• -Principe actif: Adapalenum, Benzoylis Peroxidum.
• +Principes actifs: Adapalenum, Benzoylis Peroxidum.
• -Epiduo est un gel opaque de couleur blanche à jaune très pâle destiné à l’application cutanée. 1 g de gel contient 3 mg d’adapalène (0,3% m/m) et 25 mg de peroxyde de benzoyle (2,5% m/m).
• +Epiduo est un gel opaque de couleur blanche à jaune très pâle destiné à l’application cutanée. 1 g de gel contient 1 mg d’adapalène (0,1% m/m) et 25 mg de peroxide de benzoyle (2,5% m/m).
• -Traitement cutané de l’acné vulgaire papulo-pustuleuse modérée, en présence de comédons, de nombreuses papules et pustules et de nodules occasionnels (voir « Posologie/mode d’emploi » et «Propriétés/Effets»).
• +Traitement cutané de l’acné vulgaire en présence de comédons, papules et pustules.
• -Epiduo Forte s’applique une fois par jour, le soir, sur l’ensemble des lésions acnéiques du visage et du cou; la peau doit être préalablement nettoyée et séchée. Le gel doit être appliqué en fine couche, du bout des doigts, en évitant les yeux et les lèvres (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).
• -Veillez à informer les patients qu’ils doivent se laver les mains soigneusement après avoir appliqué le produit. Les produits cosmétiques peuvent être utilisés après que le médicament ait séché.
• -La durée du traitement doit être déterminée par le médecin sur la base de l’examen clinique. Les premiers signes d’amélioration clinique apparaissent habituellement après 1 à 4 semaines de traitement. En cas d’absence d’amélioration après 4 à 8 semaines de traitement, évaluer le bénéfice de la poursuite du traitement.
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Epiduo Forte ont été établies en cas d’acné vulgaire papulo-pustuleuse modérée et sévère, alors que les dosages plus faibles (Epiduo Gel) sont utilisés pour traiter l’acné modérée (voir «Propriétés et Effets»). Le médecin choisira l’une des deux concentrations en fonction de l’état clinique et du degré de sévérité de l’acné.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Patients âgés
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Epiduo Forte n’ont pas été étudiées chez les patients de plus de 65 ans.
• -Insuffisance rénale et hépatique
• -Epiduo Forte n’a pas été étudié chez les patients en insuffisance rénale ou hépatique.
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité ne sont pas établies chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
• -Patients atteints d’acné kystique et nodulaire profonde
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Epiduo Forte n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une acné profonde kystique ou nodulaire. Il n’est pas recommandé d’utiliser Epiduo Forte en monothérapie chez ces patients.
• +Epiduo doit être appliqué sur l’ensemble de la zone affectée par l’acné, une fois par jour – le soir, sur une peau nettoyée et séchée. Le gel doit être appliqué en fine couche, du bout des doigts, en évitant les yeux et les lèvres (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).
• +La durée du traitement doit être déterminée par le médecin, sur la base de l’examen clinique. Les premiers signes d’amélioration clinique apparaissent habituellement après 1 à 4 semaines de traitement.
• +La sécurité et l’efficacité pour les enfants âgées de moins de 12 ans ne sont pas établies.
• -Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients de la préparation.
• -Grossesse.
• -Utilisation par les femmes qui planifient une grossesse.
• +Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients.
• -Epiduo Forte ne doit pas être appliqué sur une peau lésée (coupures, éraflures, coup de soleil) ni sur un eczéma.
• -En cas d’irritation, recommander au patient - après accord du médecin traitant - d’utiliser une crème hydratante non comédogène et d’espacer les applications d’Epiduo Forte (p. ex. tous les deux jours), voire de suspendre provisoirement le traitement ou de l’arrêter définitivement.
• -Epiduo Forte ne doit pas entrer en contact avec les yeux, la bouche, le nez ou toute autre muqueuse. En cas de contact accidentel avec les yeux, rincer immédiatement avec de l’eau tiède.
• -En cas de survenue d’une réaction allergique, arrêter d’utiliser Epiduo Forte.
• -Éviter une exposition prolongée au soleil ou à une lampe UV.
• -Le produit contient du propylèneglycol (E1520), qui peut provoquer une irritation de la peau.
• -Epiduo Forte ne doit pas entrer en contact avec des matières colorées, notamment les cheveux et les fibres textiles teintées, en raison du risque de blanchiment et de décoloration.
• -Epiduo Forte ne doit pas être utilisé par les femmes en âge d’être enceinte, sauf si elles utilisent une contraception efficace pendant le traitement (voir section «Grossesse, allaitement»).
• -
• +Le gel Epiduo ne doit pas être appliqué sur une peau lésée (coupures, écorchures), ni sur une peau eczémateuse.
• +En cas d’irritation, il faut recommander au patient, en accord avec le médecin traitant, d’utiliser une crème hydratante non-comédogène et d’espacer les applications du médicament (à par exemple tous les deux jours), voire de suspendre provisoirement le traitement ou de l’arrêter définitivement. En présence d’altérations de la peau, une sensibilisation de contact ne peut pas être exclue. Les patients présentant des altérations cutanées persistantes suggérant une allergie de contact seront soumis à des tests allergologiques épicutanés (patch-tests, voir aussi sous «Effets indésirables»).
• +Epiduo ne doit pas entrer en contact avec les yeux, la bouche, les narines ou d’autres muqueuses. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement avec de l’eau tiède.
• +Le produit contient du propylèneglycol (E1520), ce qui peut entraîner une irritation de la peau.
• +Des études ont montré que Epiduo n’a pas d’effet phototoxique et n’induit pas de photosensibilité. Cependant, l’exposition excessive au soleil ou aux lampes à ultraviolets doit être évitée.
• +Epiduo ne doit pas entrer en contact avec des matières colorées (cheveux ou fibres textiles teintées), en raison du risque de blanchiment et de décoloration.
• -Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Epiduo Forte.
• -Les retours d’expérience concernant l’adapalène et le peroxyde de benzoyle n’indiquent aucune interaction connue avec d’autres médicaments qui pourraient être utilisés par voie cutanée en même temps qu’Epiduo Forte. Cependant, l’emploi simultané d’autres rétinoïdes, de peroxyde de benzoyle ou d’autres médicaments à action similaire n’est pas recommandé. La prudence est recommandée en cas d’utilisation de produits cosmétiques exfoliants, irritants ou desséchant la peau, car ces produits peuvent renforcer l’irritation en présence d’Epiduo Forte.
• -Une absorption (limitée) d’adapalène par la peau humaine est possible (voir également sous «Pharmacocinétique»); Epiduo Forte n’a pas fait l’objet d’études d’interaction avec des médicaments systémiques.
• -Le peroxyde de benzoyle ne pénètre que faiblement par voie percutanée; il est alors complètement métabolisé en acide benzoïque qui est à son tour rapidement éliminé. Par conséquent, toute interaction potentielle de l’acide benzoïque avec un médicament pris par voie systémique est peu probable.
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Epiduo.
• +En se basant sur l’expérience précédente quant à l’adapalène et le peroxyde de benzoyle, il n’existe pas d’interactions connues avec d’autres médicaments topiques qui pourraient être utilisés simultanément à Epiduo. Cependant, d’autres rétinoïdes, du peroxyde de benzoyle, ou d’autres substances actives avec un mode d’action similaire ne doivent pas être utilisés de manière concomitante. L’utilisation de produits cosmétiques desquamatifs, irritants ou desséchants doit s’accompagner de précaution, car ces produits peuvent occasionner une irritation additionnelle en présence d’Epiduo.
• +L’absorption d’adapalène à travers la peau humaine est faible (voir aussi sous «Pharmacocinétique»); en conséquence, une interaction avec un médicament pris par voie systémique est peu probable. Pour l’application cutanée de médicaments contenant de l’adapalène, aucune influence n’est documentée comme affectant l’efficacité de médicaments pris oralement, tels que des contraceptifs ou des antibiotiques.
• +La pénétration percutanée du peroxyde de benzoyle n’est que faible et le principe actif est complètement métabolisé en acide benzoïque dans la peau, ce dernier étant rapidement éliminé. En conséquence, une interaction potentielle de l’acide benzoïque avec un médicament pris par voie systémique est peu probable.
• -Les femmes en âge d’être enceintes ne peuvent utiliser Epiduo Forte que si elles utilisent une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 1 mois après l'arrêt du traitement.
• -L’utilisation d’adapalène pendant la grossesse est peu ou pas documentée jusqu’ici.
• -Des études animales ont révélé une toxicité reproductive en cas d’exposition systémique élevée à l’adapalène après administration par voie orale (voir également «Données précliniques»).
• -Les retours d’expérience clinique concernant l’utilisation d’adapalène topique et de peroxyde de benzoyle sont limités. Le passage cutané de l’adapalène étant possible, Epiduo Forte ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni par les femmes en âge d’être enceinte, sauf si elles utilisent une contraception efficace pendant le traitement.
• -En cas de grossesse inattendue, le traitement doit être immédiatement arrêté.
• +L’innocuité d’un traitement à l’Epiduo (associant de l’adapalène et du peroxyde de benzoyle) n’est pas documentée pour la grossesse chez l’humain.
• +L’innocuité d’un traitement au peroxyde de benzoyle est documentée.
• +L’expérience clinique est limitée pour ce qui concerne l’application topique d’adapalène pendant la grossesse. Les données sur un nombre très limité de grossesses exposées n’indiquent pas d’effets nocifs sur la grossesse ou sur la santé du fétus/du nouveau-né en cas d’application cutanée d’adapalène. On ne dispose actuellement pas d’autres données épidémiologiquement significatives. Des investigations chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction pour une exposition à des doses systémiques élevées suite à une administration par voies orale (voir aussi sous «Données précliniques»). Le risque potentiel n’étant pas connu pour ce qui concerne l’humain, Epiduo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Lors d’une grossesse inattendue, le traitement doit être arrêté immédiatement.
• -Le passage dans le lait maternel après application cutanée d’Epiduo Forte (adapalène/peroxyde de benzoyle) n’a pas fait l’objet d’étude chez l’être humain ni chez l’animal.
• -Il n’y a aucune limitation d’emploi pour le peroxyde de benzoyle pendant l’allaitement.
• -Les données pharmacocinétiques chez le rat ont montré que l’adapalène est excrété dans le lait après administration orale ou intraveineuse.
• -Un risque pour le nourrisson ne pouvant pas être exclu, Epiduo Forte ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• -Fertilité
• -Epiduo Forte n’a pas fait l’objet d’études de fertilité chez l’être humain. Des études sur la reproduction chez le rat n’ont pas décelé d’effet de l’adapalène ou du peroxyde de benzoyle sur la fertilité.
• -
• +Aucune étude n’a été conduite chez l’animal ou chez l’homme quant au passage dans le lait après application cutanée du gel Epiduo (adapalène/peroxyde de benzoyle).
• +Il n’y a aucune limitation d’emploi pour le peroxide de benzoyl pendant l’allaitement.
• +Les données concernant l’excrétion d’adapalène dans le lait humain ou animal sont insuffisantes. Un risque pour le nourrisson ne pouvant pas être exclu, Epiduo ne peut pas être utilisé pendant l’allaitement.
• -L’effet d’Epiduo Forte sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’a pas fait l’objet d’études spécifiques.
• +Sans objet.
• -Résumé du profil de tolérance
• -Les effets indésirables associés au traitement par Epiduo Forte sont essentiellement des réactions légères à modérées au point d’application, notamment des irritations cutanées décrites généralement par l’apparition de croûte, sécheresse, érythème et brûlure/piqûre.
• -Dans cette situation, il est recommandé d’appliquer une crème hydratante, de réduire provisoirement la fréquence d’utilisation à une fois tous les deux jours ou même de suspendre l’utilisation du médicament jusqu’à ce que celui-ci puisse être repris à raison d’une fois par jour.
• -Les réactions se produisent normalement au cours des premiers jours de traitement et diminuent le plus souvent ensuite de manière progressive.
• -Résumé des effets indésirables
• -Les effets indésirables associés à l’utilisation d’Epiduo Forte dans l’étude de phase 3 contrôlée par véhicule sont listés ci-dessous par fréquence et classe de systèmes d’organes. Les fréquences d’apparition sont définies comme suit:
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10’000), très rares (<1/10’000), inconnu (données notifiées dans le cadre de la pharmacovigilance post-marketing, à partir de la mise sur le marché d’Epiduo avec 0.1 mg/g d’adapalène dans une population de taille inconnue). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Epiduo Gel peut entrainer les effets indésirables suivants: Les effets indésirables sont répertoriés en fonction de la classe organique et de leur fréquence. Les définitions suivantes décrivent leurs fréquences
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10’000), très rares (<1/10’000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Occasionnel: rougeur palpébrale
• -Inconnu: œdème palpébral
• -Affections du système nerveux
• -Occasionnel: paresthésies (fourmillements au point d’application)
• +Inconnus: œdème palpebral
• -Inconnu: sensation de gorge serrée, dyspnée
• -Maladies de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquent: dermatite atopique, eczéma, sensation de brûlure, irritation cutanée
• -Occasionnel: peau sèche, prurit, éruption cutanée
• -Inconnus: dermatite allergique de contact, gonflement du visage, douleurs cutanées (sensation de picotement), vésiculation cutanée, coloration de la peau, urticaire et réactions anaphylactiques.
• -Les effets indésirables cutanés ont été plus fréquents sous Epiduo Forte que sous Epiduo et sous le gel véhicule. Dans l’étude pivot (voir «Propriétés/Effets»), 9.2% des patients traités par Epiduo Forte et 3.7% de ceux traités par Epiduo ont présenté des effets indésirables cutanés; ils étaient 2.9% dans le groupe véhicule.
• -D’autres effets indésirables ont été notifiés sous Epiduo avec 1 mg/g d’adapalène, en plus de ceux mentionnés ci-dessus:
• -Études cliniques:
• -Autres effets indésirables
• -Sur la base des données disponibles, l’apparition d’une dermatite allergique de contact ne peut être exclue. Les patients qui présentent des lésions cutanées persistantes suggérant une allergie de contact devraient être soumis à des tests allergologiques (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Inconnus: sensation de gorge serrée
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: irritation de la peau, peau sèche, dermatite de contact irritante, exfoliation cutanée, desquamation, érythème et sensation de brûlure.
• +Occasionnels: brûlure de type coup de soleil, et prurit.
• +Inconnus: vésicule, dermatite allergique de contact, douleur de la peau (sensation de picotement) et gonflement du visage.
• +Les irritations cutanées provoquées par l’application d’Epiduo sont généralement d’intensité faible à modérée. Les signes et symptômes d’intolérance locale (tels que érythème, peau sèche, desquamation, brûlures et douleurs cutanées [sensations de picotements]) surviennent principalement au cours de la première semaine de traitement et s’amenuisent ensuite.
• +Sur la base des données disponibles, l’apparition d’une dermatite de contact allergique ne peut pas être exclue. Les patients présentant des altérations cutanées persistantes suggérant une allergie de contact devraient être soumis à des tests allergologiques (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).
• -Epiduo Forte est uniquement destiné à être appliqué 1x par jour par voie cutanée.
• -En cas d’ingestion accidentelle, prendre les mesures de traitement symptomatique appropriées.
• +Le gel Epiduo est destiné uniquement à l’application cutanée, à raison d’une fois par jour.
• +En cas d’ingestion accidentelle, il faut prendre les mesures de traitement symptomatique appropriées.
• -Mécanisme d’action et pharmacodynamie
• -Epiduo Forte associe deux principes actifs, dont les mécanismes d’action sont différents et complémentaires.
• --Adapalène: l’adapalène est un dérivé de l’acide naphtoïque, chimiquement stable, déployant une activité de type rétinoïde. Les études de son profil biochimique et pharmacologique ont montré que l’adapalène agit sur la pathologie de l’acné vulgaire: c’est un modulateur puissant de la différenciation cellulaire et de la kératinisation; il possède par ailleurs des propriétés anti-inflammatoires. Sur le plan du mécanisme d’action, l’adapalène se lie à des récepteurs nucléaires spécifiques aux rétinoïdes. Les données actuelles suggèrent que l’adapalène topique normalise la différenciation des cellules épithéliales folliculaires, entraînant ainsi une diminution de la formation de microcomédons. In vitro, l’adapalène inhibe la migration des leucocytes polymorphonucléaires humains induite par chimiotaxie (migration orientée) ou chimiocinétique (migration non orientée); il inhibe par ailleurs la transformation chimique de l’acide arachidonique en médiateurs inflammatoires. Des études in vitro ont montré une inhibition des facteurs AP-1 et une inhibition de l’expression des récepteurs Toll-like 2. Ce profil suggère que l’adapalène réduit la composante inflammatoire cellulaire de l’acné.
• --Peroxyde de benzoyle: le peroxyde de benzoyle présente un large spectre d’activité antimicrobienne, notamment contre P. acnes qui est anormalement présente dans le follicule pilo-sébacé acnéique. De plus, le peroxyde de benzoyle possède une activité exfoliante et kératolytique. Le peroxyde de benzoyle est aussi sébostatique, agissant ainsi contre la production excessive de sébum associée à l’acné.
• +Mécansime d’action et pharmacodynamie
• +Epiduo associe deux substances actives, dont les mécanismes d’action sont différents et complémentaires.
• +-Adapalène: L’adapalène est un dérivé de l’acide naphtoïque, chimiquement stable, d’activité type rétinoïde. Les études de son profil biochimique et pharmacologique ont démontré que l’adapalène a une action sur la pathologie de l’acné vulgaire: c’est un modulateur puissant de la différenciation cellulaire et de la kératinisation, et il a des propriétés anti-inflammatoires. Sur le plan du mécanisme d’action, l’adapalène se lie à des récepteurs nucléaires spécifiques aux rétinoïdes. Les preuves actuelles suggèrent que l’adapalène topique normalise la différenciation des cellules épithéliales folliculaires, entrainant ainsi une diminution de la formation de microcomédons. L’adapalène inhibe la migration chimiotactique (ciblée) et chimiocinétique (non spécifique) des leucocytes polymorphonucléaires humains dans des tests in vitro; il inhibe aussi la métabolisation de l’acide arachidonique en médiateurs inflammatoires. Des études in vitro ont montré une inhibition des facteurs AP-1 et une inhibition de l’expression des récepteurs Toll-like 2. Ce profil suggère que l’adapalène réduit la composante inflammatoire cellulaire de l’acné.
• +-Peroxyde de benzoyle: Le peroxyde de benzoyle a montré un large spectre d’activité antimicrobienne; en particulier contre P. acnes, qui est anormalement présent dans le follicule pilo-sébacé acnéique. De plus, le peroxyde de benzoyle possède une activité exfoliante et kératolytique. Le peroxyde de benzoyle est aussi sébostatique, agissant ainsi contre la production excessive de sébum associée à l’acné.
• -L’efficacité clinique d’Epiduo Forte dans le traitement de l’acné vulgaire a été montrée dans une étude clinique randomisée en double aveugle et multicentrique versus placebo (gel véhicule). Dans cette étude de 12 semaines qui a porté sur 503 patients acnéiques, 217 patients ont été traités par Epiduo Forte, 217 patients par un gel d’adapalène 0.1%/peroxyde de benzoyle 2.5% et 69 patients par le gel véhicule.
• -Les critères d’efficacité ont été les suivants:
• --Le taux de succès, défini comme le pourcentage de patients évalués comme « blanchis » ou « quasi blanchis », avec, en outre, une amélioration de deux grades au moins sur l’échelle IGA (Investigator’s Global Assessment). Le niveau «blanchi» de l’échelle IGA correspond à une peau blanchie, sans lésions inflammatoires ou non inflammatoires. Le niveau « quasi blanchi » de l’échelle IGA correspond à une peau avec quelques comédons dispersés et quelques petites papules.
• --Diminution des lésions inflammatoires vs de la valeur initiale
• --Diminution des lésions non inflammatoires vs de la valeur initiale
• -En début d’étude, 50% de patients présentaient une acné de niveau modéré (IGA=3) et 50% une acné de niveau sévère (IGA=4). Dans l’ensemble de la population de l’étude, deux nodules étaient autorisés au maximum. Les patients ont présenté une moyenne de 98 lésions (intervalle 21-226), dont en moyenne 38 lésions inflammatoires (intervalle: 20-99) et 60 lésions non inflammatoires (intervalle: 30-149). La moyenne d’âge des patients a été de 19.6 ans (intervalle: 12-57 ans), avec 273 patients (54.3%) âgés de 12-17 ans. L’étude a compté un nombre similaire de patients de sexe masculin (47.7%) et de sexe féminin (52.3%). Dans cette étude pivot, 55.2% de patients présentaient une acné sévère avec des lésions situées également sur le cou. Les patients se sont traités une fois par jour, le soir, au niveau du visage et sur les autres lésions acnéiques situées sur le cou.
• -Les analyses statistiques ont été réalisées de sorte que les résultats puissent être comparés et interprétés par séquences:
• --Epiduo Forte vs gel véhicule chez tous les patients présentant une acné modérée à sévère (IGA=3 et IGA=4)
• --Epiduo Forte vs gel véhicule dans le sous-groupe de patients présentant une acné sévère (IGA=4)
• -Le Tableau 1 résume les résultats d’Epiduo Forte pour tous les patients atteints d’acné modérée à sévère.
• -La supériorité d’Epiduo Forte vs gel véhicule sur l’acné modérée à sévère (IGA=3 et IGA=4) a pu être démontrée en semaine 12 sur la population globale de l’étude, cela aussi bien en termes de taux de succès (33.7% vs 11.0%, p<0.001) que de réduction du nombre de lésions inflammatoires (27.8% vs 13.2%, p<0.001) et non inflammatoires (40.5% vs 19.7%, p<0.001).
• -Tableau 1: Efficacité clinique dans la population globale de l’étude: résultats en semaine 12 des patients atteints d’acné vulgaire modérée à sévère (IGA=3 et IGA=4, IM, population ITT)
• -Paramètres d’efficacité Epiduo Forte (N=217) Adapalène 0.1%/peroxyde de benzoyle 2.5% (N=217)a Gel véhicule (N=69)
• -Taux de succès (amélioration de 2 grades au moins et IGA « blanchi » ou « quasi blanchi ») 33.7% 27.3% 11.0%
• -Diminution des lésions inflammatoires, nombre moyen (pour cent) 27.8b (68.7%) 26.5 (69.3%) 13.2 (39.2%)
• -Diminution des lésions non inflammatoires, nombre moyen (pour cent) 40.5b (68.3%) 40.0 (68.0%) 19.7 (37.4%)
• +L’efficacité clinique a été établie lors d’une étude sur 12 semaines, multi centrique, en double aveugle, contrôlée versus véhicule et principes actifs, menée sur 517 patients acnéiques randomisés sur les 4 bras parallèles de l’étude. Les patients avec de l’acné vulgaire enrôlés dans cette étude étaient approximativement pour 60% des hommes et 40% des femmes. La moyenne d’âge était 16,5 ans (intervalle: 12 à 56 ans). Les sujets présentaient au début de l’étude 20 à 50 lésions inflammatoires sans aucun nodule ou kyste et 30 à 100 lésions non-inflammatoires. L’efficacité d’Epiduo était de manière significative statistiquement meilleure que l’efficacité de ses composants individuels et du véhicule après 3 mois de traitement, pour ce qui concerne le taux de succès et les évolutions du nombre des lésions acnéiques. Le bénéfice clinique net (substance active moins véhicule) obtenu avec Epiduo était plus important que la somme des bénéfices nets obtenus avec les composants individuels, indiquant une potentialisation des effets thérapeutiques de ces substances quand elles sont utilisées dans une association à doses fixes (tableau 1). Le bénéfice sur les nodules acnéiques n’a pas été établi.
• +Tableau 1: Efficacité clinique du gel Epiduo
• +Population ITT: semaine 12 (LOCF) Epiduo Adapalène/Peroxide de benzoyle N = 149 Adapalène 0,1% N = 148 Peroxide de benzoyle 2,5% N = 149 Véhicule (gel) N = 71
• +Taux de succès (total ou presque total) 27,5%a 15,5% 15,4% 9,9%
• +Pourcentage d’évolution (moyenne)
• +Nombre de lésions inflammatoires -63%b -46% -44% -38%
• +Nombre de lésions non-inflammatoires -51%b -33% -36% -38%
• +Nombre total de lésions -51%b -35% -36% -31%
• +Evolution depuis le début de l’étude
• +Nombre de lésions inflammatoires -17b -13 -13 -11
• +Nombre de lésions non-inflammatoires -22b -17 -16 -14
• +Nombre total de lésions -40b -29 -27 -26
• -IM=imputation multiple; ITT=Intent-to-treat
• -a)Cette étude ne planifiait ni une comparaison entre Epiduo Forte et les doses les plus faibles d’adapalène 0.1%/peroxyde de benzoyle 2.5%, ni entre adapalène 0.1%/peroxyde de benzoyle 2.5% et le gel véhicule.
• -b)p<0.001 vs gel véhicule
• -Les résultats de l’analyse des critères principaux d’efficacité chez les patients atteints d’acné sévère sont présentés au Tableau 2.
• -La supériorité d’Epiduo Forte vs gel véhicule sur l’acné sévère (IGA=4) a pu être démontrée en semaine 12, cela aussi bien en termes de taux de succès (31.9% vs 11.8%, p=0.029) que de réduction du nombre de lésions inflammatoires (37.3% vs 14.32%, p<0.001) et non inflammatoires (46.3% vs 17.8%, p<0.001).
• -Tableau 2: Efficacité clinique chez les patients atteints d’acné vulgaire sévère (IGA=4, IM, population ITT)
• -Paramètres d’efficacité Epiduo Forte (N=106) Adapalène 0.1%/peroxyde de benzoyle 2.5% (N=112) Gel véhicule (N=34)
• -Taux de succès (amélioration de 2 grades au moins et IGA « blanchi » ou « quasi blanchi ») 31.9%a 20.5% 11.8%
• -Diminution des lésions inflammatoires, nombre moyen (pour cent) 37.3b (74.4%) 30.2 (68.0%) 14.3 (33.0%)
• -Diminution des lésions non inflammatoires, nombre moyen (pour cent) 46.3b (72.1%) 43.9 (68.4%) 17.8 (30.8%)
• -
• -IM=imputation multiple; ITT=Intent-to-treat
• -a)p=0.029 vs gel véhicule
• -b)p<0.001 vs gel véhicule
• -Le gel adapalène 0.1%/peroxyde de benzoyle 2.5% a été introduit comme traitement de référence dans cette étude. Cependant, celle-ci n’a pas été conçue pour comparer statistiquement l’efficacité d’Epiduo Forte vs les doses plus faibles ou le traitement de référence vs le gel véhicule. Chez les patients atteints d’acné modérée (niveau IGA 3), Epiduo Forte n’a pas présenté d’avantages en terme d’efficacité vs traitement de référence. Dans l’analyse des patients atteints d’acné sévère (niveau IGA 4), Epiduo Forte a présenté une meilleure efficacité que le gel véhicule, avec une différence de 20.1% (31.9% vs 11.8%, IC95%: [6.0%, 34.2%], p=0.029%); tel n’a pas été le cas du traitement de référence qui a présenté une différence de 8.8% vs gel véhicule.
• +ap=0,002.
• +bp<0,001, gel adapalène/peroxyde de benzoyle comparé au gel véhicule.
• +-Une différence statistiquement significative a aussi été démontrée pour l’association adapalène/peroxyde de benzoyle en comparaison avec les principes actifs individuels:Taux de succès dans la suppression des lésions acnéiques: l’association adapalène/peroxyde de benzoyle est significativement supérieure à l’adapalène (p= 0,008) et au peroxyde de benzoyle (p= 0,003).
• +-Pourcentage d’évolution et évolution du nombre des lésions acnéiques: l’association adapalène/peroxyde de benzoyle est significativement supérieure à adapalène (p <0,001) et au peroxyde de benzoyle (p <0,001).
• -Absorption
• -Une étude pharmacocinétique du gel Epiduo Forte a été menée sur 26 patients adolescents et adultes (12 à 33 ans) atteints d’acné vulgaire sévère. Les patients ont été traités une fois par jour pendant 4 semaines avec une moyenne de 2.3 g/jour de gel Epiduo Forte (intervalle 1.6-3.1 g/jour) appliqué en fine couche sur le visage, les épaules, le décolleté et le haut du dos. Après 4 semaines de traitement, 16 patients (62%) présentaient des taux plasmatiques d’adapalène supérieurs au seuil de détection (LoQ de 0.1 ng/ml), avec une Cmax moyenne de 0.16 ± 0.08 ng/ml et une AUC0-24h moyenne de 2.49 ± 1.21 ng.h/ml. Les valeurs les plus élevées de Cmax et d’AUC0-24h ont été, respectivement, de 0.35 ng/ml et 6.41 ng.h/ml.
• -Les études pharmacocinétiques menées sur Epiduo comme sur Epiduo Forte ont montré que l’absorption transdermique d’adapalène n’est pratiquement pas influencée par le peroxyde de benzoyle.
• +Les propriétés pharmacocinétiques d’Epiduo sont similaires au profil pharmacocinétique d’un gel contenant uniquement de l’adapalène à 0,1%.
• +Durant une étude clinique de pharmacocinétique conduite sur 30 jours chez des patients avec de l’acné, ceux-ci ont reçu dans des conditions maximisées (application de 2 grammes de gel par jour) soit de l’association à doses fixes en gel, soit de l’adapalène à 0,1% dans un gel-véhicule correspondant à celui de l’association à doses fixes; l’adapalène n’était pas quantifiable dans la majorité des échantillons de plasma (limite de quantification: 0,1 ng/ml). Des taux bas d’adapalène (Cmax entre 0,1 et 0,2 ng/ml) ont été mesurés dans 2 échantillons de sang prélevés chez des patients traités avec Epiduo et dans 3 échantillons de sujets traités avec le gel d’adapalène à 0,1%. La plus grande ASC0–24 h telle que déterminée pour l’adapalène dans le groupe traité par l’association à doses fixes était de 1,99 ng·h/ml. Ces résultats sont comparables à ceux obtenus précédemment lors d’études de pharmacocinétique sur différentes formulations d’adapalène à 0,1%, au cours desquelles l’exposition systémique à l’adapalène était constamment basse.
• -Aucun danger particulier pour l’être humain n’est ressorti des données précliniques issues des études classiques de sécurité d’emploi, toxicité après application répétée, génotoxicité, phototoxicité et carcinogénicité.
• -Des études menées sur des rats et des lapins ont visé à établir la reprotoxocité éventuelle de l’adapalène administré par voie orale et cutanée. Un effet tératogène a été relevé après exposition systémique très élevée (dose orale de 25 mg/kg/jour). Des expositions faibles (doses cutanées de 6 mg/kg/jour) ont donné lieu à des anomalies du nombre de côtes et de vertèbres.
• -Les études animales sur Epiduo ont inclus des études de tolérance locale et des études de toxicologie cutanée après administration répétée allant jusqu’à 13 semaines chez le rat, le chien et le mini-porc. Aucune interaction toxicologique entre les deux substances actives n’a été observée. Les réactions significatives en présence de l’association à doses fixes ont été une irritation locale et un potentiel sensibilisant prononcé. Des réactions allergiques ont été provoquées sur modèle animal par l’adapalène et le peroxyde de benzoyle appliqués séparément comme en association. La présence de peroxyde de benzoyle à 2,5% dans la formulation des gels testés contenant 0,1% d’adapalène n’a pas montré d’influence sur la distribution locale ni la cinétique de l’adapalène, ni in vitro ni in vivo.
• +L’adapalène et le peroxyde de benzoyle, les deux substances actives combinées en association à doses fixes dans Epiduo, sont bien caractérisés du point de vue de la pharmacotoxicologie. Les investigations chez l’animal conduites avec Epiduo ont inclus des études de tolérance locale et des études de toxicologie cutanée en administration répétée chez le rat, le chien et le mini-porc jusqu’à 13 semaines. On n’a pas observé d’interaction toxicologique entre les deux substances actives. Les réactions significatives en présence de l’association à doses fixes concernent de l’irritation locale et un potentiel sensibilisant prononcé. L’adapalène ou le peroxide de benzoyle seuls, de même que leur association ont induit des réactions allergiques chez l’animal. La présence de peroxide de benzoyle à 2,5% dans la formulation des gels testés contenant 0,1% d’adapalène n’a pas montré d’influence sur la distribution locale et la cinétique de l’adapalène, ni in vitro, ni in vivo.
• +-Adapalène Des expériences sur l’animal impliquant l’application cutanée d’un gel contenant 0,1% d’adapalène durant jusqu’à six mois ont montré une bonne tolérance chez le rat, le lapin et le chien. Des réactions semblables à un syndrome d’hypervitaminose-A ont été observées après administration orale. Des doses élevées d’adapalène par voie orale n’ont pas induit d’effets indésirable neurologiques, cardiovasculaires ou respiratoires chez l’animal. Une série complète d’examens a été pratiquée sur des rats et des lapins pour évaluer la toxicité sur la reproduction en cas d’application par voie orale et dermique: le seul effet identifié a été une tératogénécité en cas d’exposition systémique élevée (doses orales de 25 mg/kg/jour). Les effets observés en cas d’exposition limitée (application dermique de 6 mg/kg/jour) ont consisté en une modification du nombre de côtes ou de vertèbres.L’adapalène n’est pas génotoxique et on n’a pas observé chez la souris d’effet carcinogène sur la peau. L’augmentation de l’incidence de phéochromocytomes bénins constatée sur les surrénales de rats mâles après 104 semaines d’administration orale n’a pas été jugée significative pour l’humain.
• +-Peroxyde de benzoyle Lors d’études impliquant une application cutanée de peroxyde de benzoyle, on a observé une irritation de la peau faible à modérée. La littérature publiée contient aussi des rapports décrivant des réactions d’allergie de contact induites par le peroxyde de benzoyle. Les données pharmacocinétiques disponibles montrent que le peroxyde de benzoyle est rapidement et complètement transformé en acide benzoïque dans la peau, aussi bien chez l’humain que chez l’animal. Après absorption systémique, l’acide benzoïque est rapidement éliminé dans les urines, ce qui limite l’exposition systémique.
• -La préparation doit être conservée dans son emballage original et à température ambiante (15–25 °C). Elle ne doit pas être utilisée après la date désignée sur l’emballage par la mention «EXP». Une fois ouvert, Epiduo forte peut être conservé pendant trois mois. Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants.
• +La préparation doit être conservée dans l’emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et ne peut être utilisée que jusqu’à la date désignée sur l’emballage par la mention «EXP». Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants.
• -Epiduo Forte est disponible en récipients multidoses avec système de pompe sans gaz contenant 45 g et 60 g de gel [B]
• +Epiduo est disponible dans deux types de conteneurs distincts,
• +dans des tubes à 30 g ou 60 g de gel. [B]
• +dans des récipients multidoses (pompe) avec système de fermeture sans entrée d'air, contenant 45g de gel. [B]
• -Galderma SA, CH-6330 Cham.
• +Galderma SA, CH-6330 Cham
• -Août 2017
• +Avril 2016.