• -Mannitol (E 421), hydrogénophosphate de calcium anhydre, crospovidone, acide ascorbique (E 300), stéarylfumarate de sodium, riboflavine (E 101).
• +Mannitol (E 421), hydrogénophosphate de calcium anhydre, crospovidone, acide ascorbique (E 300), stéarylfumarate de sodium, riboflavine (E 101).
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé blanchâtre à jaune clair portant 177.
• +Un comprimé pour la préparation d'une solution buvable contient 100 mg de dichlorhydrate de saproptérine (équivalant 77 mg de saproptérine).
• -Kuvan est disponible en comprimés de 100 mg. La dose quotidienne calculée à partir du poids corporel doit être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Par exemple, une dose calculée de 401 à 450 mg doit être arrondie à 400 mg, ce qui correspond à 4 comprimés. Une dose calculée de 451 à 499 mg doit être arrondie à 500 mg, ce qui correspond à 5 comprimés.
• +Kuvan est disponible en comprimés de 100 mg. La dose quotidienne calculée à partir du poids corporel doit être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Par exemple, une dose calculée de 401 à 450 mg doit être arrondie à 400 mg, ce qui correspond à 4 comprimés. Une dose calculée de 451 à 499 mg doit être arrondie à 500 mg, ce qui correspond à 5 comprimés.
• -Le nombre de comprimés prescrit est à dissoudre en agitant légèrement dans 120 à 240 ml d'eau pour les adultes.
• +Le nombre de comprimés prescrit est à dissoudre en agitant légèrement dans 120 à 240 ml d'eau pour les adultes.
• -La dose initiale de Kuvan chez des patients adultes et pédiatriques atteints de PCU est de 10 mg/kg de poids corporel une fois par jour. La dose est habituellement ajustée entre 5 et 20 mg/kg/jour pour atteindre et maintenir les taux sanguins requis de phénylalanine tels que définis par le médecin.
• +La dose initiale de Kuvan chez des patients adultes et pédiatriques atteints de PCU est de 10 mg/kg de poids corporel une fois par jour. La dose est habituellement ajustée entre 5 et 20 mg/kg/jour pour atteindre et maintenir les taux sanguins requis de phénylalanine tels que définis par le médecin.
• -La dose initiale de Kuvan chez des patients adultes et pédiatriques atteints de déficit en BH4 la dose totale quotidienne est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel. Les doses peuvent être ajustées au maximum jusqu'à 20 mg/kg/jour.
• +La dose initiale de Kuvan chez des patients adultes et pédiatriques atteints de déficit en BH4 la dose totale quotidienne est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel. Les doses peuvent être ajustées au maximum jusqu'à 20 mg/kg/jour.
• -Enfants supérieurs à 20 kg et adolescents
• -Le nombre de comprimés prescrit est à dissoudre en agitant légèrement dans un maximum de 120 ml d'eau pour les patients pédiatriques et adolescents.
• +Enfants supérieurs à 20 kg et adolescents
• +Le nombre de comprimés prescrit est à dissoudre en agitant légèrement dans un maximum de 120 ml d'eau pour les patients pédiatriques et adolescents.
• -Un dispositif de mesure précise (comme p. e. un gobelet-doseur ou une seringue pour administration orale) gradué de façon adéquate devra être utilisé pour mesurer la quantité correcte de l'eau, qui est nécessaire pour dissoudre les comprimés. Les comprimés prescrits doivent être placés dans un verre ou un gobelet-doseur avec la quantité d'eau indiquée dans les tableaux 1 à 4 et agités jusqu'à dissolution.
• +Un dispositif de mesure précise (comme p. e. un gobelet-doseur ou une seringue pour administration orale) gradué de façon adéquate devra être utilisé pour mesurer la quantité correcte de l'eau, qui est nécessaire pour dissoudre les comprimés. Les comprimés prescrits doivent être placés dans un verre ou un gobelet-doseur avec la quantité d'eau indiquée dans les tableaux 1 à 4 et agités jusqu'à dissolution.
• -Le tableau 1 présente les informations posologiques à utiliser chez les nouveau-nés, nourrissants et enfants pesants jusqu'à 20 kg pour une dose de 2 mg/kg/jour. Le tableau 2 présente les informations pour une dose de 5 mg/kg/jour, le tableau 3 pour une dose de 10 mg/kg/jour et le tableau 4 pour une dose de 20 mg/kg/jour.
• -Tableau 1: Informations posologiques pour une dose de 2 mg/kg/jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• -Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -2 4 1 80 3
• -3 6 1 80 5
• -4 8 1 80 6
• -5 10 1 80 8
• -6 12 1 80 10
• -7 14 1 80 11
• -8 16 1 80 13
• -9 18 1 80 14
• -10 20 1 80 16
• -11 22 1 80 18
• -12 24 1 80 19
• -13 26 1 80 21
• -14 28 1 80 22
• -15 30 1 80 24
• -16 32 1 80 26
• -17 34 1 80 27
• -18 36 1 80 29
• -19 38 1 80 30
• -20 40 1 80 32
• -
• +Le tableau 1 présente les informations posologiques à utiliser chez les nouveau-nés, nourrissants et enfants pesants jusqu'à 20 kg pour une dose de 2 mg/kg/jour. Le tableau 2 présente les informations pour une dose de 5 mg/kg/jour, le tableau 3 pour une dose de 10 mg/kg/jour et le tableau 4 pour une dose de 20 mg/kg/jour.
• +Tableau 1: Informations posologiques pour une dose de 2 mg/kg/jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids(kg) Posologie totale(mg/ Nombre de comprimés Volume de dissolutio Volume de solution
• + jour) à dissoudre n(ml) à administrer(ml)*
• +2 4 1 80 3
• +3 6 1 80 5
• +4 8 1 80 6
• +5 10 1 80 8
• +6 12 1 80 10
• +7 14 1 80 11
• +8 16 1 80 13
• +9 18 1 80 14
• +10 20 1 80 16
• +11 22 1 80 18
• +12 24 1 80 19
• +13 26 1 80 21
• +14 28 1 80 22
• +15 30 1 80 24
• +16 32 1 80 26
• +17 34 1 80 27
• +18 36 1 80 29
• +19 38 1 80 30
• +20 40 1 80 32
• + 
• +
• -Tableau 2: Informations posologiques pour une dose de 5 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• -Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -2 10 1 40 4
• -3 15 1 40 6
• -4 20 1 40 8
• -5 25 1 40 10
• -6 30 1 40 12
• -7 35 1 40 14
• -8 40 1 40 16
• -9 45 1 40 18
• -10 50 1 40 20
• -11 55 1 40 22
• -12 60 1 40 24
• -13 65 1 40 26
• -14 70 1 40 28
• -15 75 1 40 30
• -16 80 1 40 32
• -17 85 1 40 34
• -18 90 1 40 36
• -19 95 1 40 38
• -20 100 1 40 40
• -
• +Tableau 2: Informations posologiques pour une dose de 5 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids(kg) Posologie totale(mg/ Nombre de comprimés Volume de dissolutio Volume de solution
• + jour) à dissoudre n(ml) à administrer(ml)*
• +2 10 1 40 4
• +3 15 1 40 6
• +4 20 1 40 8
• +5 25 1 40 10
• +6 30 1 40 12
• +7 35 1 40 14
• +8 40 1 40 16
• +9 45 1 40 18
• +10 50 1 40 20
• +11 55 1 40 22
• +12 60 1 40 24
• +13 65 1 40 26
• +14 70 1 40 28
• +15 75 1 40 30
• +16 80 1 40 32
• +17 85 1 40 34
• +18 90 1 40 36
• +19 95 1 40 38
• +20 100 1 40 40
• + 
• +
• -Tableau 3: Informations posologiques pour une dose de 10 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• -Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -2 20 1 20 4
• -2,5 25 1 20 5
• -3 30 1 20 6
• -3,5 35 1 20 7
• -4 40 1 20 8
• -4,5 45 1 20 9
• -5 50 1 20 10
• -5,5 55 1 20 11
• -6 60 1 20 12
• -6,5 65 1 20 13
• -7 70 1 20 14
• -7,5 75 1 20 15
• -8 80 1 20 16
• -8,5 85 1 20 17
• -9 90 1 20 18
• -9,5 95 1 20 19
• -10 100 1 20 20
• -11 110 2 40 22
• -12 120 2 40 24
• -13 130 2 40 26
• -14 140 2 40 28
• -15 150 2 40 30
• -16 160 2 40 32
• -17 170 2 40 34
• -18 180 2 40 36
• -19 190 2 40 38
• -20 200 2 40 40
• -
• +Tableau 3: Informations posologiques pour une dose de 10 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids(kg) Posologie totale(mg/ Nombre de comprimés Volume de dissolutio Volume de solution
• + jour) à dissoudre n(ml) à administrer(ml)*
• +2 20 1 20 4
• +2,5 25 1 20 5
• +3 30 1 20 6
• +3,5 35 1 20 7
• +4 40 1 20 8
• +4,5 45 1 20 9
• +5 50 1 20 10
• +5,5 55 1 20 11
• +6 60 1 20 12
• +6,5 65 1 20 13
• +7 70 1 20 14
• +7,5 75 1 20 15
• +8 80 1 20 16
• +8,5 85 1 20 17
• +9 90 1 20 18
• +9,5 95 1 20 19
• +10 100 1 20 20
• +11 110 2 40 22
• +12 120 2 40 24
• +13 130 2 40 26
• +14 140 2 40 28
• +15 150 2 40 30
• +16 160 2 40 32
• +17 170 2 40 34
• +18 180 2 40 36
• +19 190 2 40 38
• +20 200 2 40 40
• + 
• +
• -Tableau 4: Informations posologiques pour une dose de 20 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• -Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -2 40 1 20 8
• -2,5 50 1 20 10
• -3 60 1 20 12
• -3,5 70 1 20 14
• -4 80 1 20 16
• -4,5 90 1 20 18
• -5 100 1 20 20
• -5,5 110 2 40 22
• -6 120 2 40 24
• -6,5 130 2 40 26
• -7 140 2 40 28
• -7,5 150 2 40 30
• -8 160 2 40 32
• -8,5 170 2 40 34
• -9 180 2 40 36
• -9,5 190 2 40 38
• -10 200 2 40 40
• -11 220 3 60 44
• -12 240 3 60 48
• -13 260 3 60 52
• -14 280 3 60 56
• -15 300 3 60 60
• -16 320 4 80 64
• -17 340 4 80 68
• -18 360 4 80 72
• -19 380 4 80 76
• -20 400 4 80 80
• -
• +Tableau 4: Informations posologiques pour une dose de 20 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids(kg) Posologie totale(mg/ Nombre de comprimés Volume de dissolutio Volume de solution
• + jour) à dissoudre n(ml) à administrer(ml)*
• +2 40 1 20 8
• +2,5 50 1 20 10
• +3 60 1 20 12
• +3,5 70 1 20 14
• +4 80 1 20 16
• +4,5 90 1 20 18
• +5 100 1 20 20
• +5,5 110 2 40 22
• +6 120 2 40 24
• +6,5 130 2 40 26
• +7 140 2 40 28
• +7,5 150 2 40 30
• +8 160 2 40 32
• +8,5 170 2 40 34
• +9 180 2 40 36
• +9,5 190 2 40 38
• +10 200 2 40 40
• +11 220 3 60 44
• +12 240 3 60 48
• +13 260 3 60 52
• +14 280 3 60 56
• +15 300 3 60 60
• +16 320 4 80 64
• +17 340 4 80 68
• +18 360 4 80 72
• +19 380 4 80 76
• +20 400 4 80 80
• + 
• +
• -Les patients atteints d'hyperphénylalaninémie avec PCU ou déficit en BH4 ne répondent pas tous au traitement par Kuvan. Au cours d'essais cliniques, environ 20 à 56% des patients ont répondu au traitement par Kuvan. La réponse au traitement ne peut être établie qu'au moyen d'un essai thérapeutique avec Kuvan (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients atteints d'hyperphénylalaninémie avec PCU ou déficit en BH4 ne répondent pas tous au traitement par Kuvan. Au cours d'essais cliniques, environ 20 à 56% des patients ont répondu au traitement par Kuvan. La réponse au traitement ne peut être établie qu'au moyen d'un essai thérapeutique avec Kuvan (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -La survenue et l'exacerbation de convulsions ont été observées au cours d'essais cliniques menés chez des patients présentant un déficit en BH4 et traités par saproptérine (voir «Interactions»).
• -La saproptérine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant un traitement simultané par lévodopa (voir «Interactions»).
• +La survenue et l'exacerbation de convulsions ont été observées au cours d'essais cliniques menés chez des patients présentant un déficit en BH4 et traités par saproptérine (voir "Interactions" ).
• +La saproptérine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant un traitement simultané par lévodopa (voir "Interactions" ).
• -Teneur en sodium: Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Teneur en sodium: Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement "sans sodium" .
• -Lors des études précliniques sur les animaux, aucun effet de la saproptérine sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé (voir «Données précliniques»).
• +Lors des études précliniques sur les animaux, aucun effet de la saproptérine sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé (voir "Données précliniques" ).
• -Des effets secondaires ont été constatés chez environ 35% des 579 patients dès l'âge de 4 ans et plus ayant suivi un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (5 à 20 mg/kg/jour) dans le cadre des essais cliniques de Kuvan. Des maux de tête et de la rhinorrhée ont été les plus fréquemment rapportés.
• +Des effets secondaires ont été constatés chez environ 35% des 579 patients dès l'âge de 4 ans et plus ayant suivi un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (5 à 20 mg/kg/jour) dans le cadre des essais cliniques de Kuvan. Des maux de tête et de la rhinorrhée ont été les plus fréquemment rapportés.
• -Lors des essais cliniques et d'expérience post-marketing de Kuvan, les effets indésirables suivants ont été identifiés. Les fréquences sont définies de la façon suivante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100, <1/10); «occasionnels» (≥1/1000, <1/100); «rares» (≥1/10‘000, <1/1000); «très rares» (<1/10‘000).
• +Lors des essais cliniques et d'expérience post-marketing de Kuvan, les effets indésirables suivants ont été identifiés. Les fréquences sont définies de la façon suivante: "très fréquents" (≥1/10); "fréquents" (≥1/100, <1/10); "occasionnels" (≥1/1000, <1/100); "rares" (≥1/10‘000, <1/1000); "très rares" (<1/10‘000).
• -L'objectif était de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, chez tous les patients, dans un intervalle de 120 à 360 µmol/l (c'est-à-dire ≥120 et <360 µmol/l) par le biais d'un apport alimentaire contrôlé pendant les 26 semaines de la période d'étude. Si, au bout d'environ 4 semaines, la tolérance d'un patient à la phénylalanine n'avait pas augmenté de >20% par rapport aux valeurs initiales, la dose de Kuvan était alors augmentée directement à 20 mg/kg/jour.
• -Les résultats de cette étude ont montré que l'administration quotidienne de 10 ou 20 mg/kg/jour de Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine entraînait des améliorations statistiquement significatives de la tolérance à la phénylalanine alimentaire en comparaison avec la seule restriction des apports alimentaires en phénylalanine, tout en maintenant les taux sanguins de phénylalanine dans les limites de l'intervalle ciblé (≥120 et <360 µmol/l). La valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe traité par Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine a été de 80,6 mg/kg/jour et a été supérieure de façon statistiquement significative (p <0,001) à la valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe sous régime pauvre en phénylalanine uniquement (50,1 mg/kg/jour). Durant la période d'extension de l'essai clinique, les patients ont conservé cette tolérance à la phénylalanine alimentaire sous traitement par Kuvan associé à un régime pauvre en phénylalanine, montrant un effet prolongé pendant plus de 3,5 ans.
• +L'objectif était de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, chez tous les patients, dans un intervalle de 120 à 360 µmol/l (c'est-à-dire ≥120 et <360 µmol/l) par le biais d'un apport alimentaire contrôlé pendant les 26 semaines de la période d'étude. Si, au bout d'environ 4 semaines, la tolérance d'un patient à la phénylalanine n'avait pas augmenté de >20% par rapport aux valeurs initiales, la dose de Kuvan était alors augmentée directement à 20 mg/kg/jour.
• +Les résultats de cette étude ont montré que l'administration quotidienne de 10 ou 20 mg/kg/jour de Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine entraînait des améliorations statistiquement significatives de la tolérance à la phénylalanine alimentaire en comparaison avec la seule restriction des apports alimentaires en phénylalanine, tout en maintenant les taux sanguins de phénylalanine dans les limites de l'intervalle ciblé (≥120 et <360 µmol/l). La valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe traité par Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine a été de 80,6 mg/kg/jour et a été supérieure de façon statistiquement significative (p <0,001) à la valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe sous régime pauvre en phénylalanine uniquement (50,1 mg/kg/jour). Durant la période d'extension de l'essai clinique, les patients ont conservé cette tolérance à la phénylalanine alimentaire sous traitement par Kuvan associé à un régime pauvre en phénylalanine, montrant un effet prolongé pendant plus de 3,5 ans.
• -Les indices moyens de contrôle du régime montraient des taux sanguins de phénylalanine maintenus entre 133 μmol/l et 375 μmol/l pour tous les groupes d'âge à tous les points de mesure. À l'inclusion, les scores moyens Bayley III (102.3, ET = 9,1; n = 26), WPPSI-III (98.8-100.4, ET = 14.0-15.4; n = 59) et WISC-IV (113, ET = 9,8; n = 4) se trouvaient dans la plage moyenne pour la population normale.
• +Les indices moyens de contrôle du régime montraient des taux sanguins de phénylalanine maintenus entre 133 μmol/l et 375 μmol/l pour tous les groupes d'âge à tous les points de mesure. À l'inclusion, les scores moyens Bayley III (102.3, ET = 9,1; n = 26), WPPSI-III (98.8-100.4, ET = 14.0-15.4; n = 59) et WISC-IV (113, ET = 9,8; n = 4) se trouvaient dans la plage moyenne pour la population normale.
• -Lors des études pré-cliniques, la saproptérine s'est distribuée principalement dans les reins, les surrénales et le foie, ce qui a été démontré sur la base des concentrations de bioptérine totale et réduite. Après administration intraveineuse de saproptérine radiomarquée chez le rat, un passage de la radioactivité au niveau du fœtus a été observé. Après administration intraveineuse chez le rat, une excrétion totale de la bioptérine dans le lait a été mise en évidence. Toutefois, aucune augmentation des concentrations totales de bioptérine dans le fœtus ou le lait maternel n'a été observée chez le rat après administration orale de 10 mg/kg/jour de saproptérine.
• +Lors des études pré-cliniques, la saproptérine s'est distribuée principalement dans les reins, les surrénales et le foie, ce qui a été démontré sur la base des concentrations de bioptérine totale et réduite. Après administration intraveineuse de saproptérine radiomarquée chez le rat, un passage de la radioactivité au niveau du fœtus a été observé. Après administration intraveineuse chez le rat, une excrétion totale de la bioptérine dans le lait a été mise en évidence. Toutefois, aucune augmentation des concentrations totales de bioptérine dans le fœtus ou le lait maternel n'a été observée chez le rat après administration orale de 10 mg/kg/jour de saproptérine.
• -Une augmentation de l'incidence d'une altération morphologique microscopique rénale (basophilie des tubes collecteurs) a été observée chez le rat après administration orale chronique de saproptérine 400 mg/kg/jour. A la dose immédiatement inférieure de 40 mg/kg/jour, et après administration orale chronique de 320 mg/kg/jour chez le ouistiti, aucun effet de ce type n'a été observé.
• +Une augmentation de l'incidence d'une altération morphologique microscopique rénale (basophilie des tubes collecteurs) a été observée chez le rat après administration orale chronique de saproptérine 400 mg/kg/jour. A la dose immédiatement inférieure de 40 mg/kg/jour, et après administration orale chronique de 320 mg/kg/jour chez le ouistiti, aucun effet de ce type n'a été observé.
• -Lors d'une étude de carcinogénicité orale chez le rat et la souris, aucune activité tumorigène n'a été observée à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (12,5 à 50 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines). Dans le cadre d'une étude de carcinogénicité orale de 2 ans avec des doses de 250 mg/kg/jour, l'incidence des phéochromocytomes surrénaliens bénins chez les rats mâles de la souche Fischer 344 avait augmenté de manière statistiquement significative par comparaison aux animaux traités par le vecteur. Cependant, aucun effet de ce type n'a été observé à la dose immédiatement inférieure de 80 mg/kg/jour (soit 4 à 16 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines).
• +Lors d'une étude de carcinogénicité orale chez le rat et la souris, aucune activité tumorigène n'a été observée à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (12,5 à 50 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines). Dans le cadre d'une étude de carcinogénicité orale de 2 ans avec des doses de 250 mg/kg/jour, l'incidence des phéochromocytomes surrénaliens bénins chez les rats mâles de la souche Fischer 344 avait augmenté de manière statistiquement significative par comparaison aux animaux traités par le vecteur. Cependant, aucun effet de ce type n'a été observé à la dose immédiatement inférieure de 80 mg/kg/jour (soit 4 à 16 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines).
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.