• -OEMéd
• -Principe actif: Fludarabini phosphas.
• -Excipients: Mannitolum.
• +Principe actif: Phosphate de fludarabine.
• +Excipients: Mannitol.
• -Ampoules perforables contenant 50 mg de lyophilisat.
• +Flacons perforables contenant 50 mg de lyophilisat.
• -Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B. Le traitement de première intention avec Fludarabin Actavis ne doit être initié que chez des patients qui sont déjà à un stade avancé de la maladie, c’est-à-dire aux stades B ou C de la classification de Binet, accompagné de symptômes liés à la maladie ou de signes d’une progression de la maladie.
• -Traitement du lymphome non hodgkinien de faible malignité au stade 3 à 4, chez les patients qui n’ont pas répondu au traitement standard par au moins une substance alkylante ou chez lesquels la maladie a progressé pendant ou après le traitement standard.
• +Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B. Le traitement en première ligne par Fludarabin Actavis ne doit être entrepris que chez les patients dont la maladie est évoluée, c'est-à-dire au stade B ou C de Binet, et s'accompagne de symptômes ou de signes de progression de la maladie.
• +Traitement du lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité au stade 3 à 4 chez les patients qui n'ont pas répondu à un traitement standard comportant au moins un agent alcoylant ou chez lesquels la maladie a progressé pendant ou après le traitement standard.
• -Fludarabin Actavis ne doit être utilisé que sous la surveillance d’un médecin expérimenté en oncologie.
• -On administre Fludarabin Actavis par injection intraveineuse en bolus ou par perfusion intraveineuse de 30 minutes. Reconstitution des solutions: voir «Remarques particulières/Remarques pour la manipulation».
• +Fludarabin Actavis ne doit être utilisée que sous la surveillance d'un médecin expérimenté en cancérologie.
• +Fludarabin Actavis est administrée en injection en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Préparation des solutions: voir «Remarques particulières/Instructions pour la manipulation».
• -La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine par mètre carré de surface corporelle. Elle est administrée en cures de 5 jours successifs, répétées tous les 28 jours.
• -La durée du traitement dépend de son efficacité et de la tolérance du médicament.
• -Chez les patients atteints de LLC, après l’obtention de la réponse maximale (rémission complète ou partielle, normalement 6 cycles thérapeutiques), il faut effectuer encore 3 cycles thérapeutiques avec Fludarabin Actavis avant d’interrompre la préparation.
• -Chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien de faible malignité, il est également recommandé d’effectuer le traitement par Fludarabin Actavis jusqu’à l’obtention de la meilleure réponse (rémission complète ou partielle). Il faut envisager ensuite deux cycles supplémentaires pour consolider la réponse. Dans les études cliniques, la majorité des patients atteints de lymphome non hodgkinien de faible malignité n’a été pas traitée plus de 8 cycles.
• -Instructions spéciales de posologie
• -Le dosage doit se faire avec une prudence particulière chez les patients âgés de plus de 70 ans.
• -Les données disponibles chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min) sont limitées. C’est pourquoi, il est nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine chez les patients chez lesquels on suspecte une insuffisance rénale ou chez ceux âgés de plus de 70 ans. Lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être réduite de 50% et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité du traitement. Fludarabin Actavis est contre-indiqué lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
• -Il n’existe pas de données sur l’utilisation du phosphate de fludarabine chez des patients insuffisants hépatiques. Chez ces patients, on utilisera Fludarabin Actavis avec prudence et on ne l’appliquera que lorsque les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels.
• -Aucune étude clinique sur l’efficacité et la sécurité d’emploi n’a été effectuée chez les enfants et les adolescents.
• +La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m² de surface corporelle. Elle est administrée pendant 5 jours consécutifs, à des intervalles de 28 jours.
• +La durée du traitement dépend de l'efficacité thérapeutique et de la tolérance du médicament.
• +En cas de LLC, une fois que l'effet optimal a été atteint (rémission complète ou partielle, généralement au bout de 6 cycles de traitement), il faut effectuer trois cycles supplémentaires de Fludarabin Actavis et ensuite arrêter le traitement.
• +Pour le lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité, un traitement par Fludarabin Actavis est également recommandé jusqu'à l'obtention de l'effet optimal (rémission complète ou partielle). Ensuite, il faut envisager deux cycles supplémentaires, en vue de la consolidation. Dans les études cliniques, la plupart des patients souffrant de lymphome non-hodgkinien de faible degré malignité n'ont pas été traités pendant plus de 8 cycles.
• +Posologies particulières
• +Il faut être particulièrement prudent chez les patients de plus de 65 ans (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données concernant les patients dont la fonction rénale est perturbée (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min) sont limitées. C'est pourquoi, en cas de suspicion clinique de perturbation de la fonction rénale et chez les patients de plus de 65 ans, il faut déterminer la clairance de la créatinine. Si celle-ci est comprise entre 30 et 70 ml/min, il faut réduire de la dose de 50% et assurer une surveillance hématologique stricte, afin d'évaluer la toxicité du traitement. L'usage de Fludarabin Actavis est contre-indiqué quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
• +Il n'existe pas d'informations concernant l'emploi de Fludarabin Actavis en cas de perturbation de la fonction hépatique. Chez ces patients, il faut utiliser Fludarabin Actavis avec prudence et seulement si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel.
• +Il n'existe pas d'études cliniques de l'efficacité et de la sécurité d'emploi chez l'enfant et l'adolescent.
• -Hypersensibilité à l’un des composants de la préparation;
• -insuffisance rénale avec clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min;
• -anémie hémolytique décompensée;
• -grossesse, allaitement.
• +Hypersensibilité à l'un des composants du produit;
• +Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/minutes;
• +Anémie hémolytique décompensée;
• +Grossesse, allaitement.
• -Au cours d’études de recherche de dose chez des patients atteints de leucémie aiguë, Fludarabine phosphate a entraîné à fortes doses des effets neurologiques sévères, allant jusqu’à une cécité, un coma et le décès. Cette forte toxicité sur le système nerveux central est survenue chez 36% des patients traités par des doses environ quatre fois supérieures à la dose recommandée pour le traitement de la LLC et du lymphome non hodgkinien de faible malignité (96 mg/m²/jour pendant 5–7 jours). Chez les patients traités par la dose recommandée pour le traitement de la LLC et du lymphome non hodgkinien de faible malignité, les effets sévères sur le SNC ont été rares (coma et excitation) ou occasionnels (confusion). Les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance, à la recherche d’éventuels signes d’effets secondaires neurologiques.
• -On ignore quels sont les effets sur le système nerveux central d’une administration chronique de phosphate de fludarabine. Dans quelques études comportant une durée de traitement relativement longue (jusqu’à 26 cycles), les patients ont cependant toléré la dose recommandée.
• -Etat de santé déficient
• -Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludarabin Actavis ne doit être administré qu’avec prudence et après en avoir soigneusement pesé le rapport bénéfices/risques. Ceci s’applique particulièrement aux patients présentant une dysmyélopoïèse sévère (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d’infections opportunistes. Envisager un traitement préventif chez les patients à risque élevé de développer des infections opportunistes.
• -Myélosuppression
• -Une myélosuppression sévère, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, ont été rapportées chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. Pendant une étude de phase I chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le chiffre le plus bas de granulocytes a été de 13 jours (intervalle: 3–25 jours) et celui pour atteindre le chiffre le plus bas de plaquettes de 16 jours (intervalle: 2–32 jours).
• -Plusieurs cas sévères de pancytopénie ont été observés, d’une durée allant de 2 mois jusqu’à une année et parfois avec une issue fatale.
• -Des contrôles réguliers de l’hémogramme sont recommandés pour détecter l’éventuel développement d’une anémie, d’une neutropénie et d’une thrombocytopénie.
• +Dans des études d'ajustement posologique menées chez des patients souffrant de leucémie aiguë, des doses fortes de phosphate de fludarabine ont induit de graves effets neurologiques, pouvant aller jusqu'à la cécité, au coma et au décès. Ce grave effet toxique sur le système nerveux central est survenu chez 36% des patients qui avaient reçu une dose représentant environ 4 fois la dose recommandée pour le traitement de la LLC et du lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité (96 mg/m²/jour pendant 5–7 jours). Chez les patients traités par la dose recommandée pour la LLC et le lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité, les effets graves sur le SNC ont été rares (coma et excitation) ou occasionnels (confusion). Il faut soigneusement surveiller les patients, à la recherche d'effets indésirables neurologiques.
• +On ignore les effets d'une utilisation chronique de phosphate de fludarabine sur le système nerveux central. Cependant, dans quelques études, les patients ont toléré la dose recommandée pendant une durée de traitement relativement longue (jusqu'à 26 cycles).
• +Altération de l'état général
• +En cas d'altération de l'état général, il faut utiliser Fludarabin Actavis avec prudence et après avoir soigneusement pesé le rapport bénéfice/risque. Cela vaut en particulier en cas de perturbation grave de la fonction médullaire (thrombopénie, anémie et/ou granulopénie), d'affaiblissement du système immunitaire ou d'antécédents d'infections opportunistes. Chez les patients encourant un risque élevé d'infections opportunistes, il faut envisager un traitement préventif.
• +Dépression médullaire
• +Une dépression médullaire grave, se traduisant en particulier par une anémie, une thrombopénie et une neutropénie, a été signalée chez des patients traités par le phosphate de fludarabine (le taux minimum de granulocytes est atteint en moyenne au bout de 13 jours, fourchette: 3–25 jours, et celui de plaquettes en moyenne au bout de 16 jours, fourchette: 2–32 jours).
• +On a observé plusieurs cas graves de pancytopénie persistant pendant deux mois à un an, avec parfois une issue mortelle. Les signes de toxicité hématologique et non hématologique doivent être étroitement surveillés. Aussi, il est recommandé de contrôler régulièrement l'hémogramme.
• +Plusieurs cas d'anémie, de leucopénie, de thrombopénie ou de pancytopénie (ayant parfois entraîné le décès) ont été rapportés.
• +Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.
• -Une réaction du greffon contre l’hôte, déclenchée par une transfusion de sang non irradié (réaction des lymphocytes transfusés [immunocompétents] contre l’organisme receveur) a été observée chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. Une issue fatale à cette maladie a très souvent été rapportée. C’est pourquoi les patients nécessitant des transfusions sanguines pendant ou après le traitement par Fludarabin Actavis, ne devront recevoir que du sang irradié.
• -Cancer cutané
• -Une aggravation ou une récidive d’un cancer cutané a été rapportée chez plusieurs patients, pendant et après un traitement par le phosphate de fludarabine.
• +Chez des patients traités par le phosphate de fludarabine, on a observé une réaction du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes transfusés -immunocompétents - contre l'organisme receveur), déclenchée par une transfusion de sang non irradié. Cette maladie a très souvent été mortelle. C'est pourquoi les patients qui ont besoin de transfusions sanguines pendant ou après un traitement par Fludarabin Actavis ne doivent recevoir que du sang irradié.
• +Cancer de la peau
• +Pendant et après un traitement par le phosphate de fludarabine, on a signalé l'apparition, une aggravation ou une récidive d'un cancer cutané chez plusieurs patients.
• -La survenue d’un syndrome de lyse tumorale a été rapportée chez des patients traités par le phosphate de fludarabine et présentant une grande masse tumorale.
• -Des précautions appropriées devront être prises chez les patients ayant un risque de développer une telle complication.
• +Un syndrome de lyse tumorale a été observé sous traitement par le phosphate de fludarabine chez des patients atteints de LLC présentant de volumineuses masses tumorales. Aussi, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
• -Des événements auto-immuns mettant en jeu le pronostic vital et parfois mortels (p.ex. anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, pemphigus, syndrome d’Evans), ont été rapportés pendant et après le traitement par le phosphate de fludarabine, indépendamment des antécédents d’anémie hémolytique auto-immune ou de positivité de test de Coombs du patient. La majorité des patients ayant déjà développé une anémie hémolytique lors d’un traitement antérieur, a réagit de nouveau par une hémolyse lors de la réadministration de phosphate de fludarabine.
• -Des contrôles étroits à la recherche de signes d’une anémie hémolytique auto-immune (chute de l’hémoglobine en relation avec une hémolyse et un test de Coombs positif) doivent donc être effectués pendant le traitement par Fludarabin Actavis. L’interruption du traitement par Fludarabin Actavis est recommandée en cas de survenue d’une hémolyse. Les mesures thérapeutiques les plus fréquentes d’une anémie hémolytique auto-immune sont des transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessus) et un traitement par corticoïdes.
• +On a signalé des événements auto-immuns engageant le pronostic vital et parfois mortels (par exemple anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie auto-immune, pemphigus, syndrome d'Evans), survenus pendant et après le traitement par le phosphate de fludarabine, et ce indépendamment de la présence ou non d'antécédents de maladie auto-immune ou de test de Coombs positif. La plupart des patients traités qui avaient déjà développé précédemment une anémie hémolytique, ont à nouveau présenté une hémolyse lors de la ré-administration de phosphate de fludarabine.
• +C'est pourquoi, pendant le traitement par Fludarabin Actavis il faut assurer une surveillance étroite, à la recherche d'une anémie hémolytique auto-immune (diminution de l'hémoglobine par suite d'une hémolyse et test de Coombs positif).
• +S'il apparaît une hémolyse, il est recommandé d'arrêter le traitement par Fludarabin Actavis. L'anémie hémolytique auto-immune est généralement traitée par des transfusions sanguines (sang irradié, voir plus haut) et des corticoïdes.
• -Les propriétés immunosuppressives du phosphate de fludarabine nuisent au succès de la vaccination et diminuent la valeur significative des tests cutanés. En raison du risque d’infection, on n’inoculera aucun vaccin vivant pendant et après le traitement avec Fludarabin Actavis.
• +Compte tenu des propriétés immunosuppressives du phosphate de fludarabine, l'efficacité de la vaccination est compromise et la valeur significative des tests cutanés est réduite. Etant donné le risque d'infection, il ne faut pas administrer de vaccin vivant pendant et après le traitement par Fludarabin Actavis.
• +Contraception
• +Les femmes ou les hommes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives durant le traitement et jusqu'à 6 mois au moins après l'arrêt du traitement.
• +
• -Lors d’un essai clinique utilisant le phosphate de fludarabine en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) pour le traitement de LLC réfractaires au traitement, on a observé une fréquence inacceptable d’accidents pulmonaires toxiques d’évolution mortelle. En conséquence, l’utilisation de Fludarabin Actavis en association avec la pentostatine est déconseillée.
• -Le dipyridamole et d’autres inhibiteurs du captage de l’adénosine peuvent diminuer l’effet thérapeutique de Fludarabin Actavis.
• +Dans une étude clinique dans laquelle du phosphate de fludarabine a été associé à de la pentostatine (désoxycoformycine) pour le traitement de la LLC réfractaire, la fréquence des effets toxiques pulmonaires d'évolution mortelle a été inacceptable. L'utilisation de Fludarabin Actavis en association avec la pentostatine est donc déconseillée.
• +L'effet thérapeutique de Fludarabin Actavis peut être atténué par le dipyridamole et d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine.
• -Des études chez l’animal ont révélé une action tératogène et/ou embryotoxique du phosphate de fludarabine. Des données précliniques chez le rat ont montré que le phosphate de fludarabine et ses métabolites passent la barrière foeto-placentaire.
• -Un cas a été rapporté dans lequel le traitement par phosphate de fludarabine en début de grossesse avait conduit à des malformations du squelette et du coeur du nouveau-né.
• -Fludarabin Actavis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• -Autant les femmes que les hommes en âge de procréer doivent recourir à des mesures contraceptives pendant la durée du traitement et au moins les six mois suivant son arrêt. Si une grossesse survient malgré tout, on en informera immédiatement le médecin traitant.
• -Des études précliniques indiquent toutefois que le phosphate de fludarabine et ses métabolites passent du sang dans le lait maternel.
• -Les mères devront arrêter d’allaiter pendant le traitement par Fludarabin Actavis.
• +Grossesse
• +Fludarabin Actavis est contre-indiqué durant la grossesse.
• +Le phosphate de fludarabine peut avoir un effet délétère sur le foetus.
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction.
• +Contraception
• +Les femmes ou les hommes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives durant le traitement et jusqu'à 6 mois au moins après l'arrêt du traitement.
• +Allaitement
• +Les études précliniques indiquent que le phosphate de fludarabine et ses métabolites passent dans le lait maternel.
• +En raison des possibles effets indésirables graves du phosphate de fludarabine chez l'enfant allaité, Fludarabin Actavis est contre-indiqué pendant la période d'allaitement.
• -Un effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a pas été étudié. En raison des effets indésirables possibles du phosphate de fludarabine, la prudence est toutefois recommandée.
• +L'effet sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a pas été étudié. Toutefois, il faut être prudent en raison du risque d'effets indésirables du phosphate de fludarabine.
• -Les effets secondaires les plus fréquents sont: myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), infections (dont pneumonie), toux, fièvre, nausées, vomissements et diarrhée, fatigue et sensation de faiblesse.
• -Les autres effets indésirables fréquents sont: stomatite, malaise, oedèmes, frissons, neuropathie périphérique, troubles visuels, anorexie, mucosite et éruption cutanée. Des infections opportunistes sévères sont survenues lors d’un traitement par le phosphate de fludarabine. Des cas de décès faisant suite à des effets secondaires graves ont été rapportés.
• -La liste suivante classée selon MedDra présente les effets indésirables du phosphate de fludarabine en fonction des fréquences. Ces données se basent sur les résultats des études cliniques indépendamment d’un rapport de causalité avec le phosphate de fludarabine. Les effets indésirables rares viennent principalement de l’expérience acquise après commercialisation.
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: dépression médullaire (neutropénie, thrombopénie et anémie), infections (notamment pneumonie), toux, fièvre, nausées, vomissements, diarrhée, fatigue et sensation de faiblesse. Les autres effets indésirables fréquents sont les suivants: stomatite, malaise, œdèmes, frissons, neuropathie périphérique, troubles visuels, anorexie, mucosite et rougeurs cutanées. Des infections opportunistes graves sont survenues pendant le traitement par le phosphate de fludarabine. On a signalé des décès consécutifs à des effets indésirables graves.
• +Les effets indésirables du phosphate de fludarabine sont classés ci-dessous selon le système MedDRA et par ordre de fréquence. Ces données sont fondées sur les résultats des études cliniques, indépendamment du lien de causalité avec le phosphate de fludarabine. Les informations concernant les effets indésirables rares émanent essentiellement de l'expérience acquise depuis la commercialisation.
• -Très fréquent: pneumonies (jusqu’à 22%), infections opportunistes (20,1%) y compris réactivation d’une infection virale latente, par ex. Herpes zoster, infection virale d’Ep­stein Barr et. leucoencéphalopathie multifocale progressive.
• +Très fréquent: Pneumonies (jusqu'à 22%), infections opportunistes (20,1%) y compris réactivation d'infections virales latentes telles que par exemple zona, infections à virus d'Epstein-Barr et leuco-encéphalopathie multifocale progressive.
• -Rare: désordres lymphoprolifératifs (associés à EBV), syndrome myélodysplasique (lié à un traitement antérieur, concomitant ou ultérieur par des agents alkylants ou par une irradiation).
• -Système sanguin et lymphatique
• -Très fréquent: neutropénie (62,6%), thrombocytopénie (56,4%) et anémie (jusqu’à 60%). Une myélosuppression peut être sévère et cumulative.
• -Système immunitaire
• -Occasionnel: anémie hémolytique auto-immune, syndrome d’Evans, hémophilie acquise, thrombocytopénie auto-immune.
• -Métabolisme et troubles alimentaires
• -Fréquent: anorexie.
• +Rare: cancer de la peau, maladie lymphoproliférative (associée au virus d'Epstein-Barr), syndrome de dysplasie médullaire (en relation avec un traitement antérieur, concomitant ou ultérieur par des agents alcoylants ou une radiothérapie).
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Très fréquent: Neutropénie (62,6%), thrombopénie (56,4%) et anémie (jusqu'à 60%).
• +La myélosuppression peut être grave et cumulative.
• +Troubles du système immunitaire
• +Occasionnel: Anémie hémolytique auto-immune, syndrome d'Evans, hémophilie acquise, thrombopénie auto-immune.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: Anorexie.
• -Occasionnel: confusion.
• -Rare: excitation.
• -Système nerveux
• -Fréquent: neuropathie périphérique.
• -Rare: convulsions, coma.
• -Yeux
• -Fréquent: troubles visuels.
• -Rare: névrite optique, neuropathie optique, cécité.
• -Coeur, vaisseaux
• -Rare: défaillance cardiaque, arythmies.
• -Voies respiratoires
• -Très fréquent: toux (20%).
• -Occasionnel: réactions d’hypersensibilité au niveau des poumons (infiltrats pulmonaires, pneumonie et fibrose pulmonaire), s’accompagnant de dyspnée et de toux.
• +Occasionnel: Confusion.
• +Rare: Excitation.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquent: Neuropathie périphérique.
• +Rare: Crises convulsives, coma.
• +Troubles oculaires
• +Fréquent: Troubles visuels.
• +Rare: Névrite optique, neuropathie optique, cécité.
• +Troubles cardio-vasculaires
• +Rare: Insuffisance cardiaque, arythmies.
• +Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Très fréquent: Toux (20%).
• +Occasionnel: Réactions d'hypersensibilité pulmonaire (infiltrats pulmonaires, pneumopathie et fibrose pulmonaire) s'accompagnant d'une dyspnée et d'une toux.
• -Très rréquent: nausées, vomissements (23,4%), diarrhée (14,1%).
• -Fréquent: stomatite.
• -Occasionnel: modifications des taux d’enzymes pancréatiques, hémorragies gastro-intestinales.
• -Foie et bile
• -Occasionnel: modifications des taux d’enzymes hépatiques.
• -Peau
• -Fréquent: éruptions cutanées.
• -Rare: nécrolyse épidermique chronique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, pemphigus.
• -Reins et voies urinaires
• -Rare: cystite hémorragique, néphropathie urémique aiguë avec défaillance rénale aiguë (voir syndrome de lyse tumorale).
• +Très fréquent: Nausées et vomissements (23,4%), diarrhée (14,1%).
• +Fréquent: Stomatite.
• +Occasionnel: Modifications du taux des enzymes pancréatiques, hémorragies gastro-intestinales.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Occasionnel: Modifications du taux des enzymes hépatiques.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Fréquent: Eruptions cutanées.
• +Rare: Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, pemphigus.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Rare: Cystite hémorragique, néphropathie aiguë due à l'acide urique avec insuffisance rénale aiguë (voir syndrome de lyse tumorale).
• -Fréquent: fièvre, fatigue, sensation de faiblesse.
• -Fréquent: malaise, frissons, oedèmes.
• -Occasionnel: syndrome de lyse tumorale (y compris défaillance rénale, hyperkaliémie, acidose métabolique, hématurie, élimination de cristaux d’acide urique, hyperuricémie, hyperphosphatémie et hypocalcémie).
• +Très fréquent: Fièvre, fatigue sensation de faiblesse.
• +Fréquent: Frissons, malaise, œdèmes.
• +Occasionnel: Syndrome de lyse tumorale (comprenant insuffisance rénale, hyperkaliémie, acide métabolique, hématurie, excrétion de cristaux d'acide urique, hyperuricémie, hyperphosphatémie et hypocalcémie).
• -De fortes doses de phosphate de fludarabine sont responsables d’une toxicité irréversible sur le système nerveux central, pouvant se caractériser par une cécité de survenue retardée, un coma et le décès. De fortes doses peuvent aussi induire une thrombocytopénie et une neutropénie, suite à la myélosuppression.
• -On ne connaît pas d’antidote spécifique lors d’un surdosage de Fludarabin Actavis. Il faut dans ces cas, arrêter la préparation et instaurer un traitement symptomatique.
• +Les doses fortes de phosphate de fludarabine sont tenues pour responsables d'une toxicité irréversible sur le SNC, ce qui peut se manifester par une cécité de survenue retardée, un coma et le décès. Les doses fortes peuvent aussi conduire à une thrombopénie et une neutropénie, du fait de la myélosuppression.
• +On ne connaît pas d'antidote spécifique utilisable en cas de surdosage de Fludarabin Actavis. Dans un tel cas, il faut arrêter le traitement et instaurer un traitement symptomatique.
• -Mécanisme d’action, pharmacodynamie
• -Fludarabin Actavis contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré analogue du virostatique vidarabine (ara-A, 9-β-D-arabinofuranosyladénine), qui est relativement résistant à la désamination par l’adénosine-désaminase.
• -Le phosphate de fludarabine (2F-ara-AMP) est rapidement déphosphorylé en fludarabine (2F-ara-A). Celle-ci est incorporée dans les cellules, puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine-kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Ce métabolite empêche la synthèse d’ADN, en inhibant la ribonucléotide-réductase, l’ADN-polymérase α, δ et ε, la DNS-primase et l’ADN-ligase. De plus, inhibant partiellement l’activité de l’ARN-polymérase, il réduit de la synthèse des protéines.
• -Bien que le mécanisme d’action du 2F-ara-ATP ne soit pas complètement élucidé, on peut admettre que ses effets sur l’ADN, l’ARN et la synthèse des protéines contribuent à l’inhibition de la croissance cellulaire, l’inhibition de la synthèse de l’ADN étant le facteur dominant. En outre, des études in vitro ont montré que l’exposition de lymphocytes au 2F-ara-A déclenche une apoptose. Par conséquent, les tumeurs malignes lymphatiques, mais aussi les lymphocytes normaux sont détruits.
• -Une corrélation nette entre la pharmacocinétique du 2F-ara-A et l’efficacité du traitement chez les cancéreux n’a pas été retrouvée. La survenue d’une neutropénie et de modifications de l’hématocrite a cependant montré que l’effet cytotoxique du phosphate de fludarabine induit une inhibition dose-dépendante de l’hématopoïèse.
• +Mécanisme d'action, pharmacodynamie
• +Fludarabin Actavis contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré analogue du virostatique vidarabine (Ara-A, 9-(β-D-arabinofuranosyl) adénine), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine-désaminase.
• +Le phosphate de fludarabine (2F-Ara-AMP) est rapidement déphosphorylé en fludarabine (2F-Ara-A). Celle-ci est incorporée dans les cellules puis phosphorylée dans la cellule en triphosphate actif, le 2F-Ara-ATP, sous l'effet de la déoxycytidine-kinase. Ce métabolite empêche la synthèse d'ADN en inhibant la ribonucléotide-réductase, l'ADN-polymérase α, δ et ε, l'ADN-primase ainsi que l'ADN-ligase. L'activité de l'ARN-polymérase II est également partiellement inhibée, ce qui réduit la synthèse protéique.
• +Bien que le mécanisme d'action du 2F-Ara-ATP ne soit pas encore parfaitement élucidé, on peut considérer que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse d'ADN étant le principal facteur. En outre, des études menées in vitro montrent que l'effet de la 2F-Ara-A sur les lymphocytes déclenche une apoptose. Il en résulte une destruction des tumeurs malignes lymphoïdes et aussi des lymphocytes sains.
• +On n'a pas constaté de corrélation nette entre la pharmacocinétique de la 2F-Ara-A et l'efficacité thérapeutique chez les cancéreux. La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite montre toutefois que l'effet cytotoxique du phosphate de fludarabine provoque une inhibition dose-dépendante de l'hématopoïèse.
• -Dans une étude multicentrique comparative, 938 patients, jusqu’alors non traités, atteints de LLC à un stade avancé (stade B ou C de Binet) ont été traités soit par du phosphate de fludarabine, soit avec le protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine, prednisolone) ou CHOP (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisolone) pendant 6 mois. Les taux de rémission ont été de 71,1% sous phosphate de fludarabine, de 58,2% sous CAP et de 71,5% sous CHOP, la médiane de survie, avec des valeurs de 69,67 et 70 mois, n’a pas différé entre les groupes.
• +Dans le cadre d'une étude multicentrique comparative, 938 patients souffrant de LLC non traitée auparavant et au stade évolué (stade B ou C de Binet) ont été traités soit par le phosphate de fludarabine, soit par le protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine, prednisolone), soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisolone) pendant 6 mois. Les taux de rémission ont été de 71,1% avec le phosphate de fludarabine, de 58,2% avec le CAP et de 71,5% avec le CHOP; la durée médiane de survie a été similaire dans les trois groupes (69, 67 et 70 mois, respectivement).
• -Après administration de 2F-ara-AMP, la pharmacocinétique du métabolite 2F-ara-A est dose-linéaire.
• -Après une perfusion unique pendant 30 minutes d’une dose de 25 mg de 2F-ara-AMP par mètre carré de surface corporelle, à des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, des pics plasmatiques moyens de 3,5–3,7 µM ont été mesurés à la fin de la perfusion. Après la cinquième application, les taux de 2F-ara-A ont montré une accumulation modérée, avec des pics plasmatiques moyens de 4,4–4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant une période thérapeutique de cinq jours, les taux plasmatiques minimaux de 2F-ara-A ont augmenté d’un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles thérapeutiques peut être exclue.
• +Après l'administration de 2F-Ara-AMP, la pharmacocinétique du métabolite 2F-Ara-A est dose-linéaire.
• +Après une perfusion unique de 25 mg de 2F-Ara-AMP/m² de surface corporelle chez des patients souffrant de leucémie lymphoïde chronique, perfusion administrée en l'espace de 30 minutes, les concentrations plasmatiques maximales étaient en moyenne de 3,5–3,7 µM à la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales correspondantes de 2F-Ara-A à la fin de la dernière perfusion en cas de traitement de 5 jours étaient de 4,4–4,8 µM, ce qui traduit une accumulation modérée. Pendant une période de traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-Ara-A ont augmenté d'environ un facteur 2. Une accumulation de 2F-Ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue.
• -Des études sur la pharmacocinétique du 2F-ara-A ont montré un volume de distribution moyen (V ss ) de 83 l/m² (2,4 l/kg). Il existe une grande variabilité interindividuelle.
• -Des études in-vitro avec des protéines plasmatiques humaines n’ont pas mis en évidence de forte liaison aux protéines du 2F-ara-A.
• +Les études de la pharmacocinétique de la 2F-Ara-A ont montré un volume de distribution moyen (Vss) de 83 l/m² (2,4 l/kg). La variabilité interindividuelle est importante.
• +Des études menées in vitro avec des protéines plasmatiques humaines n'ont pas montré de liaison importante de la 2F-Ara-A aux protéines.
• -Le phosphate de fludarabine (2F-ara-AMP) est transformé dans l’organisme humain en très peu temps en son principal métabolite, le 2F-ara-A. Le 2F-ara-A est incorporé activement dans les cellules leucémiques où il se transforme en 2F-ara-ATP, le métabolite cytotoxique.
• -La 2F-ara-hypoxanthine, le métabolite principal chez le chien, n’a été détecté dans les urines humaines qu’en faible quantité.
• +Dans l'organisme humain, le phosphate de fludarabine (2F-Ara-AMP) est très rapidement et complètement transformé en son principal métabolite, la 2F-Ara-A. La 2F-Ara-A est activement incorporée dans les cellules leucémiques où elle est transformée en 2F-Ara-ATP, le métabolite cytotoxique.
• +La 2F-Ara-hypoxanthine, un métabolite majeur chez le chien, n'a été retrouvé qu'en faible quantité dans les urines humaines.
• -Les taux plasmatiques de 2F-ara-A ont décru en trois phases avec une demi-vie initiale d’environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1–2 heures et une demi-vie terminale d’environ 20 heures. La clairance plasmatique totale moyenne est de 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg).
• -Le 2F-ara-A est éliminé essentiellement par les reins. 40 à 60% de la dose i.v. administrée ont été éliminés dans les urines. On ignore le devenir du pourcentage restant. Des études sur le bilan de masse chez des animaux de laboratoire avec du ³H-2F-ara-AMP ont montré une excrétion urinaire complète des substances radiomarquées. La 2F-ara-hypoxanthine, le principal métabolite chez le chien, n’a été détecté dans les urines humaines qu’en faible quantité.
• +Les taux plasmatiques de 2F-Ara-A diminuent en trois phases, avec une demi-vie initiale d'environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1–2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures. La clairance plasmatique totale est en moyenne de 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg).
• +La 2F-Ara-A est essentiellement excrétée par voie rénale. 40–60% de la dose intraveineuse administrée sont excrétés dans les urines. On ne sait rien du devenir de la fraction restante. Des études du bilan de masse menées chez l'animal avec du ³H-2F-Ara-AMP ont montré une excrétion urinaire complète des substances radiomarquées. La 2F-Ara-hypoxanthine, un métabolite majeur chez le chien, n'a été retrouvée qu'en faible quantité dans les urines humaines.
• -Insuffisance rénale et hépatique
• -La clairance plasmatique totale du métabolite principal, le 2F-ara-A, est corrélée avec celle de la créatinine. Chez les patients insuffisants rénaux, une augmentation de l’exposition au 2F-ara-A (AUC) et une diminution de la clairance du 2F-ara-A ont été démontrées. Une réduction de la dose est donc indiquée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Insuffisance rénale
• +La clairance plasmatique totale du principal métabolite (2F-Ara-A) est corrélée à la clairance de la créatinine. Chez des insuffisants rénaux, on a démontré une augmentation de l'exposition au principe actif 2F-Ara-A (AUC) et une réduction de la clairance de la 2F-Ara-A. C'est pourquoi il convient de réduire la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -On ne dispose pas d’études de pharmacocinétique chez des patients insuffisants hépatiques.
• +Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques menées chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique.
• -Il n’existe pas d’études de pharmacocinétique chez les patients âgés.
• +Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques menées chez des patients âgés.
• -Il n’existe pas d’études de pharmacocinétique chez l’enfant.
• +Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques menées chez des enfants.
• +Toxicité systémique
• +Dans les études de toxicité aiguë, l'administration de doses proches, croissantes, de phosphate de fludarabine a entraîné des symptômes d'intoxication sévère ou des décès à des doses de l'ordre de 10² fois la dose thérapeutique.
• +Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés.
• +Des études de toxicité systématiques après administration répétée du phosphate de fludarabine ont montré également, au-dessus d'une dose seuil, les effets attendus sur les organes caractérisés par une prolifération cellulaire rapide. La sévérité des altérations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée de traitement; les modifications observées ont généralement été considérées comme réversibles.
• -Des résultats des études d’embryotoxicité chez l’animal, on déduit un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine. Au vu de l’étroitesse de l’intervalle de sécurité entre les doses tératogènes des essais sur l’animal et la dose thérapeutique, ainsi que par analogie avec d’autres substances du groupe des antimétabolites, pour lesquels on soupçonne une interaction avec le processus de différenciation, il faut supposer que l’utilisation thérapeutique de Fludarabin Actavis s’accompagne d’un risque important d’effets tératogènes chez l’homme (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Potentiel génotoxique, tumorigénicité
• -Le phosphate de fludarabine a induit des aberrations chromosomiques dans un test cytogénétique in vitro, a produit des lésions à l’ADN dans un test d’échanges de chromatides soeurs et augmenté le taux de micronoyaux au test du micronucleus chez la souris in vivo. Par contre, les essais de mutation génique et les tests du dominant létal chez des souris mâles ont donné des résultats négatifs. Les propriétés mutagènes ont aussi été mises en évidence dans des cellules somatiques, mais n’ont pas été trouvées dans les gamètes.
• -La supposition que cette substance induit des tumeurs est basée sur l’effet bien connu du phosphate de fludarabine sur l’ADN et sur les résultats des études de mutagénicité. On n’a pas effectué d’études particulières chez l’animal sur la tumorigénicité, dès l’instant où les soupçons existants, concernant le risque plus élevé de développement secondaire de tumeurs induit par le phosphate de fludarabine, peuvent être vérifiés simplement à l’aide de données épidémiologiques.
• +Les résultats des expérimentations animales concernant l'embryotoxicité montrent un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine se manifestant par des malformations du squelette, une diminution du poids foetal et une perte post-implantatoire.
• +Potentiel génotoxique, cancérogénicité
• +Le phosphate de fludarabine a induit des aberrations chromosomiques dans un test cytogénétique mené in vitro, a provoqué des lésions de l'ADN dans le test d'échange des chromatide sœurs et a augmenté le taux de micronoyaux dans le test effectué in vivo chez la souris; par contre, la recherche de mutations géniques et le test du dominant létal ont donné des résultats négatifs chez la souris mâle. Autrement dit, des propriétés mutagènes ont été démontrées dans des cellules somatiques, mais pas dans des cellules germinales.
• +On suppose que la substance peut induire des tumeurs, en raison de l'effet connu du phosphate de fludarabine sur l'ADN et des résultats des études de mutagénicité. On n'a pas mené d'études animales concernant spécifiquement la tumorigénicité, car la suspicion d'augmentation du risque de développement secondaire de tumeurs sous l'effet du phosphate de fludarabine ne peut être vérifiée qu'à l'aide de données épidémiologiques.
• -D’après les résultats d’essais chez l’animal d’administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, il n’y a pas à attendre d’irritations locales importantes au point d’injection. Même lors d’une erreur d’injection, aucun symptôme irritatif local important n’a été observé après administration paraveineuse, intraartérielle et intramusculaire d’une solution aqueuse de 7,5 mg/ml de phosphate de fludarabine.
• -Les lésions observées en expérimentation animale au niveau du tube digestif après administration par voie intraveineuse sont similaires à celles observées après administration intragastrique et laissent supposer que l’entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.
• +D'après les expérimentations menées chez l'animal après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, il n'y a pas lieu de s'attendre à des effets irritants locaux important au site d'injection. Même après une injection incorrecte, aucune irritation locale notable n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg/ml de phosphate de fludarabine.
• +Comme les lésions observées chez l'animal dans le tube digestif sont similaires après administration intraveineuse et intragastrique, on peut supposer que l'entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.
• -Ne mélanger Fludarabin Actavis qu’avec les médicaments indiqués sous «Remarques concernant la manipulation».
• -Durée de conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».
• -La solution reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables (voir sous «Remarques concernant la manipulation» ci-après) reste physiquement et chimiquement stable 7 jours au réfrigérateur (2–8 °C). La solution ne contient aucun agent conservateur. Du point de vue microbiologique, elle doit donc être utilisée immédiatement après sa préparation. La solution diluée dans une solution de NaCl à 0,9% pour l’injection en bolus ou pour la perfusion (voir sous «Remarques concernant la manipulation» ci-après) reste physiquement et chimiquement stable 8 heures à température ambiante (15–25 °C) et 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C). Du point de vue microbiologique, les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement après leur préparation. Si nécessaire, la solution diluée dans une solution de NaCl à 0,9%, peut être conserver pendant une durée maximale de 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C).
• +Ne mélanger Fludarabin Actavis qu'avec les médicaments indiqués sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur le récipient.
• +La solution reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables (voir sous «Remarques concernant la manipulation» ci-après) reste physiquement et chimiquement stable 7 jours au réfrigérateur (2–8 °C). La solution ne contient aucun agent conservateur. Du point de vue microbiologique, elle doit donc être utilisée immédiatement après sa préparation. La solution diluée dans une solution de NaCl à 0,9% pour l'injection en bolus ou pour la perfusion (voir sous «Remarques concernant la manipulation» ci-après) reste physiquement et chimiquement stable 8 heures à température ambiante (15–25 °C) et 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C). Du point de vue microbiologique, les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement après leur préparation. Si nécessaire, la solution diluée dans une solution de NaCl à 0,9%, peut être conserver pendant une durée maximale de 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C).
• -Reconstituer le lyophilisat avec 2 ml d’eau pour préparations injectables. Il devrait se dissoudre complètement en moins de 15 secondes.
• +Reconstituer le lyophilisat avec 2 ml d'eau pour préparations injectables. Il devrait se dissoudre complètement en moins de 15 secondes.
• -Pour l’injection en bolus, on diluera la quantité nécessaire de concentré avec 10 ml de solution saline à 0,9%.
• +Pour l'injection en bolus, on diluera la quantité nécessaire de concentré avec 10 ml de solution saline à 0,9%.
• -Fludarabin Actavis sera strictement administré par voie intraveineuse. Jusqu’ici, aucun effet secondaire local grave n’a été rapporté après administration paraveineuse. Toutefois, on veillera à éviter absolument toute administration paraveineuse accidentelle de Fludarabin Actavis.
• +Fludarabin Actavis sera strictement administré par voie intraveineuse. Jusqu'ici, aucun effet secondaire local grave n'a été rapporté après administration paraveineuse. Toutefois, on veillera à éviter absolument toute administration paraveineuse accidentelle de Fludarabin Actavis.
• -Présentations
• - Quantité CHF SM Catégories de remb.
• -FLUDARABIN Actavis subst sèche 50 mg flacon 1 pce (nc) 258.85 A LS G (LIM)
• -flacon 5 pce 1026.60 A LS G (LIM)
• -
• +Présentation
• +Fludarabin Actavis 50 mg flacons perforables: 1, 5 [A]
• -Avril 2008.
• +Mai 2013.