• -Comprimé blanchâtre à jaune clair portant «177» sur une face. Un comprimé pour solution buvable contient 100 mg de dichlorhydrate de saproptérine (équivalant 77 mg de saproptérine).
• +Comprimé blanchâtre à jaune clair portant 177 sur une face.
• +Un comprimé pour la préparation d'une solution buvable contient 100 mg de dichlorhydrate de saproptérine (équivalant 77 mg de saproptérine).
• -Traitement de l’hyperphénylalaninémie chez les adultes et les enfants dès 4 ans, atteints de phénylcétonurie (PCU) identifiés comme répondeurs à ce type de traitement.
• -Traitement de l’hyperphénylalaninémie chez les adultes et les enfants atteints de déficit en tétrahydrobioptérine (BH4) identifiés comme répondeurs à ce type de traitement. Le déficit en BH4 peut s’accompagner d’un déficit en PTPS, DHPR, GCH1 ou PCD.
• +Traitement de l'hyperphénylalaninémie chez les adultes et les enfants, atteints de phénylcétonurie (PCU) identifiés comme répondeurs à ce type de traitement.
• +Traitement de l'hyperphénylalaninémie chez les adultes et les enfants atteints de déficit en tétrahydrobioptérine (BH4) identifiés comme répondeurs à ce type de traitement. Le déficit en BH4 peut s'accompagner d'un déficit en PTPS, DHPR, GCH1 ou PCD.
• -Le traitement par Kuvan doit être initié et surveillé par un médecin ayant l’expérience du traitement de la PCU et du déficit en BH4. Kuvan doit être administré au cours d’un repas, en une seule prise quotidienne, à la même heure chaque jour, de préférence le matin.
• +Le traitement par Kuvan doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la PCU et du déficit en BH4. Kuvan doit être administré au cours d'un repas, en une seule prise quotidienne, à la même heure chaque jour, de préférence le matin.
• -L’hyperphénylalaninémie, qu’elle soit due à une phénylcétonurie ou à un déficit en BH4, étant une maladie chronique, Kuvan est prévu en cas de réponse positive pour un traitement à long terme. Il faut cependant considérer que les données concernant l’utilisation à long terme de Kuvan sont limitées.
• -Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière, afin d’ajuster la posologie à la tolérance à la phénylalanine.
• +L'hyperphénylalaninémie, qu'elle soit due à une phénylcétonurie ou à un déficit en BH4, étant une maladie chronique, Kuvan est prévu en cas de réponse positive pour un traitement à long terme. Il faut cependant considérer que les données concernant l'utilisation à long terme de Kuvan sont limitées.
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière, afin d'ajuster la posologie à la tolérance à la phénylalanine.
• -La dose initiale de Kuvan chez des patients adultes et pédiatriques atteints de déficit en BH4 est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel, une fois par jour. Les doses peuvent être ajustées jusqu’à 20 mg/kg/jour. Il peut être nécessaire de diviser la dose quotidienne totale en 2 ou 3 prises, répartie dans la journée, afin d’optimiser l’effet thérapeutique.
• +La dose initiale de Kuvan chez des patients adultes et pédiatriques atteints de déficit en BH4 est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel, une fois par jour. Les doses peuvent être ajustées jusqu'à 20 mg/kg/jour. Il peut être nécessaire de diviser la dose quotidienne totale en 2 ou 3 prises, réparties dans la journée, afin d'optimiser l'effet thérapeutique.
• -Il est d’importance élémentaire d’initier le traitement par Kuvan dès que possible afin d’éviter l’apparition de manifestations cliniques de troubles neurologiques irréversibles chez l’enfant, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez l’adulte, consécutifs à l’élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine.
• -La réponse au traitement est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine après traitement par Kuvan. Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés une semaine avant et une semaine après le début du traitement par Kuvan à la dose initiale recommandée. Si une diminution insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose de Kuvan peut alors être augmentée jusqu’à 20 mg/kg/jour au maximum sous surveillance hebdomadaire continue des taux sanguins de phénylalanine sur une durée d’un mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période.
• -Une réponse satisfaisante est définie par une diminution de ≥30% des taux sanguins de phénylalanine ou par l’atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin traitant. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d’un mois doivent être considérés comme non répondeurs et ne doivent plus recevoir de traitement par Kuvan.
• -Lorsque la réponse à Kuvan a été établie, la posologie peut être définie entre 5 à 20 mg/kg/jour selon la réponse au traitement.
• -Il est recommandé de doser les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine une à deux semaines après chaque ajustement posologique et de les surveiller ensuite régulièrement. Les patients traités par Kuvan doivent poursuivre un régime strict pauvre en phénylalanine et subir des examens cliniques réguliers (tels qu’une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l’apport alimentaire et du développement psychomoteur).
• -Remarques concernant l’utilisation
• -Pour améliorer l’absorption, le mieux est de prendre les comprimés dissous en une seule dose par jour lors d’un repas et toujours à la même heure (de préférence le matin).
• -De petites particules peuvent être visibles dans la solution, mais elles n’affectent pas l’efficacité du médicament. La solution doit être bue dans les 15 à 20 minutes.
• -Pour les doses inférieures à 100 mg, dissoudre un comprimé dans 100 ml d’eau et prélever pour l’administrer le volume de solution correspondant à la dose prescrite. Utiliser à cet effet un récipient gradué avec précision, afin de garantir l’administration du volume de solution adéquat.
• -Le nombre de comprimés prescrit est à dissoudre en agitant légèrement dans 120 à 240 ml d’eau pour les adultes, dans 120 ml d’eau au maximum pour les patients pédiatriques.
• +Il est d'importance élémentaire d'initier le traitement par Kuvan dès que possible afin d'éviter l'apparition de manifestations cliniques de troubles neurologiques irréversibles chez l'enfant, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez l'adulte, consécutifs à l'élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine.
• +La réponse au traitement est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine après traitement par Kuvan. Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés une semaine avant et une semaine après le début du traitement par Kuvan à la dose initiale recommandée. Si une diminution insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose de Kuvan peut alors être augmentée jusqu'à 20 mg/kg/jour au maximum sous surveillance hebdomadaire continue des taux sanguins de phénylalanine sur une durée d'un mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période.
• +Une réponse satisfaisante est définie par une diminution de ≥30% des taux sanguins de phénylalanine ou par l'atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin traitant. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d'un mois doivent être considérés comme non répondeurs et ne doivent plus recevoir de traitement par Kuvan.
• +Lorsque la réponse positive à Kuvan a été établie, la posologie peut être définie entre 5 à 20 mg/kg/jour selon la réponse au traitement.
• +Il est recommandé de doser les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine une à deux semaines après chaque ajustement posologique et de les surveiller ensuite régulièrement. Les patients traités par Kuvan doivent poursuivre un régime strict pauvre en phénylalanine et subir des examens cliniques réguliers (tels qu'une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l'apport alimentaire et du développement psychomoteur).
• +Remarques concernant l'utilisation
• +Pour améliorer l'absorption, le mieux est de prendre les comprimés dissous en une seule dose par jour lors d'un repas et toujours à la même heure (de préférence le matin).
• +De petites particules peuvent être visibles dans la solution, mais elles n'affectent pas l'efficacité du médicament. La solution doit être bue dans les 15 à 20 minutes.
• +Adultes
• +Le nombre de comprimés prescrits pour les adultes est à dissoudre en agitant légèrement dans 120 à 240 ml d'eau.
• +Enfants supérieurs à 20 kg et adolescents
• +Le nombre de comprimés prescrits pour les enfants et les adolescents est à dissoudre en agitant légèrement dans 120 ml d'eau.
• +Nouveau-nés, nourrissons et enfants jusqu'à 20 kg
• +Selon la dose (en mg/kg/jour), le nombre approprié de comprimés doit être dissous dans le volume d'eau indiqué dans le tableaux 1 à 4: le volume de solution à administrer étant calculé en fonction de la dose quotidienne prescrite.
• +Un dispositif de mesure précise (comme p. e. un gobelet-doseur ou une seringue pour administration orale) gradué de façon adéquate devra être utilisé pour mesurer la quantité correcte de l'eau, qui est nécessaire pour dissoudre les comprimés. Les comprimés prescrits pour une dose de 2, 5, 10 et 20 mg/kg/jour doivent être placés dans un verre ou un gobelet-doseur avec la quantité d'eau indiquée dans les tableaux 1 à 4 et agités jusqu'à dissolution.
• +Si, en fonction de la dose quotidienne prescrite, seule une partie de cette solution doit être administrée, une seringue pour administration orale devra être utilisée pour prélever dans le gobelet-doseur le volume de solution à administrer et le transférer dans un verre ou une tasse en vue de l'administration du médicament. Chez les nourrissons qui ne sont pas capables de boire dans un verre ou une tasse, la solution correspondant à la dose quotidienne prescrite pourra être administrée directement dans la bouche à l'aide de la seringue pour administration orale.
• +Après administration, toute solution restante doit être éliminée, celle-ci ne devant plus être utilisée après 20 minutes.
• +Le tableau 1 présente les informations posologiques à utiliser chez les nouveau-nés, nourrissants et enfants pesants jusqu'à 20 kg pour une dose de 2 mg/kg/jour. Le tableau 2 présente les informations pour une dose de 5 mg/kg/jour, le tableau 3 pour une dose de 10 mg/kg/jour et le tableau 4 pour une dose de 20 mg/kg/jour.
• +Tableau 1: Informations posologiques pour une dose de 2 mg/kg/jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml) (arrondi)
• +2 4 1 80 3
• +3 6 1 80 5
• +4 8 1 80 6
• +5 10 1 80 8
• +6 12 1 80 10
• +7 14 1 80 11
• +8 16 1 80 13
• +9 18 1 80 14
• +10 20 1 80 16
• +11 22 1 80 18
• +12 24 1 80 19
• +13 26 1 80 21
• +14 28 1 80 22
• +15 30 1 80 24
• +16 32 1 80 26
• +17 34 1 80 27
• +18 36 1 80 29
• +19 38 1 80 30
• +20 40 1 80 32
• +
• +Tableau 2: Informations posologiques pour une dose de 5 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)
• +2 10 1 40 4
• +3 15 1 40 6
• +4 20 1 40 8
• +5 25 1 40 10
• +6 30 1 40 12
• +7 35 1 40 14
• +8 40 1 40 16
• +9 45 1 40 18
• +10 50 1 40 20
• +11 55 1 40 22
• +12 60 1 40 24
• +13 65 1 40 26
• +14 70 1 40 28
• +15 75 1 40 30
• +16 80 1 40 32
• +17 85 1 40 34
• +18 90 1 40 36
• +19 95 1 40 38
• +20 100 1 40 40
• +
• +Tableau 3: Informations posologiques pour une dose de 10 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)
• +2 20 1 20 4
• +2,5 25 1 20 5
• +3 30 1 20 6
• +3,5 35 1 20 7
• +4 40 1 20 8
• +4,5 45 1 20 9
• +5 50 1 20 10
• +5,5 55 1 20 11
• +6 60 1 20 12
• +6,5 65 1 20 13
• +7 70 1 20 14
• +7,5 75 1 20 15
• +8 80 1 20 16
• +8,5 85 1 20 17
• +9 90 1 20 18
• +9,5 95 1 20 19
• +10 100 1 20 20
• +11 110 2 40 22
• +12 120 2 40 24
• +13 130 2 40 26
• +14 140 2 40 28
• +15 150 2 40 30
• +16 160 2 40 32
• +17 170 2 40 34
• +18 180 2 40 36
• +19 190 2 40 38
• +20 200 2 40 40
• +
• +Tableau 4: Informations posologiques pour une dose de 20 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)
• +2 40 1 20 8
• +2,5 50 1 20 10
• +3 60 1 20 12
• +3,5 70 1 20 14
• +4 80 1 20 16
• +4,5 90 1 20 18
• +5 100 1 20 20
• +5,5 110 2 40 22
• +6 120 2 40 24
• +6,5 130 2 40 26
• +7 140 2 40 28
• +7,5 150 2 40 30
• +8 160 2 40 32
• +8,5 170 2 40 34
• +9 180 2 40 36
• +9,5 190 2 40 38
• +10 200 2 40 40
• +11 220 3 60 44
• +12 240 3 60 48
• +13 260 3 60 52
• +14 280 3 60 56
• +15 300 3 60 60
• +16 320 4 80 64
• +17 340 4 80 68
• +18 360 4 80 72
• +19 380 4 80 76
• +20 400 4 80 80
• +
• -Le traitement par Kuvan peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine au-dessous du niveau thérapeutique souhaité. Afin d’atteindre et de maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, un ajustement de la dose de saproptérine ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine peut être nécessaire.
• -Si un contrôle inadéquat des taux sanguins de phénylalanine est observé pendant le traitement par Kuvan, il convient de vérifier l’observance du patient au traitement et au régime avant d’envisager un ajustement de la dose de Kuvan.
• -Une interruption du traitement par Kuvan ne doit s’effectuer que sous contrôle médical. Une surveillance plus étroite est parfois requise car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter. Une modification du régime alimentaire peut s’avérer nécessaire pour maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée.
• +Le traitement par Kuvan peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine au-dessous du niveau thérapeutique souhaité. Afin d'atteindre et de maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, un ajustement de la dose de saproptérine ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine peut être nécessaire.
• +Si un contrôle inadéquat des taux sanguins de phénylalanine est observé pendant le traitement par Kuvan, il convient de vérifier l'observance du patient au traitement et au régime avant d'envisager un ajustement de la dose de Kuvan.
• +Une interruption du traitement par Kuvan ne doit s'effectuer que sous contrôle médical. Une surveillance plus étroite est parfois requise car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter. Une modification du régime alimentaire peut s'avérer nécessaire pour maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée.
• -Les essais cliniques de Kuvan chez les patients atteints de phénylcétonurie incluent des enfants de 4 ans et plus et des adultes. La dose journalière maximale étudiée dans le cadre de ces essais cliniques était de 20 mg/kg de poids corporel.
• +Les essais cliniques de Kuvan chez les patients atteints de phénylcétonurie incluent des enfants de tous âges et des adultes. La dose journalière maximale étudiée dans le cadre de ces essais cliniques était de 20 mg/kg de poids corporel.
• +La posologie par kg de poids corporelle chez les adultes et les enfants est la même.
• +
• -Aucune étude n’a encore été effectuée chez les patients présentant des troubles fonctionnels hépatiques ou rénaux.
• +Aucune étude n'a encore été effectuée chez les patients présentant des troubles fonctionnels hépatiques ou rénaux.
• -Hypersensibilité à la saproptérine ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité à la saproptérine ou à l'un des excipients.
• -Un dysfonctionnement prolongé ou récidivant de la voie métabolique de la phénylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-phénylalanine (DOPA) peut entraîner une insuffisance de la synthèse de protéines et neurotransmetteurs endogènes. L’exposition prolongée à de faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine pendant l’enfance a été associée à des troubles du développement intellectuel.
• -Ces troubles peuvent également apparaître si, malgré le traitement par Kuvan, les taux sanguins de phénylalanine sont insuffisamment contrôlés. Aucune étude à long terme sur les conséquences neurocognitives sous traitement par Kuvan n’a été réalisée. Des taux sanguins de phénylalanine durablement bas ont été associés au catabolisme et à la dégradation des protéines.
• -Un suivi efficace des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par Kuvan est nécessaire afin d’assurer un contrôle approprié des taux sanguins de phénylalanine et de l’équilibre nutritionnel.
• -En cas de maladie, la consultation d’un médecin est recommandée, car les taux sanguins de phénylalanine peuvent alors augmenter.
• -Les patients atteints d’hyperphénylalaninémie avec PCU ou déficit en BH4 ne répondent pas tous au traitement par Kuvan. Au cours d’essais cliniques, environ 20 à 56% des patients ont répondu au traitement par Kuvan. La réponse au traitement ne peut être établie qu’au moyen d’un essai thérapeutique avec Kuvan (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -La survenue et l’exacerbation de convulsions ont été observées chez des patients présentant une tendance aux convulsions. C’est pourquoi la saproptérine doit être utilisée avec prudence chez de tels patients.
• -La survenue et l’exacerbation de convulsions ont été observées au cours d’essais cliniques menés chez des patients présentant un déficit en BH4 et traités par saproptérine (voir «Interactions»).
• +Un dysfonctionnement prolongé ou récidivant de la voie métabolique de la phénylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-phénylalanine (DOPA) peut entraîner une insuffisance de la synthèse de protéines et neurotransmetteurs endogènes. L'exposition prolongée à de faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine pendant l'enfance a été associée à des troubles du développement intellectuel.
• +Ces troubles peuvent également apparaître si, malgré le traitement par Kuvan, les taux sanguins de phénylalanine sont insuffisamment contrôlés. Aucune étude à long terme sur les conséquences neurocognitives sous traitement par Kuvan n'a été réalisée. Des taux sanguins de phénylalanine durablement bas ont été associés au catabolisme et à la dégradation des protéines.
• +Un suivi efficace des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par Kuvan est nécessaire afin d'assurer un contrôle approprié des taux sanguins de phénylalanine et de l'équilibre nutritionnel.
• +En cas de maladie, la consultation d'un médecin est recommandée, car les taux sanguins de phénylalanine peuvent alors augmenter.
• +Les patients atteints d'hyperphénylalaninémie avec PCU ou déficit en BH4 ne répondent pas tous au traitement par Kuvan. Au cours d'essais cliniques, environ 20 à 56% des patients ont répondu au traitement par Kuvan. La réponse au traitement ne peut être établie qu'au moyen d'un essai thérapeutique avec Kuvan (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La survenue et l'exacerbation de convulsions ont été observées chez des patients présentant une tendance aux convulsions. C'est pourquoi la saproptérine doit être utilisée avec prudence chez de tels patients.
• +La survenue et l'exacerbation de convulsions ont été observées au cours d'essais cliniques menés chez des patients présentant un déficit en BH4 et traités par saproptérine (voir «Interactions»).
• -Kuvan n’a pas été spécifiquement étudié chez les enfants de moins de 4 ans. La sécurité et l’efficacité de Kuvan chez les patients âgés de plus de 65 ans n’ont pas été établies.
• -La sécurité et l’efficacité de Kuvan chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale n’ont pas été établies.
• -Les données concernant l’utilisation à long terme de Kuvan sont limitées.
• +La sécurité et l'efficacité de Kuvan chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité de Kuvan chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'ont pas été établies.
• +Les données concernant l'utilisation à long terme de Kuvan sont limitées.
• -Aucune étude concernant les interactions n’a été réalisée jusqu’ici.
• -Bien que l’administration concomitante d’inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (comme le méthotrexate ou le triméthoprime) n’ait pas été étudiée, de tels médicaments peuvent possiblement influencer le métabolisme de la BH4. La prudence est recommandée lorsque ces médicaments sont pris en même temps que Kuvan.
• -La BH4 est un cofacteur de la NO-synthétase. La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante de Kuvan et de tous les agents, y compris ceux d’application topique, qui induisent une vasodilatation en influençant la dégradation ou l’action du monoxyde d’azote (NO), y compris les donneurs de NO classiques (p.ex. trinitrate de glycéryle, dinitrate d’isosorbide, nitroprussiate de sodium et molsidomine), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) et le minoxidil.
• -La prudence est de mise en cas de prescription de Kuvan à des patients traités par lévodopa. La survenue et l’exacerbation de convulsions ainsi qu’une augmentation de l’excitabilité et de l’irritabilité ont été observées chez des patients présentant un déficit en BH4 en cas de traitement simultané par lévodopa et saproptérine.
• -L’absorption de la saproptérine après un repas riche en matières grasses et en calories est supérieure à celle après une prise à jeun, ce qui entraîne des concentrations sanguines maximales de 40 à 85% plus élevées en moyenne, atteintes 4 à 5 heures après l’administration.
• +Aucune étude concernant les interactions n'a été réalisée jusqu'ici. Bien que l'administration concomitante d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (comme le méthotrexate ou le triméthoprime) n'ait pas été étudiée, de tels médicaments peuvent possiblement influencer le métabolisme de la BH4. La prudence est recommandée lorsque ces médicaments sont pris en même temps que Kuvan.
• +La BH4 est un cofacteur de la NO-synthétase. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de Kuvan et de tous les agents, y compris ceux d'application topique, qui induisent une vasodilatation en influençant la dégradation ou l'action du monoxyde d'azote (NO), y compris les donneurs de NO classiques (p.ex. trinitrate de glycéryle, dinitrate d'isosorbide, nitroprussiate de sodium et molsidomine), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) et le minoxidil.
• +La prudence est de mise en cas de prescription de Kuvan à des patients traités par lévodopa. La survenue et l'exacerbation de convulsions ainsi qu'une augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observées chez des patients présentant un déficit en BH4 en cas de traitement simultané par lévodopa et saproptérine.
• +L'absorption de la saproptérine après un repas riche en matières grasses et en calories est supérieure à celle après une prise à jeun, ce qui entraîne des concentrations sanguines maximales de 40 à 85% plus élevées en moyenne, atteintes 4 à 5 heures après l'administration.
• -Il existe des données limitées sur l’utilisation de Kuvan chez la femme enceinte. L'expérimentation animale n'indique pas de toxicité directe ou indirecte avec effet sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal.
• -Les données sur les risques maternels et/ou embryo-foetaux associés à la maladie, issues de l’étude Maternal Phenylketonuria Collaborative Study portant sur un nombre modéré de grossesses et de naissances vivantes (entre 300 et 1'000) chez des femmes atteintes de PCU, ont montré que des taux de phénylalanine non contrôlés, supérieurs à 600 µmol/l, sont associés à une incidence très élevée d’anomalies neurologiques et cardiaques, de retards de croissance et de dysmorphies faciales.
• +Il existe des données très limitées sur l'utilisation de Kuvan chez la femme enceinte. L'expérimentation animale n'indique pas de toxicité directe ou indirecte avec effet sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal.
• +Les données sur les risques maternels et/ou embryo-foetaux associés à la maladie, issues de l'étude Maternal Phenylketonuria Collaborative Study portant sur un nombre modéré de grossesses et de naissances vivantes (entre 300 et 1000) chez des femmes atteintes de PCU, ont montré que des taux de phénylalanine non contrôlés, supérieurs à 600 µmol/l, sont associés à une incidence très élevée d'anomalies neurologiques et cardiaques, de retards de croissance et de dysmorphies faciales.
• -L’utilisation de Kuvan ne devrait être envisagée que si le régime diététique strict n'obtient pas une diminution adéquate des taux sanguins de phénylalanine.
• +L'utilisation de Kuvan ne devrait être envisagée que si le régime diététique strict n'obtient pas une diminution adéquate des taux sanguins de phénylalanine.
• -De la tétrahydrobioptérine endogène a pu être mise en évidence dans le lait maternel de femmes saines. On ignore si le saproptérine et ses métabolites passent dans le lait maternel. Kuvan ne devrait pas être utilisé au cours d’allaitement. Si un traitement est indiqué, l’allaitement devra être arrêté.
• +De la tétrahydrobioptérine endogène a pu être mise en évidence dans le lait maternel de femmes saines. On ignore si le saproptérine et ses métabolites passent dans le lait maternel. Kuvan ne devrait pas être utilisé au durant l'allaitement. Si un traitement est indiqué, l'allaitement devra être arrêté.
• -Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• -Des effets secondaires ont été constatés chez environ 35% des 579 patients ayant suivi un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (5 à 20 mg/kg/jour) dans le cadre des essais cliniques de Kuvan. Des maux de tête et de la rhinorrhée ont été les plus fréquemment rapportés.
• +Des effets secondaires ont été constatés chez environ 35% des 579 patients dès l'âge de 4 ans et plus ayant suivi un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (5 à 20 mg/kg/jour) dans le cadre des essais cliniques de Kuvan. Des maux de tête et de la rhinorrhée ont été les plus fréquemment rapportés.
• +Dans le cadre d'un autre essai clinique, environ 30% des 27 enfants âgés de moins de 4 ans qui ont reçu un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (10 ou 20 mg/kg/jour) ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une diminution du taux d'acides aminés (hypophénylalaninémie), des vomissements et une rhinite.
• +
• -Un effet rebond, défini par une élévation des taux sanguins de phénylalanine supérieure aux niveaux avant traitement, peut survenir à l’arrêt de ce dernier.
• -Peu de cas de réactions d’hypersensibilité (incluant les réactions allergiques graves) et de réactions cutanées ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing.
• +Un effet rebond, défini par une élévation des taux sanguins de phénylalanine supérieure aux niveaux avant traitement, peut survenir à l'arrêt de ce dernier.
• +Peu de cas de réactions d'hypersensibilité (incluant les réactions allergiques graves) et de réactions cutanées ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing.
• +Enfants et adolescents
• +La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les enfants ont été essentiellement similaires à ce qui a été observé chez les adultes.
• +
• -L’hyperphénylalaninémie correspond à une élévation anormale des taux sanguins de phénylalanine. Elle est généralement due à des mutations récessives autosomiques des gènes codant pour la phénylalanine hydroxylase (dans le cas de la phénylcétonurie) ou pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la 6R-tétrahydrobioptérine (6R-BH4) (dans le cas du déficit en BH4). On entend par déficit en BH4 divers troubles fonctionnels dus à des mutations ou délétions de gènes codant pour l’une des cinq enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la BH4. Dans les deux cas, la phénylalanine ne peut être efficacement transformée en l’acide aminé tyrosine, ce qui entraîne une élévation des taux sanguins de phénylalanine.
• +L'hyperphénylalaninémie correspond à une élévation anormale des taux sanguins de phénylalanine. Elle est généralement due à des mutations récessives autosomiques des gènes codant pour la phénylalanine hydroxylase (dans le cas de la phénylcétonurie) ou pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la 6R-tétrahydrobioptérine (6R-BH4) (dans le cas du déficit en BH4). On entend par déficit en BH4 divers troubles fonctionnels dus à des mutations ou délétions de gènes codant pour l'une des cinq enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la BH4. Dans les deux cas, la phénylalanine ne peut être efficacement transformée en l'acide aminé tyrosine, ce qui entraîne une élévation des taux sanguins de phénylalanine.
• -La raison d’une administration de Kuvan chez les patients atteints de PCU pouvant être influencée par la BH4 est de renforcer l’activité de la phénylalanine hydroxylase défectueuse et ainsi d’augmenter ou de restaurer suffisamment le métabolisme oxydatif de la phénylalanine afin de réduire ou de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, de prévenir ou de diminuer l’accumulation de phénylalanine et d’accroître la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine. La justification de l’administration de Kuvan chez les patients déficitaires en BH4 est de remplacer les taux insuffisants en BH4 et ainsi de restaurer l’activité de la phénylalanine hydroxylase.
• +La raison d'une administration de Kuvan chez les patients atteints de PCU pouvant être influencée par la BH4 est de renforcer l'activité de la phénylalanine hydroxylase défectueuse et ainsi d'augmenter ou de restaurer suffisamment le métabolisme oxydatif de la phénylalanine afin de réduire ou de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, de prévenir ou de diminuer l'accumulation de phénylalanine et d'accroître la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine. La justification de l'administration de Kuvan chez les patients déficitaires en BH4 est de remplacer les taux insuffisants en BH4 et ainsi de restaurer l'activité de la phénylalanine hydroxylase.
• -Le programme de développement clinique de phase III pour Kuvan comportait 2 essais randomisés, contrôlés contre placebo, chez des patients atteints de phénylcétonurie. Leurs résultats démontrent l’efficacité de Kuvan dans la diminution des taux sanguins de phénylalanine et dans l’accroissement de la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine.
• +Le programme de développement clinique de phase III pour Kuvan comportait 2 essais randomisés, contrôlés contre placebo, chez des patients atteints de phénylcétonurie. Leurs résultats démontrent l'efficacité de Kuvan dans la diminution des taux sanguins de phénylalanine et dans l'accroissement de la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine.
• -L’essai 1 était ouvert, multicentrique, non contrôlé, et incluait 489 patients atteints de phénylcétonurie, âgés de 8 à 48 ans (moyenne 22 ans), dont les taux sanguins initiaux de phénylalanine étaient >450 µmol/l et qui ne suivaient pas un régime pauvre en phénylalanine.
• +L'essai 1 était ouvert, multicentrique, non contrôlé, et incluait 489 patients atteints de phénylcétonurie, âgés de 8 à 48 ans (moyenne 22 ans), dont les taux sanguins initiaux de phénylalanine étaient >450 µmol/l et qui ne suivaient pas un régime pauvre en phénylalanine.
• -Chez 88 répondeurs de l’essai 1 qui présentaient à l’inclusion une phénylcétonurie mal contrôlée et des taux sanguins élevés de phénylalanine, la saproptérine 10 mg/kg/jour a significativement diminué les taux sanguins de phénylalanine par comparaison au placebo. Les valeurs initiales des taux sanguins de phénylalanine pour le groupe traité par saproptérine et pour le groupe placebo étaient similaires: la moyenne ± écart-type des taux sanguins de phénylalanine était de 843 ± 300 µmol/l dans le groupe traité par saproptérine et de 888 ± 323 µmol/l dans le groupe placebo. A la fin de la période d’étude de 6 semaines, les taux sanguins de phénylalanine avaient diminué par rapport aux valeurs initiales de 236 ± 257 µmol/l (moyenne ± écart-type) dans le groupe traité par saproptérine (n= 41), alors qu’ils avaient augmenté de 2,9 ± 240 µmol/l dans le groupe placebo (n= 47) (p <0,001). Parmi les patients avec des taux sanguins initiaux de phénylalanine ≥600 µmol/l, 41,9% (13/31) de ceux traités par saproptérine et 13,2% (5/38) de ceux ayant reçu le placebo ont présenté des taux sanguins de phénylalanine <600 µmol/l à la fin de la période d’étude de 6 semaines (p= 0,012).
• +Chez 88 répondeurs de l'essai 1 qui présentaient à l'inclusion une phénylcétonurie mal contrôlée et des taux sanguins élevés de phénylalanine, la saproptérine 10 mg/kg/jour a significativement diminué les taux sanguins de phénylalanine par comparaison au placebo. Les valeurs initiales des taux sanguins de phénylalanine pour le groupe traité par saproptérine et pour le groupe placebo étaient similaires: la moyenne ± écart-type des taux sanguins de phénylalanine était de 843 ± 300 µmol/l dans le groupe traité par saproptérine et de 888 ± 323 µmol/l dans le groupe placebo. A la fin de la période d'étude de 6 semaines, les taux sanguins de phénylalanine avaient diminué par rapport aux valeurs initiales de 236 ± 257 µmol/l (moyenne ± écart-type) dans le groupe traité par saproptérine (n=41), alors qu'ils avaient augmenté de 2,9 ± 240 µmol/l dans le groupe placebo (n=47) (p<0,001). Parmi les patients avec des taux sanguins initiaux de phénylalanine ≥600 µmol/l, 41,9% (13/31) de ceux traités par saproptérine et 13,2% (5/38) de ceux ayant reçu le placebo ont présenté des taux sanguins de phénylalanine <600 µmol/l à la fin de la période d'étude de 6 semaines (p=0,012).
• -Un autre essai sur 10 semaines, contrôlé contre placebo, incluait 45 patients de 4 à 12 ans atteints de phénylcétonurie avec réponse pharmacodynamique à BH4, dont les taux sanguins de phénylalanine (≤480 µmol/l à l’inclusion) étaient contrôlés par un régime stable pauvre en phénylalanine. Les participants ont été randomisés selon un rapport 3:1 en un groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour (n= 33) et un groupe placebo (n= 12). Après 3 semaines de traitement par saproptérine 20 mg/kg/jour, les taux sanguins de phénylalanine avaient significativement diminué. La baisse moyenne ± écart-type du taux sanguin de phénylalanine par rapport aux taux initiaux a été de 149 ± 134 µmol/l (p <0,001). Après 3 semaines, les sujets des groupes saproptérine et placebo ont poursuivi leur régime pauvre en phénylalanine et les apports alimentaires en phénylalanine ont été augmentés ou diminués au moyen de compléments alimentaires standardisés à base de phénylalanine dans le but de maintenir des taux sanguins de phénylalanine à <360 µmol/l. La tolérance à la phénylalanine alimentaire a été significativement différente dans le groupe traité par saproptérine et dans le groupe placebo. L’augmentation moyenne ± écart-type de la tolérance à la phénylalanine alimentaire a été de 17,5 ± 13,3 mg/kg/jour pour le groupe traité par saproptérine, contre 3,3 ± 5,3 mg/kg/jour pour le groupe placebo (p= 0,006). Pour le groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour, la tolérance totale moyenne ± écart-type à la phénylalanine alimentaire a été de 38,4 ± 21,6 mg/kg/jour contre 15,7 ± 7,2 mg/kg/jour avant le traitement.
• +Un autre essai sur 10 semaines, contrôlé contre placebo, incluait 45 patients de 4 à 12 ans atteints de phénylcétonurie avec réponse pharmacodynamique à BH4, dont les taux sanguins de phénylalanine (≤480 µmol/l à l'inclusion) étaient contrôlés par un régime stable pauvre en phénylalanine. Les participants ont été randomisés selon un rapport 3:1 en un groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour (n=33) et un groupe placebo (n=12). Après 3 semaines de traitement par saproptérine 20 mg/kg/jour, les taux sanguins de phénylalanine avaient significativement diminué. La baisse moyenne ± écart-type du taux sanguin de phénylalanine par rapport aux taux initiaux a été de 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Après 3 semaines, les sujets des groupes saproptérine et placebo ont poursuivi leur régime pauvre en phénylalanine et les apports alimentaires en phénylalanine ont été augmentés ou diminués au moyen de compléments alimentaires standardisés à base de phénylalanine dans le but de maintenir des taux sanguins de phénylalanine à <360 µmol/l. La tolérance à la phénylalanine alimentaire a été significativement différente dans le groupe traité par saproptérine et dans le groupe placebo. L'augmentation moyenne ± écart-type de la tolérance à la phénylalanine alimentaire a été de 17,5 ± 13,3 mg/kg/jour pour le groupe traité par saproptérine, contre 3,3 ± 5,3 mg/kg/jour pour le groupe placebo (p = 0,006). Pour le groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour, la tolérance totale moyenne ± écart-type à la phénylalanine alimentaire a été de 38,4 ± 21,6 mg/kg/jour contre 15,7 ± 7,2 mg/kg/jour avant le traitement.
• +Enfants de moins de 4 ans
• +La sécurité, l'efficacité el la pharmacocinétique de population de Kuvan ont été étudiées dans le cadre d'une étude multicentrique en ouvert, randomisée, controlée, chez des enfants âgés de moins de 4 ans ayant un diagnostic confirmé de PCU.
• +56 patients pédiatriques atteints de PCU âgés de moins de 4 ans ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 10 mg/kg/jour de Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine (n = 27), soit uniquement un régime pauvre en phénylalanine (n = 29) sur une période de 26 semaines.
• +L'objectif était de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, chez tous les patients, dans un intervalle de 120 à 360 µmol/l (c'est-à-dire ≥120 et <360 µmol/l) par le biais d'un apport alimentaire contrôlé pendant les 26 semaines de la période d'étude. Si, au bout d'environ 4 semaines, la tolérance d'un patient à la phénylalanine n'avait pas augmenté de >20% par rapport aux valeurs initiales, la dose de Kuvan était alors augmentée directement à 20 mg/kg/jour.
• +Les résultats de cette étude ont montré que l'administration quotidienne de 10 ou 20 mg/kg/jour de Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine entraînait des améliorations statistiquement significatives de la tolérance à la phénylalanine alimentaire en comparaison avec la seule restriction des apports alimentaires en phénylalanine, tout en maintenant les taux sanguins de phénylalanine dans les limites de l'intervalle ciblé (≥120 et <360 µmol/l). La valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe traité par Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine a été de 80,6 mg/kg/jour et a été supérieure de façon statistiquement significative (p <0,001) à la valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe sous régime pauvre en phénylalanine uniquement (50,1 mg/kg/jour).
• +
• -La saproptérine est facilement absorbée après administration orale du comprimé dissous, la concentration sanguine maximale (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise à jeun. La vitesse et le degré d’absorption de la saproptérine sont influencés par l’alimentation. L’absorption de la saproptérine est supérieure après un repas riche en matières grasses et en calories par rapport à la prise à jeun, ce qui se traduit par des concentrations sanguines maximales de 40 à 85% plus élevées, atteintes 4 à 5 heures après l’administration.
• +La saproptérine est facilement absorbée après administration orale du comprimé dissous, la concentration sanguine maximale (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise à jeun. La vitesse et le degré d'absorption de la saproptérine sont influencés par l'alimentation. L'absorption de la saproptérine est supérieure après un repas riche en matières grasses et en calories par rapport à la prise à jeun, ce qui se traduit par des concentrations sanguines maximales de 40 à 85% plus élevées, atteintes 4 à 5 heures après l'administration.
• -La biodisponibilité absolue et la biodisponibilité chez l’homme après administration orale ne sont pas connues.
• +La biodisponibilité absolue et la biodisponibilité chez l'homme après administration orale ne sont pas connues.
• -Lors des études pré-cliniques, la saproptérine s’est distribuée principalement dans les reins, les surrénales et le foie, ce qui a été démontré sur la base des concentrations de bioptérine totale et réduite. Après administration intraveineuse de saproptérine radiomarquée chez le rat, un passage de la radioactivité au niveau du foetus a été observé. Après administration intraveineuse chez le rat, une excrétion totale de la bioptérine dans le lait a été mise en évidence. Toutefois, aucune augmentation des concentrations totales de bioptérine dans le foetus ou le lait maternel n’a été observée chez le rat après administration orale de 10 mg/kg/jour de saproptérine.
• +Lors des études pré-cliniques, la saproptérine s'est distribuée principalement dans les reins, les surrénales et le foie, ce qui a été démontré sur la base des concentrations de bioptérine totale et réduite. Après administration intraveineuse de saproptérine radiomarquée chez le rat, un passage de la radioactivité au niveau du fœtus a été observé. Après administration intraveineuse chez le rat, une excrétion totale de la bioptérine dans le lait a été mise en évidence. Toutefois, aucune augmentation des concentrations totales de bioptérine dans le fœtus ou le lait maternel n'a été observée chez le rat après administration orale de 10 mg/kg/jour de saproptérine.
• -La saproptérine est principalement métabolisée dans le foie en dihydrobioptérine et bioptérine. Comme la saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, on peut raisonnablement s’attendre à ce qu’elle emprunte les mêmes voies métaboliques, y compris la régénération de la 6R-BH4.
• +La saproptérine est principalement métabolisée dans le foie en dihydrobioptérine et bioptérine. Comme la saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, on peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle emprunte les mêmes voies métaboliques, y compris la régénération de la 6R-BH4.
• +Pharmacocinétique de population
• +L'analyse de la pharmacocinétique de population de la saproptérine incluant des patients de la naissance à 49 ans, a montré que le poids corporel est la seule co-variable influençant de façon notable la clairance ou le volume de distribution.
• +
• -Les données précliniques de sécurité pharmacologique, de toxicité lors de doses répétées chez le singe et de toxicité sur la reproduction ne montrent aucun risque particulier pour l’homme.
• -Une augmentation de l’incidence d’une altération morphologique microscopique rénale (basophilie des tubes collecteurs) a été observée chez le rat après administration orale chronique de saproptérine 400 mg/kg/jour. A la dose immédiatement inférieure de 40 mg/kg/jour, et après administration orale chronique de 320 mg/kg/jour chez le ouistiti, aucun effet de ce type n’a été observé.
• -La saproptérine s’est révélée faiblement mutagène dans les cellules bactériennes. Une augmentation des aberrations chromosomiques a été détectée dans les cellules pulmonaires et ovariennes du hamster chinois. La saproptérine ne s’est cependant pas révélée génotoxique lors du test in vitro sur les lymphocytes humains, ni lors des tests du micronoyau in vivo chez la souris.
• -Lors d’une étude de carcinogénicité orale chez le rat et la souris, aucune activité tumorigène n’a été observée à des doses allant jusqu’à 250 mg/kg/jour (12,5 à 50 fois l’intervalle des doses thérapeutiques humaines).
• -Dans le cadre d’une étude de carcinogénicité orale de 2 ans avec des doses de 250 mg/kg/jour, l’incidence des phéochromocytomes surrénaliens bénins chez les rats mâles de la souche Fischer 344 avait augmenté de manière statistiquement significative par comparaison aux animaux traités par le vecteur. Cependant, aucun effet de ce type n’a été observé à la dose immédiatement inférieure de 80 mg/kg/jour (soit 4 à 16 fois l’intervalle des doses thérapeutiques humaines).
• -Les études sur la reproduction avec des doses allant jusqu’à 400 mg/kg/jour administrées à des rats et des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour administrées à des lapins n’ont pas révélé d’indice évoquant une tératogénicité.
• +Les données précliniques de sécurité pharmacologique, de toxicité lors de doses répétées chez le singe et de toxicité sur la reproduction ne montrent aucun risque particulier pour l'homme.
• +Une augmentation de l'incidence d'une altération morphologique microscopique rénale (basophilie des tubes collecteurs) a été observée chez le rat après administration orale chronique de saproptérine 400 mg/kg/jour. A la dose immédiatement inférieure de 40 mg/kg/jour, et après administration orale chronique de 320 mg/kg/jour chez le ouistiti, aucun effet de ce type n'a été observé.
• +La saproptérine s'est révélée faiblement mutagène dans les cellules bactériennes. Une augmentation des aberrations chromosomiques a été détectée dans les cellules pulmonaires et ovariennes du hamster chinois. La saproptérine ne s'est cependant pas révélée génotoxique lors du test in vitro sur les lymphocytes humains, ni lors des tests du micronoyau in vivo chez la souris.
• +Lors d'une étude de carcinogénicité orale chez le rat et la souris, aucune activité tumorigène n'a été observée à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (12,5 à 50 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines). Dans le cadre d'une étude de carcinogénicité orale de 2 ans avec des doses de 250 mg/kg/jour, l'incidence des phéochromocytomes surrénaliens bénins chez les rats mâles de la souche Fischer 344 avait augmenté de manière statistiquement significative par comparaison aux animaux traités par le vecteur. Cependant, aucun effet de ce type n'a été observé à la dose immédiatement inférieure de 80 mg/kg/jour (soit 4 à 16 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines).
• +Les études sur la reproduction avec des doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour administrées à des rats et des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour administrées à des lapins n'ont pas révélé d'indice évoquant une tératogénicité.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.
• -Pour protéger les comprimés de la lumière et de l’humidité, bien fermer le flacon et le conserver dans son emballage d’origine.
• +Pour protéger les comprimés de la lumière et de l'humidité, bien fermer le flacon et le conserver dans son emballage d'origine.
• -Mars 2015.
• +Décembre 2015.