prise de produits contenant de la metformine (comme Galvumet) doit être interrompue avant ou au moment de procéder à un examen par imagerie et ne peut être poursuivie qu’au plus tôt 48 h après l’examen avec un produit de contraste, et uniquement après contrôle de la fonction rénale et avec des valeurs stables (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• -Consommation d’alcool
• -L’alcool potentialise l’effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients doivent par conséquent être mis en garde contre la consommation excessive d’alcool pendant le traitement par des produits contenant de la metformine (comme Galvumet).
• -Les intoxications alcooliques sont associées à un risque accru d’acidose lactique, en particulier après un jeûne, en cas de malnutrition ou en présence d’un trouble de la fonction hépatique.
• +Le DFG doit être contrôlé avant le début du traitement puis à intervalles réguliers par la suite (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les produits contenant de la metformine (comme Galvumet) sont contre-indiqués chez les patients présentant un DFG < 30 ml/min et tout traitement avec ces médicaments doit être provisoirement arrêté en présence de conditions pouvant altérer la fonction rénale (voir «Contre-indications»).
• +Utilisation concomitante de médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale ou l'exposition à la metformine
• +L'utilisation concomitante de médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale, entraînant des modifications hémodynamiques significatives ou inhibant le transport rénal, et qui peuvent augmenter l'exposition systémique à la metformine, doit se faire avec prudence.
• +Produits de contraste contenant de l'iode
• +L'administration intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode pour des examens radiographiques (urographie intraveineuse (UIV), angiographie, etc.) peut entraîner une accumulation de metformine et un risque accru d'acidose lactique. La prise de produits contenant de la metformine (comme Galvumet) doit être interrompue avant ou au moment de procéder à un examen par imagerie et ne peut être poursuivie qu'au plus tôt 48 h après l'examen utilisant un produit de contraste, et uniquement après contrôle de la fonction rénale et avec des valeurs stables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Consommation d'alcool
• +L'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients doivent par conséquent être mis en garde contre la consommation excessive d'alcool pendant le traitement par des produits contenant de la metformine (comme Galvumet).
• +Les intoxications alcooliques sont associées à un risque accru d'acidose lactique, en particulier après un jeûne, en cas de malnutrition ou en présence d'une insuffisance hépatique.
• -La metformine a été associée, chez près de 7% des patients, à une diminution du taux sérique de vitamine B12 sans manifestations cliniques. Une telle diminution ne s’accompagne que rarement d’une anémie et semble rapidement réversible à l’arrêt de l’administration de metformine et/ou d’un traitement de supplémentation par de la vitamine B12. Un contrôle des paramètres hématologiques au moins une fois par an est indiqué chez les patients sous Galvumet. Toute perturbation doit faire l’objet d’investigations appropriées et, le cas échéant, des mesures adéquates doivent être entreprises.
• +La metformine peut réduire le taux sérique de vitamine B12. Le risque de taux réduit de vitamine B12 augmente parallèlement à la dose de metformine et à la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler la concentration sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (p.ex. une fois par an). Une diminution du taux sanguin de vitamine B12 ne s'accompagne que rarement d'une anémie et semble rapidement réversible à l'arrêt de l'administration de metformine et/ou d'un traitement de supplémentation par de la vitamine B12. Un contrôle des paramètres hématologiques au moins une fois par an est indiqué chez les patients sous Galvumet. Toute perturbation doit faire l'objet d'investigations appropriées et, le cas échéant, des mesures adéquates doivent être prises.
• -Les produits contenant de la metformine (comme Galvumet) doivent être arrêtés 48 heures avant une opération programmée sous anesthésie générale, spinale ou épidurale. Le traitement par la metformine ne pourra être repris, au plus tôt, que 48 heures après l’intervention et seulement après reprise de l’alimentation par voie orale et en présence d’une fonction rénale stable.
• +La prise de produits contenant de la metformine (comme Galvumet) doit être arrêtée 48 heures avant une opération programmée sous anesthésie générale, spinale ou épidurale. Le traitement par la metformine ne pourra être repris, au plus tôt, que 48 heures après l'intervention et seulement après reprise de l'alimentation par voie orale et en présence d'une fonction rénale stable.
• -Une acidocétose ou une acidose lactique doit être immédiatement recherchée chez les diabétiques de type 2 bien équilibrés jusque-là et qui présentent subitement des modifications des paramètres de laboratoire ou une affection clinique (notamment s’il s’agit d’une affection indéterminée ou mal définie). En cas de survenue d’une acidose, Galvumet doit être immédiatement arrêté et les mesures appropriées doivent être entreprises sans tarder.
• +Une acidocétose et/ou une acidose lactique doit être immédiatement recherchée chez les diabétiques de type 2 jusque-là bien contrôlés sous Galvumet et qui présentent subitement des modifications des paramètres biologiques ou une affection clinique (notamment s'il s'agit d'une affection indéterminée ou mal définie). En cas de survenue d'une acidose, la prise de Galvumet doit être immédiatement arrêtée et les mesures appropriées doivent être prises sans tarder.
• -Sous traitement par Galvumet seul, on n’observe habituellement pas d’hypoglycémie; une telle manifestation peut toutefois survenir en cas de prise calorique insuffisante ou de forte activité corporelle non adéquatement compensée par les apports caloriques ou encore en cas de consommation d’alcool. Les patients âgés, affaiblis ou mal nourris, ainsi que ceux atteints d’une insuffisance surrénale ou hypophysaire, ou sous l’emprise d’une intoxication alcoolique, sont plus enclins à présenter des hypoglycémies. Une hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les patients âgés et chez ceux sous bêtabloquants.
• -Les sulfonylurées sont connues pour provoquer une hypoglycémie. Les patients recevant Galvumet en association avec une sulfonylurée peuvent être exposés à un risque d’hypoglycémie. Par conséquent, une posologie plus faible de la sulfonylurée peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie lors d’une association avec Galvumet.
• -Détérioration du contrôle de la glycémie
• -Lorsqu’un patient sous traitement antidiabétique est soumis à un stress tel que fièvre, traumatisme, infection, intervention chirurgicale etc., le contrôle de la glycémie peut temporairement se détériorer. Dans de telles situations, il peut s’avérer nécessaire d’arrêter l’administration de Galvumet et d’avoir recours, pendant un certain temps, à de l’insuline. Une fois l’épisode aigu surmonté, le traitement par Galvumet peut être repris.
• +Une hypoglycémie ne se produit généralement pas sous traitement par Galvumet seul, elle peut toutefois survenir en cas de prise calorique insuffisante ou d'activité physique intense non adéquatement compensée par les apports caloriques ou encore en cas de consommation d'alcool. Les patients âgés, affaiblis ou mal nourris, ainsi que ceux atteints d'une insuffisance surrénale ou hypophysaire, ou sous l'emprise d'une intoxication alcoolique, sont plus enclins à présenter des hypoglycémies. Une hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les patients âgés et chez ceux sous bêtabloquants.
• +Les sulfonylurées sont connues pour provoquer une hypoglycémie. Les patients recevant Galvumet en association avec une sulfonylurée peuvent être exposés à un risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une posologie plus faible de la sulfonylurée peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie lors d'une association avec Galvumet.
• +Perte du contrôle de la glycémie
• +Lorsqu'un patient sous traitement antidiabétique est soumis à un stress tel que fièvre, traumatisme, infection, intervention chirurgicale etc., une perte temporaire de contrôle de la glycémie peut se produire. Dans de telles situations, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter l'administration de Galvumet et d'avoir recours, pendant un certain temps, à de l'insuline. Une fois l'épisode aigu surmonté, le traitement par Galvumet peut être repris.
• -Aucune étude spécifiquement consacrée aux interactions de Galvumet n'a été menée. Les prises de position suivantes reflètent les informations disponibles pour chacun des principes actifs.
• +Aucune étude officielle spécifiquement consacrée aux interactions de Galvumet n'a été menée. Les prises de position suivantes reflètent les informations disponibles pour chacun des principes actifs.
• -Des études ont été menées sur les interactions médicamenteuses avec les médicaments habituellement prescrits en association chez les diabétiques de type 2 ou avec des médicaments à fenêtre thérapeutique étroite. Selon les résultats de ces études, aucune interaction cliniquement pertinente avec d'autres antidiabétiques oraux (glibenclamide, pioglitazone, metformine), avec l'amlodipine, la digoxine, le ramipril, la simvastatine, le valsartan ou la warfarine n'a été observée.
• +Des études sur les interactions médicamenteuses ont été menées avec les médicaments habituellement prescrits en association chez les diabétiques de type 2 ou avec des médicaments à fenêtre thérapeutique étroite. Selon les résultats de ces études, aucune interaction cliniquement pertinente avec d'autres antidiabétiques oraux (glibenclamide, pioglitazone, metformine), avec l'amlodipine, la digoxine, le ramipril, la simvastatine, le valsartan ou la warfarine n'a été observée.
• -Certains médicaments, tels que les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase (COX) II, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse, peuvent nuire à la fonction rénale, ce qui augmente le risque d'acidose lactique. L'utilisation concomitante de telles préparations avec des produits contenant de la metformine (comme Galvumet) nécessite une surveillance étroite de la fonction rénale.
• -La perception des signaux d'alarme d'une hypoglycémie peut être perturbée sous l'influence de substances à effet sympatholytiques (par ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine).
• -Inducteurs enzymatiques / Inhibiteurs enzymatiques
• +Certains médicaments, tels que les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase (COX) II, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse, peuvent nuire à la fonction rénale, ce qui augmente le risque d'acidose lactique. L'utilisation concomitante de tels médicaments avec des produits contenant de la metformine (comme Galvumet) nécessite une surveillance étroite de la fonction rénale.
• +La perception des signaux d'alarme d'une hypoglycémie peut être perturbée sous l'influence de substances à effet sympatholytiques (p.ex. bêta-bloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine).
• +Inducteurs enzymatiques/Inhibiteurs enzymatiques
• -Comme la vildagliptine n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP450, il est peu probable qu'elle interagisse avec les médicaments concomitants métabolisés par le CYP450 ou ayant un effet inhibiteur ou inducteur de ce cytochrome.
• +Comme la vildagliptine n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP450, il est peu probable qu'elle interagisse avec les médicaments concomitants métabolisés par le CYP450 ou ayant un effet inhibiteur ou inducteur sur ces enzymes.
• -La metformine réduit la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33%, AUC de 12%), et la demi-vie terminale est diminuée de 32%, sans modification de la clairance rénale du furosémide.
• +La metformine réduit la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33%, ASC de 12%), et la demi-vie terminale est diminuée de 32%, sans modification de la clairance rénale du furosémide.
• -Les glucocorticoïdes (systémiques et locaux), les β2sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (par ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, les préparations de substitution hormonale, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
• +Les glucocorticoïdes (systémiques et locaux), les β2sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, les préparations de substitution hormonale, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
• -Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22%, AUC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.
• -La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, AUC de 9–20%) par augmentation de l'absorption de la metformine.
• +Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22%, ASC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.
• +La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, ASC de 9 à 20%) par augmentation de l'absorption de la metformine.
• -L'utilisation concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaires usuels (par exemple, inhibiteurs du transporteur de cations organiques 2 [OCT-2] / «multidrug and toxin extrusion» [MATE] comme la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine), intervenant dans l'élimination de la metformine par les reins, peuvent amplifier l'exposition systémique à la metformine.
• -La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'AUC de 40%. La durée de demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres principes actifs (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine) éliminés par sécrétion tubulaire active au niveau des reins pourraient présenter des interactions avec la metformine. Pour cette raison, les patients prenant de tels médicaments doivent être soigneusement surveillés en cas de traitement par des produits contenant de la metformine (comme Galvumet).
• +L'utilisation concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaires rénaux usuels intervenant dans l'élimination de la metformine par les reins (par exemple, inhibiteurs du transporteur de cations organiques 2 [OCT2] / «multidrug and toxin extrusion» [MATE] comme la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine) peut amplifier l'exposition systémique à la metformine.
• +La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas affectée. D'autres principes actifs (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine) éliminés par sécrétion tubulaire active au niveau des reins pourraient présenter des interactions avec la metformine. Pour cette raison, les patients prenant de tels médicaments doivent être soigneusement surveillés en cas de traitement par des produits contenant de la metformine (comme Galvumet).
• -De même, la glycémie peut être réduite par les bêtabloquants, cet effet étant cependant nettement moins marqué pour les bêtabloquants cardiosélectifs (β1sélectifs) que pour les bêtabloquants non cardiosélectifs.
• +De même, la glycémie peut être réduite par les bêta-bloquants, cet effet étant cependant nettement moins marqué pour les bêta-bloquants cardiosélectifs (β1sélectifs) que pour les bêtabloquants non cardiosélectifs.
• -Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison des perturbations de la fonction rénale par les diurétiques (et notamment les diurétiques de l'anse). Par ailleurs, les diurétiques ont un effet hyperglycémiant.
• +Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'une insuffisance rénale due aux diurétiques (notamment les diurétiques de l'anse). Par ailleurs, les diurétiques ont un effet hyperglycémiant.
• -Alcool: en cas d'intoxication alcoolique aiguë sous traitement par la metformine, notamment en cas de jeune préalable ou en présence d'une dénutrition ou d'un trouble de la fonction hépatique, le risque d'acidose lactique est augmenté.
• +Alcool: en cas d'intoxication alcoolique aiguë sous traitement par la metformine, notamment en cas de jeûne préalable ou en présence d'une dénutrition ou d'une insuffisance hépatique, le risque d'acidose lactique est augmenté.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Galvumet chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction de la vildagliptine à doses élevées. Pour la metformine, les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité de reproduction. Les expérimentations animales sur la vildagliptine et la metformine n'ont pas révélé de tératogénicité mais ont mis en évidence des effets toxiques pour le fœtus à des doses toxiques pour la femelle gestante (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Galvumet ne doit pas être employé pendant la grossesse.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Galvumet chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction de la vildagliptine à doses élevées. Pour la metformine, les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité sur la reproduction. Les expérimentations animales sur la vildagliptine et la metformine n'ont pas révélé de tératogénicité, mais ont mis en évidence des effets toxiques pour le fœtus à des doses toxiques pour la femelle gestante (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Galvumet ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• -Les expérimentations animales ont révélé que tant la vildagliptine que la metformine passent dans le lait maternel. On ne sait pas si la vildagliptine passe dans le lait maternel chez l'être humain, la metformine est toutefois sécrétée à faibles doses dans le lait maternel humain. En raison du risque potentiel pour le nouveau-né d'hypoglycémies dues à la metformine et en l'absence de données sur la vildagliptine chez l'être humain, Galvumet ne doit pas être employé par les femmes qui allaitent (voir «Contre-indications»).
• +Les expérimentations animales ont révélé que tant la vildagliptine que la metformine passent dans le lait maternel. On ignore si la vildagliptine passe dans le lait maternel chez l'être humain, la metformine est toutefois sécrétée à faibles doses dans le lait maternel humain. En raison du risque potentiel d'hypoglycémies chez le nouveau-né en lien avec la metformine et en l'absence de données sur la vildagliptine chez l'être humain, Galvumet ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent (voir «Contre-indications»).
• -Aucune étude sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients souffrant de vertiges ne doivent par conséquent pas conduire de véhicules, ni utiliser des machines.
• +Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients souffrant de vertiges ne doivent par conséquent pas conduire de véhicules ni utiliser des machines.
• -De rares cas de perturbations de la fonction hépatique (y compris des hépatites) ont été rapportés sous vildagliptine. Les patients étaient généralement asymptomatiques, n'ont présenté aucune séquelle clinique et la fonction hépatique s'est normalisée après l'arrêt du traitement. Au cours d'études contrôlées sur la monothérapie et sur le traitement combiné d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, l'incidence des augmentations supérieures ou égales à trois fois la limite supérieure de la normale des ALAT ou des ASAT (mises en évidence lors d'au moins deux examens consécutifs ou lors de la dernière consultation pour le traitement) était de 0.2% sous 50 mg de vildagliptine une fois par jour, de 0.3% sous 50 mg de vildagliptine deux fois par jour et de 0.2% sous tous les médicaments de comparaison. Ces augmentations des transaminases étaient généralement asymptomatiques, ne progressaient pas et n'étaient pas associées à une cholestase ou à un ictère.
• +De rares cas d'insuffisance hépatique (y compris des hépatites) ont été rapportés sous vildagliptine. Les patients étaient généralement asymptomatiques, n'ont présenté aucune séquelle clinique et la fonction hépatique s'est normalisée après l'arrêt du traitement. Au cours d'études contrôlées sur la monothérapie et sur le traitement combiné d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, l'incidence des augmentations supérieures ou égales à trois fois la limite supérieure de la normale des ALAT ou des ASAT (mises en évidence lors d'au moins deux mesures consécutives ou lors de la dernière consultation pendant le traitement) était de 0.2% sous 50 mg de vildagliptine une fois par jour, de 0.3% sous 50 mg de vildagliptine deux fois par jour et de 0.2% sous tous les médicaments de comparaison. Ces augmentations des transaminases étaient généralement asymptomatiques, ne progressaient pas et n'étaient pas associées à une cholestase ou à un ictère.
• -«très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à < 1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100); «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000); «très rares» (< 1/10 000); «inconnu»(ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans un même groupe de fréquence, les effets indésirables sont cités par fréquences décroissantes.
• -Infections
• +«très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à < 1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100); «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000); «très rares» (< 1/10 000); «fréquence inconnue» (ne peut être estimée avec les données disponibles). Dans un même groupe de fréquence, les effets indésirables sont répertoriés par fréquences décroissantes.
• +Infections et infestations
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Vaisseaux sanguins
• +Affections vasculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Foie
• +Affections hépatobiliaires
• -Système musculaire et squelettique
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Métabolisme
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Aucun des effets indésirables survenus sous monothérapie par la vildagliptine n'a été observé à une fréquence cliniquement pertinente plus élevée lorsque la vildagliptine était administrée en association à la metformine.
• +Aucun des effets indésirables observés sous monothérapie par la vildagliptine n'a été observé à une fréquence cliniquement pertinente plus élevée lorsque la vildagliptine était administrée en association avec la metformine.
• -Les effets indésirables connus de la metformine sont présentés ci-dessous.
• -Troubles hématologiques et du système lymphatique
• +Les effets indésirables connus de la metformine sont résumés ci-dessous:
• +Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
• -Très rares: diminution du taux sanguin de vitamine B12.
• +Fréquents: diminution du taux sanguin de vitamine B12.
• -Très rares: acidose lactique (incidence 3 cas/100 000 patients-années, voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles du système nerveux
• +Très rares: acidose lactique (incidence: 3 cas/100 000 patientsannées, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système nerveux
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents à très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5–15%) tels que, par ex. nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents à très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5 à 15%) tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales.
• -Troubles de la fonction du foie et de la bile
• -Cas isolés: valeurs anormales aux tests fonctionnels, par ex. transaminases augmentées ou hépatite (réversibles après l'arrêt de la metformine).
• -Troubles de la fonction de la peau et du tissu sous-cutané
• +Affections hépatobiliaires
• +Cas isolés: valeurs anormales aux tests de la fonction hépatique, p.ex. transaminases augmentées ou hépatite (réversibles après l'arrêt de la metformine).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Au cours des études cliniques contrôlées réalisées, la fréquence des hypoglycémies a été similaire dans les deux groupes de traitement (14.0% des patients sous vildagliptine versus 16.4% des patients sous placebo). Des hypoglycémies sévères sont survenues chez n = 2 patients sous vildagliptine versus n = 6 sous placebo. L'influence sur le poids moyen a été globalement faible dans les deux groupes de traitement (+0.6 kg sous vildagliptine versus ±0 kg sous placebo).
• +Au cours des études cliniques contrôlées réalisées, la fréquence des hypoglycémies a été similaire dans les deux groupes de traitement (14.0% des patients sous vildagliptine versus 16.4% des patients sous placebo). Des hypoglycémies sévères sont survenues chez n = 2 patients sous vildagliptine versus n = 6 sous placebo. L'influence sur le poids moyen a été globalement faible dans les deux groupes de traitement (+0.6 kg sous vildagliptine versus ± 0 kg sous placebo).
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Tractus gastro-intestinal
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Une hypoglycémie a été fréquente dans les deux groupes thérapeutiques (5.1% pour vildagliptine + metformine + glimépiride vs 1.9% pour placebo + metformine + glimépiride). Un cas sévère d'hypoglycémie a été rapporté dans le groupe vildagliptine. À la fin de l'étude, l'effet sur le poids corporel moyen était faible (+0.6 kg dans le groupe vildagliptine et -0.1 kg dans le groupe placebo).
• +Une hypoglycémie a été fréquente dans les deux groupes thérapeutiques (5.1% pour vildagliptine + metformine + glimépiride vs 1.9% pour placebo + metformine + glimépiride). Un cas sévère d'hypoglycémie a été rapporté dans le groupe vildagliptine. À la fin de l'étude, l'effet sur le poids corporel moyen était faible (+ 0.6 kg dans le groupe vildagliptine et -0.1 kg dans le groupe placebo).
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Peau
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Les données disponibles se réfèrent à l'administration concomitante de vildagliptine et de metformine, en association libre ou fixe.
• -Après la commercialisation, les réactions indésirables suivantes ont été rapportées spontanément ou dans la littérature. Dans la mesure où ces réactions ont été signalées volontairement par une population de taille inconnue, il est impossible d'estimer leur fréquence de manière fiable. Celle-ci est donc considérée comme «inconnue».
• -·Hépatite ayant régressé après l'arrêt de Galvumet (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données disponibles se réfèrent à l’administration concomitante de vildagliptine et de metformine, en association libre ou fixe.
• +Après la commercialisation, les réactions indésirables suivantes ont été rapportées spontanément ou dans la littérature. Dans la mesure où ces réactions ont été signalées volontairement par une population de taille inconnue, il est impossible d’estimer leur fréquence de manière fiable. Celle-ci est donc considérée comme «inconnue».
• +·Hépatite ayant régressé après l’arrêt de Galvumet (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Vascularite cutanée.
• +
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Dans les essais cliniques, les œdèmes et les douleurs musculaires étaient dose-limitants. Sous 600 mg, un sujet a présenté des œdèmes des mains et des pieds, ainsi qu'une élévation excessive de la créatine phosphokinase (CPK), associée à une augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), de protéine Créactive et de myoglobine. Trois autres participants de ce groupe posologique ont souffert d'œdèmes aux deux pieds, s'accompagnant dans deux cas de paresthésies. Tous les symptômes et tous les paramètres de laboratoires se sont normalisés après l'arrêt de la prise du médicament à l'étude.
• +Dans les essais cliniques, les œdèmes et les douleurs musculaires étaient dose-limitants. Sous 600 mg, un sujet a présenté des œdèmes des mains et des pieds, ainsi qu'une élévation excessive de la créatine phosphokinase (CPK), associée à une augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), de protéine Créactive et de myoglobine. Trois autres sujets de ce groupe posologique ont souffert d'œdèmes aux deux pieds, s'accompagnant dans deux cas de paresthésies. Tous les symptômes et tous les paramètres biologiques se sont normalisés après l'arrêt de la prise du médicament à l'étude.
• -En cas de surdosage, la prise du médicament doit être interrompue et le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et de soutien.
• +En cas de surdosage, la prise du médicament doit être arrêtée et le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et de soutien.
• -Par l'augmentation des taux endogènes de ces deux incrétines, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui entraîne une amélioration de la sécrétion d'insuline glucose-dépendante. Le traitement par 50–100 mg de vildagliptine par jour a entraîné chez les patients diabétiques de type 2 une amélioration significative des marqueurs de la fonction des cellules bêta, y compris de l'HOMAβ (Homeostasis Model Assessmentβ), du rapport proinsuline/insuline et des paramètres de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose souvent utilisé. Chez les personnes non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne provoque ni stimulation de la sécrétion d'insuline, ni abaissement de la glycémie.
• +Par l'augmentation des taux endogènes de ces deux incrétines, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui entraîne une amélioration de la sécrétion d'insuline glucose-dépendante. Le traitement par 50-100 mg de vildagliptine par jour a entraîné chez les patients diabétiques de type 2 une amélioration significative des marqueurs de la fonction des cellules bêta, y compris de l'HOMAβ (Homeostasis Model Assessmentβ), du rapport proinsuline/insuline et des paramètres de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose souvent utilisé. Chez les personnes non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne provoque ni stimulation de la sécrétion d'insuline, ni abaissement de la glycémie.
• -L'augmentation accrue du rapport insuline/glucagon dans l'hyperglycémie due à l'augmentation des taux d'hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et postprandial, entraînant un abaissement de la glycémie.
• -L'effet connu d'un ralentissement de la vidange gastrique en cas de taux augmentés de GLP-1 ne s'observe pas sous vildagliptine.
• +L'augmentation accrue du rapport insuline/glucagon dans l'hyperglycémie due à l'augmentation des taux d'hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et postprandiale, entraînant un abaissement de la glycémie.
• +L'effet connu d'un ralentissement de la vidange gastrique en cas de taux augmentés de GLP-1 n'est pas observé sous vildagliptine.
• -En présence d'insuline, elle réduit aussi bien le taux de glycémie basale que postprandiale. La metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie en monothérapie.
• +En présence d'insuline, elle réduit aussi bien le taux de glucose plasmatique basal que postprandial. La metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie en monothérapie.
• -Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosinekinase du récepteur de l'insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme clé, la glycogène-synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.
• +Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosinekinase du récepteur de l'insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle augmente la synthèse intracellulaire du glycogène en stimulant une enzyme clé, la glycogène-synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.
• -La metformine ralentit l'absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée postprandiale.
• +La metformine ralentit l'absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge en glucose postprandiale.
• -Il n'existe pas d'études cliniques sur l'efficacité de Galvumet. L'efficacité et la sécurité d'emploi de chacun de ses composants ont déjà été démontrées. L'efficacité et la sécurité d'emploi en cas d'administration associée des deux composants ont été évaluées lors de deux études cliniques. Ces deux études ont confirmé l'effet bénéfique supplémentaire apporté par la vildagliptine chez les patients dont le diabète de type 2 était mal équilibré sous traitement par la metformine.
• -Au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines, portant sur des patients diabétiques de type 2 dont la glycémie était insuffisamment contrôlée sous une monothérapie par la metformine à des doses ≥2000 mg, la vildagliptine associée à la metformine a entraîné une baisse du taux d'HbA1c statistiquement significative par rapport au groupe sous metformine et placebo (la différence était de -0.7% en moyenne dans le groupe sous 50 mg de vildagliptine 1x/jour et de -1.1% dans celui sous 50 mg de vildagliptine 2x/jour).
• -L'efficacité de la vildagliptine, associée à 1000 mg de metformine, a été évaluée dans une autre étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée totale de 52 semaines (12 semaines pour l'étude principale [n = 132] avec une prolongation de 40 semaines [n = 71]). L'ajout de la vildagliptine (50 mg une fois par jour) à la metformine a entraîné, à la fin des 12 premières semaines de l'étude (taux d'HbA1c moyen à l'inclusion de 7.7% respectivement 7.9%), une diminution supplémentaire et statistiquement significative du taux moyen d'HbA1c, comparé à sa valeur à l'inclusion (0.55%), par rapport au groupe sous metformine et placebo (+0.1%). Après 52 semaines, la différence moyenne par rapport à la valeur à l'inclusion était plus importante – la différence étant statistiquement significative – dans le groupe sous 50 mg de vildagliptine plus metformine que dans n'importe lequel des groupes sous monothérapie par metformine (la différence entre les groupes était de -1.1%).
• -Dans une étude sur 24 semaines, 50 mg de vildagliptine 2x/j a été comparée à 30 mg de pioglitazone 1x/j chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de manière suffisante sous metformine. Par rapport au taux initial d'HbA1c de 8.4%, la diminution moyenne s'additionnant à celle obtenue sous metformine était de 0.9% sous vildagliptine et de 1.0% sous pioglitazone. Pour une HbA1c initiale > 9.0%, cette diminution était plus prononcée dans les deux groupes de traitement, en l'occurrence 1.5%. Chez les patients qui ont reçu de la pioglitazone en plus de la metformine, le poids corporel a augmenté de 1.9 kg, et chez ceux qui ont reçu de la vildagliptine en plus de la metformine, le poids a augmenté de 0.3 kg. Dans une étude au long cours sur une période allant jusqu'à deux ans, la vildagliptine 50 mg 2x/j a été comparée au glimépiride jusqu'à 6 mg 1x/j chez des patients traités par la metformine. Après 2 ans, les taux d'HbA1c avaient en moyenne baissé de 0.06% sous l'association vildagliptine/metformine et de 0.14% sous l'association glimépiride/metformine. La modification du poids corporel était de -0.2 kg sous vildagliptine et de +1.2 kg sous glimépiride. L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était significativement inférieure dans le groupe vildagliptine (2.3%) par rapport au groupe glimépiride (18.2%).
• -Au cours d'une étude de 52 semaines menée chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée sous metformine, l'addition de vildagliptine 50 mg 2x/j à la metformine a été comparée à l'addition de gliclazide, à une posologie allant jusqu'à 320 mg/j, à la metformine. Après un an, l'HbA1c sous association vildagliptine/metformine avait diminué en moyenne de 0.81% (valeur initiale de l'HbA1c 8.4%) et de 0.85% sous gliclazide/metformine (valeur initiale de l'HbA1c 8.5%); la non-infériorité a été démontrée statistiquement. L'augmentation du poids des patients recevant du gliclazide en plus de la metformine était de 1.4 kg alors que les patients traités par la vildagliptine associée à la metformine enregistraient une prise de poids de 0.1 kg. Dans chacun des deux groupes, cinq patients (1.0%) ont présenté au moins un épisode hypoglycémique.
• +Il n'existe pas d'études sur l'efficacité clinique de Galvumet. L'efficacité et la sécurité de chacun de ses composants ont déjà été démontrées. L'efficacité et la sécurité en cas d'administration associée des deux composants ont été évaluées lors de deux études cliniques. Ces deux études ont confirmé l'effet bénéfique supplémentaire apporté par la vildagliptine chez les patients dont le diabète de type 2 était mal contrôlé sous traitement par la metformine.
• +Au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines, menée auprès de patients diabétiques de type 2 dont la glycémie était insuffisamment contrôlée sous une monothérapie par la metformine à des doses ≥2000 mg, la vildagliptine associée à la metformine a entraîné une baisse du taux d'HbA1c statistiquement plus importante par rapport au groupe sous metformine et placebo (la différence était de -0.7% en moyenne dans le groupe sous 50 mg de vildagliptine 1 fois par jour et de -1.1% dans celui sous 50 mg de vildagliptine 2 fois par jour).
• +L'efficacité de la vildagliptine associée à 1000 mg de metformine, a été évaluée dans une autre étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée totale de 52 semaines (12 semaines pour l'étude principale [n = 132] avec une prolongation de 40 semaines [n = 71]). L'ajout de la vildagliptine (50 mg une fois par jour) à la metformine a entraîné, à la fin des 12 premières semaines de l'étude (taux d'HbA1c moyen à l'inclusion de respectivement 7.7% et 7.9%), une diminution supplémentaire et statistiquement significative du taux moyen d'HbA1c, comparé à sa valeur à l'inclusion (0.55%), par rapport au groupe sous metformine et placebo (+0.1%). Après 52 semaines, la différence moyenne par rapport au taux initial d'HbA1c était statistiquement plus importante et plus marquée dans le groupe sous 50 mg de vildagliptine plus metformine que dans le groupe sous monothérapie par metformine (la différence entre les groupes était de -1.1%).
• +Dans une étude sur 24 semaines, la dose de 50 mg de vildagliptine 2 fois par jour a été comparée à 30 mg de pioglitazone 1 fois par jour chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de manière suffisante sous metformine. Par rapport au taux initial d'HbA1c de 8.4%, la diminution moyenne s'additionnant à celle obtenue sous metformine était de 0.9% sous vildagliptine et de 1.0% sous pioglitazone. Pour un taux initial d'HbA1c > 9.0%, cette diminution était plus prononcée dans les deux groupes de traitement, en l'occurrence 1.5%. Chez les patients qui ont reçu de la pioglitazone en plus de la metformine, le poids corporel a augmenté de 1.9 kg, et chez ceux qui ont reçu de la vildagliptine en plus de la metformine, le poids a augmenté de 0.3 kg. Dans une étude au long cours sur une période allant jusqu'à deux ans, la vildagliptine 50 mg 2 fois par jour a été comparée au glimépiride jusqu'à 6 mg 1 fois par jour chez des patients traités par la metformine. Après 2 ans, les taux d'HbA1c avaient en moyenne baissé de 0.06% sous l'association vildagliptine/metformine et de 0.14% sous l'association glimépiride/metformine. La variation du poids corporel était de -0.2 kg sous vildagliptine et de +1.2 kg sous glimépiride. L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était significativement inférieure dans le groupe recevant la vildagliptine (2.3%) par rapport au groupe recevant le glimépiride (18.2%).
• +Au cours d'une étude de 52 semaines menée chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée sous metformine, l'addition de vildagliptine 50 mg 2 fois par jour à la metformine a été comparée à l'addition de gliclazide, à une posologie allant jusqu'à 320 mg par jour, à la metformine. Après un an, l'HbA1c avait diminué en moyenne de 0.81% sous l'association vildagliptine/metformine (valeur initiale de l'HbA1c 8.4%) et de 0.85% sous gliclazide/metformine (valeur initiale de l'HbA1c 8.5%); la non-infériorité a été démontrée statistiquement. L'augmentation du poids des patients recevant du gliclazide en plus de la metformine était de 1.4 kg alors que les patients traités par la vildagliptine associée à la metformine enregistraient une prise de poids de 0.1 kg. Dans chacun des deux groupes, cinq patients (1.0%) ont présenté au moins un épisode hypoglycémique.
• -L'efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d'insuline basale ou d'insuline prémélangée (dose quotidienne moyenne de 41 U) avec ou sans metformine ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, réalisée chez 449 patients. La vildagliptine en association avec l'insuline a significativement diminué le taux d'HbA1c par rapport au placebo: dans la population totale, la réduction ajustée en fonction du placebo a été de -0.72% pour un taux initial moyen d'HbA1c de 8.8%. Dans les sous-groupes traités par l'insuline avec ou sans metformine supplémentaire, la réduction moyenne du taux d'HbA1c, ajustée en fonction du placebo, a été resp. de -0.63 et -0.84%. Des hypoglycémies sont survenues chez resp. 8.4% et 7.2% des patients traités par la vildagliptine et le placebo. Le poids moyen des patients a présenté globalement peu de modifications (+0.2 kg sous vildagliptine et -0.7 kg sous placebo).
• +L'efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d'insuline basale ou d'insuline prémélangée (dose quotidienne moyenne de 41 U) avec ou sans metformine ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, réalisée chez 449 patients. La vildagliptine en association avec l'insuline a significativement diminué le taux d'HbA1c par rapport au placebo: dans la population totale, la réduction ajustée en fonction du placebo a été de -0.72% pour un taux initial moyen d'HbA1c de 8.8%. Dans les sous-groupes traités par l'insuline avec ou sans metformine supplémentaire, la réduction moyenne du taux d'HbA1c, ajustée en fonction du placebo, a été respectivement de -0.63 et -0.84%. Des hypoglycémies sont survenues chez 8.4% des patients traités par la vildagliptine et chez 7.2% des patients traités par placebo. Le poids moyen des patients a présenté globalement peu de modifications (+0.2 kg sous vildagliptine et -0.7 kg sous placebo).
• -Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients diabétiques de type 2 encore jamais traités. Ces études ont mis en évidence, pour une prise journalière unique de 50 mg de vildagliptine, des modifications moyennes statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale et au placebo (-0.8% et -0.5% resp.).
• +Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients diabétiques de type 2 encore jamais traités. Ces études ont mis en évidence, pour une prise journalière unique de 50 mg de vildagliptine, des variations moyennes statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale (-0.8% et -0.5%, respectivement) et au placebo.
• -Dans une étude au long cours de 2 ans, la vildagliptine 50 mg 2x/j a été comparée au gliclazide jusqu'à 320 mg/j. Après deux ans, l'HbA1c avait diminué en moyenne de 0.5% sous vildagliptine et de 0.6% sous gliclazide. Sous vildagliptine, on a rapporté une prise pondérale moins importante ainsi que moins d'épisodes hypoglycémiques (0.7%) que sous gliclazide (1.6 kg et 1.7%).
• +Dans une étude au long cours de deux ans, la vildagliptine 50 mg 2 fois par jour a été comparée au gliclazide jusqu'à 320 mg par jour. Après deux ans, l'HbA1c avait diminué en moyenne de 0.5% sous vildagliptine et de 0.6% sous gliclazide. Sous vildagliptine, une prise pondérale moins importante (0.75 kg) ainsi que moins d'épisodes hypoglycémiques (0.7%) que sous gliclazide (respectivement 1.6 kg et 1.7%) ont été rapportés.
• -Une méta-analyse de 37 études cliniques de phase III et IV (durée de traitement de 2 semaines à ≥2 ans) n'a montré aucune différence cliniquement significative du risque cardiovasculaire entre la vildagliptine (en monothérapie ou en association; N = 9599) et les produits de comparaison (substances actives ou placebo; N = 7102): le rapport des risques estimé ponctuellement entre la vildagliptine et les comparateurs pour le critère composite d'évaluation d'événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) était de 0.82 [intervalle de confiance à 95% 0.61–1.1]. Les résultats du rapport des risques estimé ponctuellement pour les composantes MACE individuelles étaient ainsi concordants.
• +Une méta-analyse de 37 études cliniques de phase III et IV (durée de traitement de 2 semaines à ≥2 ans) n'a montré aucune différence cliniquement significative du risque cardiovasculaire entre la vildagliptine (en monothérapie ou en association; N = 9599) et les produits de comparaison (substances actives ou placebo; N = 7102): le rapport des risques estimé ponctuellement entre la vildagliptine et les produits de comparaison pour le critère composite d'évaluation d'événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) était de 0.82 [intervalle de confiance à 95% 0.61–1.1]. Les résultats du rapport des risques estimé ponctuellement pour les composantes MACE individuelles étaient ainsi concordants.
• -L'étude randomisée prospective UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) a démontré l'effet bénéfique à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez les patients souffrant d'un diabète de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surcharge pondérale traités par la metformine et chez qui le régime seul avait échoué, a mis en évidence:
• -·une diminution significative du risque absolu de complications liées au diabète dans le groupe sous metformine (29.8 événements/1000 patientsannées) par rapport au régime seul (43.3 événements/1000 patientsannées) p = 0.0023 et par rapport aux groupes sous traitement associé avec des sulfonylurées (SU) ou sous monothérapie avec de l'insuline (40.1 événements/1000 patientsannées) p = 0.0034
• -·une diminution significative du risque absolu de la mortalité liée au diabète: 7.5 événements/1000 patientsannées sous metformine, 12.7 événements/1000 patientsannées sous régime seul (p = 0.017)
• -·une diminution significative du risque absolu de la mortalité globale: 13.5 événements/1000 patientsannées sous metformine contre 20.6 événements/1000 patientsannées sous régime seul (p = 0.011), et contre 18.9 événements/1000 patientsannées pour les groupes sous SU associées ou monothérapie avec de l'insuline (p = 0.021)
• -·une diminution significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: 11 événements/1000 patientsannées sous metformine contre 18 événements/1000 patientsannées sous régime seul (p = 0.01)
• +L'étude randomisée prospective UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) a démontré l'effet bénéfique à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez les patients souffrant d'un diabète de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surcharge pondérale traités par la metformine et chez qui le régime alimentaire seul avait échoué, a mis en évidence:
• +·une diminution significative du risque absolu de complications liées au diabète dans le groupe sous metformine (29.8 événements/1000 patientsannées) par rapport au régime alimentaire seul (43.3 événements/1000 patientsannées) p = 0.0023 et par rapport aux groupes sous traitement associé avec des sulfonylurées (SU) ou sous monothérapie avec de l'insuline (40.1 événements/1000 patientsannées) p = 0.0034;
• +·une diminution significative du risque absolu de la mortalité liée au diabète: 7.5 événements/1000 patientsannées sous metformine, 12.7 événements/1000 patientsannées sous régime alimentaire seul (p = 0.017);
• +·une diminution significative du risque absolu de la mortalité globale: 13.5 événements/1000 patientsannées sous metformine contre 20.6 événements/1000 patientsannées sous régime alimentaire seul (p = 0.011), et contre 18.9 événements/1000 patientsannées pour les groupes sous SU associées ou sous monothérapie avec de l'insuline (p = 0.021);
• +·une diminution significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: 11 événements/1000 patientsannées sous metformine contre 18 événements/1000 patientsannées sous régime alimentaire seul (p = 0.01).
• -L'alimentation n'influence ni l'importance quantitative ni la vitesse de l'absorption de la vildagliptine. La Cmax et l'AUC de la metformine ont diminué de 26% resp. 7% en cas d'administration en même temps que la prise de nourriture, et la résorption de la metformine a été retardée (Tmax, 2.0 à 4.0 h). Ces modifications de la Cmax et de l'AUC sont cohérentes mais moins marquées que celles observées après prise de metformine seule en même temps que de la nourriture. Les effets de l'alimentation sur la pharmacocinétique des deux composants de Galvumet, la vildagliptine et la metformine, étaient comparables à ceux observés en cas de prise d'une association libre de vildagliptine et de metformine en même temps que de la nourriture.
• +L'alimentation n'influence ni l'importance quantitative ni la vitesse de l'absorption de la vildagliptine. La Cmax et l'ASC de la metformine ont diminué de respectivement 26% et 7% en cas d'administration en même temps que la prise de nourriture, et la résorption de la metformine a été retardée (Tmax, 2.0 à 4.0 h). Ces modifications de la Cmax et de l'ASC sont cohérentes, mais moins marquées que celles observées après prise de metformine seule en même temps que de la nourriture. Les effets de l'alimentation sur la pharmacocinétique des deux composants de Galvumet, la vildagliptine et la metformine, étaient comparables à ceux observés en cas de prise d'une association libre de vildagliptine et de metformine en même temps que de la nourriture.
• -La vildagliptine est rapidement résorbée, avec une biodisponibilité orale de 85%. La concentration plasmatique maximale est atteinte après env. 1 h. L'absorption n'est pas significativement influencée par la prise de nourriture. Cette dernière n'affecte pas l'exposition totale (AUC).
• +La vildagliptine est rapidement résorbée, avec une biodisponibilité orale de 85%. La concentration plasmatique maximale est atteinte après env. 1 h. L'absorption n'est pas significativement influencée par la prise de nourriture. Cette dernière n'affecte pas l'exposition totale (ASC).
• -Après administration orale, le Tmax est de 2.5 h et l'absorption est complète après 6 h. On admet que l'absorption a essentiellement lieu dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg est d'env. 50–60% chez une personne en bonne santé. Après prise orale d'une dose unique de 500–2500 mg, la Cmax observée n'augmente pas proportionnellement à la dose administrée, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Lors des études cliniques contrôlées, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux doses maximales.
• -La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise de nourriture, une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de l'AUC de 25% et un allongement de 35 minutes du Tmax ont été observés. La signification clinique de ces modifications est encore inconnue à ce jour.
• +Après administration orale, le Tmax est de 2.5 h et l'absorption est complète après 6 h. On suppose que l'absorption a essentiellement lieu dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg est d'env. 50 à 60% chez une personne en bonne santé. Après la prise orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, la Cmax observée n'augmente pas proportionnellement à la dose administrée, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Lors des études cliniques contrôlées, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux doses maximales.
• +La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise de nourriture, une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de l'ASC de 25% et un allongement de 35 minutes du Tmax ont été observés. La signification clinique de ces variations est encore inconnue à ce jour.
• -La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution.
• -Le volume de distribution moyen est de l'ordre de 63–276 l.
• +La liaison de la metformine aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et est atteint approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution.
• +Le volume de distribution moyen est de l'ordre de 63 à 276 l.
• -La vildagliptine est largement métabolisée (69% de la dose), en partie par la DPP4. LAY151 (57% de la dose), le principal métabolite formé par hydrolyse, est inactif. De plus, il existe un produit d'hydrolyse amide (4% de la dose). La vildagliptine n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.
• +La vildagliptine est largement métabolisée (69% de la dose), en partie par la DPP4. LAY151 (57% de la dose), le principal métabolite formé par hydrolyse, est inactif. De plus, il existe un produit d'hydrolyse de l'amide (4% de la dose). La vildagliptine n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.
• -La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est de > 400 ml/min, et donc de 3.5 fois supérieure à la clairance de la créatinine. L'élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6.5 heures. Dans le sang complet, la demi-vie se situe à près de 17.6 heures.
• -En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle recommandée (1500–2000 mg).
• +La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est > 400 ml/min, et donc 3.5 fois supérieure à la clairance de la créatinine. L'élimination s'effectue donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6.5 heures. Dans le sang complet, la demi-vie se situe à près de 17.6 heures.
• +En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle (1500 à 2000 mg).
• -L'exposition à la vildagliptine après une dose unique de 100 mg n'était pas augmentée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée; elle était en revanche augmentée de 22% (limite supérieure de l'IC à 68%) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• +L'exposition à la vildagliptine (100 mg) après une dose unique de 100 mg n'était pas augmentée en cas d'insuffisance hépatique légère et modérée; elle était en revanche augmentée de 22% (limite supérieure de l'IC à 68%) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• -Dans une étude pharmacocinétique, l'AUC de la vildagliptine a augmenté en moyenne d'un facteur 1.4, 1.7 et 2 chez des patients présentant respectivement des troubles de la fonction rénale légers (clairance de la créatinine [CrCl] comprise entre 50 et < 80 ml/min), modérés (CrCl entre 30 et < 50 ml/min) et sévères (CrCl < 30 ml/min) par rapport à l'AUC chez les volontaires sains. L'AUC du métabolite LAY151 a augmenté d'un facteur 1.6, 3.2 et 7.3 et celle du métabolite BQS867 a augmenté d'un facteur 1.4, 2.7 et 7.3 chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale respectivement légers, modérés et sévères. Des données limitées indiquent que l'exposition à la vildagliptine est aussi élevée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (ESRD) que chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère. L'AUC du LAY151 était 6.8 fois plus élevée chez les patients atteints d'une ESRD que chez les patients présentant une fonction rénale normale.
• +Dans une étude pharmacocinétique, l'ASC de la vildagliptine a augmenté en moyenne d'un facteur 1.4, 1.7 et 2 chez des patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 50 et < 80 ml/min), modérée (ClCr entre 30 et < 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min) par rapport à l'ASC chez les sujets sains. L'ASC du métabolite LAY151 a augmenté d'un facteur 1.6, 3.2 et 7.3 et celle du métabolite BQS867 a augmenté d'un facteur 1.4, 2.7 et 7.3 chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Des données limitées de patients atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (IRT) indiquent que l'exposition à la vildagliptine est similaire à celle observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'ASC du LAY151 était 6.8 fois plus élevée chez les patients atteints d'une IRT que chez les patients présentant une fonction rénale normale.
• -En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, respectivement la demi-vie d'élimination prolongée, avec un risque d'accumulation.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, respectivement la demi-vie d'élimination prolongée, avec un risque d'accumulation.
• -Chez les patients de plus de 70 ans, les concentrations plasmatiques sont augmentées. Les changements d'exposition à la vildagliptine ne sont toutefois pas cliniquement significatifs.
• +Chez les patients de plus de 70 ans, les concentrations plasmatiques sont augmentées. Les variations d'exposition à la vildagliptine ne sont toutefois pas cliniquement significatives.
• -Dans une étude de distribution chez le rat, les concentrations mesurées dans les reins et dans le foie étaient de 10–30 fois plus élevées dans les tissus que dans le plasma.
• -Pour des concentrations in vitro et des concentrations plasmatiques in vivo chez le chien, situées nettement au-dessus des valeurs d'exposition à la Cmax chez l'homme pour 50 mg de vildagliptine (80–260 fois dans les mesures in vitro et 43 fois dans les valeurs in vivo), on a observé un effet inhibiteur sur les canaux sodiques cardiaques, une diminution des taux de dépolarisation des fibres de Purkinje, un ralentissement de la conduction dans des cœurs isolés de lapin et un élargissement du QRS à l'ECG chez le chien.
• +Dans une étude de distribution menée chez le rat, les concentrations mesurées dans les reins et dans le foie étaient de 10 à 30 fois plus élevées dans les tissus que dans le plasma.
• +Pour des concentrations in vitro et des concentrations plasmatiques in vivo chez le chien, situées nettement au-dessus des valeurs d'exposition basées sur la Cmax chez l'homme pour 50 mg de vildagliptine (80 à 260 fois dans les mesures in vitro et 43 fois dans les mesures in vivo), un effet inhibiteur sur les canaux sodiques cardiaques, une diminution des taux de dépolarisation des fibres de Purkinje, un ralentissement de la conduction dans des cœurs isolés de lapin et un élargissement du QRS à l'ECG chez le chien ont été observés.
• -Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité sur la reproduction n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'utilisation chez l'homme.
• +Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'utilisation chez l'homme.
• -Une étude de carcinogénicité a été effectuée chez le rat avec une dose orale jusqu'à 900 mg/kg (environ 370 fois l'exposition AUC de 50 mg chez l'homme) sur deux ans. Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs due à la vildagliptine n'a été constatée. Une étude de carcinogénicité avec des doses orales atteignant 1000 mg/kg (près de 420 fois l'exposition AUC observée chez l'homme avec une dose de 50 mg) d'une durée de deux ans a été menée chez la souris. L'incidence du cancer du sein chez les souris femelles était augmentée sous une dose environ 260 fois plus élevée que la dose humaine de 50 mg de vildagliptine; les tumeurs mammaires n'étaient pas plus fréquentes à des doses de l'ordre de 100 fois supérieures à l'exposition humaine. L'incidence des hémangiosarcomes était augmentée chez des rats mâles avec une exposition AUC de ≥74 fois celle de la dose humaine de 50 mg de vildagliptine et chez des souris femelles exposées à des doses de l'ordre de 260 fois l'exposition humaine. Aucune augmentation significative de l'incidence des hémangiosarcomes n'a été observée pour des doses de vildagliptine équivalant à environ 27 fois l'exposition humaine chez les mâles et à environ 100 fois chez les femelles.
• -La vildagliptine n'a pas eu d'effet mutagène dans une série de tests de mutagénicité, tel que le test de rétromutation d'Ames et un test d'aberration chromosomique de lymphocytes humains. Un test micronucléique oral sur moelle osseuse chez le rat et la souris n'a pas révélé de potentiel clastogène ou aneugène avec des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg ou équivalant à environ 2000 fois la dose humaine. Un test des comètes sur le foie de souris in vivo avec les mêmes doses a également donné un résultat négatif.
• -Dans une étude de toxicité sur 13 semaines chez le singe Cynomolgus, des lésions cutanées ont été rapportées pour des doses ≥ à 5 mg/kg/j. Ces lésions concernaient uniquement les extrémités (mains, pieds, oreilles et queue).
• -Avec 5 mg/kg/j (une exposition AUC se situant légèrement au-dessus de l'exposition humaine avec la dose de 50 mg), seules des phlyctènes ont pu être observées. Celles-ci étaient réversibles malgré la poursuite du traitement et n'étaient pas associées à des anomalies histopathologiques.
• -Des desquamations et des exfoliations, ainsi que la formation de croûtes et des lésions de la queue avec des atteintes histopathologiques ont été constatées pour des doses supérieures à 20 mg/kg/j (correspondant à environ 5 fois l'exposition AUC humaine avec la dose de 50 mg).
• +Une étude de carcinogénicité a été effectuée chez le rat sur 2 ans avec des doses orales allant jusqu'à 900 mg/kg (environ 370 fois l'exposition [ASC] observée chez l'homme avec une dose de 50 mg). Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs due à la vildagliptine n'a été constatée. Une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans avec des doses orales atteignant 1000 mg/kg (jusqu'à 420 fois l'exposition [ASC] observée chez l'homme avec une dose de 50 mg) a été menée chez la souris. L'incidence du cancer du sein chez les souris femelles était augmentée sous une dose environ 260 fois plus élevée que la dose humaine de 50 mg de vildagliptine; les tumeurs mammaires n'étaient pas plus fréquentes à des doses environ 100 fois supérieures à l'exposition humaine. L'incidence des hémangiosarcomes était augmentée chez des souris mâles avec une exposition [ASC] de ≥74 fois celle de la dose humaine de 50 mg de vildagliptine et chez des souris femelles exposées à des doses de l'ordre de 260 fois l'exposition humaine. Aucune augmentation significative de l'incidence des hémangiosarcomes n'a été observée pour des doses de vildagliptine équivalant à environ 27 fois l'exposition humaine chez les mâles et à environ 100 fois chez les femelles.
• +La vildagliptine n'a pas eu d'effet mutagène dans une série de tests de mutagénicité, tels que le test de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames) et un test d'aberration chromosomique de lymphocytes humains. Un test oral du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat et la souris n'a pas révélé de potentiel clastogène ou aneugène avec des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg ou équivalant à environ 2000 fois la dose humaine. Un test des comètes sur le foie de souris in vivo avec les mêmes doses a également donné un résultat négatif.
• +Dans une étude de toxicité sur 13 semaines réalisée chez le singe Cynomolgus, des lésions cutanées ont été rapportées pour des doses ≥5 mg/kg/j. Ces lésions concernaient uniquement les extrémités (mains, pieds, oreilles et queue).
• +Avec 5 mg/kg/j (une exposition [ASC] se situant légèrement au-dessus de l'exposition humaine avec la dose de 50 mg), seules des phlyctènes ont pu être observées. Celles-ci ont été réversibles malgré la poursuite du traitement et n'ont pas été associées à des anomalies histopathologiques.
• +Des desquamations et des exfoliations, ainsi que la formation de croûtes et des lésions de la queue accompagnées de modifications histopathologiques ont été constatées pour des doses supérieures à 20 mg/kg/j (correspondant à environ 5 fois l'exposition [ASC] humaine avec la dose de 50 mg).
• -Les lésions cutanées étaient réversibles (jusqu'à 80 mg/kg au moins) lorsque le traitement a été interrompu avant l'apparition de nécroses.
• -Il n'a pas été observé de lésions cutanées chez l'homme, ni chez aucune autre espèce, ayant été traitée par la vildagliptine.
• +Les lésions cutanées ont été réversibles (jusqu'à 80 mg/kg au moins) lorsque le traitement a été interrompu avant l'apparition de nécroses.
• +Il n'a pas été observé de lésions cutanées chez l'homme ni chez aucune autre espèce ayant été traitée par la vildagliptine.
• -Tous les résultats de tests (test d'Ames, test de mutation génétique, test d'aberrations chromosomiques, test micro-nucléique) ont montré que la metformine n'a pas d'effet mutagène ou clastogène.
• +Tous les résultats de tests (test d'Ames, test de mutation génétique, test d'aberrations chromosomiques, test du micronoyau) ont montré que la metformine n'a pas d'effet mutagène ou clastogène.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver à l'abri de l'humidité dans l'emballage d'origine.
• -Galvumet doit être conservé hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Galvumet doit être conservé hors de portée des enfants.
• -Comprimés pelliculés de 50/500 mg: 60 et 180 comprimés pelliculés. [B]
• -Comprimés pelliculés de 50/850 mg: 60 et 180 comprimés pelliculés. [B]
• -Comprimés pelliculés de 50/1000 mg: 60 et 180 comprimés pelliculés. [B]
• +Comprimés pelliculés à 50/500 mg: 60 et 180 comprimés pelliculés. [B]
• +Comprimés pelliculés à 50/850 mg: 60 et 180 comprimés pelliculés. [B]
• +Comprimés pelliculés à 50/1000 mg: 60 et 180 comprimés pelliculés. [B]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• -Juillet 2021
• +Mai 2023